Apunte 8

ATEROSCLEROSIS. I parte: Mecanismos de Progresión.

Dra. Verónica Irribarra

Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo.
P. Universidad Católica de Chile.

Aterosclerosis (ATE)

“athero” = pasta o engrudo

“sclerosis” = endurecimiento
Siglo XXI, relación entre colesterol y ATE:
amplia evidencia incluso entre no científicos, evolución y aceptación de “teoría del colesterol”
1913 Anitschkow y Chalatow: conejos alimentados con huevos desarrollaron lesiones similares a
ateromas humanos (colesterol)
’30 Schoenheimer: metabolismo del colesterol
’50 Ultracentrifuga fracciones de lipoproteínas

1. Estudio de los 7 países

Los datos de seguimiento a 25 años del denominado “Estudio de Siete Países” muestran que
los niveles de colesterol sérico están correlacionados con la mortalidad cardiovascular (CV) en
distintas culturas. Sin embargo las grandes diferencias de mortalidad CV entre países a un nivel
dado de colesterol indican que otros factores, como dieta, también juegan un rol en el desarrollo de
enfermedad CV.
En estudios epidemiológicos, se ha utilizado de rutina la medición de colesterol total sérico.
La relación entre colesterol total (CT) e incidencia de enfermedad CV es casi enteramente
dependiente de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), transportador mayoritario de colesterol y
principal lipoproteína aterogénica.

2. Estudio de Framingham

Resultados del estudio de Framingham, durante 26 años de observación muestran que los
hombres duplican la incidencia de mortalidad y morbilidad de las mujeres. Esta diferencia tiende a
disminuir después de la menopausia. Otros factores que influyen son el grupo étnico y clase
social.
3. Colesterol, un factor de riesgo modificable

Se estima que en Estados Unidos 102 millones de personas tienen CT elevado (>200
mg/dl) y 41 millones niveles mayores de 240 mg/dl. En el estudio EUROASPIRE II, el 58% de los
pacientes con enfermedad coronaria establecida tuvo CT > 190 mg/dl.

Algunos de los factores de riesgo para enfermedad CV.

Modificables:
Tabaquismo
Dislipidemia
LDL-colesterol elevado
HDL-colesterol bajo
Triglicéridos elevados
Hipertensión Arterial
Diabetes mellitus
Obesidad
 Dieta
Factores trombogénicos
Sedentarismo
Consumo excesivo de alcohol
No-modificables:
Historia personal de Enfermedad CV
Historia familiar de Enfermedad CV
Edad
Género
La evidencia ha mostrado que los estilos de vida asociados a la cultura occidental tales como
dietas ricas en grasas saturadas y altas en calorías, tabaquismo e inactividad física son algunos de
los factores de riesgo modificables que llevan a aumentar la prevalencia de enfermedades CV.
Entre ellas se considera de primera importancia:
Tabaquismo, se le considera responsable de un 50% de las muertes evitables, la mitad de
ellas relacionadas con enfermedad CV.
HTA, importante en el desarrollo de enfermedad CV, insuficiencia cardíaca y AVE. A mayor
elevación de la presión arterial es mayor el riesgo y aún pequeñas disminuciones tiene efectos
benéficos en aquellos individuos con múltiples factores de riesgos.
Dislipidemia, en particular la elevación en los niveles de LDL-colesterol y triglicéridos junto
a bajos niveles de HDL-colesterol se asocia a riesgo aumentado de enfermedad CV. Un 60-70%
del colesterol plasmático se transporta en la fracción LDL, por lo que en estudios poblacionales se
usa la medición de CT en lugar del LDL-colesterol.

4. Coexistencia de factores de riesgo:

En un individuo usualmente coexisten múltiples factores de riesgo para enfermedad CV,

rara vez se presentan en forma aislada. Cuando coexisten factores de riesgo la suma de sus
efectos combinados es mucho mayor que la suma de sus efectos individuales. Así, el paciente con
hipercolesterolemia severa puede estar en un riesgo inferior que uno con HTA moderada, lípidos
moderadamente elevados y que es fumador.

