18-064-F-10

Syndrome d’Alport : néphropathie

héréditaire associée à des mutations
dans les gènes codant les chaînes
de collagène de type IV
L. Heidet, M.-C. Gubler

Le syndrome d’Alport est une affection héréditaire caractérisée par l’association d’une néphropathie
hématurique progressive avec anomalies ultrastructurales des membranes basales glomérulaires, d’une
surdité de perception d’évolution également progressive et parfois d’anomalies oculaires. Son incidence
est de moins de 1/5000 individus et cette maladie serait à l’origine d’environ 2 % des insuffisances
rénales terminales en Europe et aux États-Unis. Le syndrome d’Alport est hétérogène d’un point de vue
clinique et génétique. C’est une maladie du collagène IV, principal constituant des membranes basales,
liée à des mutations dans les gènes codant l’une des trois chaînes, ␣3, ␣4 ou ␣5(IV), exprimées dans
la membrane basale glomérulaire. Les mutations de COL4A5 sont associées au syndrome d’Alport lié à
l’X, qui représente 80 à 85 % des cas et est plus sévère chez le garçon que chez la fille. Les mutations
de COL4A3 ou COL4A4 sont associées aux formes autosomiques. L’étude de l’expression des chaînes de
collagène dans les membranes basales cutanées et rénales permet de faire le diagnostic et d’établir le
mode de transmission chez la majorité des patients. Il est nécessaire de savoir reconnaître ce syndrome
étant donné son caractère familial, sa sévérité, et l’importance du conseil génétique. Les traitements
bloqueurs du système rénine-angiotensine sont de plus en plus prescrits lorsqu’il existe une protéinurie.
Des études prospectives seront nécessaires pour juger de l’efficacité de ces traitements sur la protéinurie et
la progression de l’insuffisance rénale et pour préciser les indications. Des études chez l’animal ont montré
l’intérêt potentiel de différentes molécules (antiprotéases, bloqueurs des récepteurs aux chémokines, des
inhibiteurs du transforming growth factor-β1,de l’hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase, bone
morphogenetic protein-7) et des cellules souches hématopoïétiques.
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Mots-clés : Syndrome d’Alport ; Collagène IV ; Membrane basale glomérulaire ;

Léiomyomatose œsophagienne diffuse ; Thrombopathie à plaquettes géantes ; COL4A3 ; COL4A4 ; COL4A5 ;
COL4A6

Plan  Structure et constitution

■ Structure et constitution biochimique de la membrane basale biochimique de la membrane
glomérulaire (MBG) 1 basale glomérulaire
■ Syndrome d’Alport 2
Historique 2 La membrane basale glomérulaire (MBG), lame basale spé-
Syndrome d’Alport dominant lié à l’X 2 cialisée de 350 nm d’épaisseur, est un élément essentiel de la
Syndrome d’Alport lié à l’X et léiomyomatose œsophagienne barrière de filtration glomérulaire. Le collagène de type IV en est
diffuse 4 le constituant majoritaire [1, 2] . Il forme un réseau sur lequel les
Syndrome d’Alport récessif autosomique 4 autres glycoprotéines de lame basale, laminines, protéoglycanes à
Syndrome d’Alport autosomique dominant 4 héparan-sulfate et entactine, se fixent par l’intermédiaire de sites
Néphropathie hématurique progressive et thrombopathie 5 spécifiques.
Des modèles animaux de syndrome d’Alport 5 Le collagène de type IV est une molécule constituée de trois
Diagnostic 5 chaînes alpha enroulées en hélice et comportant un long domaine
Diagnostic différentiel 5 collagénique, un domaine 7S à l’extrémité N-terminale de la
Conduite à tenir 6 molécule et un domaine C-terminal, non collagénique (NC1) [1–3] .
