Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
·-
z:
C >
11 1
Hématologie
Hématologie adulte et pédiatrique
Onco-hématologie
(g e éditionj
EMMANUEL BACHY
JEAN LEMOINE
RocH Houor
Retrouvez tous les titres de la collection sur:
www.editions-ellipses.fr
ISBN 9782340-058569
©Ellipses Édition Marketing S.A., 2021
@ DANGER
PHOTOCOPILLAGE
8/10 rue la Quintinie 75015 Paris TUE LE LIVRE
Le Code de la propriété intellectuelle n'autorisant, aux termes de l'article L. 122-5.2 ° et
3 ° a), d'une part, que les « copies ou reproductions strictement réservées à l'usage privé
du copiste et non destinées à une utilisation collective», et d'autre part, que les analyses
et les courtes citations dans un but d'exemple et d'illustration, « toute représentation ou
reproduction intégrale ou partielle faite sans le consentement de l'auteur ou de ses ayants
droit ou ayants cause est illicite» (art. L. 122-4).
Cette représentation ou reproduction, par quelque procédé que ce soit constituerait une
contrefaçon sanctionnée par les articles L. 335-2 et suivants du Code de la propriété
intellectuelle.
www.editions-ellipses.fr
5
Cette 9 ° et nouvelle édition marque un tournant par rapport aux précédentes puisqu'elle prend
en compte le nouveau programme de la réforme du deuxième cycle des études médicales
(R2C). Les connaissances de l'ouvrage ont été entièrement hiérarchisées selon le programme
officiel tout en assurant la lisibilité nécessaire à un apprentissage aisé.
De plus, cette nouvelle édition fait son entrée dans la collection " Les référentiels » rappelant
que l'ouvrage accompagne depuis plusieurs années les étudiants en médecine (précédemment
dans la collection " L.:ECN en fiches ») pour la bonne préparation de leur examen.
Nous espérons ainsi que le lecteur trouvera dans ce livre un outil utile et efficace pour l'acqui
sition des connaissances d'hématologie nécessaires à la réussite de l'examen du deuxième
cycle et à la pratique clinique.
Emmanuel BACHY
PU-PH
Service d'hématologie clinique
Hospices civils de Lyon & université Lyon 1
Jean Lemoine
Ancien Externe du CHU de Rennes
Interne en Hématologie AP-HP, Paris
Roch HOUOT
PU-PH
Service d'hématologie clinique
CHU de Rennes & université Rennes 1
-
7
Remerciements
Nous tenons à remercier les Docteurs Benoît Guillet, Marc Bernard, Étienne Lengline et
William Hanf ainsi que Monsieur Augustin Lenot et mademoiselle Alya Perthus pour leur aide
et leurs conseils. Nous remercions vivement le Docteur Richard Delarue pour sa relecture
attentive et ses améliorations apportées aux cas cliniques ajoutés lors de la troisième édition.
Nous tenons à remercier l'ensemble des experts qui ont relu les questions concernées pour la
4 8 édition. Le Docteur Étienne Lengline a relu le chapitre des leucémies aiguës de la 5 8 édition.
Nous tenons également à remercier les équipes de cytologie et d'anatomopathologie du centre
hospitalier Lyon Sud et du CHU de Rennes pour le livret couleur (Docteurs Adriana Plesa
et Lucile Baseggio et Professeurs Alexandra Traverse-Glehen et Nathalie Rioux-Leclercq). Enfin,
nous sommes reconnaissants au Docteur Sophie Langner-Lemercier et au Professeur Olivier
Decaux d'avoir relu et corrigé le tableau sur les neuropathies associées aux dysglobulinémies.
Correspondance
de la numérotation des items
Nouveau n° Ancien n ° Intitulé
212 208 Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation
HP Polyglobulie 84
Onco-hématologie 165
HP Hémopathies malignes 166
• Généralités 166
• Examens biologiques complémentaires 172
• Examens médullaires (Myélogramme - Biopsie ostéomédullaire) 173
• Traitements des hémopathies malignes 178
• Autogreffe et allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, CAR-T cells 186
Hémostase 283
ITEM N ° 330 Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes
chez l'adulte et chez l'enfant, hors anti-infectieux. Connaître le bon usage
des principales classes thérapeutiques 325
• Traitements anti-thrombotiques 326
• Accidents des anticoagulants 332
Transfusion 335
Annexes 355
• Syndromes hématologiques 356
• Cas cliniques 363
Index 411
Hématologie générale
Sommaire
ITEM N ° 212
• Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation 17
ITEM N ° 213
• Anémie chez l'adulte et l'enfant 31
ITEM N ° 215
• Purpuras chez l'adulte et l'enfant 89
ITEM N ° 214
• Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 93
ITEM N ° 296
• Agranulocytose médicamenteuse: conduite à tenir 113
ITEM N ° 217
• Syndrome mononucléosique 121
ITEM N ° 218
• Éosinophilie 127
ITEM N ° 220
• Adénopathie superficielle de l'adulte et de l'enfant 135
ITEM N ° 275
• Splénomégalie 145
ITEM N ° 219
• Pathologie du fer chez l'adulte et l'enfant 159
(ITEM N 212j
°
1.+ Argumenter les principales indications de l'hémogramme, discuter l'interprétation des résultats et justifier
la démarche diagnostique si nécessaire
- INDICATIONS
2. À titre de dépistage
• Recommandé au 5 e mois de grossesse.
3. En préopératoire
• À titre de bilan en cas de point d'appel clinique (voir 1.), de cancer ou d'insuffisance rénale.
• À titre de référence en cas d'intervention hémorragique.
• À titre de dépistage chez l'enfant de moins de 1 an, le sujet âgé, la femme enceinte et les
immigrants de pays en voie de développement.
Item n ° 212 - Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation 19
INTERPRÉTATION
3. Thrombocytose
• Thrombocytose secondaire:
- Carence martiale,
- Chirurgie, accouchement,
- Inflammation,
- Splénectomie (thrombocytose transitoire de quelques semaines) ou asplénie fonctionnelle.
• Thrombocytose primitive (associée à un syndrome myéloprolifératif):
- Thrombocytémie essentielle,
- Leucémie myéloïde chronique (polynucléose neutrophile, basophilie et hyperéosinophilie
toujours associées),
- Maladie de Vaquez (polyglobulie associée),
- Splénomégalie myéloïde (dacryocytes au frottis sanguin, érythroblastose circulante).
5. Polynucléose neutrophile
• Éliminer une situation physiologique:
- Grossesse,
- Nouveau-né,
- Post-chirurgie,
- Stress ou effort physique intense,
- Post-prandial.
• Éliminer une origine iatrogène ou toxique:
- Corticoïdes,
- Facteurs de croissances (G-CSF),
- Lithium,
- Tabac,
- Intoxication alcoolique aiguë.
• Chercher une étiologie associée:
- Syndrome inflammatoire, infections et maladies systémiques (PR, PAN...),
- Tumeurs solides,
- Infarctus du myocarde, pancréatite,
- Hémolyse,
- Cushing,
- Acidocétose diabétique.
• Chercher un syndrome myéloprolifératif:
- Leucémie myéloïde chronique en priorité (thrombocytose, basophilie et hyperéosinophilie
toujours associées),
- Thrombocytémie essentielle,
- Maladie de Vaquez (polyglobulie associée),
- Splénomégalie myéloïde (dacryocytes au frottis sanguin, érythroblastose circulante).
20 Hématologie générale
6. Neutropénie
• Éliminer une situation physiologique:
- parfois dans la population noire par margination excessive des neutrophiles (mais PNN
> 0,8 G/L).
• Éliminer une origine iatrogène ou toxique: tout traitement est considéré comme potentiellement
responsable jusqu'à preuve du contraire voir agranulocytose médicamenteuse (cf. n° 296).
• Chercher une étiologie associée:
- Infection notamment virale (mais aussi bactérienne ou parasitaire),
- Hypersplénisme (neutropénie associée à une thrombopénie modérée le plus souvent
dans le cadre d'une cirrhose),
- Maladie auto-immune (LED, Sjogren, PR et syndrome de Felty).
• Chercher une insuffisance médullaire par:
- Envahissement médullaire (lymphome, leucémie aiguë, métastases d'une tumeur solide),
- Carence vitaminique (B9 , Bd,
- Myélodysplasie.
• Chercher une forme congénitale chez l'enfant (voir spécificités pédiatriques à la fin du chapitre).
N.B. Les neutropénies isolées sans cytopénie ou myélémie associées sont rarement associées
à une hémopathie.
7. Hyperlymphocytose
Avec ou sans syndrome mononucléosique (cf. n° 217)
-+ Attention aux blastes de LAL qui sont parfois pris pour des lymphocytes par les automates.
8. Lymphopénie
• Chercher une étiologie infectieuse:
- VIH+++ ,
- Autres infections virales (notamment chez l'enfant).
• Chercher une maladie systémique:
- LED,
- Sarcoïdose.
• Chercher une étiologie congénitale chez l'enfant:
- Déficits immuns combinés sévères,
- Syndrome de Di-George (agénésie thymique),
- Ataxie-télangiectasie.
• Autres:
- Insuffisance rénale chronique, en particulier chez le dialysé,
- Traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, chimiothérapie),
- Idiopathique.
Item n ° 212 - Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation 21
10. Monocytose
• Monocytose réactionnelle: penser aux infections (tuberculose, brucellose, endocardite
infectieuse), à la sarcoïdose. De façon générale, toutes les infections qui font monter les
PNN font aussi monter les monocytes.
• Monocytose primitive: leucémie myélomonocytaire chronique ou LAM 4 ou 5.
11. Hyperbasophilie
Elle est systématiquement associée à d'autres anomalies et doit faire rechercher une LMC. Une
augmentation très modérée peut être observée en cas de pathologie allergique.
12. Autres
La baisse des basophiles et éosinophiles n'implique pas d'exploration complémentaire (on
peut rencontrer une absence complète de monocytes dans les leucémies à tricholeucocytes).
Plaquettes
-
Variations physiologiques
Lignée
Lignée érythrocytaire Lignée leucocytaire
plaquettaire
Hb> 140 g/L chez nouveau-né, PNN> 10 G/L avant 1 an,
Hb> 110 g/L à 5 ans, î des lymphocytes vers 5 ans,
Âge
Chiffres de l'adulte à partir i des PNN vers 5 ans.
de la puberté
--
Hb> chez l'homme
Sexe
après la puberté
î des PNN,
Tabac
î des lymphocytes
Hémogramme normal
(en gras les valeurs à connaître) (1 G/L = 10 9/1 = 1 000/mm3 ) -
Lignée érythrocytaire
Homme Femme
VGM 80-100 fL
Lignée leucocytaire
Lignée plaquettaire
Cellules
(valeurs normales en G/L) î
• Fausse polyglobulie Cf. Chapitre " Anémie »
• Parasites (helminthiases)
• Allergie (atopie, médicaments)
PN éosinophiles • Maladies systémiques (vascularites)
(N < 0,5) • Cancer (tumeurs solides,
hémopathies malignes)
• Sd hyperéosinophilique
PN basophiles • LMC
(N < 0,05)
• Primitive (chronique) = hémopathie • Leucémie à tricholeucocytes
maligne:
- LMMC +++
- LAM
•I
Cellules
(valeurs normales en G/L) î
Infections virales, coqueluche Infection (virus [VIH ++], bactérie)
1:
(enfant) MAI (LED... )
• Hémopathies lymphoïdes (LLC +++) • Médicaments (corticoïdes,
(adulte) chimiothérapie,
Lymphocytes • Tabac (diagnostic d'élimination) immunosuppresseurs)
(1, 4- 4) • Cancer (tumeurs solides,
1
lymphomes)
• Insuffisance rénale chronique
• Déficit immunitaire congénital
1 (enfant)
I•
- --1----------------+----------------t
• Primitives• SMP chronique (TE +++) 1 Cf. Chapitre "Thrombopénie »
1
• Primitive•
- SMP chronique (LMC +++, SMG
myéloïde - érythromyélémie)
- LMMC
- LAM
Myélémie
(myéloblastes Réactionnelle•
+ promyélocytes - 1 nfection sévère
1 + myélocytes
- Sd inflammatoire (cancer, MAI,
+ métamyélocytes > 2%) nécrose tissulaire)
- Régénération médullaire (sortie
d'aplasie, G-CSF, hémolyse)
- Envahissement médullaire (MDS,
leucémie, lymphome, métastase)
Item n ° 212 - Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation 25
PANCYTOPENIE
PNN< 1.7G/L et
Hb< 13 g/dL (homme) ou<12 g/dL(femme) et
Plaquettes< 150 G/L
PANCYTOPENIE CENTRALE
RETICULOCYTES< 150 G/L
j
RETICULOCYTES PANCYTOPENIE PERIPHERIQUE
RETICULOCYTES > 150 G/L
l
Bilan orienté par la clinique:
SCHIZOCYTES, facteur ADAMTS13, FAN,
Compléter par une BOM si myélogramme FR, echo-doppler hépatique
impossible (fibrose?), pauvre ou normal car
risque de méconnaître un envahissement
hétérogène ou une aplasie médullaire à
moelle hétérogène. MALADIE AUTO-IMMUNE
LED(si anémie d'origine hémolytique)
1
1 MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (SHU OU PTT)
1
PANCYTOPENIE CENTRALE
A MOELLE PAUVRE
Lymphome(T surtout)
1 nfection EBV
Cancer...