5. Estructura de la arteria normal:

La arteria consiste de tres capas diferentes: la íntima, capa más interna que comprende una
monocapa de células endoteliales en la superficie luminar; la media, un tubo de células del
músculo liso vascular (VSMC) y la matriz extracelular; y la adventicia, la capa exterior protectora
que comprende tejido conectivo laxo que contiene vasos sanguíneos y nervios que proveen a la
arteria misma.
Las células endoteliales de la íntima tienen un número importante de funciones, forman
una superficie no-trombótica, no-adherente, actúan como una membrana semipermeable,
sintetizan y liberan mediadores químicos, mantienen la membrana basal y modifican lipoproteínas
a medida que cruzan adentro de la pared arterial.
Las células musculares lisas (VSMC) de la media se contraen y relajan para alterar el
diámetro luminal del vaso en respuesta a una variedad de estímulos circulantes y locales, regulan
el tono vascular y la presión arterial. Esto ocurre por la producción de numerosas sustancias
vasoactivas incluyendo prostaglandinas (PG), endotelina y óxido nítrico (NO).

6. Patogénesis de la placa aterosclerótica.

El evento primario en la ATE es el daño causado al endotelio de las paredes arteriales, que resulta
en una disfunción endotelial. Este daño puede ser causado por varios factores: fuerzas
hemodinámicas (shear stress por ej. en HTA), sustancias vasoactivas, mediadores (citoquinas)
desde células sanguíneas, tabaquismo, dieta aterogénica, glicemia elevada (productos avanzados
de la glicosilación) y partículas de LDL-colesterol oxidadas.
 7. Endotelio activado

El daño sobre las células endoteliales induce la expresión de moléculas de adhesión celular
tales como citoquinas (interleuquina-1, IL-1; factor de necrosis tumoral α , TNF-α ), quimoquinas
(monocyte chemoattractant factor 1, MCP-1; IL-8) y factores de crecimiento (platelet-derived growth
factor, PDGF; basic fibroblast growth factor, bFGF). Esta superficie “pegajosa” estimula a células
inflamatorias como monocitos y linfocitos T que se adhieren a la superficie endotelial.
Una vez adheridos migran a través del endotelio intacto al espacio subendotelial. Muchos de
los monocitos se diferencian a macrófagos y capturan LDL oxidadas, el que es más aterogénico
que las LDL nativas, estos macrófagos se transforman luego en “células espumosas”. Las LDL
oxidadas causan la muerte de las células endoteliales y una respuesta inflamatoria que lleva a un
deterioro de la función endotelial. Además, modifican la respuesta a angiotensina II, lo que
diminuye la vasodilatación, e induce un estado protrombótico debido a que afecta a plaquetas y
factores de coagulación.
Así, el endotelio responde al daño induciendo una respuesta protectora que eventualmente
tiende a la formación de una estría grasa y lesiones fibrosas, la placa ATE, precedida y
acompañada de inflamación.

8. Disfunción endotelial en ATE

La disfunción endotelial en ATE se caracteriza por una serie de cambios que preceden la
formación de una lesión. Los cambios incluyen mayor permeabilidad del endotelio, “up-regulation”
de moléculas de adhesión con adhesión de leucocitos y posterior migración hacia el espacio
subendotelial.

9. Formación de la estría lipídica:

La estría lipídica es la primera lesión reconocible de ATE y es causada por la agregación de

células espumosas ricas en lípidos, derivadas de macrófagos y linfocitos T, dentro de la íntima, la
parte más interna de la pared arterial. Las lesiones más tardías comprometen a las VSMC.
Involucra una serie de etapas complejas, incluyendo migración de músculo liso, activación de
células T, formación de células espumosas y adherencia y migración de plaquetas. Las estrías
lipídicas son comunes, pueden aumentar de tamaño, permanecer estáticas o incluso desaparecer.

10. Etapas en el desarrollo de la placa ATE:

Grados I – IV: acumulación de lípidos, primero en intracelular, luego en el extracelular.

Grado V: fibrosis alrededor del centro lipídico formando una placa ATE.
Grade VI: placa complicada (ruptura, trombo o sangramiento) que lleva a un evento clínico.