C’est au niveau des extrémités 7S et NC que s’établissent les

EMC - Néphrologie 1
Volume 10 > n◦ 2 > avril 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1762-0945(13)58278-7
18-064-F-10  Syndrome d’Alport : néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les gènes codant les chaînes de collagène de type IV
Figure 1. Structure et organisation en réseau du collagène de type IV. Chaque molécule est constituée de trois chaînes enroulées en hélice et comporte
un long domaine collagénique (flèches) entre le domaine 7S (2), N-terminal et le domaine NC1 (1), C-terminal. Les molécules s’associent par deux par
l’intermédiaire de leur domaine NC1 et par quatre par l’intermédiaire du domaine 7S.
liaisons intermoléculaires qui sont à la base de la formation d’un
réseau et de la résistance mécanique de la MBG (Fig. 1). Six
chaînes ␣(IV) ont été identifiées. Elles sont codées par six gènes
distribués par paires, dans une orientation transcriptionnelle
inverse, sur trois chromosomes différents : COL4Al et COL4A2
sur le chromosome 13, COL4A3 et COL4A4 sur le chromo-
some 2 et COL4A5 et COL4A6 sur le chromosome X [2, 4–6] . Deux
chaînes ␣l et une chaîne ␣2 s’associent pour former la molé-
cule majoritaire et ubiquitaire de collagène IV ␣1␣1␣2(IV). Les
chaînes ␣3(IV), ␣4(IV), ␣5(IV) et ␣6(IV) ont une distribution
plus restreinte. La molécule ␣3␣4␣5(IV) est exprimée dans la
MBG, la membrane basale des tubes distaux et les membranes
spécialisées de l’œil, de l’oreille interne, du poumon et du testi-
cule [3, 7] ; la molécule ␣5␣5␣6(IV) est exprimée, avec la molécule
␣1␣1␣2(IV), dans les membranes basales des tubes collecteurs
et de la capsule de Bowman dans le rein, dans la membrane
basale des cellules musculaires lisses et dans la membrane basale
dermoépidermique [7–11] .
 Syndrome d’Alport
Historique
En 1902, Guthrie rapporte l’observation d’une famille où
12 sujets, répartis sur deux générations, présentent une héma-
turie « idiopathique ». En 1923, Hurst observe l’évolution vers
l’insuffisance rénale de plusieurs des sujets hématuriques. En
1927, Alport indique l’existence fréquente d’une surdité associée
à la néphropathie et l’opposition entre la gravité de la mala-
die chez l’homme et sa relative bénignité chez la femme [12] . Des
manifestations extrarénales, inconstantes, lésions oculaires [13–17] ,
macrothrombocytopénie [18] , léiomyomatose œsophagienne dif-
fuse, ont ensuite été décrites. La découverte, au cours des
35 dernières années, de lésions ultrastructurales [19–21] puis
2 EMC - Néphrologie
immunohistochimiques [9, 14, 22, 23] de la MBG, et l’identification
des gènes de collagène IV dont les mutations sont à l’origine du
syndrome ont permis de progresser dans la compréhension de la
symptomatologie rénale et extrarénale de la maladie et d’établir,
après de nombreuses discussions, qu’il s’agit d’un syndrome géné-
tiquement hétérogène [13, 14, 24] . Les mutations de COL4A5 sont
associées au syndrome d’Alport lié à l’X, qui représente 80 à
85 % des cas et est plus sévère chez le garçon que chez la fille.
Les mutations de COL4A3 ou COL4A4 sont associées aux formes
autosomiques.
Syndrome d’Alport dominant lié à l’X
Symptomatologie clinique et évolution
Signes rénaux [13, 14]
Les signes rénaux témoignent d’une atteinte glomérulaire. Ils
sont souvent révélateurs, qu’il s’agisse d’une hématurie macro-
scopique ou de la découverte d’une hématurie microscopique
ou d’une protéinurie à l’occasion d’un examen systématique des
urines. Ils sont parfois constatés à la naissance, souvent plus
tard, mais habituellement chez le garçon, au cours de la première
décennie de la vie. Chez la femme, la maladie peut être long-
temps méconnue et découverte à l’occasion d’une grossesse ou
d’une enquête génétique.
