FISIOPATOLOGA HEPATICAS

DE LOS TRANSTORNOS DE COAGULACIN EN ENFERMEDADES

En este caso aunque en el hgado se sintetizan prcticamente todos los factores plasmticos de la coagulacin y en las hepatopatas severas, en particular en las hepatitis crnicas, cirrosis heptica y enfermedades con infiltracin heptica, puede existir disminucin en un nmero importante de factores de la coagulacin; los factores involucrados inicialmente son los dependientes de la vitamina K. El factor VII en general es el primer factor afectado debido a que su vida media es ms corta (4 a 6 h), Factor II: 60 horas, Factor IX: 24 horas, Factor X: 4872 horas .Las semi-vidas de las protenas C y S son de unas 8 y 30 horas, respectivamente. Las manifestaciones hemorrgicas son en general leves y el uso de plasma fresco congelado o concentrado de complejo protrombnico solo es necesario para realizar una biopsia heptica o cualquier otro proceder quirrgico, sin embargo en las enfermedades con dao heptico apreciable por disfuncin de los hepatocitos en los que el tejido es reemplazado por tehido fibroso incapaz de ejercer la juncin metabolica usual de los hepatocitos, este dao est vinculado a hemofilia B y enfermedad de Von willebrand ya que el facto IX y el factor de von Willebrand son sintetizados en el hgado, o en el caso de Deficiencia genetica de antitripsina heptica..en la infancia y enfermedad pulmonar en la edad adulta. Alfa 1 antitripsina, pertenece a la familia de las serpinas, uno de los componentes de la familia de los inhibidores de las proteasas, la elastasa derivada de los macrfagos es una proteasa dominante, en la infancia se presenta como enfermedad heptica predominante, causada por la destruccin celular por la elastasa , la gravedad de la enfermedad heptica est asociada a la deficiencia de alfa 1 antitripsina como resultado de la variacin allica, la isoforma normal es M. y las con defectos S.Z Deficiencia gentica de Ceruloplasmina da lugar ala enfermedad de Wilson, la Ceruloplasmina es la principal protena de cobre del higado y plasma, funciona como ferroxidasa, hiero2 a hierro3, necesaria para la movilizacin del hierro almacenado, la deficiencia nutricional de cobre produce anemia, la deficiencia gentica de Ceruloplasmina da origen a la enfermedad de Wilson, un cuadro asociado con la lesin heptica y SNC. hgado normal esta compuesto por colgena tipo I y III que se concentra en la vas portales, con ases ocasionales en el espacio de Disse y alrededor de las venas centrales. La estructura de la colgena (reticulina) entre los hepatocitos se compone de cordones de colgena tipo IV en el espacio de Disse.

En la Cirrosis una caracterstica es el aumento en la produccin y deposito de colgeno, ya que el hgado cirrtico contiene de 2 a 6 veces ms cantidad de colgeno. Se ha encontrado, que la enzima colagenoprolihidroxilasa requerida para la hidroxilacin de la prolina a colgeno esta aumentada, aun antes de que haya algn aumento detectable en la colgena. Tambin hay cambios en cuanto a la degradacin de colgeno, se produce ms del que se destruye.

La colgena tipo I y III se deposita en las paredes del lobulillo, produciendo interrupcin del flujo sanguneo. La colagenizacin del espacio de Disse se acompaa de la perdida de fenestraciones de las clulas endoteliales sinusoidales. Esto deteriora el movimiento de protenas como albmina, factores de la coagulacin y lipoprotenas, entre los hepatocitos y el plasma.

La principal fuente de colgeno en la clula ITO (lipocito), que normalmente funciona como clula de almacenamiento graso de vitamina A, durante la cirrosis se activan, pierden su almacenamiento de steres de retinil y se trasforman en clulas tipo fibroblasto.

