SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Estructura y remodelado del hueso

Tim Arnett

El esqueleto, oculto a la vista y a menudo a la mente, es una masa formidable de tejido que supone alrededor del 9% del volumen del cuerpo y el 17% de su peso. La estabilidad y la inalterabilidad de los huesos secos y su persistencia durante cientos o incluso millones de aos, despus de que los tejidos blandos se hayan convertido en polvo, nos ofrecen una imagen falsa de lo que es el hueso en vida. Su fijeza tras la muerte est en franco contraste con su incesante actividad durante la vida (Cooke, 1955).

COMPOSICIN DEL HUESO

El hueso es un tejido conectivo que consiste esencialmente en una matriz extracelular mineralizada y clulas especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. El principal componente orgnico de la matriz es el colgeno tipo I, que supone alrededor del 90%; el 10% restante lo componen una serie de protenas no estructurales de menor tamao, entre las que se encuentran la osteocalcina, la osteonectina, algunas fosfoprotenas, sialoprotenas, factores de crecimiento y protenas sricas. La fase inorgnica est compuesta por minsculos cristales de un mineral de carcter alcalino, la hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Estos cristales se incrustan entre las fibras de colgeno para formar un material que rene las caractersticas adecuadas de rigidez, flexibilidad y resistencia.

OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS
Los osteoblastos, las clulas formadoras de hueso, trabajan en grupos para segregar, y despus mineralizar, paquetes de matriz sea. Al microscopio los osteoblastos activos aparecen como clulas cuboidales, con un retculo endoplsmico prominente, caracterstico de las clulas secretoras de protenas, situadas sobre las superficies seas (figura 1). Estas clulas expresan abundantemente fosfatasa alcalina, enzima que probablemente contribuye a la mineralizacin de la matriz liberando fosfato inorgnico. Las superficies seas quiescentes estn recubiertas por una monocapa de osteoblastos aplanados inactivos que a menudo se denominan clulas de revestimiento. Los osteoblastos derivan de progenitores mesenquimales presentes en la mdula sea, los cuales son capaces de diferenciarse hacia otras estirpes celulares, como los adipocitos y los fibroblastos. Los osteoblastos, o sus precursores, expresan receptores para muchas hormonas, incluyendo la parathormona (PTH), la 1,25-dihidroxivitamina D, las hormonas sexuales y los glucocorticoides. Tambin sintetizan una amplia variedad de factores de crecimiento y citocinas, al tiempo que son influidos por ellos (tabla I). Durante la formacin sea, algunos osteoblastos quedan englobados en la matriz, que se va depositando a su alrededor y se diferencian a osteocitos, forman-

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Figura 1. Hueso en rpido remodelado. Hay osteoblastos activos formando hueso(OB), osteocitos enterrados en la matriz (OY) y osteoclastos multinucleados formando lagunas de resorcin (OC). Barra = 50 m.

do una red de clulas dispersas interconectadas (figura 1). Se piensa que los osteocitos intervienen en la respuesta del hueso a los estmulos mecnicos, actuando como mecano-receptores que se comunican con los osteoblastos y osteoclastos presentes en las superficies seas (Ehrlich & Lanyon, 2002).

OSTEOCLASTOS
Los osteoclastos son los encargados de la destruccin del hueso. Son clulas grandes, mviles, multinucleadas, que reabsorben las superficies seas formando unas lagunas y surcos de bordes festoneados (figuras 1-3). Los osteoclastos derivan de la fusin de precursores mononucleares de la serie promonoctica, presentes en la mdula y en la sangre circulante. Una vez adheridos firmemente a la superficie del hueso, segregan hidrogenoiones que disuelven la fase mineral de la matriz y enzimas proteolticas, como la catepsina K, que degradan el colgeno. En el polo prximo a la superficie sea la membrana celular de los osteoclastos forma una serie de pliegues (borde en cepillo) que aumentan la superficie activa para la secrecin. El espacio de resorcin adyacente puede considerarse como un lisosoma extracelular especializado. Estas clulas expresan gran cantidad de fosfatasa cida resistente al tartrato, enzima de funcin incierta. Los osteoclastos inmaduros expresan receptores para calcitonina y prostaglandinas.

FORMACIN SEA Y TIPOS DE HUESO

La formacin de los huesos largos tiene lugar a partir de las clulas mesenquimales de los esbozos embrionarios de las extremidades, que se diferencian y forman un cartlago avascular rudimentario (Olsen, 1999). Esos rudimentos son despus invadidos por vasos sanguneos, se erosiona la zona central del cartlago y aparecen osteoblastos, que comienzan a depositar hueso. Al ir avanzando este proceso, en las proximidades de los extremos del hueso se va formando una zona de cartlago proliferante, la placa de crecimiento. Se forman bandas de tejido cartilaginoso que sirven como molde temporal para el depsito de hueso y facilitan el crecimiento longitudinal de manera rpida y controlada. Este proceso es conocido como osificacin endocondral. Los huesos planos de la mandbula y el crneo se forman directamente por la diferenciacin del mesnquima embrionario hacia la lnea osteoblstica, sin aparicin intermedia de cartlago. A este proceso se le conoce con el trmino un tanto confuso de osificacin intramembranosa. Otros huesos se forman por una combinacin de ambos procesos de osificacin endocondral e intramembranosa.