MYELEMIE
Présence anormale dans le sang de précurseurs
granuleux:
myéloblastes
pro myélocytes
myélocytes
métamyélocytes
j
(MYELEMIE PRIMITIVE)
l
C MYELEMIE REACTIONNELLE)
SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS INFECTION SÉVÈRE
Leucémie myéloïde chronique++
RÉGÉNÉRATION MÉDULLAIRE
Splénomégalie myéloïde
Thrombocytémie essentielle Post-agranulocytose
Maladie de Vaquez Post administration de facteurs de croissance
SYNDROME INFLAMMATOIRE
LEUCÉMIE AIGUE MYÉLOÏDE
on retrouve alors un blocage de maturation ENVAHISSEMENT MÉDULLAIRE
avec excès de myéloblastes
(on parle de myélémie déséquilibrée)
LEUCÉMIE MYÉLOMONOCY TAIRE CHRONIQUE
e 1NTERPRÉTATION DE L'HÉMOGRAMME:
LES SPÉCIFICITÉS PÉDIATRIQUES
2. Polyglobulie
Rare, les causes sont surtout celles d'hypoxie chronique (insuffisance respiratoire chronique
- mucoviscidose notamment - cardiopathies congénitales). Les syndromes paranéoplasiques
(tumeurs cérébrales) se voient très rarement.
3. Thrombocytose
• Secondaire le plus souvent, dans le cadre de syndrome inflammatoire marqué:
- Infections sévères (pneumopathie franche lobaire aiguë par ex.),
- Syndrome de Kawasaki.
Item n ° 212 - Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation 27
• Primitive:
- Leucémie myéloïde chronique. Rare, 1 O % seulement des LMC survenant avant 20 ans
(2 % des leucémies de l'enfant); physiopathologie et sémiologie proches de la LMC de
l'adulte,
- Très rares cas de thrombocytémies essentielles révélées à l'âge pédiatrique.
5. Polynucléose neutrophile
De même que pour la thrombocytose, elle est le plus souvent d'origine infectieuse (pneumo
pathie, pyélonéphrite aiguë) ou inflammatoire (rhumatismes juvéniles...).
6. Neutropénie
• Associée à une anémie et/ou une thrombopénie: les causes sont celles des pancytopénies
centrales (aplasie, myélodysplasie évoluée, envahissement, carence en B9 ou Bd, voire
d'une atteinte auto-immune de 2 ou 3 lignées (connectivites notamment).
• Isolée:
- Sepsis sévère (facteur de mauvais pronostic dans les syndromes toxiniques),
- Infection virale banale (souvent),
- Auto-immune du nourrisson (de 6 à 36 mois, le plus souvent isolée et sans complication
infectieuse),
- Auto-immune de l'adolescent, pouvant révéler ou s'intégrer à une maladie auto-immune
(LED...),
- Médicamenteuse,
- Congénitale: mutation ELA2, maladie de Kostman, maladie de Shwachman, syndrome
de Wiskott-Aldrich (penser aux causes congénitales si révélation précoce, complications
infectieuses, malformations associées ou aphtes à répétition).
H@@@Jf,&IM11U11'1Mii,M11kiW#I
• Infection materna-foetale ++,
• Allo-immune,
• Fœtopathie,
• Hellp syndrome,
• Constitutionnelle, rarement.
28 Hématologie générale
7. Hyperlymphocytose
Principalement le fait de syndromes mononucléosiques.
N.B. Les syndromes lympho-prolifératifs (LLC, Waldenstrôm, lymphome de la zone marginale.. .)
ne se voient pas en pédiatrie ou à /'adolescence.
8. Lymphopénie
• Infections virales banales le plus souvent.
• Déficits immunitaires combinés sévères.
• Déficits immunitaires combinés autres:
- Syndrome de Wiskott-Aldrich,
- Syndrome de Di-George (del 22q11),
- Déficit en CD40-L (hyper-lgM associée),
- Défaut d'expression des molécules HLA de type 11,
- Ataxie-télangiectasie.
• Avant 1 an, un taux de lymphocytes < 3 G/L est synonyme de lymphopénie.
• Examens de 1 re intention:
- NFS,
- Dosage pondéral des immunoglobulines lgG, lgA, lgM,
- Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses (si âge > 6 mois).
9. Hyperéosinophilie
• Parasitaires le plus souvent avec, en contexte autochtone: oxyurose, toxocarose (bacs à
sable), ascaridiose, trichinose.
• lmmuno-allergiques chez l'atopique (modérée dans ce cas).
• Accompagnant une hémopathie maligne (lymphome malin non hodgkinien, lymphome de
Hodgkin chez l'adolescent).
Item n ° 212 - Hémogramme chez l'adulte et l'enfant: indications et interprétation 29
10. Monocytose
En dehors de contexte infectieux tel qu'une pyélonéphrite aiguë (régénération médullaire),
garder en tête l'existence de la leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ).
N.B. Pathologie rare, < 3 % des hémopathies malignes de l'enfant, débutant avant 5 ans (< 1 an
dans 40 % des cas), associée à une mutation de NF1 ou un syndrome de Noonan dans
50 % des cas. Sémiologie: fièvre, prodrome infectieux, hépatosplénomégalie constante,
adénopathies, signes cutanés, hyperleucocytose < 50 G/L, monocytose > 1 G/L et myélémie
faible avec anémie et thrombopénie.
11. Hyperbasophilie
Rarissime.
°
(ITEM N 213 j
la+ Connaître les principales hypothèses diagnostiques et les examens complémentaires pertinents
la+ Apprécier la gravité d'une anémie
la+ Connaître les urgences liées à l'anémie et les signes de gravité (terrain, rapidité d'installation et profondeur)
mr
A Prévalence Connaître la première cause d'anémie
Anémie: généralités
•MID
► Définition biologique: Hb < 13 g/dL chez l'homme et Hb < 12 g/dL chez la femme
► Lhémodilution peut entraîner un tableau de fausse anémie: grossesse, lg monoclo
nale, insuffisance cardiaque, hypersplénisme
► On distingue les anémies microcytaires / normo-macrocytaires en fonction du VGM
qui est une donnée de l'hémogramme
► On distingue les anémies régénératives / arégénératives devant le compte des réticu
locytes qui doit être demandé devant une anémie normo-macrocytaire
► La cause la plus fréquente d'anémie est la carence martiale
► La tolérance d'une anémie dépend de sa profondeur, de sa rapidité d'installation
et du terrain sous-jacent
DÉFINITIONS
• Lanémie est définie biologiquement par:
- Hb < 13 g/dL chez l'homme,
- Hb < 12 g/dL chez la femme non enceinte,
- Autres:
< 10,5 g/dL chez la femme enceinte à partir du 28 trimestre (en raison de !'hémodilution
physiologique pendant la grossesse),
chez l'enfant: voir infra, « Spécificités pédiatriques "·
• Rappelons les constantes caractérisant la lignée érythrocytaire:
- Le VGM (Volume Globulaire Moyen): VGM = Ht/nb GR (Normale= 80 à 100 fL),
- La CCMH (Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine): CCMH = Hb/Ht
(Normale= 32 à 36 g/dL),
- La TCMH (ou Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine): TCMH = Hb/nb GR
(Normale= 27 à 32 pg/GR) (peu utilisée en pratique courante).
N.B. Connaître la formule du VGM afin de pouvoir le calculer si seuls /'Ht et le nombre de GR sont
donnés dans l'énoncé d'un cas clinique.
LE SYNDROME ANÉMIQUE
• Il se traduit initialement par:
- Sur le plan cutanéo-muqueux: une décoloration des muqueuses (à rechercher au niveau
des conjonctives) puis par une pâleur généralisée de la peau.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 33
ÉTIOLOGIES
• LOrientation diagnostique après avoir éliminé une fausse anémie par hémodilution (hyperpro
tidémie par pic monoclonal, grossesse au 3 e trimestre, splénomégalie, surcharge volémique
sur insuffisance cardiaque) repose sur 2 éléments essentiels:
- Le VGM < 80 fL ou > 80 fL (anémie microcytaire versus normo-macrocytaire),
- Le taux de réticulocytes > 150 G/L ou< 150 G/L (anémie régénérative versus arégénérative).
• Ces 2 éléments permettent de définir 3 types distincts d'anémie:
- Les anémies microcytaires (VGM < 80 fL):
anémie par carence martiale,
anémie inflammatoire (à un stade avancé),
autres anémies microcytaires.
- Les anémies normo- ou macrocytaires (VGM > 80 fL) régénératives (réticulocytes
> 150 G/L):
anémie hémolytique,
autres.
- Les anémies normo- ou macrocytaires (VGM > 80 fL) arégénératives (réticulocytes
< 150 G/L):
éliminer les étiologies suivantes avant réalisation d'un myélogramme:
---+ alcool,
---+ insuffisance rénale chronique,
---+ hypothyroïdie,
---+ anémie inflammatoire débutante (l'anémie précède la microcytose),
puis en fonction des résultats du myélogramme:
---+ moelle riche:
• anémies macrocytaires carentielles,
• myélodysplasie,
• envahissement médullaire,
• érythroblastopénie,
---+ moelle pauvre:
• aplasie médullaire,
• myélofibrose.
N.B. Dans les anémies régénératives, l'augmentation du VGM est due à la présence de réticulo
cytes circulants dont le volume est supérieur à celui des hématies.
34 Hématologie générale
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
Une fois identifiée l'une des 3 catégories précédentes (voir " Tableau récapitulatif des causes
d'anémie ») les examens complémentaires à réaliser sont indiqués dans l'arbre décisionnel
(cf. figure ci-après).
lntt«trfliiiibû@tiii
■ Carence en folates -+ vitamine B 12
■ Grossesse (à partir de T2) (anémie mégaloblastique)
■ Hyperprotidémie importante ■ Défaut de synthèse de l'hème
(lg monoclonale) (anémie sidéroblastique)
■ Insuffisance cardiaque ■ Hémolyse (anomalie morphologique
■ Hypersplénisme ou hypophosphorémie)
■ Carence martiale
(saignements digestifs chroniques)
■ Hémorragie digestive aiguë (rupture de VO)
■ Hypersplénisme par HTP (hémodilution)
■ Myélotoxicité (toxicité directe sur les GR
ou leurs progéniteurs)
■ Inflammation (infection chronique, e.g. BK)
Polyglobulie si:
TCMH Poids moyen d'Hb contenu dans un GR(= Hb/GR) • Hypochromie si < 27 pg
Réticulocytes Précurseurs des GR(contenant des ribosomes • Régénératif si > 150 G/L
cytoplasmiques) .... reflètent l'érythropoïèse 1 • Arégénératif si _<_1_5o_G_IL___�
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 35
Hémolyse mécanique
Schizocytes Fragments d'hématies
(MAT, valves cardiaques ..)
Sphérocytose héréditaire
Mlc,o-sphé,ocytes - Petites hématies sphériques (Minkowski-Chauffard), mais non
spécifique
Inclusion basophile
Corps de Jolly (reliquat nucléaire Asplénisme
intracytoplasmique)
.
(VGM < 80 IL)
.
(VGM � 80 fl)
Hyposidérémique (fer sérique bas): Éliminer:
- Carence martiale - Hypothyroïdie
- Sd inflammatoire - Insuffisance rénale*
- Alcoolisme chronique
Non hyposidérémique (fer sérique
- Anémie inflammatoire débutante*
Arégénérative
normal ou i):
- Thalassémie . Moelle pauvre au myélogramme
- Anémie sidéroblastique génétique (à confirmer par une BOM):
(Réticulocytes
(rare) - Aplasie médullaire
< 150 G/L)
- Myélofibrose
,__ ___ - - -
.
- Érythroblastopénie*
.
IMPOSSIBLE Hémorragie aiguë
Régénérative (Le seul cas où l'on peut rencontrer
.
Régénération médullaire
(Réticulocytes une réticulocytose est celui
Anémies hémolytiques
1
> 150 G/L) des thalassémies mineures où il peut
exister une discrète hémolyse.)