Los estmulos para el deposito de tejido fibroso probablemente son: 1. Mediadores inflamatorios, principalmente TNF-

y

y la IL-1, que proporcionan un enlace directo entre la inflamacin heptica y fibrosis. 2. Factores elaborados por las clulas de Kupffer, que tienen efecto estimulante intenso sobre los lipocitos. 3. La desorganizacin inflamatoria de la matriz extracelular normal, proporciona un estmulo para la trasformacin de las clulas ITO en miofibroblastos. La fibrosis aparece en tres lugares: alrededor de los hepatocitos, en los espacios porta y alrededor de los conductillos hepticos. El tejido fibroso rodea al tejido sano y comprime los vasos. Donde no hay tejido fibroso se forman ndulos de regeneracin, con lo que la vscera adquiere una consistencia dura y nodular. Las bandas fibrosas desbordan toda la estructura heptica y obstruyen venas, sinusoides y canalculos biliares. La obstruccin biliar produce ictericia por el paso de la bilirrubina conjugada a la sangre, adems, produce retencin de sales biliares, la falta de estas en el intestino altera la absorcin de lpidos como la vitamina K, con la consecuente falta de los factores incluidos en la cascada de la coagulacin. La sangre conducida por la vena porta al hgado contiene muchas sustancias que deben ser metabolizadas por los hepatocitos, pero la sangre entra a la circulacin general por los cortos circuitos, con los nutrientes procedentes de la digestin sin metabolizar por el hgado. Sustancias como elementos nitrogenados, amonio, mercaptano o fenol intoxican al cirrtico, impiden el funcionamiento normal del SNC y producen la encefalopata heptica. La fibrosis y perdida de la estructura heptica hacen que sea ms difcil el paso de la sangre a travs del hgado. Pero existen factores vasoactivos de vasodilatacin y vasoconstriccin a nivel de la microcirculacin que permiten mantener la presin sangunea intraheptica casi constante, pero si se establece la hipertensin portal, continuara la disfuncin heptica y habr retencin de lquidos en la cavidad peritoneal (ascitis).

Por lo mismo se acumulan lquidos en los tejidos perifricos, con edema de miembro inferiores. El secuestro de lquidos es favorecido por la disminucin de albmina y la retencin de sodio, as como por el aumento de la produccin de linfa. El exceso de sangre a presin en el sistema portal propicia su paso a otras vas que la derivan hacia la circulacin general; esto se conoce como cortos circuitos porto-sistmicos, un ejemplo de ello son las varices esofgicas, o dilatacin de las venas del tercio inferior del esfago, que favorecen el paso de la sangre al sistema cigos. La cabeza de medusa se produce por el paso de la sangre en las venas abdominales superficiales. Las hemorroidales forman hemorroides, que permiten el paso de la sangre del sistema portal a la hipogstrica y de all a la cava inferior. Si las varices se erosionan, estas causan hemorragias capaces de provocar la muerte, debido tambien a la disminucin de la sintesis de los factores de coagulacin deppendientes de vitamina K Tabla N DATOS DE FACTORES DE COAGULACIN

Factor

Nombre

Masa (KDa)

Nivel en plasma Funcin (mg/dl)

Fibringeno

340

Se convierte en fibrina por accin de la trombina. La 250-400 fibrina constituye la red que forma el cogulo.

II

Protrombina

72

10-14

Se convierte en trombina por la accin del factor Xa. La trombina cataliza la formacin de fibrina a partir de fibringeno.

III

Tromboplastina o factor tisular

Se libera con el dao celular; participa junto con el factor VIIa en la activacin del factor X por la va extrnseca.

IV

In Calcio

40 Da

4-5

Median la unin de los factores IX, X, VII y II a fosfolpidos de membrana.

proacelerina (leiden)

350

Potencia la accin de Xa sobre la protrombina

VI

No existe

--

--

--

VII

Proconvertina

45-54

0.05

Participa en la va extrnseca, forma un complejo con los factores III y Ca2+ que activa al factor X.

VIII:C

Factor antihemoflico

285

0.1-0.2

Indispensable para la accin del factor X (junto con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A.

VIII:R

Factor Von Willebrand

>10000

Media la unin del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand.

IX

Factor Christmas

57

0.3

Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VII-Ca2+ activa al factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B.

Factor Stuart-Prower

59

Activado por el complejo IXaVIII-Ca2+ en la va intrinseca o por VII-III-Ca2+ en la extrnseca, es responsable de la hidrlisis de protrombina para formar trombina.

XI

Tromboplastina plasmtica o antecedente 160 trombo plastnico de plasma

0.5

Convertido en la proteasa XIa por accin del factor XIIa; XIa activa al factor IX.