L’hématurie est le signe le plus précoce. Elle est habituellement
microscopique et permanente. Des poussées d’hématurie macro-
scopique peuvent survenir spontanément ou à l’occasion d’un
effort ou d’une maladie infectieuse ; elles sont observées chez la
moitié des malades âgés de moins de 10 ans.
La protéinurie est fréquemment associée à l’hématurie. Au
début elle est minime, de l’ordre de 0,10 à 0,30 g/24 h, parfois
intermittente. Puis, plus fréquemment chez le garçon que chez
la fille, elle devient permanente, augmente progressivement au
cours des années et dépasse souvent 1 g/24 h après l’âge de 10 ans.
 Syndrome d’Alport : néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les gènes codant les chaînes de collagène de type IV  18-064-F-10
Lorsqu’elle est très abondante, elle peut s’accompagner d’un
syndrome néphrotique. Chez la fille, la protéinurie peut être long-
temps absente, minime ou intermittente ; elle peut n’apparaître
qu’au cours des grossesses.
L’évolution de cette néphropathie est sévère chez le garçon et
peut l’être chez la fille. L’hypertension artérielle et l’insuffisance
rénale progressive sont en général observées chez les sujets ayant
une protéinurie abondante depuis un certain temps. La rapi-
dité d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale est variable
selon les familles, permettant d’opposer des formes juvéniles au
cours desquelles l’insuffisance rénale terminale survient chez les
hommes autour de l’âge de 20 ans, et où l’évolution intrafami-
liale est très stéréotypée, et des formes évoluant plus lentement
ou de type adulte, où l’âge au stade d’insuffisance rénale ter-
minale, de 40 à 50 ans, est plus variable au sein d’une même
famille. Dans une grande étude européenne (195 familles), la sur-
vie rénale médiane était de 25 ans chez les garçons [25] . Il existe
un certain degré de corrélation génotype-phénotype (cf. infra).
Chez les femmes, l’évolution est beaucoup moins sévère mais
12 % des patientes ont tout de même atteint le stade d’insuffisance
rénale terminale à l’âge de 40 ans, et il n’existe pas de corrélation
génotype-phénotype, probablement en raison de l’inactivation
aléatoire du chromosome X.
Signes extrarénaux
Surdité. Chez les sujets de sexe masculin, elle est observée
dans environ 80 % des familles. Elle n’est pas congénitale mais
l’hypoacousie apparaît dans la moitié des cas avant l’âge de 10 ans,
pouvant être la source d’une gêne scolaire. Il s’agit d’une surdité
de perception. Elle porte d’abord sur les fréquences élevées puis
s’étend aux zones conversationnelles. L’atteinte est bilatérale, sou-
vent progressive, pouvant aboutir à une surdité complète. Dans
certains cas, surtout chez les femmes, elle reste latente, supracon-
versationnelle pendant toute la vie, découverte uniquement par
l’audiogramme. Elle n’est jamais observée en l’absence de néphro-
pathie.
Atteintes oculaires. Elles sont moins fréquentes mais spéci-
fiques et concernent le cristallin, la rétine et/ou la cornée. Le
lenticône antérieur ou protrusion conique de la face antérieure
du cristallin est observé chez environ 25 % des malades, le plus
souvent de sexe masculin. Il s’accompagne parfois d’un lenticône
postérieur et d’opacités cristalliniennes, et peut être responsable
d’une myopie [15] . Les anomalies rétiniennes touchent 35 à 40 %
des malades et sont asymptomatiques. Elles sont caractérisées par
une image en « cocarde » de la région maculaire, comportant un
aspect rouge foncé de la macula, entourée d’une zone grisâtre
périfovéale et d’une couronne périphérique de granulations blan-
châtres situées dans la partie la plus superficielle de la rétine [16] .