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Tabla I. Regulacin de la actividad de las clulas seas 1. Hormonas Hormona paratiroidea (PTH): formacin y actividad OC; proliferacin y actividad OB turnover PTH intermitente: formacin sea in vivo PTH altas dosis continuadas: resorcin sea prdida de hueso 1,25(OH)2-vitamina D: formacin y actividad OC; proliferacin OB; diferenciacin OB Necesaria para la mineralizacin de la matriz: deficiencia osteomalacia, raquitismo Calcitonina: formacin y actividad OC Glucocorticoides: Necesarios para el desarrollo y funcin normales del hueso Exceso prdida de hueso/osteoporosis Hormona del crecimiento: Necesaria para el crecimiento normal del esqueleto Hormonas sexuales (oestrgenos y andrgenos): formacin y actividad OC ; actividad OB (posible) Deficiencia turnover, osteoporosis 2. Factores locales (paracrinos y autocrinos) Factores de crecimiento y citocinas: Efectos variables sobre la formacin y actividad de los OC y OB (ver cap. 3) Otras molculas: Prostaglandinas: reclutamiento OC, actividad OC Leucotrienos: formacin y actividad OC ATP extracelular: formacin y actividad OC, actividad OB Bradiquinina: formacin y actividad OC CGRP (pptido relacionado con el gen de la calcitonina): formacin y actividad OC 3. Agentes inorgnicos (locales y sistmicos) H+ extracelulares (pH <7,2): actividad OC, actividad OB PO43-: formacin y actividad OC Ca2+: formacin y actividad OC (efecto limitado) Sr2+: formacin sea F - : formacin sea Hipoxia: formacin OC, funcin OB xido ntrico: formacin y actividad OC, actividad OB; necesario para el remodelado normal, interviene en la respuesta a las cargas mecnicas 4. Efectos mecnicos Cargas regulares cclicas: actividad OB, formacin sea, remodelado adaptativo Ausencia de carga (encamamiento, ingravidez): formacin y actividad de OC Grandes cambios en presin hidrosttica: muerte de osteocitos ( = aumento; = disminucin; OB = osteoblastos; OC = osteoclastos)

El hueso que se forma rpidamente durante el crecimiento, o en los lugares de reparacin de las fracturas, est constituido por fibras de colgeno de orientacin errtica, una matriz rpidamente mineralizada y osteocitos distribuidos irregularmente. Es el llamado hueso fibroso (woven bone). Es un tejido tem-

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Resorcin (1)

Inversin (2)

Reposo (4)

Formacin (3)

Resorcin (cono de corte)

Inversin Formacin (cono de cierre)

Reposo

Figura 2. A: esquema del remodelado en el hueso trabecular. Comienza la resorcin (1) con el reclutamiento y activacin de los osteoclastos. En la fase de inversin (2), stos mueren por apoptosis o migran a otros sitios y la laguna de resorcin es invadida temporalmente por clulas mononucleares. Despus llegan osteoblastos que comienzan a formar hueso (3). Cuando cesa la formacin, los osteoblastos adquieren una forma aplanada y la superficie sea queda quiescente (4). B: Remodelado en el hueso cortical compacto. Los osteoclastos (originados de precursores que migran desde los vasos adyacentes) reabsorben tneles de ~0,1 mm de dimetro y ~2 mm de largo, orientados en la direccin del eje longitudinal del hueso. Tras la fase de inversin, los osteoblastos depositan laminillas concntricas de hueso que van rellenando el tnel. El canal central de las osteonas maduras est recubierto por osteoblastos en reposo y contiene un vaso sanguneo.

poral, que despus se reabsorbe rpidamente y es sustituido por hueso laminar. ste est formado por capas dispuestas concntricamente, en cada una de las cuales las fibrillas de colgeno se alinean de manera uniforme, lo que le confiere resistencia a la fractura. La formacin y renovacin del hueso laminar son relativamente lentas, la mineralizacin de la matriz se produce con un cierto retraso tras el depsito de colgeno y los osteocitos se distribuyen en l de manera regular en pequeas lagunas ovoides.