XII

Factor Hageman

76

--

Se activa en contacto con superficies extraas por medio de calicrena asociada a quiningeno de alto peso molecular; convierte al factor XI en XIa.Su ausencia es la causa de la hemofilia C.

XIII

Pretransglutaminidasa o 320 factor Laili-Lorand

1-2

Activado a XIIIa, tambin llamado transglutaminidasa, por la accin de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizndolos.

Precalicrena Factor Fletcher

--

--

Activada a calicrena, juntamente con el quiningeno de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa.

quiningeno Factor Fitzgeraldde alto peso -Flaujeac-Williams molecular

--

Coadyuva con la calicrena en la activacin del factor XII.

REFERENCIA Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1095-106

CIRROSIS HEPTICA La cirrosis Heptica es una enfermedad crnica progresiva que consiste en la muerte del tejido heptico normal, que es sustituido por un tejido fibroso o cicatricial desorganizado incapaz de ejercer las funciones del hgado. Los hepatocitos pierden su arquitectura normal, y el lobulillo heptico se convierte en un conglomerado de clulas y tejido fibroso. Esta prdida de estructura del lobulillo lo incapacita para realizar sus funciones (metabolizacin de sustancias, depsito de glucosa, produccin de protenas y factores de coagulacin) por lo que el cuadro clnico de la cirrosis es muy amplio. Entre las causas que pueden provocar cirrosis en un hgado normal se pueden mencionar: alcoholismo, virus de la hepatitis B y C, cirrosis biliar primaria, fibrosis qustica del pncreas, estenosis de las vas biliares, obstruccin venosa del hgado, drogas que daen el hgado, hemocromatosis, enfermedad de Wilson y dficit de a1 antitripsina entre otras enfermedades. Al principio el hgado se inflama y aumenta de tamao, se acumula grasa en l (esteatosis heptica) y esto hace que su funcionamiento sea menos adecuado. Estos cambios son reversibles si el estmulo que los ha provocado desaparece. De no ser as los hepatocitos van degenerndose y muriendo, hasta ser sustituidos por tejido cicatricial: sta es la etapa denominada de cirrosis, se produce el engrosamiento fibrtico de la vena central y el espacio de Disse se llena de colgeno. Los tejidos fibrosos interfieren en el intercambio a travs de dichos espacios obstruyendo la circulacin. Finalmente el tejido fibroso encierra grupos de hepatocitos que mueren y tambin otros que estn en etapa de regeneracin. CRITERIO DIAGNSTICO La sntesis heptica de proteinas plasmticas se sintetizan en el hgado con excepcin del factor VIII(tambin en el endotelio), la albmina es la protena ms abundante de la sangre y se sintetiza exclusivamente en el hgado, en enfermedades hepticas en las que hay excesivo dao tisular la concentracin plasmtica se encuentra marcadamente disminuida. Los factores de coagulacin experimentan -carboxilacin postranduccional de restos de glutamil especficos , lo que les permite unirse al calcio. Como grupo su actividad se puede valorar a travs del tiempo de trombina HEPATITIS CRNICA Etiologa Las principales causas de hepatitis crnica son: Autoinmunidad (Hepatitis autoinmune) Hepatitis C Hepatitis B Drogas: Nitrofurantona, Metildopa, Metotrexato

DIAGNSTICO POR ENFERMEDADES HEPATICAS Las hepatitis crnicas comparten elementos clnicos y de laboratorio, pero a su vez pueden tener caractersticas propias y exmenes especficos. Los elementos del diagnstico sindromtico de hepatitis crnica son: Historia clnica: sntomas generales y especficos, antecedentes personales y familiares relevantes. Laboratorio: elevacin variable de transaminasas y de bilirrubina, con diversos grados de hipoprotrombinemia, segn la forma clnica de presentacin. ECOGRAFIA: Puede existir hepatomegalia en estadios iniciales, y luego disminucin del tamao heptico y diversos grados de esplenomegalia. En etapas ms avanzadas se puede detectar ascitis. BIOPSIA HEPTICA Una biopsia heptica, en la cual se toma una muestra del tejido heptico por medio de la insercin de una aguja, es un anlisis que puede ser prescrito para evaluar el nivel actual de dao al hgado. Confirma alteraciones de la arquitectura lobulillar con distintos grados de infiltracin inflamatoria portal, que erosiona la placa limitante. puede haber adems diversos grados de fibrosis y/o cirrosis. Una biopsia heptica est considerada como la herramienta ms significativa de diagnstico para determinar la justificacin de tratamiento contra la hepatitis.Son elementos sugerentes de hepatitis crnica por VHC, la presencia de folculos linfoides, y grados leves de hemosiderosis y esteatosismacrovesicular. Si bien existe una inquietud acerca de realizar un procedimiento invasivo en individuos con hemofilia, muchos mdicos consideran que los beneficios de establecer una evaluacin bsica del dao del hgado sobrepasan a los riesgos del procedimiento. Muchos individuos consideran que al infundirse factores de coagulacin regularmente antes y despus del procedimiento, minimizan los riesgos de una hemorragia interna en personas con un inhibidor al factor de la coagulacin. Discuta con su mdico acerca de los riesgos y beneficios asociados con una biopsia heptica para una persona con un trastorno de la coagulacin.