Fer Protoporphyrine
- Carence martiale� ✓
Anémie sidéroblastique
- Sd inflammatoire* '/ � / ,. génétique**
Hème Globine
� /rhalassémie
Hb
t
FERRITINE - Anémie ferriprive
t
VS/CRP - Anémie inflammatoire
HAPTOGLOBINE effondrée
BILIRUBINE augmentée
LDH (augmentée mais inconstante)
!
MYELOGRAMME
RÉGÉNÉRATION MÉDULLAIRE
Crise réticulocytaire
post-carentielle (fer, B9, Bl 2)
� Régénération anémie Compléter par une BOM
TEST DE COOMBS centrale toxique (post-chimio)
SCHIZOCYTES
ELECTROPHORESE Hb
AUTRES (immunophénotypage, ektacytométrie...) MOELLE RICHE MOELLE PAUVRE
Valeurs moyennes de l'Hb et du VGM selon l'âge (N.B.: après 12 ans, idem adulte)
Après 2 ans, la valeur des -2 OS (déviation standard) du VGM s'obtient par la formule " 70 + âge "·
L.:anémie est l'atteinte hématologique la plus fréquente chez le nourrisson et l'enfant, la carence
martiale constituant l'étiologie dominante. Avoir bien intégré les arbres diagnostiques précédents
et les orientations étiologiques avant de lire ci-dessous (la plupart des maladies mentionnées
sont hors programme).
1. Anémies microcytaires
• La carence martiale en est de loin la principale pourvoyeuse, suivi par ordre de fréquence
des thalassémies, des anémies inflammatoires, du saturnisme et des anémies sidéroblas
tiques congénitales (isolées ou syndromiques).
• Les anémies inflammatoires sont rares (inflammation chronique, par exemple lymphome de
Hodgkin ou rhumatisme inflammatoire).
• Envahissements médullaires:
- leucémies aiguës majoritairement: 1 er cancer de l'enfant, répartition LAL 80 % et LAM 20 %.
- lymphomes agressifs:
chez l'enfant: en termes de fréquence, Burkitt --+ lymphome lymphoblastique
--+ lymphome anaplasique;
chez l'adolescent: Hodgkin --+ lymphome B diffus à grandes cellules.
- Neuroblastome, principal diagnostic différentiel des LA avant 3 ans devant une pancyto
pénie et une AEG (petites cellules bleues au myélogramme),
- Cancers solides autres (sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcomes...),
- La LLC et le myélome multiple ne se voient ni chez l'enfant ni chez l'ado.
• Cas des anémies mégaloblastiques: déficit d'apport maternel si allaitement exclusif (carence
ou Biermer chez la mère) ou anomalie constitutionnelle des cobalamines (défaut d'absorption
ou de transport ou de métabolisme).
• Cas des érythroblastopénies: 3 principales causes en pédiatrie:
- Auto-immune (érythroblastopénie transitoire du nourrisson),
- Primo-infection au parvovirus B19 en cas d'hémolyse chronique sous-jacente (SH,
drépanocytaires),
- Constitutionnelle: anémie de Blackfan-Diamond.
kfùiYuUJ,iiifù&M•
■ Retard statural (constant),
■ Anomalies cutanées à type d'hypopigmentation (constant),
■ Anomalies de la colonne radiale (fréquent),
■ Syndrome dysmorphique (possible): dysmorphie faciale, anomalies rénales et urologiques (30%),
anomalies sensorielles (vision, audition)...
■ Atteinte hématologique constante à partir de 20 ans, débutant souvent précocement (possible
dès 2 ans), classiquement par myélodysplasie avant évolution vers l'aplasie médullaire; risque
de transformation en LAM à n'importe quel âge,
■ Génétique: anomalie de réparation de l'ADN (transmission autosomique récessive). Prédisposition
aux LA et aux cancers solides,
■ Diagnostic sur caryotype constitutionnel avec recherche de cassures aux agents sensibilisants,
puis enquête génétique,
■ Traitement hématologique: allogreffe de moelle osseuse après conditionnement atténué.
RlukikûdM@tt®'@111i ùi 1 1
•
• Anémies extra-corpusculaires:
- Causes non immunologiques à éliminer rapidement: syndrome hémolytique et urémique
(thrombopénie+ IRA+ schizocytes sur le frottis), sepsis sévère (notamment purpura
fulminans), paludisme, CIVD (contexte traumatique ou réanimatoire le plus souvent),
- Causes allo-immunes chez le nouveau-né et le polytransfusé,
- Causes immuno-allergiques beaucoup plus rares que chez l'adulte,
- AHAI (voir ci-après).
li@m&@foMMhtWiir•M ki0kt111 1
11
• L:origine post-infectieuse ne doit pas être sur-estimée (moins de 25 % des cas). Elle fait le plus souvent
intervenir des auto-anticorps de type agglutinines froides, au décours des principales infections suivantes:
mycoplasme, EBV, CMV, grippe, maladies éruptives. À noter qu'en cas de Coombs positif de type lgG
ou lgG+C3d l'évolution est moins favorable qu'une origine post-infectieuse simple,
l - lmmunphénotypage lymphocytaire,
- Radiographie thoracique.
Anémie inflammatoire
•iiiD
► Anémie normocytaire, arégérative, normochrome d'abord puis microcytaire, arégénéra
tive, hypochrome
► Diagnostic différentiel de l'anémie par carence martiale
► Inflammation et carence martiale sont toutes deux responsables d'une anémie avec
hyposidérémie, c'est-à-dire avec fer sérique bas
► Inflammation et carence martiale sont toutes deux responsables d'une thrombocytose
réactionnelle
► La ferritinémie permet la distinction des deux étiologies: élévation de la ferritine dans
l'inflammation, abaissement de la ferritine dans la carence martiale
► Le traitement est celui de la cause de l'inflammation
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
Elle représente une cause fréquente d'anémie.
2. Physiopathologie
Elle est complexe. Schématiquement la synthèse de cytokines de l'inflammation (IL-1, TNF-a,
INF-v) entraîne
• Une inhibition de l'érythropoïèse,
• Une séquestration macrophagique du fer avec diminution du fer disponible pour la synthèse
de l'hème responsable d'une microcytose (d'une façon comparable à l'anémie ferriprive
bien qu'ici la ferritine soit élevée et non abaissée),
• Une diminution de la synthèse et de l'action de l'EPO.
DIAGNOSTIC
1. Diagnostic clinique
• Le plus souvent les signes de la pathologie responsable du syndrome inflammatoire sont
au premier plan.
• Le syndrome inflammatoire lui-même est souvent présent (sueurs, hyperthermie, asthénie,
anorexie, amaigrissement).
• L'anémie en elle-même est souvent bien tolérée et le syndrome anémique est tardif.
42 Hématologie générale
2. Diagnostic biologique
• Anémie normochrome normocytaire initialement puis microcytaire et hypochrome dans les
formes évoluées, arégénérative.
• Augmentation possible des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles.
• Bilan martial:
- Fer sérique diminué,
- Ferritinémie augmentée,
- Transferrine diminuée,
- CTF, CS, et récepteur soluble à la transferrine le plus souvent normaux.
N.B. La ferritine est un marqueur positif de l'inflammation, elle sera donc élevée dans ce contexte.
• Syndrome inflammatoire avec augmentation de:
- La vitesse de sédimentation,
- La CRP,
- L'orosomucoïde,
- L'haptoglobine,
- Le fibrinogène,
- Les a et y-globulines.
• Objectivables par l'électrophorèse des protéines sériques.
- ÉTIOLOGIES
1. Maladies de système
Lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie d'Horton...
2. Néoplasies
Tumeurs solides, hémopathies ...
3. Infections
Endocardite infectieuse, abcès profond, tuberculose, brucellose...
N.B. Le plus souvent l'anémie est découverte dans le cadre du bilan d'une pathologie responsable
d'un syndrome inflammatoire mais elle en est parfois le signe révélateur.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 43
-TRAITEMENT
• La transfusion sanguine est à proscrire de même que le traitement martial (les réserves en
fer sont pleines).
• Le traitement est donc purement étiologique.
t
Fer circulant
-+-
Fer sérique
CTF
(capacité totale de fixation
de la transferrine)
à la tmcste,cice i
Quantité de fe r qui peut être fixée 1
I
î, �ou!
CS
Fer sérique/CTF
1
(coefficient de saturation ! 1
de la transferrine)
* Par hypercatabolisme.
** Carence martiale + sd inflammatoir e.
N. B.. dans les anémies mixtes (carence martiale+ sd inflammatoire, ex: cancer du colon ou entéropathie inflammatoire),
/'augmentation du r écepteur soluble de la transferrine permet de diagnostiquer la carence ma rtiale associée (ce
que ne permet pas la ferritinémie dont /'augmentation masque la carence martiale).
Cette capacité du RsTF à discriminer anémie in flammatoir e et anémie mixte reste toutefois contr o versée.
44
Anémie ferriprive
•MG+
► Anémie microcytaire, arégénérative, hypochrome
► Diagnostic différentiel de l'anémie inflammatoire
► Carence martiale et inflammation sont toutes deux responsables d'une anémie avec
hyposidérémie, c'est-à-dire avec fer sérique bas
► Carence martiale et inflammation sont toutes deux responsables d'une thrombocy
tose réactionnelle
► La ferritinémie permet la distinction des deux étiologies: abaissement de la ferritine
dans la carence martiale, élévation de la ferritine dans l'inflammation
► Le traitement repose sur la substitution en fer et sur le traitement de la cause de la
carence martiale
-GÉNÉRALITÉS
1. Épidé'miologie
Elle représente la cause la plus fréquente d'anémie dans les pays industrialisés.
2. Physiopathologie
Le fer (environ 4 g chez l'adulte) est présent dans l'organisme sous 3 formes:
• Fer héminique 80% (hémoglobine principalement, myoglobine et enzymes),
• Réserves en fer 20% (ferritine et hémosidérine),
• Fer sérique 0,1 % lié à la transferrine.
L.:alimentation de type occidentale (viande, poisson, jaune d'œuf et légumes verts notamment)
apporte 2 mg/j réellement absorbés (duodénum et jéjunum proximal). Elle suffit à couvrir les
besoins sauf quand ceux-ci sont accrus: nourrissons, grossesse, allaitement.
Les pertes (selles, desquamation cutanée et menstruations chez la femme) représentent 1 à
3 mg/j.
La majorité du fer utilisé pour l'érythropoïèse provient du recyclage du fer contenu dans les
GR sénescents.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Circonstances de découverte
• Le plus souvent sur un syndrome anémique.
• Parfois fortuite sur un hémogramme réalisé à titre systématique.
• Pica: trouble du comportement alimentaire induit par la carence en fer surtout chez l'enfant
avec consommation de terre, craie.
2. Examen clinique
• Conséquences hématologiques:
- Syndrome anémique d'installation progressive et habituellement bien supporté (parfois
jusqu'à des valeurs < 5 g/dl).
• Conséquences extra-hématologiques (sd carentiel):
- Fragilité des phanères: ongles mous et cassants, koïlonychie, cheveux secs et fragiles,
- Peau sèche,
- Atteinte de la muqueuse oro-digestive: perlèche, glossite, œsophagite, gastrite,
- Sd de Plummer-Vinson = Sd de Kelly-Paterson: triade anémie par carence martiale
+ dysphagie + membranes œsophagiennes.
- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Hémogramme
• Anémie hypochrome (CCMH < 32 g/dl) microcytaire (VGM < 80 fl).
• Thrombocytose modérée réactionnelle fréquente.
2. Frottis sanguin
li retrouve de multiples anomalies de couleur et de forme des hématies: anisocytose, poïkilo
cytose, microcytose, hématies en cible.
- DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE
4. Autres
• Syndrome de Lasthénie de Ferjol: pertes par saignées volontaires cachées (pathologie
psychiatrique).
• Hémosidérinurie: dans le cadre d'une hémolyse chronique (ex.: sur valve cardiaque).
N.B. Les troubles de l'hémostase (maladie de Willebrand. . .) ou la prise de médicaments dépri
mant /'hémostase (anticoagulants, anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires) peuvent
favoriser un saignement occulte mais ne doivent pas dispenser d'une recherche étiologique
approfondie.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 47
TRAITEMENT
2. Traitement curatif
Substitution martiale per os:
• 100 à 200 mg/j de fer élément si possible à jeun (ou fractionné pendant les repas en cas
de mauvaise tolérance digestive). Ex.: Tardyferon® (comprimé à 80 mg): 2 comprimés par
jour pendant 4 mois.