11. Formación de la placa ATE complicada:

El desarrollo de una placa ATE indica una etapa avanzada del proceso aterosclerótico y es el
resultado de la ruptura y muerte de células espumosas cargadas de lípidos en la estría lipídica, la
migración de VSMC a la íntima y el depósito de fibras de colágeno que lleva a la formación de una
capa fibrosa sobre el centro lipídico. La cápsula fibrosa es un componente crucial de la placa ATE
madura ya que separa el centro rico en lípidos altamente trombogénico de las plaquetas circulantes
y otros factores de coagulación.
Las placas estables se caracterizan por un centro lipídico necrótico cubierto por una gruesa
capa fibrosa rica en músculo liso vascular. Las lesiones se expanden desde los “hombros” de la
lesión por continua adhesión de leucocitos.
 12. La placa inestable:

La placa ATE puede causar complicaciones como resultado de su tamaño, disminución del
diámetro del lumen arterial y flujo sanguíneo, tendencia a la ruptura, o por su erosión. La erosión
de la placa o la ruptura ocurren en aquéllas que son intrínsecamente vulnerables. Los factores que
inciden en su vulnerabilidad incluyen hipertensión, flujo alto y turbulento, un alto número de células
inflamatorias, un centro lipídico grande y una cápsula fibrosa débil con pocas VSMC y fibras
colágenas
Los macrófagos juegan un rol fundamental en la formación de una placa vulnerable porque: (1)
liberan citoquinas que causan inflamación de la pared vascular, (2) producen factor tisular que lleva
a mayor reclutamiento de células y (3) disminuyen la resistencia de la cápsula fibrosa.
La liberación de citoquinas pro-inflamatorias lleva a una mayor producción de fibrinógeno hepático
y de sus niveles plasmáticos, lo que lleva a un aumento del riesgo CV

13. La placa vulnerable:

Las placas vulnerables se caracterizan por una delgada capa fibrosa, un centro rico en lípidos
y macrófagos y menor evidencia de proliferación del músculo liso vascular. En contraste la placa
estable tiene una gruesa capa fibrosa que protege el centro lipídico del contacto con la sangre.
Las placas vulnerables son proclives a la ulceración y ruptura, seguidas de un rápido desarrollo de
trombos. El tamaño de la placa no parece predecir si una placa se romperá. Datos clínicos
sugieren que con mayor frecuencia las placas estables se detectan en angiografías por el
estrechamiento que producen del lúmen de las arterias.
La ruptura usualmente ocurre en sitios de adelgazamiento, el llamado “hombro” de la placa, donde
hay relativamente pocas VSMC y abundantes macrófagos y linfocitos T.

14. Ruptura de la placa y formación del trombo:

Estudios anatomopatológicos demuestran que la ruptura de las placas ATE y la subsiguiente

trombosis luminar es responsable de síndromes coronarios agudos, incluyendo el infarto al
miocardio y la angina inestable. El endotelio disfuncional puede contribuir debido a sus
propiedades proinflamatorias, protrombóticas y vasoconstrictoras que modulan la composición de
la lesión, respuestas de crecimiento celular, tono vascular y shear stress local.

15. Manifestaciones clínicas de ATE:

Enfermedad coronaria: restricción del flujo sanguíneo al miocardio causado por una palca ATE
que estrecha el lumen de las arterias coronarias. Si la reducción del diámetro es mayor al 50% se
desarrolla isquemia y el paciente experimenta dolor en el pecho (angina pectoris); sin embargo, el
dolor no siempre se presenta. La ruptura de la placa ATE produce formación de un trombo intra-
arterial, si la obstrucción al flujo es total, se produce muerte del tejido miocárdico, vale decir un
infarto. Dependiendo de la magnitud y el sitio del daño, la acción de bombeo del corazón puede
estar comprometida llevando a insuficiencia cardiaca o incluso muerte súbita.
Enfermedad cerebrovascular: El estrechamiento de la carótida, arterias cerebrales o vertebrales
que irrigan al cerebro puede llevar a un ataque isquémico transitorio. Se produce una disminución
de visión transitoria, compromiso del habla, sensación o movimiento y esto puede ser seguido de la
instalación de accidente vascular encefálico (AVE). Un AVE puede ser causado por formación de
un trombo o embolo, ruptura o hemorragia de las arterias cerebrales, lo que detiene el aporte de
oxígeno al cerebro. Frecuentemente hay compromiso súbito de conciencia con una parálisis de
partes del cuerpo. Puede llevar a invalidez permanente o muerte súbita.
Enfermedad vascular periférica: El compromiso del las arterias femoral e ilíaca que llevan
sangre a las extremidades inferiores puede manifestarse como claudicación intermitente. Los
pacientes sienten dolor en las piernas al caminar, lo que ocurre porque llega insuficiente sangre a
la musculatura durante el ejercicio.

