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Diabte de type II

Diabte de type II (1) Physiopathologie

Points comprendre
Le diabte de type II concerne environ 2 % de la population franaise. Il rsulte la fois dun dficit de linsulinoscrtion et dune insulino-rsistance. Il est associ une obsit dans 80 % des cas. Il est le plus souvent polygnique rsultant de lassociation dune prdisposition gntique et de facteurs environnementaux, en particulier le surpoids, la sdentarit, plus accessoirement la nature des glucides et des lipides de lalimentation. Le diabte de type II rsulte de lassociation dun dficit de scrtion dinsuline et dun dficit de laction de linsuline. Ces deux dficits sont en partie gntiquement dtermins, mais des facteurs environnementaux interviennent, en particulier nutritionnels et le manque dactivit physique. Le dficit de linsulino-scrtion (pulsatilit, pic prcoce de scrtion de linsuline) est probablement d une anomalie de un ou plusieurs maillons des voies de rgulation de linsulino-scrtion (glucokinase, mitochondrie, canaux ioniques, facteurs de transcription, etc.). Lorsque le diabte saggrave viennent se surajouter les phnomnes de glucotoxicit et de lipotoxicit. La production hpatique de glucose est excessive du fait dune noglucognse accrue et dune surexpression relative de la glucose 6 phosphatase par rapport la glucokinase. Laugmentation de la production hpatique de glucose jeun explique lhyperglycmie basale. Le principal tissu sige de linsulino-rsistance priphrique est le muscle squelettique. Il existe un dficit de transport du glucose associ un dficit de la synthse de glycogne. Le dficit doxydation du glucose est moins marqu et en partie expliqu par la comptition glucose-acides gras. Une partie des anomalies observes de linsulino-scrtion et de la sensibilit linsuline rsulte de lhyperglycmie chronique et de troubles chroniques du mtabolisme lipidique. La surexpression ou linvalidation de gnes codant pour des enzymes impliqus dans le mtabolisme du glucose nentranent pas de diabte, mais seulement une intolrance au glucose. La glucotoxicit doit tre prise en compte, car son effet nfaste est rversible avec la normalisation glycmique. Lenvironnement alimentaire lipidique, lexcs de poids et linactivit physique sont des facteurs aggravants de
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linsulino-rsistance et doivent tre pris en compte titre prventif, en particulier chez les individus prdisposs.

A savoir absolument Les rles respectifs de linsulinorsistance et des troubles de la scrtion dinsuline dans le diabte de type II
LOMS caractrise le diabte de type II comme d un dficit variable de linsulino-scrtion associ un dficit variable de la sensibilit linsuline . Cette dfinition montre que cette forme de diabte na pas un mcanisme physiopathologique univoque. Le mot variable associ chacun des dficits ajoute un lment de complexit.

Troubles de la scrtion dinsuline dans le diabte de type II


Il nexiste pas de diabte sans atteinte de la cellule pancratique. Les preuves de cette assertion sont multiples. Tous les patients prsentant une obsit massive, voire extrme ne dveloppent pas un diabte. Dans des modles de souris o une insulino-rsistance priphrique majeure a t cre par linvalidation du gne codant un maillon important de la transduction du message insulinique (souris IRS-1 -/-), la tolrance au glucose est normale. Le diabte de type II a une propension spontane saggraver. Dans ltude UKPDS , destine valuer leffet de la qualit du contrle glycmique sur les complications, laggravation spontane tait directement corrle une perte du capital scrtoire apprcie par la mesure du peptide-C aprs stimulation par le glucagon. Les variations de la sensibilit ntaient pas en cause. Le dfaut de scrtion dinsuline joue un rle important tous les stades du diabte de type II. Cependant, si lpuisement de linsulino-scrtion est une constante des formes de diabte avr et volu, les anomalies
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scrtoires sont beaucoup plus htrognes pour les stades prcoces de la maladie. Les divergences observes tiennent probablement aux moyens dinvestigation explorant des mcanismes diffrents et des groupes ou populations de malades dissemblables. Les anomalies de la scrtion insulinique dans les stades prcoces de la maladie Chez les sujets dont la tolrance au glucose est peu altre, la relation entre linsulino-scrtion et la glycmie jeun suit une courbe ascendante, puis descendante appele courbe de Starling . Jusqu une valeur de 1,30 g/l, linsulinmie crot avec la glycmie. Mais au-del de cette valeur-seuil, linsulino-scrtion seffondre avec lascension glycmique. Ceci est vrai jeun comme aprs une charge orale de glucose o la glycmie moyenne suit le mme type de courbe (fig. 1, 2 et 3).