Chez l’enfant, les lésions peuvent être plus discrètes : disparition
du reflet maculaire normal, extension ou modification de la pig-
mentation de la macula. Plus récemment, la survenue d’érosions
cornéennes récidivantes a été observée chez 20 % des patients,
presque tous de sexe masculin [26] .
Néphropathie hématurique progressive sans surdité. Dans
quelques familles, la néphropathie, en tout point compara-
ble à celle observée dans le syndrome d’Alport classique, ne
s’accompagne d’aucun symptôme extrarénal. Les études géné-
tiques ont montré qu’il s’agit d’une variante clinique de syndrome
d’Alport [25] .
Anatomie pathologique
Microscopie optique et immunofluorescence conventionnelle
L’étude en microscopie optique à elle seule n’est pas infor-
mative. Sur les biopsies rénales précoces, seule est notée une
hypertrophie des podocytes. Puis apparaissent des lésions glo-
mérulaires non spécifiques : élargissement et hypercellularité
modérée des axes mésangiaux, épaississement segmentaire de
la paroi capillaire, sclérose segmentaire du flocculus, auxquels
s’associent des foyers de fibrose interstitielle et d’atrophie tubu-
laire, et des amas de lipophages [8] . Le rein terminal montre
des lésions diffuses du parenchyme. La présence de lipophages
interstitiels, longtemps considérée comme spécifique, est assez
constante mais n’est pas particulière à la néphropathie du
EMC - Néphrologie
Figure 2. Aspect ultrastructural de la paroi du capillaire glomérulaire
dans le syndrome d’Alport. Les flèches indiquent les segments de mem-
brane basale glomérulaire épaissis et feuilletés (× 10 000).
syndrome d’Alport. De même l’épaississement de la MBG sur les
colorations argentiques n’a qu’une valeur d’orientation.
L’immunofluorescence est négative ou détecte de fins dépôts
glomérulaires granuleux diffus, non spécifiques, de C3. Des
dépôts segmentaires d’immunoglobulines M (IgM) et/ou de C3,
également non spécifiques, sont présents dans les lésions de sclé-
rohyalinose segmentaire du glomérule.
Microscopie électronique
L’étude ultrastructurale permet d’identifier des altérations spé-
cifiques de la MBG. Elles sont caractérisées par un élargissement
irrégulier de la membrane, un feuilletage et une fragmentation
de la lamina densa [8, 19–21] (Fig. 2). Ces lésions, souvent diffuses
chez l’adulte, sont segmentaires chez l’enfant et s’accompagnent
d’une autre anomalie parfois prédominante, la membrane basale
mince. Épaississement et feuilletage de la MBG ont une grande
valeur diagnostique car ces lésions sont précoces et fréquemment
observées. Cependant, dans certaines familles, la seule anoma-
lie constatée est l’aspect anormalement mince de la membrane
basale [8] .
lmmunohistochimie des membranes basales glomérulaires
et dermoépidermiques [8–10, 14, 23, 27]
L’analyse immunohistochimique de la distribution des diffé-
rentes chaînes de collagène IV dans les MBG et les membranes
basales dermoépidermiques de sujets atteints de syndrome
d’Alport lié à l’X est très informative. Chez plus de deux tiers
des malades, cette distribution est anormale : la chaîne ␣5(IV)
est absente des membranes basales rénales et dermoépidermiques
chez les sujets de sexe masculin, tandis que leur distribution est
discontinue chez les femmes (Fig. 3). Cette anomalie est spéci-
fique. Elle s’associe à une coabsence des chaînes ␣3(IV) et ␣4(IV)
dans les MBG. L’étude des biopsies humaines et de modèles ani-
maux a permis de montrer que l’absence de la chaîne ␣5(IV)
empêchait l’intégration normale des chaînes ␣3(IV) et ␣4(IV)
dans le réseau de collagène IV alors que leur synthèse était nor-
male [28, 29] . En outre, chez ces patients, les chaînes ubiquitaires
␣1(IV) et ␣2(IV) sont surexprimées dans la MBG. Ces anomalies
sont en général observées dans les formes sévères de syndrome
d’Alport. Dans d’autres familles où l’évolution est moins rapi-
dement progressive, l’expression de ces différentes chaînes peut
être présente, et un marquage normal des membranes basales
rénales et cutanées n’élimine donc pas le diagnostic de syndrome
d’Alport. Il existe une concordance intrafamiliale de l’expression
des chaînes de collagène IV.