• Les effets secondaires (dont il faut prévenir le patient) du traitement sont:
- L'apparition de selles noires,
- La présence de troubles digestifs à type de douleurs abdominales, de diarrhées ou de
constipation,
- L'apparition rare de céphalées, vertiges.
• Durée du traitement: elle est d'environ 4 mois, jusqu'à normalisation du taux d'hémoglobine
et de la ferritine.
N.B. La crise réticulocytaire au 8° jour n'est pas à documenter.
3. Traitement préventif
Indications limitées chez les sujets à risque, notamment:
- Femmes enceintes après 24 SA,
Nourrisson ayant un régime lacto-farineux exclusif,
- Gastrectomisés et patients atteints d'un syndrome de malabsorption.
N.B.1 En cas d'inefficacité du traitement, suspecter. une inobservance, une erreur diagnostique
(reprendre l'ensemble des investigations), un diagnostic associé (carence en folates asso
ciée avec apparition d'une macrocytose au décours du traitement martial), des saignements
provoqués (pathologie psychiatrique).
N.B.2 Aucune indication transfusionnelle même en cas d'anémie profonde sauf critères de gravité
(angor, patient coronarien).
48 Hématologie générale
J
systématiques, - Écho pelvienne +/-
Examens - Coloscopie +/- biopsies, endovaginale.
paracliniques - Vidéocapsule ou
entéroscopie si bilan négatif.
1. Diagnostic biologique
Identique à l'adulte.
3. Examens paracliniques
À la différence de la prise en charge des carences martiales chez l'adulte, aucun examen
paraclinique systématique n'est à envisager à la recherche d'une étiologie sous-jacente.
L'éventualité d'une cause sous-jacente se présente néanmoins dans certains cas particuliers:
• adolescente réglée (saignements occultes gynécologiques),
• suspicion de syndrome de malabsorption (maladie cœliaque, allergie aux protéines de lait
de vache ... ),
• patient porteur d'un syndrome de prédisposition aux cancers, tels que Li-Fraumeni, polypose
adénoïde familiale (saignements occultes digestifs),
• patient psychotique ou autiste (auto-mutilations),
• non-correction de l'anémie après supplémentation bien conduite et bien prise.
N.B. L'association d'une carence martiale et d'une thalassémie est à suspecter chez le patient
d'origine méditerranéenne en cas de diminution forte du VGM, plus que ne le laisserait
supposer le degré d'anémie. Cependant, il est inutile de réaliser une analyse de l'Hb avant
correction de la carence (faux négatifs très fréquents) comme indiqué dans le point 4 des
RMO. Il convient de la demander après correction de la ferritine, en cas de persistance de
la microcytose.
4. Traitement
• Tardyferon (Cps de 80 mg de fer) à partir de 6 ans:
- 1 Cp/j de 6 à 10 ans,
- 1 à 2/j après 10 ans.
• Fumafer ou Ferrostrane solution buvable (34 mg de fer par cuiller à café):
- 1 à 2 cuillers / jour entre 5 et 8 kgs,
- 2 à 3 c./j entre 8 et 12 kgs,
- 3 à 4 c./j entre 12 et 20 kgs,
- 4 à 5 c./j entre 20 et 30 kgs (en 2 à 3 prises).
• Pendant 3 à 6 mois.
• Les effets indésirables sont à mentionner systématiquement.
• Traitement préventif chez le prématuré < 34 SA, jusqu'au 38 mois de vie.
4. Il n'y a pas lieu de demander en première intention, devant une anémie microcytaire, une
électrophorèse de l'hémoglobine à la recherche d'une thalassémie hétérozygote sans s'être
assuré de l'absence de carence martiale.
5. Il n'y a pas lieu de prescrire la voie parentérale pour traiter une carence martiale, en raison
du risque d'effets indésirables, sauf dans les cas où la voie orale est impossible ou inadaptée
(malabsorption sévère, hémodialyse).
6. Il n'y a pas lieu de prescrire par voie orale, une forme galénique de fer destinée à la voie parentérale.
50
GÉNÉRALITÉS
1. Physiologi1e
L'anémie macrocytaire carentielle peut être due à une carence en vitamine B12 (ou cobalamines)
ou en vitamine B9 (ou folates).
• La vitamine 8 12 est présente dans la viande, le poisson, les abats, les œufs et les laitages,
elle est absorbée au niveau de l'iléon terminal à condition qu'elle soit associée au facteur
intrinsèque sécrété par les cellules pariétales du fundus gastrique.
• La vitamine 8 9 est présente dans les légumes (épinards, brocolis), les fruits, et le foie, elle
est absorbée au niveau du jéjunum proximal.
• Toutes deux sont stockées au niveau hépatique essentiellement avec des réserves pour
plusieurs années pour la vitamine B12 et quelques mois pour les folates.
2. Physiop,at1ho1:og'ie
• Les vitamines B9 et B12 sont toutes 2 nécessaires à la synthèse d'ADN. La carence en
l'une ou l'autre de ces vitamines va entraîner une accumulation héminique avec absence
de division cellulaire responsable d'une macrocytose (schématiquement: réduction du
nombre de mitoses aboutissant à un globule rouge volumineux).
•' Tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide seront également touchés par cette carence
(muqueuses notamment).
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 51
DIAGNOSTIC CLINIQUE
- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Hémogramme
• Anémie normochrome macrocytaire (VGM parfois> 120 fl) arégénérative.
• Neutropénie et thrombopénie frustes parfois associées.
N.B. Attention, il peut exister une carence mixte en folates ou vitamine 8 12 et en fer auquel cas
l'anémie peut être normocytaire.
2. Frottis sanguin
Il retrouve les stigmates de dysérythropoïèse avec:
• Corps de Jolly (débris nucléaires), ponctuations basophiles (acides nucléiques résiduels),
anneaux de Cabot (vestiges du fuseau) au niveau des hématies,
• Polynucléaires hypersegmentés,
• Plaquettes géantes.
52 Hématologie générale
3. Myélogramme
Rappelons qu'il doit être systématique devant toute anémie normo ou macrocytaire arégé
nérative en l'absence de cause évidente (insuffisance rénale connue, éthylisme chronique
notoire par exemple). En effet, on ne peut se permettre de passer à côté d'une étiologie grave
(myélodysplasie, envahissement médullaire) associée à la carence vitaminique.
• Mœlle riche.
• Lignée érythroblastique largement représentée confirmant l'érythropoïèse inefficace.
• Précurseurs hématopoïétiques de grande taille avec asynchronisme de maturation nuclé
ocytoplasmique (synthèse correcte d'hème mais absence de maturation nucléaire en raison
du manque d'ADN): on parle de mégaloblastes (d'où le nom d'anémie mégaloblastique).
On parle parfois de « moelle bleue » en raison de l'abondance de cytoplasme qui apparaît
bleu à la coloration.
N.B. Il n'y a pas de blocage de maturation, pas d'accumulation b/astique et pas d'infiltration par
des cellules malignes.
DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE
1. Carence en folates
• Diminution des apports alimentaires en folates:
- Dénutrition,
- Alcoolisme chronique,
- Alimentation parentérale sans supplémentation en folates.
• Augmentation des besoins en folates:
- Grossesse,
- Croissance,
- Anémie hémolytique chronique,
- Dermite exfoliatrice sévère (psoriasis).
N.B. Les deux causes sont souvent intriquées (exemple . grossesses répétées et rapprochées et
dénutrition dans les pays en voie de développement).
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 53
• Malabsorption:
- Cause médicale:
maladie cœliaque,
maladie de Crohn,
insuffisance pancréatique exocrine.
- Cause chirurgicale:
résection chirurgicale du jéjunum proximal.
• Iatrogène: par blocage de la transformation de l'acide folique en son métabolite réduit
l'acide folinique:
- Bactrim®,
- Méthotrexate,
- Malocide® .
2. Carence en vitamine 8 12
• Diminution des apports alimentaires en vitamine 8 12 (exceptionnel):
- Régime végétalien strict.
• Malabsorption:
- Déficit en facteur intrinsèque:
anémie de Biermer (voir encadré ci-après),
gastrite atrophique.
- Autres causes médicales:
maladie de Crohn,
maladie cœliaque,
maladie d'lmerslund: cause rare dans les familles nordiques (défaut du récepteur
de la vitamine Bd,
infection par le botriocéphale (parasite des poissons des lacs du Nord de l'Europe),
pullulation microbienne.
- Causes chirurgicales:
gastrectomie totale sans vitaminothérapie substitutive associée,
résection iléale.
N.B. Dans les ma/absorptions les carences sont parfois mixtes en fo!ates et en vitamine B 12.
54 Hématologie générale
-TRAITEMENT
1. Carence en vitamine 8 12
• Traitement d'attaque:
- Vitamine B injectable: 1 000 µg/jour IM pendant 10 jours.
12
• Traitement d'entretien:
- Vitamine B injectable: 1 000 µg/mois IM à vie, injection trimestrielle probablement
12
suffisante.
• Effets secondaires:
- Douleur au point d'injection,
- Allergie au point d'injection,
- Coloration des urines en rouge.
• Traitement associé:
- Beaucoup associent un traitement en fer (200 mg de fer élément/jour po) pour éviter de
démasquer une carence martiale sous-jacente.
N.B. Efficacité de la voie per os à de fortes doses de vitamine 8 12 dans certains cas (AVK inter
disant les injections IM etc.).
2. Carence en folates
Vitamine B9 en comprimé: Speciafoldine® 5 mg par jour pendant un mois.
3. Traitement préventif
• Traitement substitutif à vie en vitamine B12 pour tous les patients gastrectomisés ou ayant
subi une résection iléale.
• Traitement préventif des anomalies de fermeture du tube neural, à partir du projet de grossesse
jusqu'à la 128 semaine d'aménorrhée: 0,4 mg/j dans le cas général, 5 mg/j si antécédents
d'anomalie de fermeture du tube neural, diabète, traitements anti-épileptiques ...
N.B. Ne pas oublier la surveillance par fibroscopie gastrique des patients atteints de maladie
de Biermer.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 55
Anémie de Biermer
1. Généralités
- Définition: gastrite chronique auto-immune responsable d'une atrophie fundique entraînant:
une achlorydrie - augmentation de la gastrine par absence de rétrocontrôle,
- un déficit en facteur intrinsèque - défaut d'absorption de la vitamine 8 12 au niveau
de l'iléon terminal.
- Épidémiologie: la maladie de Biermer ou anémie pernicieuse est la cause la plus fréquente
de carence en vitamine B12.
- Elle atteint plus fréquemment les femmes de plus de 60 ans.
2. Clinique
- Voir caractéristiques cliniques de la carence en vitamine B12.
- Rechercher des signes de pathologies auto-immunes associées:
- Dysthyroïdie,
- Diabète,
- Vitiligo (plaque de dépigmentation cutanée),
- Possiblement dans le cadre d'une polyendocrinopathie auto-immune de type 1 ou 2.
3. Biologie
- Dosage vitaminique:
Carence isolée en vitamine B12 (folates normaux),
- Dosage de la gastrine: toujours augmenté en cas d'achlorydrie par absence
de rétrocontrôle (attention le dosage de la gastrine est aussi augmenté en cas de prise
d'IPP).
- Bilan auto-immun:
- Anticorps anti-facteur intrinsèque: très spécifiques mais peu sensibles,
- Anticorps anti-cellules pariétales gastriques: très sensibles mais peu spécifiques.
- Bilan digestif:
Fibroscopie gastrique avec biopsies: retrouve une gastrite atrophique fundique
non spécifique,
- Tubage gastrique: le dosage de l'acide chlorhydrique retrouve une achlorhydrie
pentagastrino- et histamino-résistante (absence de stimulation par la pentagastrine
ou l'histamine normalement observée),
Dosage du facteur intrinsèque dans le liquide gastrique: absence.
- Pathologies auto-immunes associées:
- Bilan thyroïdien +/FAN.