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Figura 3. Fotografas de microscopia de barrido. A, B: secciones del cuerpo vertebral de L3 (despus de eliminar las clulas seas y los tejidos blandos) de mujeres sanas de 30 y 71 aos, respectivamente. Se observan cambios osteoporticos marcados con trabculas muy adelgazadas en B (barra = 500 m). C: detalle de la seccin B a mayor aumento. Se observan lagunas de resorcin osteoclstica en la trabcula vertical, que adems presenta un posible callo de microfractura en su parte alta (barra = 100 m). D: trabcula perforada como consecuencia de la actividad de los osteoclastos. La superficie festoneada corresponde a lagunas de resorcin (barra = 100 m).

REMODELADO DEL HUESO

Durante la vida adulta, el esqueleto experimenta un proceso continuo de reparacin y renovacin. Ese remodelado del hueso se lleva a cabo en las superficies del mismo. De hecho, el turnover del hueso trabecular puede ser hasta 10 veces ms rpido que el del hueso cortical, dado que la superficie expuesta del primero es mucho mayor (figura 2). La matriz mineralizada es reabsorbida por los osteoclastos y despus sustituida por capas concntricas o laminillas de hueso nuevo formadas por la accin de grupos de osteoblastos. Esta secuencia de fenmenos est estrechamente coordinada, en el tiempo y el espacio. En circunstancias normales, en los individuos jvenes el remodelado mantiene la masa esqueltica total prcticamente invariable. Sin embargo, con el envejecimiento, la menopausia o algunas enfermedades, se altera el balance de manera que la resorcin predomina sobre la formacin y se produce una prdida neta de hueso que conduce a la osteoporosis (figura 3. Ver tambin : http://courses.washington.edu/bonephys/). Ello puede deberse a una actividad osteoclstica aumentada o a una disminucin de la actividad osteoblstica. El hueso trabecular, como el de los cuerpos vertebrales, es especialmente sensible a las alteraciones del balance seo, dado su rpido turnover (aproximadamente un 25% es renovado cada ao).

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El crecimiento del hueso, su renovacin y reparacin, implican una elevada actividad celular y requieren un adecuado aporte sanguneo. Ello contrasta con la situacin del cartlago adulto, un tejido avascular, con pocas clulas y lento turnover. La alteracin del aporte sanguneo al hueso, como puede ocurrir en el seno de procesos infecciosos, inflamatorios, tumorales o de las fracturas, puede provocar hipoxia, y acidosis y tener importantes consecuencias negativas.

REGULACIN DE LA FUNCIN DE LAS CLULAS SEAS Y EL TURNOVER SEO

En la tabla I se sealan algunos de los principales reguladores de la actividad de las clulas seas. Los mecanismos implicados son complejos. Por ejemplo, algunas hormonas actan modulando la produccin local de factores del crecimiento y citocinas cuyos efectos, a su vez, pueden ser mediados por otros agentes, como las prostaglandinas (ver cap. 3). Tambin algunas molculas simples, como los hidrogenoiones, el oxgeno, el fosfato o el xido ntrico, parecen ser importantes a nivel local (Arnett, 2003; Yates, 1991; Ehrlich, 2002). Las tensiones que resultan de las cargas mecnicas son un regulador importante del remodelado en algunas partes del esqueleto. De hecho, parece que los huesos largos y los cuerpos vertebrales necesitan cargas pequeas, pero frecuentes, para mantener su masa. En ltimo trmino, la masa y la resistencia del esqueleto vienen determinadas por la necesidad de resistir las cargas y las deformaciones impuestas por las actividades extremas de la vida diaria (por ejemplo, saltar desde una altura de 1-2 m). sta es la llamada hiptesis de la tensin errnea (Ehrlich, 2002).

BIBLIOGRAFA
s s s s s Arnett TR, Gibbons DC, Utting JC, et al. M, Meghji S. Hypoxia is a major stimulator of osteoclast formation and bone resorption. J Cel Physiol 2003; 196: 2-8. Cooke AM. Osteoporosis. Lancet 1955; i: 878-882 & 929-937. Ehrlich PJ, Lanyon LE. Mechanical strain and bone cell function: a review. Osteoporosis Int 2002; 13: 688-700. http://courses.washington.edu/bonephys/ - animaciones del remodelado seo. Olsen BR. Bone morphogenesis and embryologic development. En: Favus MJ et al, eds. American Society for Bone and Mineral Research Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Edition 4, 1999. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadephia, pp11-14. Yates AJ, Oreffo RO, Mayor K, Mundy GR. Inhibition of bone resorption by inorganic phosphate is mediated by both reduced osteoclast formation and decreased activity of mature osteoclasts. J Bone Miner Res 1991; 6: 473-478.

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CAPTULO

Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio

Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy estrechos. El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mineralizacin del hueso. El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de molculas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto, donde junto al calcio es el mineral ms abundante. El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, transcripcin y traduccin de la informacin gentica. Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso, sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina, modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el sistema hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.

METABOLISMO DEL CALCIO

El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40% ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin