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GENE APC – POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR – ESTUDO DAS

MUTAÇÕES I1307K E E1317Q

A polipose adenomatosa familiar (FAP) é uma doença autossômica dominante


caracterizada pelo desenvolvimento de numerosos pólipos adenomatosos e um grande
risco para o surgimento de tumores colorretais. Esses pólipos, de natureza geralmente
benigna, surgem, nos indivíduos afetados, na puberdade. A natureza adenomatosa e a
enorme quantidade de pólipos tornam a possibilidade de degeneração maligna uma
preocupação importante em indivíduos não tratados, em que ocorre, geralmente, o
desenvolvimento de câncer colorretal em média 10 anos após o desenvolvimento dos
pólipos.

O defeito genético localiza-se no gene APC (adenomatous polyposis coli), situado no


braço longo do cromossomo 5 (5q21). Os polimorfismos I1307K e E1317Q no gene
APC são os mais comumente encontrados, com papel importante na predisposição a
carcinomas e adenomas colorretais. A inativação do gene APC é geralmente um dos
eventos mais precoces na tumorigênese colorretal. A alta frequência de perda na região
do cromossomo 5, que inclui o gene APC (5q21), sugere que a perda da heterozigose
desse gene esteja envolvida na carcinogênese do cólon nos pacientes com FAP.

O CCR é uma doença genética. Seu aparecimento é fruto do acúmulo de mutações


genéticas em um determinado clone de células epiteliais do cólon ou reto como
resultado de herança ou não e que conferem a essa célula epitelial uma vantagem de
crescimento ou mais especificamente, falta de resposta aos determinantes inter e
intracelulares de divisão, diferenciação ou morte celular. Oncogenes (K-ras), genes
supressores tumorais (APC, DCC e p53) e genes reparadores do DNA (ácido
desoxirribonucléico) ou MMR (do inglês, mismatch repair —genes denominados
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 e MSH6) são considerados como de participação central
no aparecimento do CCR. Foi através de estudos em doentes portadores de PAF, uma
das modalidades de CCR hereditário, que foi possível postular o modelo de
carcinogênese por múltiplos passos, no qual o acúmulo de mutações genéticas é
responsável pela progressão do espitélio colônico normal para adenoma displásico e
deste para o carcinoma invasivo (Vogelstein, 1988 e Fearon, 1990) — Figura 1. A
sequência adenoma-carcinoma pode ser encarada, conforme demonstrado por
Vogelstein e cols., como a contrapartida morfológica da hipótese de carcinogênese por
múltiplos passos. Provavelmente, no entanto, mudanças moleculares conhecidas ou não
e suas seqüelas morfológicas podem levar à formação de uma lesão plano-elevada ou
não, grande ou pequena, de crescimento rápido ou lento.

Atualmente, admitem-se duas vias genéticas distintas para a carcinogênese colorretal. A


via da instabilidade cromossômica ou perda da heterozigose (LOH, do inglês, loss of
heterozygosity) ocorre quando mutações somáticas resultam em inativação dos genes
supressores tumorais APC, p53, DCC, MCC ou ativação do oncogene K-ras. É a via
genética envolvida no aparecimento da PAF, onde a inativação do primeiro alelo do
gene APC (do inglês, adenomatous polyposis coli) é herdada. A segunda via é a da
instabilidade microssatélite ou da hipermutabilidade do DNA. Nessa, uma mutação
herdada resulta em inativação de um dos alelos dos genes envolvidos no reparo do
DNA. É a via envolvida no aparecimento do HNPCC, onde a incapacidade de reparar
erros que normalmente ocorrem durante a replicação do DNA leva ao aparecimento do
CCR.
A PAF resulta de uma mutação em um gene supressor tumoral (gene APC, localizado
no cromossomo 5) cuja herança é autossômica dominante. Em até 20% dos casos
diagnosticados, a mutação genética responsável pela PAF não foi herdada. Esses
indivíduos apresentam centenas a milhares de adenomas colônicos e o CCR ocorre por
força da degeneração de uma ou mais dessas lesões invariavelmente até a idade média
de 45 anos caso o intestino não seja removido. Adenomas extraintestinais também são
comuns, particularmente no duodeno (região periampular), podendo originar câncer
tardiamente. Tumores desmóides representam outra manifestação da variante da PAF
conhecida como síndrome de Gardner e acarretam alta morbidade.