> (D,
:3
CD,
ô
Fer Vitamine B 12 Folates (vitamine B 9)
CD =ëi,
=
U)
• Médicaments antifoliques( 5 l:
Méthotrexate, Triméthoprime
(Bactrim®)
Fer Vitamine B 12 Folates (vitamine B 9)
Étiologique +++ • Étiologique si possible • Étiologique si possible
Supplémentation : Fer métal po, 100-200 mg/j pendant 4 mois, • Supplémentation: Cyanocobalamine • Supplémentation( 6):
jusqu'à correction des réserves (ferritinémie) IM - Acide folique (Spéciafoldine® )
Tt curatif - Traitement d'attaque: po 5 mg/j en cas de carence
1 000 ug x 10 injections, puis - Acide folinique po (Lederfoline® )
- Traitement d'entretien: ou IV (Elvorine® )
1 000 ug/3 mois, à vie en cas de traitement antifolique( 5)
---.----
Patients gastrectomisés ou résection • Hémolyse chronique
Tt préventif
iléale
• Troubles digestifs: douleurs abdominales, diarrhées, constipation, • Douleur au point d'injection Aucun
nausées (moins importantes si prise pdt repas mais absorption • Réaction allergique
Effets secondaires du Tt
moindre)
• Coloration des urines en rouge
Selles noires
(1) L'acidité gastrique rend le fer plus absorbable (état ionisé) donc gastrectomie ➔ carence martiale
(2) Le thé diminue l'absorption du fer (4) Mécanismes de la carence en folates chez l'éthylique chronique: malnutrition
(3) Sd de non-dissociation de la vitamine 812 de ses protéines porteuses: + ma/absorption (toxicité OH et carence en folates) + altération du stockage
• Mécanisme: incapacité de /'organisme à libérer et extraire la 812 des aliments et protéines et de la libération hépatique des folates
auxquelles elle est liée /5) Les médicaments antifoliques (MTX, 8actrim) bloquent la conversion d'acide 0
• Étiologies: folique en acide fa/inique en inhibant l'enzyme DHFR (dihydrofolate réductase) �
l'v
(A)
- Gastrite atrophique, infection à Helicobacter Pylori (6) Si administration de folates à un patient porteur d'une carence en vitamine 812, 1
- Prise d'anti-acide (/PP) ou de biguanide (metformine) risque de troubles neurologiques irréversibles (➔ supplémenter en vitamine )>
::::,
• Terrain. sujet âgé (1'• cause de carence en 812 dans cette population) 812 en l'absence de dosage disponible). CD,
l
• Clinique: manifestations hématologiques et neuropsychiatriques (neuropathie, troubles
=
CD
C")
cognitifs) fréquentes CD
• Diagnostic d'élimination
• Traitement par Vitamine 812 orale possible
,,,
a.
C
;:::;:
CD
�
CD
::,
;;:;
�
u,
--i
58
Anémies hémolytiques
► L'hypothèse d'une hémolyse doit être évoquée devant une anémie normo-macrocy
taire régénérative
► Devant une anémie normo-macrocytaire régénérative, il convient de doser les marqueurs
de l'hémolyse: LDH, haptoglobine, bilirubine libre
► Hémolyse: LDH élevées, haptoglobine effondrée, bilirubine libre élevée
► L'hémolyse peut être due à une cause corpusculaire ou extra-corpusculaire
► L'hémoglobinurie paroxystique nocturne est une exception car il s'agit d'une cause
acquise d'hémolyse corpusculaire
► Tout patient atteint d'une hémolyse chronique doit bénéficier d'une supplémentation
en vitamine B 9 (folates)
DÉFINITION
Anémie provenant d'une destruction anormale des globules rouges. Cette anémie est classi
quement régénérative et macrocytaire. La macrocytose est liée aux nombreux réticulocytes
dont le VGM est élevé (autour de 110-120 fl). Au frottis sanguin, il n'y a pas de macrocytose
avéré des globules rouges eux-mêmes.
AH corpusculaires AH extra-corpusculaires
• ]•
,
Liées à un défaut intrinsèque au GR Liées à une agression extrinsèque au GR
Anomalies congénitales (sauf HPN) Anomalies acquises
Attention le pronostic vital peut être mis en jeu lors d'une hémolyse aiguë.
- l ----
· Début brutal • Pâleur, asthénie
1. • Ictère à bilirubine librel****l
Fièvre +/- frissons
• Malaise intense, hypotension, nausées, • SMG (élimination des GR par le système
diarrhées, choc réticulo-endothélial)
• Douleurs lombaires et/ou abdominales,
Clinique céphalées
• Urines « rouge porto " (hémoglobinurie)
• Ictère retardé (� 48 h)
• Risque d'insuffisance rénale aiguë ++
• i Haptoglobine l*l
• î BR libre l**l
Biologie
• î LDH l**l
• Test de Coombs
Bilan • Frottis sanguin (sphérocytes, schizocytes .. )
étiologique • Électrophorèse de l'hémoglobine et ektacytométrie(***) en 2• intention
(*) L'haptoglobine est le marqueur le plus sensible d'hémolyse. Il s'agit d'une protéine synthétisée par le foie dont
la fonction est de fixer /'Hb libre. Elle augmente en cas de syndrome inflammatoire et peut donc être normale
ou élevée en cas de syndrome inflammatoire associé à l'hémolyse.
(**) L'augmentation des LDH et de la bilirubine libre sont des marqueurs d'hémolyse moins sensibles et moins
spécifiques. Les LDH peuvent être augmentées lors de la lyse d'autres types cellulaires (/DM, nécrose tissulaire,
hépatite .. .) et inversement les LDH peuvent être normales en cas d'anémie hémolytique notamment intratissulaire.
À noter que les LDH sont souvent très élevées dans les anémies méga/ab/astiques. La bilirubine libre peut être
augmentée en cas de résorption d'un hématome ou de maladie de Gilbert (déficit en glucuronyl-transférase).
(***) Ektacytométrie: test permettant l'étude de la déformabilité et la fragilité des globules rouges (résultat altéré dans
les anomalies de membranes).
(****) Dans l'ictère à BR libre, il n'y a pas de prurit, les selles sont foncées et les urines sont claires, à /'inverse de
l'ictère rétentionnel (à BR conjuguée) qui s'accompagne d'un prurit, de selles décolorées et d'urines foncées.
60
1. Généralités
• Seule anémie hémolytique corpusculaire acquise.
• Touche les deux sexes indifféremment.
• Est due à une mutation au niveau d'un gène (PIG-A) conduisant à un défaut d'ancrage des
protéines à ancre GPI protégeant notamment les hématies de la lyse par le complément
(COSS, CDS9).
• Cette lyse survient par accès notamment la nuit en raison de la diminution du pH sanguin.
• Il existe également un risque accru de thrombose.
2. Diagnostic clinique
• La maladie évolue par crises d'hyper-hémolyse caractérisées par:
- Un syndrome anémique,
- Une hémoglobinurie plus volontiers nocturne avec coloration rougeâtre des urines qui
noircissent à la lumière (Urines Porto),
- Un ictère cutanéo-muqueux,
- Parfois des douleurs lombaires ou abdominales.
• On retrouve parfois un facteur déclenchant:
- Infection virale, vaccination,
- Chirurgie,
- Effort physique important.
N.B. Il existe une splénomégalie dans 50 % des cas environ due à l'hémolyse chronique.
3. Diagnostic biologique
• Stigmates classiques d'anémie hémolytique.
• Neutropénie et thrombopénie retrouvées dans 30 % des cas (pouvant évoluer vers l'aplasie)
dans ce cas réaliser un myélogramme voire une biopsie médullaire.
• lmmunophénotypage sanguin à la recherche d'un clone HPN: diagnostic porté sur l'exis
tence d'une population déficitaire notamment en CD55 et CD59 au niveau des 3 lignées
ou plus récemment par le marquage FLAER.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 61
4. Complications
• Aplasie médullaire.
• Leucémie aiguë myéloïde rare.
• Crises d'hyperhémolyse.
• Thromboses veineuses: notamment syndrome de Budd-Chiari (thrombose des veines
sus-hépatiques), mais aussi thrombophlébite cérébrale, mésentérique, portale ou rénale,
embolie pulmonaire.
• Susceptibilité aux infections augmentée.
5. Traitement
• Symptomatique:
- Transfusions de concentrés de globules rouges en cas de déglobulisation sévère
(déplasmatisés),
- Anticorps monoclonal dirigé contre la protéine C5 du complément (Soliris® ) ayant main
tenant l'AMM,
- Pas de consensus pour un traitement anti-agrégant plaquettaire en prévention primaire.
• Étiologique:
- Lallogreffe de moelle osseuse est discutée en cas de complications sévères récidivantes,
ainsi que dans les cas d'aplasie médullaire, chez le sujet jeune.
• Préventif des complications:
- Contre-indication aux œstro-progestatifs (risque majoré de thrombose),
- Traitement anticoagulant au long cours en prévention secondaire après accident throm-
botique.
SPHÉROCYTOSE HÉRÉDITAIRE
OU MALADIE DE MINKOWSKI-CHAUFFARD
1. Généralités
• Anémie hémolytique corpusculaire la plus fréquente en France.
• Touche les deux sexes indifféremment.
• Mode de transmission autosomique dominant dans la grande majorité des cas (75 %)
mais il existe une forme de transmission récessive (25 %) expliquant l'existence de cas
sporadiques.
• Est due à des anomalies de protéines membranaires du GR responsable d'une perte de
surface membranaire avec déformation sphérique: on parle de sphérocytes (on peut
observer certains microsphérocytes résultant de la phagocytose partielle de sphérocytes
par les macrophages, néanmoins le VGM est habituellement normal dans la maladie).
• Ces sphérocytes sont peu déformables et sont séquestrés puis détruits dans la rate.
2. Diagnostic clinique
• Le diagnostic est souvent porté dans l'enfance sur la clinique, la survenue de complications
et l'existence d'antécédents familiaux de sphérocytose héréditaire.
• La maladie évolue par crises d'hyperhémolyse caractérisées par:
- Un syndrome anémique franc,
- Un ictère cutanéo-muqueux franc.
62 Hématologie générale
3. Diagnostic biologique
• Stigmates classiques d'hémolyse.
• Frottis sanguin: présence de sphérocytes (peut aussi se rencontrer dans d'autres anémies
hémolytiques notamment auto-immunes ou par enzymopathie).
• Les tests spécialisés d'hémolyse retrouvent une augmentation de l'autohémolyse mais sont
peu spécifiques.
• Le marquage des GR au chrome 51 (rarement réalisé) montre un raccourcissement de la
durée de vie avec une séquestration splénique.
• Test à l'éosine 5-maleimide (EMA) (anomalie membranaire - déficit en Protéine Bande 3 -
évaluée par cytométrie en flux),
• l'.ektacytométrie (quantification de la déformabilité), test le plus spécifique réalisé dans
quelques laboratoires spécialisés, permet de poser le diagnostic.
4. Complications
• Hyperhémolyse (suite à un stress: infection, grossesse, effort physique).
• Lithiase vésiculaire pigmentaire avec risque de colique hépatique ou cholécystite aiguë.
• Érythroblastopénie aiguë dans les suites d'une infection par le parvovirus 819 (détruit les
érythroblastes entraînant une impossibilité de régénérer l'anémie chronique: y penser si
les réticulocytes sont bas).
5. Traitement
• Splénectomie: elle constitue le traitement de référence de la sphérocytose héréditaire, après
l'âge de 5 ans (en raison du risque infectieux trop grand avant). Elle doit être encadrée par
les mesures préventives présentées en encadré.
• Transfusions de CGR en cas de déglobulisation sévère.
• Supplémentation en acide folique comme dans toute anémie hémolytique chronique.
• Enquête familiale et conseil génétique.
63
1. Épidémiologie
• Cause la plus fréquente d'anémie par déficit enzymatique dans le monde.
• Environ 400 millions de personnes atteintes.
• Prédominance masculine liée au mode de transmission récessif lié à l'X.
• Prédomine dans le pourtour méditerranéen, l'Afrique noire, l'Asie.
2. Physiopathologie
• La G6PD permet via la production de NADPH au cours du shunt des pentoses de lutter
contre le stress oxydatif.
• En l'absence de G6PD, ce stress oxydatif est responsable d'une fragilisation des membranes
avec hyperhémolyse.
• Tout facteur responsable d'une augmentation du stress oxydatif (et notamment certains
médicaments) est susceptible d'entraîner une crise d'hyperhémolyse.
■ Médicaments:
- Sulfamides (Bactrim® ++, Diamicron®... ),
- Antipaludéens (Disulone®),
- Quinolones (Ciflox®, Oflocet®),
- Dérivés nitrés (Trinitrine®),
- Bleu de méthylène.
■ Aliments:
- Fèves.
■ Autres:
- Infections (hépatites virales notamment).
3. Diagnostic clinique
• Les poussées d'hémolyses sont caractérisées par:
- Un syndrome anémique,
- Un ictère cutanéo-muqueux.
64 Hématologie générale
4. Diagnostic biologique
• Au cours des crises:
- Stigmates d'hémolyse,
- Frottis sanguin: corps d'Heinz au sein des GR (présence d'hémoglobine dénaturée),
- Tests spécialisés d'hémolyse montrant une hyperhémolyse.
N.B. Attention: le taux de G6PD peut être normal à la phase aiguë car les réticulocytes sont riches
en G6PD.
• À distance des crises:
- Stigmates d'hémolyse en cas de forme chronique,
- Frottis sanguin: corps d'Heinz en cas d'adjonction d'agent oxydant,
- Taux de G6PD diminué.
