A FALTA DE HARMONIZAO NA NOMENCLATURA DE POLIMORFOS: UMA DIFICULDADE PARA O SETOR FARMACUTICO

Altivo Pitaluga
* Jr

e Rafael Cardoso Seiceira

Laboratrio de Estudos do Estado Slido, Complexo Tecnolgico de Medicamentos Farmanguinhos / Fiocruz, Av. Comandante Guaranys, 447, Jacarepagu, Rio de Janeiro, RJ, 22775-903 Email: pitaluga@far.fiocruz.br
Palavras Chave: harmonizao, nomenclatura, polimorfismo. A United States Pharmacopeia (USP) estipulou o uso do polimorfo P-monoclnico nos comprimidos de carbamazepina, no mnimo, desde 19957. O Food and Drug Administration (FDA) tambm tem enfatizado o uso deste polimorfo para a produo de medicamentos. Entretanto, em um artigo8 de 2004, o prprio FDA identificou de forma equivocada os polimorfos Triclnico e P-monoclnico (Figura 4).
Triclinic Form I Trigonal Form II
dihydrate

INTRODUO
O tema polimorfismo vem sendo investigado com mais nfase nas ltimas dcadas, principalmente, pela sua importncia no setor farmacutico. Entretanto, o seu estudo dificultado pela falta de harmonizao na nomenclatura de polimorfos. No raro encontrar na literatura o mesmo estado slido de uma substncia sendo identificado por dois ou mais nomes distintos. Alm disso, diversos textos1,2 expandem o conceito de polimorfismo e aceitam como polimorfos diversos estados slidos de uma substncia, inclusive os slidos amorfos. Apesar desta abordagem no estar em consonncia com a definio formal de polimorfismo, ela aceita pelo setor farmacutico.

P-monoclinic
Form III

-form

C-monoclinic

Form IV

-form

RESULTADOS E DISCUSSO
Em 2003, Grzesiak e colaboradores3 compilaram as nomenclaturas utilizadas para quatro polimorfos verdadeiros da carbamazepina, extradas de 18 textos publicados entre 1968 e 2002. Como pode-se observar na Figura 1, alm dos quatro polimorfos citados estarem identificados de diversas formas, algumas nomenclaturas foram utilizadas para mais de uma fase cristalina.

Figura 3 Difratograma apresentado Figura 4 Difratograma apresentado por Grzesiak et al.3 em 2003. por Raw et al.8 em 2004.

Raw et al.8 utilizou como referncia o artigo Kobayashi et al.4. Logo, esta falha pode ter ocorrido porque, na prtica, o setor farmacutico identifica o polimorfo P-monoclnico como polimorfo III ou , seguindo a tendncia observada na literatura (Figura 1). Devido a grande importncia do FDA no cenrio farmacutico mundial, o referido artigo pode ter acarretado (e ainda estar acarretando) diversos problemas na produo de medicamentos, uma vez que existem amostras comerciais de carbamazepina que possuem misturas dos polimorfos Triclnico e P-monoclnico.

Tambm cabe ressaltar que para ilustrar o problema em questo, utilizou-se como exemplo o frmaco carbamazepina. Porm, a falta de harmonizao na nomenclatura de polimorfos ocorre para diversos insumos e permeia por toda a rea farmacutica.

CONCLUSES
Do ponto de vista cientfico, os polimorfos sempre deveriam ser identificados a partir dos seus dados cristalogrficos. Mas a velocidade requerida nos trabalhos de P&D muitas vezes impossibilitam esta abordagem. Aliado a esta dinmica, a expanso da definio formal de polimorfismo pelo setor farmacutico dificulta ainda mais a harmonizao na nomenclatura de polimorfos. Por isso, os profissionais que se dedicam ao estudo do polimorfismo sempre devem avaliar de forma crtica toda a literatura disponvel. Apenas desta forma, ser possvel minimizar identificaes erradas dos slidos estudados e concluses equivocadas a respeito de suas caractersticas.

Figura 1 Nomenclatura de quatro polimorfos verdadeiros da carbamazepina compilada por Grzesiak et al.3 em 2003.

O levantamento realizado ajudou a minimizar os efeitos da falta de harmonizao na nomenclatura da carbamazepina. Mas nem mesmo este artigo ficou imune a falhas:

C = dihydrate

B = III

AGRADECIMENTOS
A Dra. Silvia Cuffini pelas discusses realizadas sobre a nomenclatura da carbamazepina.

Em 2000, o artigo de Kobayashi et al.4 (referncia 30 da Figura 1) A=I informa que a partir dos difratogramas de p das suas amostras A, B e C (Figura 2) identificou-se, respectivamente, Figura 2 Difratograma apresentado os polimorfos I, III e o solvato por Kobayashi et al.4 em 2000. diidrato, citados por Kaneniwa et al.5 e Umeda et al.6. Entretanto, verifica-se na Figura 1 que a nomenclatura utilizada por Kobayashi et al.4 (ref. 30) para os polimorfos Triclnico e P-monoclnico est invertida, pois no corresponde a nomenclatura adotada por Kaneniwa et al.5 (ref. 17) e Umeda et al.6 (ref. 18). Esta inverso tambm pode ser demonstrada comparando-se os difratogramas de p apresentados nos artigos Kobayashi et al.4 (Figura 2) e Grzesiak et al.3 (Figura 3).

REFERNCIAS
Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and new drug Products: Chemical Substances Q6A, ICH, 6 Oct. 1999. 2 ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing and Controls Information, FDA, July 2007.
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A. L. Grzesiak, M. Lang, K. Kim, A. J. Matzger; J. of Pharm. Sciences, vol. 92, n 11, p.2260, 2003. 4 Y. Kobayashi, S. Ito, S. Itai, K. Yamamoto; International J. of Pharmaceutics, 193, p.137, 2000. 5 N. Kaneniwa, T. Yamaguchi, N. Watari, M. Otsuka; Yakugaku Zasshi, 104, p.184, 1984. 6 T. Umeda, N. Ohnishi, T. Yokohama, K. Kuroda, T. Kuroda, E. Tatsumi, Y. Matsuda; Yakugaku Zasshi; 104, P.786, 1984. 7 The United States Pharmacopeia, XXIII revision, United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 1994. 8 A. S. Raw, M. S. Furness, D. S. Gill, R. C. Adams, F. O. Holcombe Jr., L. X. Yu; Advanced Drug Delivery Reviews, 56, p.397, 2004.
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