Génétique
Depuis 1990, des mutations du gène COL4A5 ont été identi-
fiées dans plusieurs centaines de familles [30–62] . Elles sont presque
toutes différentes et incluent de larges délétions, de petites
3
18-064-F-10  Syndrome d’Alport : néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les gènes codant les chaînes de collagène de type IV

A B C

D E F
Figure 3. Immunofluorescence. Distribution de la chaîne ␣5(IV) dans les membranes basales glomérulaires (MBG) (A à C) et dermoépidermiques (D à F)
de sujets normaux (A, D) et de patients atteints de syndrome d’Alport lié à l’X (B, C, E, F).
A. Marquage linéaire de la MBG et de la capsule de Bowman.
B. Absence de marquage de la MBG chez un sujet de sexe masculin.
C. Marquage discontinu de la MBG chez un sujet de sexe féminin.
D. Marquage linéaire normal de la membrane basale dermoépidermique.
E. Absence de marquage chez un sujet de sexe masculin (le marquage de la kératine est non spécifique, flèche).
F. Marquage discontinu chez un sujet de sexe féminin (le marquage de la kératine est non spécifique, flèche).

mutations entraînant potentiellement la synthèse de protéines
tronquées (insertions, délétions, mutations non sens), des muta-
tions ponctuelles faux-sens substituant le plus souvent une
glycine dans le domaine collagénique, des mutations des sites
d’épissage de conséquences variables. Plusieurs études ont permis
d’établir des corrélations entre le génotype et le retentissement
phénotypique rénal et auditif des mutations, chez les patients de
sexe masculin [25, 63] . Tous les types de mutations sont observés
dans les formes juvéniles. En revanche, les mutations faux-sens
ou des mutations dans un site d’épissage permettant le main-
tien du cadre de lecture ont été rapportées dans les formes de
type adulte avec ou sans surdité. La localisation (5 -3 ) des muta-
tions dans COL4A5 pourrait également influencer la sévérité de la
maladie [63, 64] .
Syndrome d’Alport lié à l’X et léiomyomatose
œsophagienne diffuse
Une léiomyomatose œsophagienne diffuse, responsable de
dysphagie, associée à une léiomyomatose de l’arbre trachéobron-
chique et, chez les femmes, à une atteinte des organes génitaux,
a été rapportée chez une trentaine de familles atteintes de syn-
drome d’Alport lié à l’X. Dans ces familles, l’atteinte musculaire
est aussi sévère chez les femmes que chez les hommes, quelle que
soit la symptomatologie rénale. Une cataracte congénitale est fré-
quemment associée. Une délétion emportant une partie du gène
COL4A5 et les deux premiers exons du gène COL4A6 a été observée
chez tous les patients sauf un [65, 66] . Récemment, un patient por-
teur d’une délétion plus étendue dans COL4A6 a été rapporté [67] .