A 140
Mean 120 Plasma Insulin During OGTT 100 (U/ml) 80 60 40 20

300 250 200 150 100 InsulinMediated Glucose Uptake (mg/m2-min)

400

Mean 300 Plasma Glucose During OGTT (mg/dl) 200

100 CON OB OB- OBGLU DIAB INTOL Hi INS OBDIAB Lo INS

25 Fasting Plasma Insulin (U/ml) 20 15 10 5 0 60 140 220 300 Fasting Plasma Glucose (mg/dl)
Figure 1 Relation entre la glycmie et linsulinmie jeun chez des sujets avec degrs varis dhyperglycmie. Daprs De Fronzo.
100 80 Mean Plasma 60 Insulin Response During 40 OGTT (U/ml) 20 0 80 120 160 200 Fasting Plasma Glucose Conc (mg/dl)

Figure 3 Relation entre linsulinmie, la glycmie et la sensibilit linsuline chez des sujets normaux (CON), des obses non diabtiques (OB), des obses intolrants au glucose (OB-GLU intol), des obses diabtiques hyperinsulinmiques (OBDIAB-Hi INS), des obses diabtiques hypoinsulinmiques (OB-DIAB Lo INS). Daprs De Fronzo. On remarquera que le seuil de transition qui marque lincapacit de la cellule sadapter lhyperglycmie est trs proche de la dfinition actuelle du diabte (1,26 g/l). On peut en dduire que tout diabtique avr est insulinopnique au moins relativement. Il existe aussi des anomalies, non plus quantitatives, mais qualitatives de la scrtion de linsuline chez les patients un stade prcoce du diabte de type II. Les patients diabtiques et les sujets risque sont caractriss par un trouble fonctionnel particulier, la perte de la rponse insulinique prcoce un stimulus glucose . Lors de lhyperglycmie provoque par voie veineuse, la dcharge dinsuline des 10 premires minutes est altre. Tout se passe comme si la cellule tait incapable de reconnatre son stimulus physiologique pour mettre en jeu la libration des granules dinsuline. La sensibilit dautres scrtagogues (glucagon, arginine, sulfamides) est intacte, et la rponse tardive au glucose est longtemps conserve. La cellule alpha, scrtrice de glucagon, semble souffrir de la mme ccit vis--vis du glucose, puisquelle est incapable de freiner sa scrtion quand la glycmie slve. Dautres anomalies fines de linsulino-scrtion ont aussi t associes aux stades prcoces du diabte de type II. Il sagit de la perte du rythme oscillatoire rapide de la scrtion dinsuline et dune lvation du rapport molaire proinsuline/insuline dans le plasma. Mcanismes de la perte de scrtion insulinique au cours de lvolution du diabte, les gluco- et lipo-toxicits Indpendamment des anomalies primitives de la cellule , le diabte lui-mme et ses consquences mtaboliques altrent le potentiel insulino-scrteur. Cette altration porte la fois sur la fonction (avec une rversibilit possible) et sur le stock de cellules (tape de non-retour). Lhyperglycmie chronique cre les conditions dune glucotoxicit et les altrations mtaboliques complexes une lipotoxicit .
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Figure 2 Courbe de Starling du pancras pour la scrtion dinsuline. Rponse glycmique moyenne une hyperglycmie orale en fonction de la glycmie jeun des sujets tudis. Daprs De Fronzo.
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Le substratum gntique des altrations de linsulino-scrtion dans le diabte de type II est-il connu ? La gntique du diabte de type II dans sa forme habituelle, polygnique, demeure inconnue. Ltude des formes monogniques, plus aise, a apport des connaissances importantes sur les mcanismes pouvant conduire des dfauts de la scrtion dinsuline. Les diabtes MODY sont des diabtes non-insulino-dpendants dbut prcoce dont la transmission familiale voque un gne autosomique dominant. Cette forme est htrogne et lon distingue au moins 5 maladies diffrentes. La plus frquente est le MODY 2 (60 % des cas de MODY en France). Elle est due une anomalie du gne codant la glucokinase. Cette enzyme, prsente dans les cellules et aussi dans le foie, catalyse la phosphorylation du glucose en glucose 6-phosphate, tape pralable son effet insulino-scrteur. Son Km lev permet lquilibre instantan de la concentration extra et intracellulaire de glucose, ce qui en fait un vritable glucose sensor pour les valeurs physiologiques de la glycmie. Le MODY 2 est un diabte assez bnin, caractris par une lvation isole de la glycmie jeun lie au fait que la cellule est moins sensible au glucose. Dautres formes de diabtes monogniques font intervenir le fonctionnement mitochondrial ou des facteurs de transcription spcifiques de la cellule . Ces formes monogniques nous apprennent quun diabte peut survenir dans des circonstances diverses : anomalie sur la voie mtabolique qui conduit du signal glucose vers la libration dinsuline, altration dun facteur de transcription qui contrle la synthse denzymes ou de transporteurs ou bien qui permet la diffrenciation de la cellule .