LABORATORIO DIAGNOSTICO: ESTUDIO SEROLOGICO EN EL CASO DE CIRROSIS Albmina srica , generalmente se encuentra disminuida en las personas con enfermedad heptica crnica. Un rango normal es de 3.5 a 5.5 g/dL. Generalmente, los niveles inferiores a 3.5 g/dL indican una enfermedad heptica avanzada. con cirrosis tienen como determinados factores los cuales se utilizan para el pronostico de supervivencia ( bilirrubina, gammaglobulina, estigmas de hepatopatia, sexo, edad, fosfatasa alcalina).La propuesta hecha por Child-Pugh basada en estos factores divide a los pacientes en grupo A de buen pronostico, grupo B con pronostico intermedio, grupo C con mal pronostico, utilizando para la valoracin los siguientes factores, la bilirrubina, la albumina, la ascitis, la encefalopatia y la tasa de protrombina Child Pugh Variable 1 Punto 2 Puntos 3 Puntos Bilirrubina (mg/dl) < 2 2- 3 >3 Albumina (g/dl) > 3, 5 2, 8-3, 5 <2, 5 Ascitis ausente ligera moderada a grave Encefalopatia 0 I-II III-IV T. de protrombina > 50% 30 A 50% <30% Y estudio de los niveles de factores de coagulacin y concentracin plasmtica normal (valores tabla n1). Grado A, grado 5 a 6 puntos, grado B, 7 a 9 puntos y grado C10 a 15 puntos. en la cirrosis biliar los valores de bilirrubina son <4, 4 a 10, > 10mg/dl respectivamente. En la cirrosis biliar el pronstico depender fundamentalmente del nivel de bilirrubina El modelo para el puntaje de la enfermedad heptica en etapa terminal (model for endstage liver disease, MELD por sus siglas) mide la gravedad de la cirrosis. El puntaje MELD se cre para predecir la supervivencia de 90 das de personas con cirrosis avanzada. El puntaje MELD se basa en tres pruebas de sangre: Generalmente, el puntaje MELD vara entre 6 y 40, donde un puntaje de 6 indica la mayor probabilidad de una supervivencia de 90 das. ESTUDIOS ESPECFICOS PARA HEPATITIS El diagnstico se sospecha por la deteccin de los anticuerpos (medidos por tcnicas de elisa). posteriormente es necesario confirmar la presencia de viremia, cualitativa (por tcnica de pcr) o cuantitativa/carga viral (tcnicas de bdna). idealmente debera investigarse adems