Syndrome d’Alport récessif autosomique
Ce mode de transmission a longtemps été méconnu mais est à
l’origine de 10 à 20 % des syndromes d’Alport. Dans notre expé-
rience, les patients présentent un syndrome d’Alport typique,
sévère, de type juvénile, une surdité quasi constante et souvent
des lésions oculaires caractéristiques. La médiane de survie rénale
est environ de 25 ans (résultats non publiés issus de la cohorte
européenne [25] ). C’est l’existence éventuelle d’une consanguinité,
la gravité identique de la maladie chez les garçons et les filles
et l’absence de néphropathie sévère chez les ascendants (qui
peut cependant se voir également dans les formes liées à l’X en
cas de mutation de novo, ou dans des familles dans lesquelles
seules des femmes sont atteintes) qui suggèrent une transmission
récessive autosomique. Histologiquement, les altérations ultra-
structurales sont identiques à celles observées dans la forme liée
à l’X. Cette forme est secondaire à des mutations bialléliques des
gènes COL4A3 ou COL4A4 [68, 69] . Dans ces formes récessives, des
anomalies de distribution des chaînes de collagène IV sont obser-
vées dans la majorité des cas [22] . Elles se caractérisent, quel que
soit le sexe, par la coabsence des chaînes ␣3(IV), ␣4(IV) et ␣5(IV)
dans la MBG, contrastant avec la persistance d’expression des
chaînes ␣5(IV) et ␣6(IV) dans les membranes basales des tubes
collecteurs et les membranes basales dermoépidermique, c’est-à-
dire dans les basales où les chaînes ␣3(IV) et ␣4(IV) ne sont pas
exprimées (Fig. 3).
Les hétérozygotes sont parfois totalement asymptomatiques
tandis que d’autres présentent une hématurie microscopique.
Certaines formes d’« hématurie familiale bénigne » (pathologie
transmise selon le mode autosomique dominant et ne progressant
pas vers l’insuffisance rénale) correspondent en fait aux formes
hétérozygotes de syndrome d’Alport récessif [35, 69] . Enfin, cer-
tains patients porteurs d’une mutation hétérozygote présentent
un phénotype intermédiaire avec une hématurie microscopique,
une protéinurie et une insuffisance rénale apparaissant tardive-
ment. Il y a donc un véritable continuum allant de l’absence
complète de symptôme au syndrome d’Alport autosomique domi-
nant (cf. infra) chez les individus porteurs d’une mutation
hétérozygote.
Syndrome d’Alport autosomique dominant
Ce mode de transmission est rarement observé. La sévérité
de la maladie est très variable, à la fois entre les différentes
familles et au sein d’une même famille. La néphropathie paraît

4 EMC - Néphrologie
 Syndrome d’Alport : néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les gènes codant les chaînes de collagène de type IV  18-064-F-10
Examen clinique
(audition, œil, etc.),
histoire familiale
Hu/Pu isolée SA
Biopsie
cutanée
Biopsie rénale IHC IHC anormale :
(ME-IHC) normale SA lié à l’X
SA ? SA - IHC anormale :
SA autosomique
récessif
cependant moins sévère que dans les formes liées à des mutations
de COL4A5 : dans une série récente [70] , l’insuffisance rénale ter-
minale est survenue chez 30 % des patients à un âge moyen de
48 ans (35–75 ans). Cette forme est associée à des mutations hété-
rozygotes du gène COL4A3 ou du gène COL4A4 [71–73] . L’étude de
l’expression des chaînes de collagène IV dans les MBG a rarement
été réalisée dans ces familles et peut être normale ou non (expres-
sion segmentaire des chaînes ␣3-␣4-␣5[IV], Laure-Hélène Noel,
résultats non publiés).
Néphropathie hématurique progressive
et thrombopathie
Un syndrome dominant autosomique caractérisé par l’associa-
tion d’une néphropathie hématurique progressive, d’une sur-
dité, d’une thrombopénie à plaquettes géantes [18] et parfois
d’inclusions dans les polynucléaires, a été considéré comme une
variante du syndrome d’Alport (syndrome Alport-like avec macro-
thrombocytopénie). Ce syndrome est également connu sous les
noms de syndrome de May-Hegglin, de Fechtner, d’Epstein,
de Sebastian. Chez les patients, les symptômes rénaux, oto-
rhino-laryngologiques et hématologiques sont inconstants et
extrêmement variables dans leur sévérité, y compris au sein d’une
même famille. Des mutations du gène MYH9, codant une chaîne
lourde de myosine non musculaire exprimée en particulier dans
le podocyte, les plaquettes et les cellules de l’oreille interne ont
été identifiées chez ces malades (in [74] ). L’atteinte rénale est donc
liée à une anomalie podocytaire et non à un défaut de structure
du collagène IV.