ATEROSCLEROSIS II parte: Metabolismo del colesterol

16. Estructura de lipoproteínas:

Las lipoproteínas son agregados macromoleculares de lípidos y apolipoproteínas. Los lípidos

se dividen en dos grupos principales: simples y complejos. Los lípidos simples más importantes
son colesterol y ácidos grasos libres.
Lípidos simples: Colesterol, sustancia suave y cerosa presente en todas las células del
organismo. La mayoría de los tejidos son capaces de producir colesterol, pero se sintetiza
fundamentalmente en hígado e intestino delgado. El colesterol es importante en las membranas
celulares, síntesis de hormonas esferoidales, vitamina D y sales biliares. Ácidos grasos libres, la
forma más simple en el organismo e importante fuente energética. Existen en forma saturada,
insaturada y poli-insaturada, circulan en el plasma unidos a albúmina, pero se almacenan en el
tejido adiposo en forma de triglicéridos.
Lípidos complejos: Entre ellos están los triglicéridos, que se almacenan principalmente en el
tejido adiposo y son la “pieza de intercambio” para las grasas en el organismo. Los fosfolípidos
tiene una superficie hidrosoluble y una liposoluble y son componentes fundamentales de la
membrana celular. Los ésteres de colesterol, oleato y linoleato son las moléculas de
almacenamiento de colesterol en las células.
Apolipoproteínas: con el objeto de transportar los lípidos a través del organismo en un medio
acuoso, éstos se agregan con apolipoproteínas para formar lipoproteínas. Estos paquetes
multimoleculares consisten en un centro hidrofóbico que contiene ésteres de colesterol y
triglicéridos, rodeados de una capa hidrofílica de fosfolípidos, proteínas y algunas moléculas de
colesterol libre. A pesar de ser estructuralmente similares, las lipoproteínas pueden variar en la
proporción de las diferentes moléculas que las componen y el tipo de lipoproteínas presentes.

17. Clasificación de lipoproteínas.

Basados en su densidad existen 5 tipos principales de lipoproteínas. El grado de
aterogenicidad de ellas depende en parte de su tamaño y por lo tanto de su capacidad para
ingresar y formar depósitos dentro de la pared arterial. Así las más pequeñas VLDL, IDL y LDL son
consideradas aterogénicas, mientras las VLDL de mayor tamaño y quilomicrones no lo son. HDL es
anti-aterogénico por su capacidad de retirar colesterol desde la pared arterial.
Quilomicrones, son los de mayor tamaño, menor densidad y no se asocian a ATE. Se sintetizan
en la mucosa intestinal después de una comida grasa y transportan los triglicéridos de la dieta
desde el intestino a los sitios de uso y almacenamiento. Son retirados rápidamente de la circulación
y no son detectables después de 12 horas de ayuno.
VLDL, tienen similar estructura a los quilomicrones (Qm.) pero son de menor tamaño. Se producen
en el hígado y son los principales transportadores de triglicéridos y colesterol endógenos
(sintetizados en el hígado) a los sitios de uso y almacenamiento. Como también están involucrados
en la síntesis de LDL, las VLDL están implicadas en el desarrollo de aterosclerosis.
IDL, son altamente aterogénicas. Se forman durante la ruptura de VLDL y quilomicrones, y también
están implicados en el desarrollo de ATE. Contienen menos triglicéridos y más colesterol que las
VLDL, y están involucradas en el reciclado de colesterol por el hígado así como la formación de
LDL en la sangre.
LDL, se generan desde las IDL en la circulación y son las principales lipoproteínas involucradas en
ATE. Las LDL oxidadas son la forma más aterogénica de LDL. Son las principales transportadoras
de colesterol, llevando 60-70% del colesterol del plasma. Comprenden 4 subtipos principales: LDL
I, II, III y IV, de las cuales LDL III es el subtipo más aterogénico.
HDL, son las más pequeñas pero más abundantes. No causan ATE, más bien protegen contra su
desarrollo. Se debe a que retornan cerca de 20-30% del colesterol en la sangre hacia el hígado,
retirándolo desde tejidos periféricos para su excreción. También inhiben la oxidación de las LDL y
disminuyen la atracción de macrófagos a la pared arterial. Existen dos subtipos principales: HDL 2
y HDL 3.