5. Traitement
• De la crise:
- Arrêt du facteur déclenchant,
- Transfusion en cas de déglobulisation massive.
• Préventif:
- Éducation du patient avec liste des facteurs déclenchants,
- Enquête familiale.
1. Généralités
• Plus rare que le déficit en G6PD.
• Maladie génétique autosomique récessive.
• La PK sert à la synthèse d'ATP.
• En cas de déficit, déstabilisation membranaire avec hémolyse. Le diagnostic est pédiatrique.
2. Diagnostic
• Clinique: hémolyse chronique variable.
• Biologique: stigmates d'hémolyse+ taux de PK abaissé.
Traitement
• Transfusion si anémie sévère.
• Splénectomie à discuter si destruction splénique des GR.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 65
Déficit G6PD PK
• Oxyda-réduction • Glycolyse
Rôle des enzymes -+ lutte contre l'oxydation -+ production d'énergie
Via NADPH Via ATP
7
Corps de Heinz!**) • Diagnostic pédiatrique
Diagnostic
• Dosage de l'enzyme!***) • Dosage de l'enzyme
(*) Le déficit en G6PD est protecteur contre les formes sévères de paludisme.
(**) Corps de Heinz= dépôts d'Hb oxydée fixés à la membrane.
(***) Les réticulocytes sont riches en G6PD donc le dosage doit être fait à distance de l'hémolyse (2-3 mois)
ou couplé avec une autre enzyme érythrocytaire (PK) pour interprétation.
66
Globine
THALASSÉMIES
1. Physiopathologie
Transmission autosomique récessive.
• Anomalie de la synthèse de la globine responsable, comme dans le cas des anémies
ferriprives, d'une microcytose.
• Tetramères a-4 ou �-4 formés en excès (car il n'existe plus un ratio 2:2 entre les globines)
responsables d'une hémolyse intramédullaire et périphérique.
N.B. Bien qu'elle soit classée dans cet ouvrage dans les anémies hémolytiques qui sont clas
siquement régénératives, il existe une composante centrale expliquant le caractère peu
régénératif ou arégénératif de l'anémie.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 67
2. a-thalassémies
On les rencontre essentiellement en Asie et dans le pourtour méditerranéen mais également
en Afrique noire (où les formes mineures prédominent).
Comme les sous-unités a sont produites chez le fœtus, la symptomatologie peut apparaître
déjà in utero.
Comme il existe 4 gènes codant pour la sous-unité a, il existe 4 formes cliniques selon le nombre
de globines a délétées (mécanisme le plus fréquent) ou mutées:
• 4 gènes délétés ou mutés: anasarque de Bart
- Les sous-unités a sont remplacées par des sous-unités y chez le fœtus (Hb Bart = y4),
- Thalassémie non viable avec mort in utero ou périnatale avec anasarque fœtoplacentaire
(hydrops fœtalis).
• 3 gènes délétés ou mutés: a-thalassémie majeure ou hémoglobinose H
- Les sous-unités a sont en partie remplacées par des sous-unités � chez l'adulte (Hb H
= �4 à l'électrophorèse qui précipite pour former des corps d'Heinz sur le frottis sanguin),
- Anémie microcytaire hypochrome profonde peu ou arégénérative (en tout cas faiblement
par rapport à la profondeur de l'anémie),
- Il existe une splénomégalie.
• 2 gènes délétés ou mutés: a-thalassémie mineure ou trait thalassémique a
- Électrophorèse de l'Hb quasi normale (faible diminution de l'Hb A2),
- Microcytose isolée sur l'hémogramme.
• 1 gène délété ou muté: a-thalassémie silencieuse
- Électrophorèse normale, microcytose modérée, absence de répercussion clinique.
-
-
Hb F (fœtale)
globines
g2a2
-- naissance
80%
6mçis
4%
adulte
< 1%
-
HbA (adulte)
- c---
b2a2
-
20% 95%
1%
--
98%
-2%
-
HbA2 d2a2 0%
3. J3-thalassémies
On les retrouve dans le pourtour méditerranéen ainsi qu'au Moyen et Extrême-Orient.
Comme les sous-unités� sont produites à partir de la naissance, la symptomatologie n'apparaît
qu'au bout de quelques mois.
Comme il existe 2 gènes codant pour la sous-unité�. il existe 2 formes cliniques selon le nombre
de globines � mutées (mécanisme le plus fréquent) ou délétées:
• 2 gènes mutés ou délétés: �-thalassémie homozygote ou majeure ou anémie de Cooley
- Cliniquement:
syndrome anémique franc à partir de 3 mois,
splénomégalie par hémolyse,
hépatomégalie par érythropoïèse ectopique.
- Biologiquement:
anémie profonde microcytaire hypochrome arégénérative (ou peu régénérative),
stigmates d'hémolyse,
érythroblastose circulante,
absence totale d'Hb A à l'électrophorèse de l'Hb remplacée par Hb F.
• 1 gène muté ou délété: �-thalassémie hétérozygote ou mineure ou trait thalassémique �
- Cliniquement: asymptomatique,
- Biologiquement:
anémie hypochrome microcytaire modérée,
augmentation de l'hémoglobine A2 (> 3,5 %) à l'électrophorèse de l'Hb.
68 Hématologie générale
N.B. 1 Il n'est pas exceptionnel, notamment en Afrique, que les patients [3-thalassémiques hétéro
zygotes ne soient pas anémiques.
N.B. 2 Il existe dans les thalassémies mineures (a et [3) une pseudo-polyglobulie (augmentation du
nombre de GR sans augmentation de l'Hb et de la masse globulaire).
N.B. 3 Il faut s'assurer de l'absence de carence martiale associée avant la réalisation d'une élec
trophorèse de l'Hb car elle en fausse les résultats (en déprimant la synthèse des chaînes de
globines et donc le taux d'Hb A2 sur lequel repose notamment le diagnostic de �-thalassémie
mineure) réaliser un traitement substitutif préalable si besoin.
Thalassémie a 13
Homozygote Hétérozygote
Anasarque Hémoglobinose
Sous-type Mineure Silencieuse = Majeure = Mineure
i 1__ r
de Bart H
(Cooley) (trait)
14�t r-
Mutation/
3 gènes 2 gènes 1 gène
t-
2 gènes 1 gène
Délétion
l
Létale • Sd anémique Sd anémique
(anasarque dès la à partir
Clinique Asymptomatique Asymptomatique Asymptomatique
fœto naissance de 3 mois
placentaire) • SMG • SMG, HMG
�
1 Anémie
Anémie
Anémie modérée
Anémie modérée 1 profonde (Hb
modérée modérée ou absente
NFP (Hb = 9 - 10 g/dl) < 7 g/dl)
M1crocytose Microcytose (Hb > 10 g/dl)
m1crocyta1re microcytaire
+
possible possible microcytaire
r
(VGM < 65 fi)
(VGM < 75 fi)
7
1
Hémolyse Oui Oui Non Non Oui Non
• Hb Bart (y4) ,
HbH (B4)
_ _ _-+1-
---r.
HbA absente 1
HbA2
Électrophorèse = 90% >3,5%
= 10-30% Normale Normale 1• îîTHbF(30- •
Hb • HbH (B4) HbF norma I e
l
J_HbA = 70% 80%)
= 10% ou peu T
1
---+--------!-------+------
Aucun
• Transfusions • Transfusions (dépistage
du conjoint
• Chélation • Chélation
Traitement Aucun Aucun (NFP)
du fer du fer
pour conseil
• Allogreffe • Allogreffe génétique
éventuel)
DRÉPANOCYTOSE
1. Épidémiologie
• La drépanocytose, ou hémoglobinose S, ou anémie falciforme:
- Touche également les hommes et les femmes,
- Touche principalement les populations noires mais également le pourtour méditerranéen
ainsi que le Moyen-Orient.
2. Physiopathologie
• La drépanocytose se transmet sur un mode autosomique récessif (les hétérozygotes ont
suffisamment d'Hb normale pour ne pas avoir de symptômes).
• Elle est due à une mutation ponctuelle au niveau du gène de la globine � (conduisant à la
substitution d'un résidu Glutamine en un résidu Valine en position 6).
• On parle d'Hb S pour décrire cette globine anormale.
• Cette seule anomalie est responsable d'un changement structurel entraînant une poly
mérisation, notamment lorsque la PaO2 baisse au niveau des capillaires, de l'hémoglobine S
avec déformation du GR en forme de faux (d'où l'appellation d'anémie falciforme).
70 Hématologie générale
3. Diagnostic clinique
• En l'absence de crise vaso-occlusive l'examen clinique est pauvre. Il retrouve:
- Une splénomégalie chez l'enfant (qui disparaît le plus souvent à l'âge adulte suite aux
multiples infarctus spléniques: la rate ne fonctionne alors plus et on parle d'asplénie
fonctionnelle),
- Un subictère cutanéo-muqueux lié à l'hémolyse chronique peut se rencontrer,
- Un syndrome anémique le plus souvent discret (malgré des chiffres bas en Hb la faible
affinité de l'hémoglobine S pour 1'0 2 permet une bonne distribution aux tissus).
• Penser à chercher des ATCD familiaux.
• Toute crise douloureuse chez un sujet noir est suspecte de crise drépanocytaire.
utiiMH,#JNdzt®tlüiiiUUl@tf,#WWMikJi
• Modifications thermiques:
- Chaud (fièvre, chaleur),
- Froid (baignade, hiver).
• Infections,
• Déshydratation,
• Hypoxie (dont altitude, voyage en avion).
4. Diagnostic biologique
• Hémogramme:
- Anémie normochrome, normocytaire régénérative à 7-9 g/dl (parfois discrète macrocy
tose en raison de l'hyperréticulocytose).
• Frottis sanguin:
- Il retrouve une anisocytose, une poïkilocytose, une polychromatophilie, la présence de
ponctuations basophiles,
- Il retrouve surtout des drépanocytes (ou hématies falciformes).
• Hémolyse chronique:
- LDH augmentés,
- bilirubine libre augmentée,
- haptoglobine effondrée.
• Électrophorèse de l'hémoglobine:
- La principale anomalie est bien sûr la présence d'une hémoglobine S (Hb S) norma
lement absente chez l'individu sain (Hb S > 50%) si homozygote SS,
- Il n'existe pas d'hémoglobine adulte A normale (Hb A= 0%),
- L.:hémoglobine fœtale (Hb F) est anormalement élevée (Hb F > 5%).
N.B. L'électrophorèse de l'hémoglobine doit être réalisée si possible à distance de toute transfu
sion.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 71
• Déglobulisation aiguë:
- D'origine périphérique par hyperhémolyse ou par séquestration splénique (notamment
chez le nourrisson avec pronostic vital en jeu),
- D'origine centrale par érythroblastopénie liée au parvovirus B19.
• Infections:
Elles sont fréquentes et parfois sévères (en raison de l'asplénie fonctionnelle due aux infarctus
spléniques):
- Germes encapsulés notamment (pneumocoque ++, méningocoque, haemophilus influen
zae): pneumopathie, méningite,
- Autres (staphylocoque, salmonelle, E. Coli): ostéomyélite ...
7. Traitement
• Traitement des crises vaso-occlusives:
• Critères d'hospitalisation:
- Fièvre > 38,5 °C,
- Crise hyperalgique ou ne cédant pas après 24 heures de traitement ambulatoire,
- Complications graves (troubles neurologiques ou ophtalmologiques, priapisme),
- Syndrome anémique majeur,
- Syndrome thoracique aigu.
• Traitement hospitalier:
- Éviction des facteurs déclenchants (réchauffement+ hyperhydratation alcaline+ oxygéno-
thérapie),
- Traitement antalgique avec palier 3 si nécessaire,
- Transfusion voire saignée-transfusion(= exsanguino-transfusion) en absence d'amélioration,
- Érythraphérèse parfois:
en urgence si AVC, thrombose rétinienne, priapisme,
en différé si accident vaso-occlusif persistant,
- Antibiothérapie active notamment sur le pneumocoque si température > 38,5 °C.
• Traitement préventif:
- Des crises vaso-occlusives:
éviction des facteurs déclenchants (bonne hydratation, éviter changements brutaux
température et séjours en altitude),
traitement par Hydroxyurée,
saignée transfusion voire érythraphérèse parfois.
- Des infections par asplénie:
vaccins anti-pneumococcique, méningococcique et hœmophilus,
Oracilline® en continu chez l'enfant,
- Des séquelles: surveillance annuelle par:
échographie cardiaque et abdominale,
radiographies ostéoarticulaires,
FO,
protéinurie,
EFR,
Doppler transcrânien chez l'enfant.