Des modèles animaux de syndrome d’Alport
Différents modèles de syndromes d’Alport spontanés chez le
chien [75–77] ou induits génétiquement chez la souris [78–80] ont été
rapportés. Ces modèles doivent permettre de mieux compren-
dre les mécanismes conduisant à la destruction progressive des
néphrons et à tester des programmes de thérapie pharmacolo-
gique ou génique.
Diagnostic (Fig. 4)
Théoriquement, chez un patient hématurique, le diagnostic de
syndrome d’Alport repose sur l’existence d’au moins trois des cri-
tères suivants : histoire familiale d’hématurie, surdité ou atteinte
oculaire, soit chez le patient, soit chez un membre de sa famille,
EMC - Néphrologie
Figure 4. Arbre décisionnel. Stratégie diag-
nostique dans le cas d’une suspicion de
syndrome d’Alport (SA). Hu : hématurie ; Pu :
protéinurie ; IHC : immunohistochimie ; ME :
microscopie électronique.
Mode de
transmission évident
Diagnostic
conseil génétique
Recherche Diagnostic
de mutation moléculaire indirect
altération ultrastructurale ou immunohistologique de la MBG. La
détermination du mode de transmission est capitale pour pouvoir
donner un conseil génétique. Assez souvent, l’arbre généalogique
ne permet pas d’être sûr du mode de transmission. En pratique, la
biopsie cutanée, examen non invasif, est devenue la base du diag-
nostic puisque l’anomalie de distribution de la chaîne ␣5(IV) dans
la membrane basale dermoépidermique permet d’affirmer, dans
plus de deux tiers des cas, le diagnostic de syndrome d’Alport lié à
l’X. Cependant, une distribution normale des chaînes ne permet
pas d’éliminer ce diagnostic. De même, l’absence de néphropa-
thie familiale ne permet pas d’exclure le diagnostic du syndrome
d’Alport, une néomutation étant à l’origine d’environ 18 % des
cas observés [25, 30, 35] . Dans ces situations, la mise en évidence
d’une mutation permet de confirmer le diagnostic et de don-
ner un conseil génétique. Le diagnostic moléculaire de syndrome
d’Alport est long et coûteux : chacun des gènes COL4A3, COL4A4
et COL4A5 comporte plus de 50 exons. Leur séquençage direct
permet d’identifier plus de 80 % des mutations. Dans les familles
informatives, il est possible, en se basant sur les études de liaison
génétique, de faire le diagnostic génétique précoce et éventuelle-
ment prénatal de la maladie.
Diagnostic différentiel
Les hématuries macroscopiques, éventuellement récidivantes,
font d’abord penser aux causes urologiques, lithiase, tumeurs,
etc. Ces causes étant exclues par l’échographie, on discute sur-
tout, parmi les néphropathies glomérulaires hématuriques, avec
ou sans protéinurie :
• la maladie de Berger ou glomérulonéphrite à dépôts mésan-
giaux d’immunoglobulines A (IgA), très fréquente. Cette
néphropathie, exceptionnellement familiale, se manifeste deux
fois sur trois chez l’enfant par des hématuries macroscopiques
récidivantes. Elle ne s’accompagne pas de surdité. Son diag-
nostic repose sur la constatation, en immunofluorescence, de
dépôts mésangiaux diffus d’IgA ;
• l’hématurie familiale bénigne, dominante autosomique, carac-
térisée par l’existence, chez plusieurs membres d’une même
famille, d’une hématurie qui reste isolée tout au long de la
vie et n’évolue pas vers l’insuffisance rénale [81, 82] . La MBG est
anormalement mince, anomalie non spécifique qui peut être
observée chez des sujets atteints de syndrome d’Alport. Le diag-
nostic peut alors être très difficile, en particulier s’il n’existe
pas d’histoire familiale informative. Dans certaines familles,
cette anomalie représente la forme hétérozygote du syndrome
d’Alport récessif autosomique.