Na síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), o defeito genético


é resultado de mutação nos genes reparadores do DNA (MMR). Os quatro principais
genes MMR estão localizados nos cromossomos 2 (dois deles), 3 e 7. Como resultado
da hipermutabilidade do DNA, as células da mucosa intestinal, entre outras, estão mais
propensas a acumular erros de replicação e assumir características neoplásicas. No
HNPCC, o CCR se desenvolve mais rapidamente, é precedido por poucos ou nenhum
pólipo, ocorre em idade mais jovem (antes dos 55 anos), em localizações mais
proximais no cólon ou em localizações múltiplas (tumores sincrônicos) por ocasião do
diagnóstico ou durante o seguimento (tumores metacrônicos). Na variante conhecida
como síndrome de Lynch tipo II, o CCR ocorre em associação com tumores de outras
localizações, mais especificamente, mama, endométrio e menos freqüentemente nos
ovários, pâncreas, trato urinário e estômago (Lynch, 1993).

A PAF é uma doença genética e representa entre 1 e 2% das neoplasias colorretais.


Caracteriza-se pelo fenótipo de múltiplos pólipos ao longo do trato gastrointestinal
(mais comumente no cólon, duodeno e estômago) e por manifestações extra-intestinais
(tumores desmóides e de partes moles). Nessa síndrome ocorre mutação do gene APC
(do inglês adenomatous polyposis coli) (localizado no locus 21 do braço curto do
cromossomo 5) e é portanto de herança autossômica dominante. Geralmente os
adenomas são detectados na segunda década de vida e virtualmente todos os pacientes
terão desenvolvido câncer colorretal antes dos 45 anos a menos que o cólon seja
removido cirurgicamente. Assim, para prevenção do CCR nesses casos preconiza-se a
vigilância por sigmoidoscopia periódica com início antes da puberdade. Modernamente,
o diagnóstico da herança da mutação genética determinante dessa afecção pode ser
realizado nos pacientes sob risco de desenvolver PAF por meio de testes bioquímicos
(pesquisa da proteína truncada) ou por meio de testes genéticos que objetivam detectar a
presença de mutação genética do gene APC seja ela conhecida ou não. Em nosso meio,
no entanto, a exeqüibilidade desse expediente é restrita. Por outro lado, a sensibilidade
dos testes genéticos permanece insatisfatória e abaixo de 80%. Dessa forma, ainda
torna-se uma difícil decisão, e provavelmente não recomendável, dar alta da vigilância
endoscópica aos pacientes sob risco de desenvolver PAF mas com investigação genética
negativa.

A síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC) é,


aproximadamente, cinco vezes mais freqüente do que a PAF. Nessa síndrome ocorre
mutação em um de vários genes reconhecidamente envolvidos na correção dos erros de
replicação do DNA (genes MMR, do inglês mismatch repair gene), tornando a célula
epitelial mais susceptível a alterações genéticas que poderão promover a
carcinogênese12. Caracteriza-se pela ocorrência do câncer colorretal em adultos com
idade inferior a 50 anos. Nesses, o câncer é precedido por poucos ou nenhum pólipo,
acomete preferencialmente o cólon proximal e lesões metacrônicas ou sincrônicas são
comuns. Testes genéticos diagnósticos são eficazes em apenas 60% dos casos4 e a
prevenção nos pacientes sob risco deve ser realizada através de colonoscopia anual ou
bianualmente a partir dos 20-25 anos de idade. Para os pacientes com diagnóstico de
HNPCC, o tratamento cirúrgico é a colectomia total para o câncer de localização no
cólon e a retocolectomia total quando localizado no reto. O papel da colectomia
profilática para os pacientes com fenótipo de erro de replicação do DNA (teste para
pesquisa de instabilidade microssatélite positivo) é controvertido pois o risco de câncer
para essa população é desconhecido e as estimativas são conflitantes.

Entramos no novo século com o conhecimento de que a ocorrência de câncer colorretal


em uma mesma família cuja investigação clínica e de genética molecular não gfavorece
o diagnóstico de PAF nem de HNPCC está associada a maior risco (2-4 vezes maior) de
manifestação da doença em parentes de primeiro grau13. Apesar de não haver um
modelo genético que explique satisfatoriamente a carcinogênese nesses casos, sabe-se
que, para a população em geral, quanto maior o número de casos na família e menor a
idade ao diagnóstico, maior será o risco de desenvolver câncer.