le sujet normal, lorsque lon stimule la noglucognse, la PHG naugmente pas. Ce phnomne est appel auto-rgulation de la PHG. En fait, au cours du diabte de type II, il existe une surexpression de la glucose 6 phosphatase et une sous-expression de la glucokinase. Ces anomalies favorisent lorientation du glucose 6 phosphate produit en excs par laugmentation de la noglucognse vers la formation de glucose qui est export dans la circulation. En priode post-prandiale, en rponse lhyperglycmie et lhyperinsulinmie, la production endogne de glucose est moins inhibe chez le diabtique de type II que chez le sujet en bonne sant. Ceci est probablement d la fois au fait que la noglucognse est moins inhibe et la moindre inhibition par linsuline de lactivit de la glucose 6 phosphatase. Cette moindre inhibition de la PHG en rponse un repas est responsable elle seule de lhyperglycmie post-prandiale excessive. En effet, labsorption intestinale des glucides nest pas altre, et lutilisation totale du glucose nest pas diffrente de celle du sujet normal car lhyperglycmie plus importante compense le dficit de sensibilit linsuline des tissus priphriques (cf. infra). Insulino-rsistance Linsulino-rsistance se dfinit comme la ncessit dun excs dinsuline pour obtenir une rponse lhormone quantitativement normale. Elle se traduit par une moindre efficacit de linsuline sur ses tissus cibles. Linsulino-rsistance au cours du diabte de type II concerne le foie et les tissus priphriques insulino-dpendants (muscle squelettique et tissu adipeux). Linsulino-rsistance hpatique se traduit par une moindre capacit de linsuline inhiber la PHG pour les raisons sus-dcrites (noglucognse excessive peu sensible linsuline ; surexpression de la glucose 6 phosphatase). Linsulinorsistance des tissus utilisateurs de glucose se traduit par une moindre capacit de lhyperinsulinmie stimuler lutilisation du glucose en euglycmie. Le principal tissu responsable du dficit dutilisation du glucose est le muscle squelettique (dficit de 50 % par comparaison au sujet normal). Il est difficile daffirmer, en raison de difficults mthodologiques in vivo, sil existe un dficit du transport du glucose seul ou associ un dficit de phosphorylation par lhexokinase II (enzyme qui transforme le glucose en glucose 6 phosphate). Le transporteur du glucose responsable de lentre de glucose en hyperinsulinmie est GLUT4. Ce transporteur migre sous leffet de linsuline partir dun pool intracytoplasmique vers la membrane. Ce phnomne est appel translocation du transporteur. Au cours du diabte de type II, le nombre total de transporteurs (cytoplasme plus membranes) est normal. Cest vraisemblablement le phnomne de translocation (ou le trafic intracellulaire) qui est altr. La phosphorylation du glucose est aussi altre ( 60 % environ). Un dfaut dactivit basale et en rponse linsuline de lhexokinase II a t mis en vidence dans le muscle de diabtique de type II ainsi que chez leurs apparents, ce qui suggre une origine gntique. En aval du transport-phosphorylation, il existe un dficit du mtabolisme intracellulaire du glucose qui porte la fois sur loxydation et le stockage (synthse de glycogne). Le dficit doxydation ( 20 % environ par comparaison au sujet non diabtique) a t mis en vidence au moyen de la calorimtrie indirecte couple au clamp hyperinsulinmique. Le dficit doxydation rsulte dun
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Insulino-rsistance et diabte de type II