N.B. La drépanocytose doit être considérée comme une maladie systématique, pouvant avoir des
conséquences sur tous les organes.
N.B. Voir tableau pour les mesures communes aux thalassémies et aux drépanocytoses.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 73
1�4fü4ii•111111Mdiit4i•@•Mt@9i4#14•btMH#utiiidht&iUii
■ Speciafoldine® : 1 comprimé/jour 10 jours/mois (à adapter),
■ Vaccination contre l'hépatite B,
■ Prise en charge à 100%,
■ Diagnostic prénatal lors des grossesses ultérieures (conseil génétique),
■ Enquête familiale,
■ Éducation du patient et de sa famille,
■ Idéalement prise en charge dans un centre de référence,
■ L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est à discuter dans les formes de thalassémies
très sévères ou de drépanocytoses compliquées.
Thalassémie
Drépanocytose
74 Hématologie générale
Drépanocytose Thalassémie
• Anomalie qualitative de l'Hb (Hb anormale) • Anomalie quantitative de l'Hb
• Mutation ponctuelle (substitution d'un acide (défaut de synthèse d'une Hb normale)
aminé) de la chaîne� de la globine (Hb S) • Inactivation (mutation/délétion)
déformant les GR (hématies falciformes rigides) d'un ou plusieurs gènes de globine entraînant:
Physiopathologie
et entraînant: - Défaut de synthèse d'Hb ➔ microcytose
- Obstruction des petits vaisseaux ➔ ischémie - Excès de chaînes de globines homologues
- Phagocytose des hématies rigides (précipitation dans les GR) ➔ hémolyse
➔ hémolyse (intramédullaire et périphérique)
• Conseil génétique
• Greffe de moe lle allogènique
L_- �-
-
(*) Mais présent partout dans le monde du fait des flux migratoires importants.
(**) Ou hétérozygotes composites (SIC, S/[ 3°thal, S/[ 3 +thal).
75
1. Épidémiologie et physiopathologie
• Les AHAI sont 5 à 10 fois plus rares que le purpura thrombopénique immunologique.
• Il existe une légère prédominance féminine (sex ratio entre 1.5 et 2).
• Il existe une mortalité non négligeable associée aux épisodes d'hémolyse aiguë (8 à 15 %
dans la littérature).
• Les AHAI sont dues à la fixation d'auto-anticorps sur les GR du patient reconnaissant des
antigènes notamment Rhésus, 1, i, ou P.
• Leur lyse s'effectue le plus souvent via l'action du complément.
• Néanmoins:
- Le complément ne fixe pas les lgA,
- Les lgM ne sont pas retrouvées sur le Coombs direct car elles sont éluées spontanément
à température ambiante lors du prélèvement,
- Le complément ne fixe pas les anticorps (même les lgG) si ceux-ci sont trop éloignés
les uns des autres sur la membrane du GR (ex.: anti-Rhésus).
2. Techniques diagnostiques
• Test de Coombs direct plutôt appelé test direct à l'antiglobuline actuellement ou TDA:
sert à détecter des anticorps fixés sur les GR du patient:
- Utilisation d'un sérum animal immunisé contre les anticorps et le complément humain,
S'il existe des anticorps (lgG ou lgA puisque les lgM ne sont pas retrouvées) et/ou du
complément sur la membrane des GR du patient ce sérum agglutine les GR,
En cas de positivité on précise le diagnostic en utilisant un sérum animal dirigé spécifi
quement contre les lgG, lgA, et complément humains.
En cas de positivité les résultats sont rendus de la façon suivante:
Coombs positif de type:
---+ lgG OU,
---+ complément seul (correspondant à une lgM) ou,
---+ lgG + complément (présence d'lgG + lgM) ou,
---+ lgA rare.
Technique d'élution des anticorps: sert à identifier ces anticorps:
---+ Les anticorps sont détachés des GR,
---+ Ils sont testés contre un panel d'hématies test pour chercher une spécificité
(anti-Rhésus, anti-i, 1...),
---+ Selon la température de fixation ou optimum thermique (37 °C ou 4 °C) permet
de distinguer les Ac « chauds ,, et les Ac « froids ,, voire « biphasiques ,, (fixation
à 4 °C, hémolyse à 37 °C)
76 Hématologie générale
4. Clinique
• Les AHAI peuvent être aiguës ou chroniques.
• Elles peuvent être déclenchées par le froid (Ac « froids ») ou se produire à température
ambiante (Ac « chauds »).
• Les signes cliniques associent à des degrés variables:
- en cas d'hémolyse aiguë:
syndrome anémique,
ictère,
urines foncées ou porto fonçant à la lumière (hémoglobinurie),
douleurs abdominales ou lombaires,
- en cas d'hémolyse chronique:
syndrome anémique,
ictère,
splénomégalie.
5. Biologie
• On retrouve:
- Anémie normo ou macrocytaire régénérative (la macrocytose est liée à l'hyper-réticulo
cytose),
- Stigmates classiques d'hémolyse (haptoglobine effondrée, LDH et bilirubine libre aug
mentées),
- Abaissement du complément (C3 et C4) en cas de Coombs de type complément (seul
ou associé à une lgG).
• Pour les différences entre Ac chauds et froids voir tableau.
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte et l'enfant 77
7. Traitement
• Il s'agit fréquemment d'une urgence, pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital.
• L'avis d'un spécialiste (hématologue, interniste, hémato-pédiatre le cas échéant) est nécessaire.
• Une bonne hydratation, notamment pour éviter la toxicité rénale de l'hémoglobinémie en
cas d'hémolyse intra-vasculaire aiguë, est recommandée.
• Spécifique (voir tableau),
• Mesures associées:
- Éviction du froid dans les AHAI à Ac « froids »,
- Traitement étiologique dans les tumeurs de l'ovaire et les hémopathies malignes,
- Supplémentation en folates systématique,
- Prévention du risque de MTEV par HBPM lors des poussées d'hémolyse aiguë,
- Prévention du risque de pneumocystose par Batrim si corticothérapie prolongée et/ou
rituximab,
- Vaccination saisonnière (grippe ++), et vaccinations usuelles en cas de splénectomie
envisagée (cf. chapitre PT/),
- Mesures associées en cas de corticothérapie au long cours,
- L'éducation thérapeutique du patient est essentielle, notamment la reconnaissance des
signes d'hémolyse (ictère, pâleur, asthénie, tachycardie...) devant motiver une consul
tation en urgence.
N.B. Les transfusions de GR sont à éviter sauf en cas d'intolérance clinique majeure (elles aggravent
l'hémolyse).
78 Hématologie générale
IWMUll@1111111ii &i@W@,&i®M 1
Spécificité
Anti-Rhésus Anti-1 ou anti-i
de l'Ac
Résultats du
lgG ou lgG+ Ct Ct(*)
test de Coomb
. Idiopathique . Idiopathique = Maladie des agglutinines
.
• Secondaire: froides(**)
- Hémopathie lymphoide maligne (LLC ) Secondaire:
Étiologies
- Maladie auto-immune (LED ... )
.
- 1 nfection:
- Tumeur ovarienne
- Médicament: a-méthyl-dopa (Aldomet® ) . Virale (MNI, CMV, VIH)
Bactérienne (mycoplasma
pneumoniae)
- Hemopath1e lympho1de maligne (LNH)
• Scanner TAP
ANÉMIES IMMUNO-ALLERGIQUES
1. Physiopathologie
• L'autoanticorps est actif uniquement en présence du médicament responsable.
• Il existe 2 mécanismes de destruction du GR:
- Le médicament vient se fixer sur le GR et l'anticorps dirigé contre le médicament est
responsable de l'hémolyse (haptène),
- Le complexe anticorps-médicament vient s'adsorber sur le GR qui est ensuite détruit
par l'action du complément (immun-complexe).
• Les anémies immuno-allergiques (AC dépendants du médicament) se caractérisent par un
test de Coombs direct positif et un test de Coombs indirect négatif.
80 Hématologie générale
2. Étiologies
Ac dépendants du médicament(*) ,
AHAI Ac indépendants
Type néoantigène/immun-
médicamenteuses du médicament Type haptène/adsorption
complexe
Induction d'Ac anti- Les Ac sont dirigés Les Ac sont dirigés contre
GR par le médicament contre le médicament un antigène résultant
Mécanisme
(mécanisme mal connu) qui est lié aux GR de la liaison GR-médicament
---. Cf AHAI à Ac chauds ---. Hémolyse extra-vasculaire ---. Hémolyse in/ra-vasculaire
-- -
Coombs direct +
- + +
Coombs indirect - -
-- +
l• • Levodopa
Analogues des purines .
• Céphalosporines • Piperacilline
• Quinine/quinidine
1
Médicaments (fludarabine, • AINS
cladribine)
...
1. Physiopathologie
• Anticorps synthétisés par l'organisme en réponse à la présence d'allo-antigènes portés à
la surface des GR.
2. Étiologies
• Allo-immunisation post-transfusionnelle.
• Allo-immunisation materno-fœtale.
• Idiopathique
• Sd lymphoprolifératif (LLC, LNH)
• Maladie auto-immune (LED)
• Infection:
- Virus (EBV, CMV, VIH)
1 - Bactérie (mycoplasme pneumoniae)
• Tumeur ovarienne
• Médicament (a-méthyl dopa, L-dopa, fludarabine, céphalosporine .. )
• Allo-immunisation
L
81
2. Étiologies
• Venins de serpents ou d'araignées.
• Certains champignons vénéneux.
• Métaux lourds:
- Plomb notamment (saturnisme),
- Cuivre.
• Médicaments:
- Sulfamides,
- Ribavirine,
- Disulone...
1. Physiopathologie
• L'hémolyse peut être directement causée par le pathogène (cas du paludisme notamment)
ou le plus souvent par des toxines (dans les causes bactériennes).
2. Étiologies
• Bactériennes:
- Clostridium perfringens.
• Parasitaires:
- Paludisme.
82 Hématologie générale
1. Physiopathologie
• Il existe une destruction des GR sur un obstacle mécanique du flux sanguin. La caractéris
tique fondamentale de ce type d'anémie est la présence de schizocytes sur le frottis sanguin
qui la distingue de toutes les autres anémies.
• Néanmoins, on peut retrouver aussi des schizocytes dans:
- les anémies par carences martiales,
- les anémies mégaloblastiques,
- les myélodysplasies, notamment les anémies sidéroblastiques primitives,
- les schizocytes sont donc essentiellement caractéristiques des anémies hémolytiques
mécaniques en l'absence d'anomalie du VGM.
2. Étiologies
• Hémolyse cardiaque:
- Sur valve native calcifiée,
- Sur valve mécanique surtout en cas de désinsertion (doit être un signe d'appel faisant
réaliser une échocardiographie),
- Au cours d'une CEC.
• Microangiopathie thrombotique (MAT) (voir encadré):
- Syndrome hémolytique et urémique (SHU),
- Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou syndrome de Moschcowitz.
N.B. Éliminer un HELLP syndrome, une HTA maligne, une maladie veina-occlusive, une TIH de
type 2, une CIVD qui peuvent présenter des caractéristiques clinico-biologiques similaires
avant de suspecter un SHU ou un PTT
Item n ° 213 -Anémie chez l'adulte e t l'enfant 83
capillaire
MAT ou fonctionnel) en protéines régulatrices
du complément(facteur H notamment)
--+
1
• Anémie hémolytique mécanique (schizocytes +, Coombs -)
--1--------'----------t
1
1
1. En urgence +++
• PFC
• Échanges plasmatiques
Traitement • Corticothérapie
• Traitement étiologique
• Traitement symptomatique(dialyse si nécessaire, IEC si HTA .. )
• Supplémentat1on en folates
Autres causes de MAT.· médicaments (quinine, gemcitabine, ciclosporine . .), cancer (ADK), greffe de cellules
souches hématopoiëtiques, maladies autoimmunes, HTA maligne, grossesse ..
84
Polyglobulie
DÉFINITIONS
• Polyglobulie = Augmentation de la masse globulaire totale.
• L.:augmentation de la masse globulaire totale peut être évoquée devant l'augmentation de
!'hématocrite ou du taux d'Hb.
• L.:examen de référence est la mesure du volume globulaire isotopique (VGI) qui affirme
l'existence d'une polyglobulie si VGI > 125 % de la valeur théorique chez un individu de
même sexe, poids et taille.
• La mesure du VGI n'est pas toujours nécessaire pour porter le diagnostic de polyglobulie
(cf. infra).
- FAUSSES POLYGLOBULIES
• Hémoconcentration par déshydratation.
• Pseudo-polyglobulie de la thalassémie mineure (nombre de GR augmenté avec mycrocytose
mais Ht et Hb normaux donc peu évocateurs d'une polyglobulie vraie).