el genotipo viral (especialmente conocer si se trata del genotipo 1), por tener importancia pronstica, particularmente en relacin al tratamiento. La presencia de infeccin con el VHB se certifica por la presencia del HBsAg, siempre acompaado del anticuerpo Anti-HBc total. Para definir el grado de replicacin viral y de la actividad de la enfermedad, es necesario adems investigar la presencia del HBeAg y su respectivo anticuerpo (Anti-HBe) y del DNA-VHB en el suero (PCR o bDNA). Aparte de las caractersticas generales de todas las hepatitis crnicas, en estos es posible demostrar la infeccin con el VHB. Esto se logra con la investigacin del HBsAg en el citoplasma de los hepatocitos por la tincin de Shikata. Tambin se puede investigar la presencia del HBcAg por tcnicas inmunohistoqumicas. ESTUDIOS SEROLGICOS BILIRRUBINA La bilirrubina, es un pigmento biliar que se forma a partir de la destruccin normal y anormal de los glbulos rojos. Se procesa en el hgado y luego se segrega en la bilis. Normalmente se encuentra en pequeas cantidades en la sangre. Los niveles elevados provocan la coloracin amarillenta de la piel y blanco del ojo llamada ictericia. Esta condicin puede ser causada cuando demasiados glbulos rojos estn siendo procesados o cuando el hgado no puede eliminar eficazmente la bilirrubina del torrente sanguneo (generalmente el caso con la infeccin por hepatitis). Los niveles normales son menores de 1.2 mg/dL, y los niveles superiores a 3mg/dL se registran generalmente como ictericia. ENZIMAS HEPTICAS Las enzimas hepticas son protenas que se encuentran en la sangre y son secretadas por las clulas hepticas daadas. Los niveles elevados son un indicador de daos a las clulas hepticas o problemas del drenaje de la bilis del hgado. En las personas con hepatitis viral, estas enzimas se encuentran elevadas en las primeras etapas de la enfermedad. La elevacin prolongada de estas enzimas puede ser el primer indicio de una hepatitis crnica activa. Los anlisis que pueden ser ordenados para medir las enzimas hepticas incluyen:
alanina aminotransferasa (ALT): para medir el dao de las clulas hepticas;5-40 U/L
aspartato aminotransferasa (AST): para medir el dao de las clulas hepticas; 5-45 U/L
fosfatasa alcalina (fos. alk.): para indicar el flujo de bilis; 50-260 U/L Sirve para determinar indirectamente la actividad de -glutamil transpeptidasa(sintesis de factores de coagulacin)
gama-glutamitranspeptidasa (CGT): para indicar el flujo de bilis especfico al hgado hombres<90 U/L; mujeres < 50 U/L REFERENCIA

BAYNES .jhon(2008)Bioqumica medica.(2,ed)Espaa: ELSEVIER.Pp456-480

TRATAMIENTO CIRROSIS El tratamiento en el dao heptico con dao tisular excesivo (estado III), eso transplante heptico, a menudo las personas fallecen por insuficiencia heptica grave. Teniendo en cuenta los trastornos de coagulacin que padece el paciente si el dao no es muy acentuado, se le administra factores de coagulacin de acuerdo las dosis apropiadas TRATAMIENTO EN HEPATITIS C Aproximadamente slo un 10% se recupera sin ningn tratamiento y desarrolla anticuerpos que indican inmunidad contra el virus. La mayora desarrolla una infeccin crnica que produce una enfermedad heptica. El nico tratamiento aprobado es interfern alfa 2b, que es efectivo entre el 10 y el 20% de los pacientes. Despus de numerosos intentos de terapia antiviral, en la actualidad el tratamiento recomendado es la combinacin de Interferon (3 MUx 3 veces a la semana) y Ribavirina (8001.200 mg/da). Los plazos recomendados son 12 meses en los genotipos 1 y 6 meses en los otroscasos. La viremia persistente a la mitad del tratamiento, sugiere falla enla terapia, por lo que esta debera ser suspendida. Las tasas de respuesta sostenida (6 meses despus del trmino de la terapia), es del 40-50%.Recientemente se ha elaborado PEG-Interferon, lo que ha permitido prolongar su vida media y aumentar su actividad antiviral. La utilizacin de los Interferones pegilados asociados a ribavirina parece ser la terapia del presente y futuro. El uso y monitorizacin de estos tratamientos requiere disponer de la adecuada tecnologa (biologa molecular) y por lo tanto, deberan estar restringidos a centros de referencia o profesionales calificados. TRATAMIENTO HEPATITIS B Las alternativas de tratamiento en la actualidad son Interferon o Lamivudina. El Interferon en dosis de 5 MU x 3 veces a la semana por 4-6 meses es la droga de eleccin, particularmente en casos con corta historia de infeccin, baja carga viral y elevado nivel de transaminasas. En estos, las tasas de respuestas favorables (seroconversin del HBeAg al Anti- HBe) son de aproximadamente 40-50% de los casos. La Lamivudina en dosis de 100-150 mg/da por plazos no bien definidos (1-2 aos) es la otra alternativa, particularmente en pacientes muy descompensados, incluyendo a aquellos candidatos a trasplante heptico. Sin embargo, la Lamivudina puede desencadenar la emergencia de mutaciones del VHB (regin YMDD), con resistencia posterior a esta droga. Sherlock, Dooley Eds, Chronic hepatitis. En Disease of the Liver and Biliary System. Blackwell, 11 edicin; 2002: captulo 19: 321-33.