Production hpatique de glucose Le matin jeun, la production hpatique de glucose (PHG) du diabtique de type II est augmente (+ 20 % environ par rapport un sujet en bonne sant). De plus, la PHG est troitement corrle lhyperglycmie. Cette corrlation suggre que llvation de la PHG dtermine lhyperglycmie jeun au cours du diabte de type II. Laugmentation de la PHG rsulte dune augmentation de la noglucognse non compense par la baisse de la glycognolyse. Laugmentation de la noglucognse rsulte de 3 mcanismes ; a) une augmentation de la glucagonmie ; b) un afflux des prcurseurs glucoformateurs ; c) une augmentation de la disponibilit des acides gras libres circulants. Laugmentation de la glucagonmie stimule lexpression des gnes codant pour les enzymes de la noglucognse, en particulier la phosphonol pyruvate kinase (PEPCK). Lafflux des prcurseurs glucoformateurs rsulte de la lipolyse (afflux de glycrol) accrue due la moindre inhibition de la lipase hormonosensible du tissu adipeux, et au recyclage accru du lactate au niveau musculaire (cycle de Cori). Laugmentation de la disponibilit des acides gras libres circulants rsulte de la moindre inhibition de la lipase adipocytaire (insulino-rsistance du tissu adipeux). Laugmentation des AGL circulants saccompagne dune augmentation de leur afflux au foie o ils sont oxyds. Loxydation intra-hpatique des acides gras fournit lactyl-CoA, lnergie (ATP) et le NADH ncessaires au fonctionnement de la noglucognse. La seule lvation de la noglucognse nexplique pas laugmentation de la PHG. En effet, chez
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dficit dactivation de la pyruvate deshydrognase mitochondriale par linsuline. Ce dficit dactivit de la pyruvate dshydrognase rsulte dun excs doxydation des acides gras libres, en particulier chez le diabtique de type II obse. Lexcs doxydation des acides gras libres rsulte de deux mcanismes : a) laccroissement du flux des AGL circulants secondaire lui-mme une lipolyse adipocytaire accrue (insulino-rsistance de la lipase hormono-sensible du tissu adipeux) ; b) lexcs doxydation des AGL provenant de la libration in situ dans le muscle des AGL contenus dans les stocks de triglycrides intramusculaires. Le dficit de stockage du glucose ( 40 % 50 %) concerne exclusivement la synthse de glycogne dans le muscle ; il a t mis en vidence par la rsonance magntique nuclaire lors dun clamp hyperinsulinmique hyperglycmique (lhyperglycmie a t choisie car le stockage de glycogne dans la vie quotidienne survient en priode post-prandiale pendant laquelle cohabitent une hyperinsulinmie et une hyperglycmie). Le dfaut de stockage du glycogne est li un dficit dactivation de la glycogne synthtase musculaire. Ce dficit est observ chez des apparents des diabtiques de type II, ce qui suggre quil pourrait tre dorigine gntique.

Glucotoxicit
La normalisation de la glycmie amliore linsulino-rsistance chez les diabtiques de type II, quelle que soit la manire de lobtenir (insuline, hypoglycmiants oraux, dittique). Ceci indique quil existe une composante de linsulino-rsistance qui est acquise en plus de linsulinorsistance dorigine gntique.

Facteurs alimentaires, exercice physique et diabte de type II


Les deux principaux facteurs environnementaux qui favorisent le diabte chez les sujets gntiquement prdisposs sont le surpoids et la sdentarit. A ct de ces deux facteurs, la nature des glucides et des lipides de lalimentation peut jouer un rle. Les glucides ne crent pas de diabte de novo. Ils peuvent seulement tre hyperglycmiants chez des sujets trs fort risque de diabte soit par leur hrdit, soit par leur ge. Les tudes pidmiologiques semblent indiquer que la nature des glucides ingrs intervient toutefois ; les aliments fort index glycmique et pauvres en fibres pourraient tre diabtognes chez les sujets fortement prdisposs au diabte. Pour les lipides, les acides saturs pourraient favoriser le diabte en aggravant linsulino-rsistance ou en la favorisant. Il existe une relation inverse entre la sensibilit linsuline et la teneur en acides gras saturs des phospholipides membranaires musculaires, cette teneur tant en partie dtermine par la nature des graisses consommes.