18. Colesterol LDL

Se ha demostrado una fuerte asociación entre LDL colesterol y ATE, que se aplica en hombres y
mujeres, pero en ellas en un nivel menor. Un 10% de elevación en LDL produce un 20% de
aumento de riesgo de enfermedad CV. La asociación entre LDL colesterol y el riesgo de eventos
coronarios aumenta considerablemente por otros factores de riesgo como HDL bajo, tabaquismo,
HTA y diabetes.

19. Triglicéridos

Se ha demostrado una asociación entre hipertrigliceridemia y eventos coronarios, pero es

menos fuerte que la asociación con LDL y es menor cuando se toman en cuenta otros factores.
La relación entre triglicéridos (TG) y aumento del riesgo coronario es compleja, ya que puede
reflejar los efectos aterogénicos de las proteínas ricas en TG, particularmente las más pequeñas.
Puede también reflejar la presencia de otros factores de riesgo como bajos niveles de HDL,
presencia de LDL densas y pequeñas y la presencia de síndrome metabólico. En ayunas, los TG
se transportan por las VLDL sintetizadas en el hígado y después de las comidas también se
encuentran en los Qm. El catabolismo de estas lipoproteínas ricas en TG produce remanentes de
Qm. que tienen potencial aterogénico.Los niveles de TG normales son <150mg/dL. Los pacientes
con TG elevados pueden tener dislipidemias que incrementan el riesgo CV.

20. PROCAM

El estudio PROCAM mostró que la incidencia de infarto miocárdico aumenta

proporcionalmente a los niveles de TG, a los niveles de LDL y el efecto es mayor cuando ambas
fracciones están elevadas.

21. HDL colesterol

HDL-colesterol tiene efecto protector para riesgo de ATE y enfermedad cardiovascular. A menor
nivel de HDL-colesterol, es mayor el riesgo para aterosclerosis y enfermedad CV. Un bajo nivel de
HDL (<40 mg/dL) aumenta el riesgo y éste tiende a ser bajo cuando los triglicéridos son altos. El
HDL-colesterol disminuye por tabaquismo, obesidad e inactividad física.
Existe una fuerte asociación inversa entre HDL colesterol y el riesgo de enfermedad coronaria por
lo que la HDL tiene un efecto protector. Esto se ha demostrado tanto en hombres como en
mujeres, y es independiente de los niveles de LDL y otros factores de riesgo.

22. PROCAM y HDL

El estudio PROCAM identificó el HDL colesterol como un factor independiente de riesgo

cardiovascular. Además de la elevación de TG y LDL.

23. HDL bajo como factor de riesgo

La importancia del HDL fue confirmada en el estudio de Framingham. Ese estudio mostró que casi
el 70% de los hombres con enfermedad CV prematura tenía niveles de HDL (<44 mg/dL).

24. Apolipoproteínas

Funciones del componente proteico de las lipoproteínas:

1.-Facilitan el trasporte lipídico estabilizando los lípidos en un medio acuoso
2.-Regulan la interacción de estos lípidos con las enzimas lecitin colesterol aciltransferasa (LCAT).
3.-Se unen a receptores específicos de superficie.
Existe ocho grupos de apolipoproteínas identificadas, designadas desde Apo A a Apo F, Apo H y
Apo J. La Apo B producida en el hígado (Apo B100) se asocia con altos niveles de LDL y es un
importante marcador de ATE

25. Transporte de lípidos

El colesterol se transporta principalmente por LDL (70% del CT) y HDL (20% del CT), mientras los
TG se transportan por QM y VLDL.