TRATAMIENTO DE HEMOFILIA Sustitucin por plasma fresco congelado o concentrados FARMACOLGICO: La eleccin del producto para el tratamiento sustitutivo depende de la deficiencia o ausencia del factor de coagulacin, disponibilidad del producto, costo(1mg cuesta un dlar). El costo de los factores recombinantes es de dos a tres veces mayor que el de los derivados del plasma HEMOFILIA A  Los concentrados de factor VIII controlan eficazmente las hemorragias espontneas y traumaticas en las hemofilias graves. No poseen suero humano aadido reduce la transmisin de enfermedades(VHC y VIH).  El Factor VII activado recombinante se ua para detener las hemorragias espontneas y evitar una prdida excesiva de sangre durante la ciruga .  DOSIS: 90 g /mg de peso corporal de 2-3 horas para el tratamiento de hemorragias potencialmente mortales  Acetato de desmopresina , para preparar alos pacientes con hemofilia leve antes de una intervencin quirrgica menor(estimula la liberacin de factor VIII)  DOSIS: de 0.3 g/Kg cada 24 h  Acido aminocaproico (EACA) en caso de hemorragia persistente que no responda al concentrado de factor VIII ni a la desmopresina.  DOSIS: 4g va oral cada 4 h. HEMOFILIA B:  Infusin contnua de concentrado de factor IX. Es importante recordar que los concentrados de factor IX, contienen otras proteinas que pueden aumentar el riesgo de la trombosis cuando se utilizan de forma repetida. Por lo tanto las concentraciones deben estar claramente establecidas.  Administracin diaria de ciclofosfamida y prednisona oral sin tratamiento emprico con factor VIII es una teraputica eficaz y bien tolerada para hemofilia adquirida TRATAMIENTO CRNICO El objetivo de este tratamiento es evitar las hemorragias espontneas y prevenir las hemorragias excesivas durante cualquier intervencin quirrgica.  La implantacin de fibroblastos modificados genticamente para que produzcan factor VIII es un mtodo seguro y bien tolerado.

OTROS FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO TRATAMIENTO  Concentraciones de factores para el tratamiento de hemofilia A y B factor factor VII (eptacog- activado) Fctor VIII Factor VIII recombinante Factor VIII nombre comerial/presentacin novoseven vial 1.2 mg(60kUI) refacto Vial 4ml(2000UI) recombinante Vial 10 ml (1.000 UI) advate vial 1500 UI elxate nex gen Vial 2.5ml (1000 UI) octanate vial 10 ml(1000 UI) indicaciones HA y HB, inhibicin de factores de la coagulacin en trombastenia, HA,terapia de sustitucin en dficit congnito de F VIII HA, terapia de sustitucin en dficit congnito de F VIII HA, terapia de sustitucin en dficit congnito y deficiencia adquirida. HA, terapia de sustitucin en dficit congnito y deficiencia adquirida. H A, en pacientes con inhibidor adquirido de factor VIII HB, terapia de sustitucin en dficit congnito Tratamiento de hemorragias por dficit simple o mltiple de factor IX(hemofilia B),dficit de protrombina y procomvertina, factor Xo dficit de complejo de protrombina.

Factor VIII humano

complejo coagulante con Feiba actividad FEIBA, actividad Vial con 1000UI superadora de la accin del inhibidor del factor VIII Factor IX benefix vial (1000 UI) Factor II(humano),VII;IX y X, Prothomplex inmuno tim4 protena C y antitrombina II

Referencia bibliogrfica Kasper, C.K., y Meirione Costa e Silva. Registro de concentrados de factores de coagulacin. Quintoeditin. Federacin Mundial de Hemo lia. 2004. [Fecha de publicacin enero 2005) [Disponible en URL: http://www.wfh.org/3/docs/Publications/Diagnosis_and_Treatment/Guidelines_Mng_ Hemophilia_SP.pdf. (visitado 7 /12/2010)