5
18-064-F-10  Syndrome d’Alport : néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les gènes codant les chaînes de collagène de type IV
Conduite à tenir
Prise en charge
L’évolution de la maladie est progressive. La tension artérielle,
la fonction rénale, la microalbuminurie puis la protéinurie et
l’albuminémie ainsi que l’audiogramme doivent être surveillés
régulièrement. Un audiogramme doit être réalisé tous les ans ou
tous les deux ans chez les garçons. L’appareillage auditif doit être
proposé précocement, en règle à partir de 35 décibels de perte. Les
altérations du cristallin doivent être dépistées et compensées. Les
patients doivent mener une vie normale, et être vaccinés selon
les règles habituelles. Le choix de la profession doit tenir compte,
chez le garçon, de l’évolution habituelle vers l’insuffisance rénale
terminale, et du risque élevé de surdité. Après transplantation
rénale, il n’y a pas de récidive de la néphropathie sur le gref-
fon, mais des glomérulonéphrites à anticorps anti-MBG ont été
observées chez environ 3 % des patients transplantés [13, 14, 35] .
La ciclosporine a été rapportée comme un traitement pouvant
ralentir la progression de la maladie rénale chez l’homme et dans
des modèles animaux [83, 84] , mais son usage est limité en raison de
la néphrotoxicité associée [85] . Les traitements bloqueurs du sys-
tème rénine-angiotensine sont souvent prescrits lorsqu’il existe
une protéinurie. Leur efficacité a été récemment montrée par
une étude rétrospective chez l’homme [86] . Des études prospectives
sont nécessaires pour juger de l’efficacité de ces traitements sur la
protéinurie et la progression de l’insuffisance rénale et pour préci-
ser les indications (présence d’une protéinurie ou seulement d’une
microalbuminurie), les molécules et les doses prescrites dans le
syndrome d’Alport. Des études chez l’animal ont montré l’intérêt
potentiel des antiprotéases [87] , des cellules souches hématopoïé-
tiques ou amniotiques [88, 89] et des bloqueurs des récepteurs aux
chémokines [90] et des statines [91] .
Enquête familiale et conseil génétique
Lorsque le diagnostic de syndrome d’Alport est porté chez un
individu, une enquête familiale précise s’impose, aboutissant à
la constitution d’un arbre généalogique. Son intérêt essentiel est
d’une part de préciser le mode de transmission de la maladie,
d’autre part, d’identifier les transmettrices asymptomatiques dans
les familles où la maladie est transmise par le chromosome X.
Il faut cependant savoir qu’un examen d’urine négatif n’élimine
pas le diagnostic chez les jeunes enfants et que l’hématurie peut
rester isolée et intermittente chez la fille transmettrice. Dans les
familles étudiées et informatives, il est maintenant possible, en
se basant sur les études de liaison génétique, de faire le diagnos-
tic génétique précoce et éventuellement prénatal de la maladie.
Les renseignements ainsi obtenus sont essentiels pour aborder le
conseil génétique.
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L. Heidet, Praticien hospitalier (laurence.heidet@nck.aphp.fr).

Service de néphrologie pédiatrique, Centre de référence des maladies rénales héréditaires de l’enfant et de l’adulte (MARHEA), Hôpital Necker-Enfants malades,
149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
M.-C. Gubler, Directeur de recherche.
Inserm U983, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Heidet L, Gubler MC. Syndrome d’Alport : néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les
gènes codant les chaînes de collagène de type IV. EMC - Néphrologie 2013;10(2):1-8 [Article 18-064-F-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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