26. Vía exógena del metabolismo lipídico

La vía exógena del metabolismo se refiere al transporte y utilización de las grasas de la dieta.
La grasa dietaria se fracciona en colesterol, ácidos grasos y mono y di-glicéridos. Estas moléculas,
junto con ácidos biliares, forman micelas solubles en agua que llevan los lípidos a sitios de
absorción en el duodeno. Normalmente casi todos los TG se absorben, comparados con sólo el
50% del colesterol. Después de la absorción en el duodeno, los lípidos son reesterificados para
formar ésteres de colesterol y TG, se combinan con colesterol libre, apolipoproteínas (A, B-48) y
fosfolípidos para formar QM. Los QM formados entran al torrente sanguíneo por los linfáticos del
ducto torácico. En el plasma son hidrolizados por la lipasa lipoproteica (LP) liberando TG, ácidos
grasos libres y mono y di-glicéridos para la producción de energía o almacenamiento. Los Qm.
residuales sufren más delipidación, llevando a la formación de Qm. remanentes. Son captados por
varios tejidos y en el hígado sufren degradación lisosomal, donde pueden usarse para formar otras
lipoproteínas, producción de membranas celulares o excreción de sales biliares.

27. Vía endógena del metabolismo lipídico

Mientras los QM transportan TG desde el intestino al hígado, la VLDL es la partícula análoga que
transporta TG desde el hígado al resto del organismo. Los TG junto al colesterol, a los ésteres de
colesterol y otras partículas de las lipoproteínas se transportan en las VLDL por el torrente
sanguíneo, donde sufren delipidación por la enzima lipasa lipoproteica en forma similar que los
QM. Esta es la vía endógena del metabolismo lipídico. La mayoría de las VLDL se transforman en
LDL, pero las de mayor tamaño se convierten en IDL, que son removidas directamente desde el
plasma. La lipasa lipoproteica es la principal enzima involucrada en la lipólisis de las VLDL
grandes, mientras la lipasa hepática reacciona con las VLDL pequeñas y las IDL, que son
altamente aterogénicas. El producto de esta cascada son las LDL que existen en el plasma en
varias subfracciones: las LDL I a IV. Se ha demostrado que las LDL densas y pequeñas son más
aterogénicas. Se absorben por macrófagos dentro de la pared arterial para formar células
espumosas ricas en lípidos, etapa inicial en la formación de las placas ateroscleróticas. La
circulación enterohepática provee una ruta de excreción para colesterol y ácidos biliares.

28. Transporte reverso de colesterol

La lipólisis de QM por la lipasa lipoproteica produce no sólo remanentes de QM, si no también pre-
β -HDL (también llamadas HDL pequeñas o nacientes) que son receptoras de colesterol libre
desde tejidos periféricos (especialmente macrófagos). El colesterol y fosfolípidos se liberan desde
tejidos periféricos (vía receptor ABCA-1) y cuando las pre-β -HDL han unido colesterol libre, Apo A
I y Apo A II en una reacción dependiente de LCAT, se transforman en HDL grandes y esféricas.
Como el colesterol no se cataboliza en el organismo debe ser eliminado intacto, se transporta vía
HDL desde tejidos periféricos para ser excretado en el hígado. Las HDL comienzan como
precursores con pocos lípidos que se transforman en lipoproteínas ricas en lípidos. Así puede
llevar el colesterol directamente al hígado, o a otras lipoproteínas circulantes para que éstas lo
lleven al hígado, para su eliminación.

Referencias
1.- “Cholesterol and atherosclerosis” Libby, Aikawa y Schönbeck
BBA vol. 1529:299-309, 2000.
2.- “Capítulo 13. Lipoproteínas plasmáticas: Estructura y Metabolismo” en Manual de Diabetes
Mellitus y Enfermedades Metabólicas. Depto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Facultad de
Medicina PUC, 1999.

Revisado AD 23-08-2004