Pour approfondir
Le diabte subit actuellement un intense dmembrement nosographique grce aux progrs de la gntique molculaire. Il apparat plutt comme un syndrome rpondant une multitude de maladies. Si lexpression biologique, lhyperglycmie, et ses consquences, les complications, paraissent communes, la physiopathologie est elle diverse. La classification actuelle propose par lOMS distinguant diabte de type I, maladie autoimmune,
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diabte de type II, association dun dficit scrtoire insulinique et dune insulino-rsistance et diabtes secondaires (pancratopathies, endocrinopathies) est en train de se lzarder. En effet, le diabte de type II parat lui aussi regrouper un ensemble de maladies diffrentes. Des formes monogniques ont pu tre identifies. Il sagit des diabtes MODY (Maturity Onset type Diabetes in the Young) ou des diabtes secondaires des cytopathies mitochondriales. Il est probable que la forme classique, dont le caractre multifactoriel faisant interagir plusieurs gnes de susceptibilit et des facteurs environnementaux est connu, va subir le mme dmembrement dans les annes qui viennent. Il est aussi possible que les associations de ces facteurs diabtognes puissent tre diffrentes dun individu lautre. Les enjeux dune telle approche nosographique sont dimportance puisquelle devrait conduire des traitements dduits de la physiopathologie en cause, un dpistage des sujets risque pour les diffrentes formes de diabte et enfin une prvention adapte chaque cas. De nombreuses tudes ont t ralises, soit chez des apparents de diabtiques, soit des intolrants au glucose. Une population, les Indiens Pimas, a aussi t particulirement tudie du fait de la prvalence extrme de lobsit et du diabte dans cette ethnie de lArizona. Chez les Indiens Pimas, par exemple, lexistence dun hyperinsulinisme normalis sur le degr de sensibilit linsuline est plus prdictif de diabte que lhypoinsulinisme. Aprs 7 ans de suivi, 12 % des sujets relativement hyperinsuliniques lentre de ltude sont devenus diabtiques, contre seulement 3 % dans le groupe hypoinsulinique. En revanche, dans dautres sries explorant des populations ou groupes ethniquement diffrents, le dfaut scrtoire insulinique est plutt prdictif du diabte. La glucotoxicit a t dmontre sur des modles animaux chez qui une lvation discrte de la glycmie avait t induite par une pancratectomie partielle ou la perfusion de glucose. Dans ces modles, il existe une perte des cellules dans le pancras et le dveloppement dun diabte franc. Le mcanisme de la glucotoxicit passe par la rgulation de gnes et par des phnomnes de souffrance cellulaire. La scrtion par les cellules surstimules de protine amylode insulaire (hIAP human Islet , Amyloid Protein) conduit des dpts fibrillaires damylose au contact des lots, points de dpart de phnomnes fibrotiques. La lipotoxicit est un mcanisme connu depuis peu. Il existe dans la cellule soumise un environnement diabtique, un dtournement des acides gras de loxydation vers le stockage de triglycrides. Laccumulation dacyl-coA conduit la production de cramides et de peroxyde dazote (NO) qui entranent la rpression de certains gnes et des altrations de la mitochondrie conduisant un phnomne dapoptose cellulaire secondaire. Des donnes exprimentales sur un modle animal (rat Zucker fa/fa, rat obse devenant diabtique) suggrent que les thiazolidinediones, ligands du rcepteur PPAR gamma dous deffets hypoglycmiants, pourraient sopposer cette lipotoxicit et la perte de cellules . Il reste vrifier si ceci est aussi vrai chez lhomme. Les autres formes de MODY sont en gnral plus svres dans leur expression clinique. Elles sont dues des mutations de facteurs de transcription de la famille HNF (Hepatic Nuclear Factor) reprsents aussi dans la cellule . Le plus frquent est le MODY 3 (20 50 % des MODY), d une anomalie sur le gne HNF1 . Le dbut peut tre tardif. Linsulino-dpendance est souvent rapide sinon mme parfois inaugurale ( pseudo type 1 ). Les autres MODY sont plus rares ; MODY 1 (HNF-4 alpha), MODY 5 (HNF-1 ). Des anomalies dun autre facteur de transcription spcifique de la cellule ont aussi t associes des cas de diabte. Il sagit du facteur PDX-1 ou IPF-1 impliqu dans le dveloppement et la diffrenciation de la cellule . Dans sa forme homozygote, lanomalie conduit une agnsie pancratique et dans sa forme htrozygote un diabte de type II (MODY 4). Dans les formes monogniques, il faut aussi inclure les diabtes par cytopathie mitochondriale, sintgrant dans un tableau associant diabte non-insulino-dpendant (au moins transitoirement) et surdit de transmission matrilinaire (MIDD, Maternally Inherited Diabetes and Deafness). Les mutaCah. Nutr. Dit., 36, hors srie 1, 2001

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tions (A3243G ou A14709T pour les plus frquentes) portent sur lADN mitochondriale entranant des altrations de fonctionnement de la chane respiratoire et de la production dATP . On peut imaginer que le manque dATP retentisse sur la phosphorylation du glucose et sur la fermeture des canaux potassiques ATP dpendants ncessaires pour la libration dinsuline induite par le glucose. Pour tre complet, il convient enfin de rappeler que environ 10 % des diabtiques non-insulinodpendants ne souffrent pas dun diabte de type II, mais dun diabte de type I dans sa forme lentement progressive (LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults) caractrise par la prsence danticorps anti-lots (anti-GAD, anti-Tyrosyne phosphatase IA-2). La moindre inhibition de la lipolyse adipocytaire chez le diabtique de type II est responsable dune lvation du taux des AGL circulants au cours de la journe. Cette lvation est associe un accroissement du flux de ces acides gras qui sont capts par le muscle et par le foie. Dans le muscle, les AGL entrent en comptition avec le glucose, cest ce que lon appelle le cycle glucose-acides gras ; dans le foie, loxydation excessive des acides gras capts entretient une noglucognse excessive. Linhibition de la pyruvate dshydrognase dans le muscle est explique par lexcs dactyl CoA et de NADH produits par lexcs doxydation des acides gras. Les stocks de triglycrides musculaires sont excessifs chez le diabtique de type II obses et il existe une corrlation entre les stocks intramusculaires de triglycrides et le degr dinsulino-rsistance. La glycogne synthtase musculaire est active par une cascade de phosphorylations-dphosphorylations. Elle est active par linsuline via lactivation de la glycogne synthtase phosphatase ; un dficit dactivation de cette dernire pourrait tre responsable du dficit dactivation de la glycogne synthtase par linsuline. Il est noter que la resynthse de glycogne qui fait suite la dpltion des stocks de glycogne induite par lexercice nest pas altre chez le diabtique de type II. Le dficit dactivation de la glycogne synthtase concerne donc seulement lactivation par linsuline. Un mcanisme autre que gntique a t propos pour expliquer le dficit dactivation de la glycogne synthtase musculaire. Ce mcanisme impliquerait les stocks de glycogne eux-mmes. En effet, le glyco-

gne inhibe sa propre synthse en inhibant la glycogne synthtase. Le dficit doxydation du glucose observ chez le diabtique obse orienterait le glucose vers la synthse de glycogne. La rpltion chronique excessive des stocks de glycogne inhiberait en retour la synthse de glycogne rendant compte du dficit de stockage lors dune charge orale de glucides ou en hyperglycmie-hyperinsulinmie. Le nombre et laffinit des rcepteurs dans les principaux tissus concerns par linsulino-rsistance, savoir le foie et le muscle, ne sont pas affects au cours du diabte de type II. Des mutations du rcepteur ont t mises en vidence ici ou l chez certains patients, mais elles ne peuvent rendre compte de limmense majorit des cas. Une diminution de lactivit tyrosine kinase du rcepteur a t rapporte dans les diffrents tissus, mais elle apparat secondaire lhyperglycmie chronique et non primitive. Assez clairement, le dficit de signalisation de linsuline sige au-del du rcepteur. La phosphorylation de IRS-1 et lactivation de la PI 3 kinase en rponse linsuline sont profondment altres au cours du diabte de type II. Cependant, il faut noter que cette altration existe aussi au cours de lobsit, mais un degr moindre. Les mcanismes proposs de la glucotoxicit sont de plusieurs ordres. Laccumulation de mtabolites intracellulaires conduirait une altration du transport du glucose. Lhyperglycmie saccompagne dune augmentation de la formation de glucose 6 phosphate, qui est mtabolis en glucosamine 6 phosphate et en UDP-N-actylglucosamine par la glutamine-fructose-6-phosphate-amidotransfrase. La surexpression de cette enzyme chez la souris induit une insulino-rsistance caractrise par une diminution de GLUT4. Une autre hypothse est une augmentation de lactivit de la protine kinase C qui conduirait une phosphorylation des rsidus srine/thronine de la sous-unit du rcepteur et une diminution de lactivit tyrosine kinase.

Pour en savoir plus


Girard J. - Fondements physiopathologiques du diabte de type II. La Revue du Praticien, 1999; 49, 22-9.

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