• Syndrome de Gaisbbck (sujets pléthoriques, de sexe masculin, avec hypercholestérolémie,
hyperuricémie, hypertension artérielle).
- POLYGLOBULIES SECONDAIRES
l
> 125 % théorique
l
< 125 % théorique
Fausse polyglobulie
Polyglobulie vraie
Hémoconcentration ?
Recherche de la mutation Polygfolmlie de stress ?
--�
V6171F deJAK2 Syndrome de Gaisbôck ?
1
Mafadre de Vaquez
(voir critères OMS 2016)
Polyglobulie secondaire
(voir figure 2)
Fréquence
Congénitales
+ (rare)
Acquises
+++
=
m,
0
0
ICI
Ancienneté Hb et Hl augmentées depuis la naissance Hb et Ht antérieurement normales CD
=
U)
ATCD CD
Parfois Non U)
familiaux "C
0
Mutation du récepteur de l'EPO Maladie de Vaquez (cf n° 317) '<
ICI
u, Q)
'Q)
> ::,
GI
(➔ hypersensibilité à l'EPO, PS0 normale, transmission autosomique 0
·- c:: Cl"'
�E ·-E
C
dominante)
·;:: CD
a. l:J U)
C)
a. '-
C, 8J
u, .
Avec PS0 normale
Mutations sur la voie de synthèse de l'EPO: .
Avec hypoxie (Sa02 <92 %)
Tabac
Q)
.
.
GI
·5, �c:: VHL (maladie de Chuvash), PHD2, HIF2a Intoxication chronique au CO
0
:§
·.g= gi . .
Q)
U)
E: Avec PS0 diminuée Altitude
,ûi
.
GI
.
Cl) <1l
..
C,
c:: Tumeurs malignes ou bénignes (rein, foie, ovaires, surrénales, cervelet, ...)
C)
Endocrinopathies (Cushing, ...)
.
!:!:!_
Médicaments (androgènes, corticoïdes, EPO exogène, ...)
Sténose des artères rénales
�- ---·
. EPO endogène EPO endogène+ mutation JAK2 +/- BOM (maladie de Vaquez)
PS0 (GOS veineux): courbe de dissociation de l'hémoglobine GDS artériels (insuffisance respiratoire ou cardiopathie cyanogène)
Dosage du 2,3-DPG et de la méthémoglobinémie Polysomnographie (syndrome d'apnée du sommeil)
Examens
Études moléculaires: recherche de mutations Carboxyhémogloblobine ➔ pathologique si C0>5% (tabac ou intoxication)
(selon le
(EPOR, VHL, HIF2a, PHD2, ...) et séquençage des chaines a Echographie abdominale (tumeur rénale, hépatique, ...) :::i::
contexte) cl
et � de la globine. Doppler des artères rénales (sténose des artères rénales) 1
cl
TDM cérébrale si syndrome cérébelleux à l'examen clinique 0
(hémangioblastome du cervelet) 0
c::r
PS0, pression partielle d'oxygène sanguin pour laquelle 50 % de l'hémoglobine circulante est saturée C
CD
VHL, Von Hippel-Lindau
0:,
-.J
ex:,
ex:,
CD,
! î
E
EPO endogène
Hémoconcentration (déshydratation)
Fausses Polyglobulies • Syndrome de Gaisbock (sujet pléthorique)
(VGI normal)
• Pseudo-polyglobulie de la thalassémie mineure
°
(ITEM N 215 j
-. Argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
Purpuras
•iiiitii
► Purpura= macules rouges pourpres ne s'effaçant pas à la vitropression dues à l'extra
vasation de GR dans le derme
► Urgences devant un purpura:
• Purpura fulminans: administration de C3G en urgence
• Syndrome hémorragique grave
- DÉFINITION
• Purpura = taches hémorragiques rouges pourpres cutanées ou muqueuses dues à une
extravasation de GR dans le derme ou le chorion, ne s'effaçant pas à la vitropression.
• On distingue les purpuras plaquettaires (par thrombopénie le plus fréquemment ou par
thrombopathie constitutionnelle ou acquise) et les purpuras d'origine vasculaire (cf. tableau).
- Fièvre? -+ P. fulminans...
� Urgence
- Sd hémorragique grave?
CEP
(Plaquettes 0 Plaquettes N
Purpura thrombopénique
( Myélogramme )
1
,.
RA PLAQUETTAIRE VASCULAIRE
Pétéchial
1• Nodulaire
.
Type • Ecchymotique • Nécrotique
Uniforme • Polymorphe
Atteinte des
Oui Non
muqueuses
-
Autres lésions
Non urticaire, bulles ou zones nécrotiques
cutanées
Diffuse
Localisation Déclive
(à prédominance déclive)
Augmenté par
Non Oui
l'orthostatisme
Risque
Oui Non
hémorragique
• Thrombopénie • Infection
• Thrombopathie - Purpura fulminans (méningocoque,
constitutionnelle ou acquise pneumocoque)
(rare) - Endocardite d'Osler
1 - Virus (EBV, CVM, VHB, VIH ..)
Vascularite
- Vascularite systémique de l'adulte (PAN,
Wegener, Churg & Strauss... )
- Vascularite systémique de l'enfant: purpura
rhumatoïde
- Connectivites (LED, PR, Gougerot-Sjôgren )
- Médicaments (ATB, AINS, diurétiques
Étiologies thiazidiques, ... )
- Dysglobulinémies (cryoglobulinémie, amylose,
lg mono ou polyclonales)
• Fragilité vasculaire
- Purpura sénile (de Bateman)
- Insuffisance veineuse (dermite ocre)
- Corticoïdes
- Scorbut.
..,. Argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
Thrombopénie
•MGtM
► Thrombopénie: plaquettes< 150 G/L
► Toujours contrôler une thrombopénie sur un tube citraté ou par frottis sanguin si
absence de syndrome hémorragique afin d'éliminer une fausse thrombopénie par
artéfact de dosage
► Découverte fortuite ou syndrome hémorragique ou contexte thrombotique au contraire
► Thrombopénie = anomalie de l'hémostase primaire -+ purpura plaquettaire, hémorra
gies muqueuses, digestives, cérébro-méningées
► Distinguer les thrombopénies centrales par insuffisance de production médullaire des
thrombopénies périphériques par diminution de la durée de vie plaquettaire
► Les thrombopénies périphériques peuvent avoir différents mécanismes: consomma
tion, séquestration, destruction
► Transfusions plaquettaires surtout indiquées dans les thrombopénies centrales
e DÉFINITIONS
• Thrombopénie
= plaquettes< 150 G/L.
• Les précurseurs médullaires des plaquettes sont les mégacaryocytes.
• La durée de vie des plaquettes est brève (10 jours environ).
• Les plaquettes participent à l'hémostase primaire.
• Le purpura correspond à des taches hémorragiques pourpres ne s'effaçant pas à la
vitropression (extravasation de globules rouges sous la peau ou les muqueuses). Atten
tion: tout purpura n'est pas nécessairement dû à une thrombopénie (ex.: thrombopathie ou
purpura vasculaire) (cf. n° 215).
Item n ° 214 - Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 95
MANIFESTATIONS CLINIQUES
1. Examen clinique
• Il n'y a généralement pas de risque d'hémorragie spontanée au-dessus de 50 G/L de
plaquettes. Un grand nombre de thrombopénies sont donc de découverte fortuite, ne
s'accompagnant d'aucune manifestation clinique.
• Une thrombopénie profonde peut se manifester par:
- Un purpura thrombopénique qui est classiquement:
pétéchial (tâches planes rouges, en tête d'épingle) ou ecchymotique (« en nappe »),
cutané et/ou muqueux,
non infiltré, non nécrotique,
diffus.
- Une hémorragie extériorisée: épistaxis, gingivorragie, saignement digestif, méno
métrorragies, hématurie macroscopique.
• Certaines thrombopénies s'inscrivent au contraire dans le cadre de pathologies pro
thrombotiques: CIVD, SAPL, TIH, MAT, lupus systématique.
-EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
2. Frottis sanguin
Recherche de blastes, de plaquettes dystrophiques, de schizocytes en faveur d'une MAT.
N.B. Le frottis sanguin permet par ailleurs d'éliminer une fausse thrombopénie par agrégation à
l'EDTA ou par satellitisme plaquettaire autour des PNN, rendant inutile le prélèvement sur
tube citraté.
96 Hématologie générale
3. L'hémogramme recherche une atteinte des autres lignées et/ou des cellules
anormales
4. Bilan d'hémostase (TP, TCA, fibrinogène): recherche une CIVD
5. Myélogramme +++
• Précise l'origine centrale ou périphérique de la thrombopénie (richesse en mégacaryocytes).
• Recherche des cellules anormales ou une autre étiologie en cas d'atteinte centrale.
• Est réalisable quel que soit le chiffre de plaquettes!
1
N.B. On peut se dispenser du myélogramme dans certains rares cas où on suspecte un PT! et
où certains critères sont remplis (voir PT!) mais pour l'ECN, il est sans doute préférable de
réaliser le myélogramme systématiquement plutôt que de prendre le risque de /'oublier alors
qu'il existe une indication à le faire.
1. Par destruction
• Auto-immune:
- Purpura thrombopénique idiopathique+++ (diagnostic d'élimination),
- Maladies auto-immunes (Lupus, syndrome des anti-phospholipides ...),
- Syndromes lymphoprolifératifs (LLC ++, lymphome).
N.B. Peut s'intégrer dans un syndrome d'Evans = anémie hémolytique+ thrombopénie auto
mmunes.
• Allo-immune:
- Thrombopénie néonatale allo-immune,
- Purpura post-transfusionnel (cf. n° 329).
Item n ° 214- Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 97
induites par les médicaments », ci-après): héparine (non fractionnée> HBPM)+++, quinine,
quinidiniques, vancomycine, pénicilline, digitaliques, sulfamides, rifampicine...
• Infections: VIH+++, VHC, VZV, EBV, rubéole ...
2. Par consommation
• CIVD +++.
• Microangiopathies thrombotiques (MAT): PTT (purpura thrombotique thrombocytopénique)
ou SHU (syndrome hémolytique et urémique).
• Infections: septicémies, paludisme.
• Prothèse valvulaire, CEC.
• Hémangiome géant= Syndrome de Kasabach-Meritt (coagulation intravasculaire localisée).
-TRAITEMENT
(*) Parfois plus précocement chez les patients ayant déjà été exposés au médicament.
(**) Les Ac anti-PF4/héparine entraÎnent:
• Une activation plaquettaire --+ thrombose,
• Une élimination plaquettaire --+ thrombopénie.
98 Hématologie générale
TIH type 2:
2 0
Score des 4 T*
• Diminution • Diminution plaquettaire • Diminution
plaquettaire > 50 %, ou de 30-50 % , ou plaquettaire < 30 %, ou
Thrombopénie
• Nadir plaquettaire • Nadir plaquettaire • Nadir
= 20-100G/L =10-19G/L plaquettaire < 10G/L
I
ou autres nécrose cutanée, ou réaction de la thrombose, lésions
complications systémique aiguë cutanées érythémateuses
1 Autre cause certaine
Autre cause Aucune autre cause évidente I Autre cause possible
1 1
de thrombopénie
(médicament...) 1
(*) Thrombocytopenia, Timing, Thrombosis, oTher cause of thrombocytopenia (d'après Warkentin).
Dans les autres cas (i.e. score des 4T élevé (i.e. 2 6) et/ou Ac anti-PF4 positifs):
• TIH possible ou probable
■ Arrêt de l'héparine, ablation de tous les abords vasculaires potentiellement couverts d'héparine
et relais par Danaparoïde (Orgaran ® )
■ Compléter l'enquête par un test d'activation plaquettaire (agrégation plaquettaire en présence
d'héparine)
■ Relais AVK retardé (tant que plaquettes< 100 G/L) et éviter les transfusions de plaquettes
Item n ° 214- Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 99
(Thrombopénie) - Isolée?
- Agrégats plaquettaires?
- Cellules anormales?
- Schizocytes?
(Thrombopénie vraie)
(Myélogramme)
1
l
Thrombopénie centrale
l
Thrombopénie périphérique
(mégacaryocytes rares) (mégacaryocytes nbx)
- Insuffisance de product ion - Destruction (immunologique)
- Consommation (CIVD, MAT...)
- Séquestration (hypersplénisme ... )
%
Thrombopénie et grossesse
(10 des grossesses s'accompagnent d'une thrombopénie)
� �
Thrombopénie
Thrombopénie
gestationnelle idiopathique Pré-éclampsie/ HELLP Sd
immunologique(PTI)
( TG I)
Fréquence 74% 21 % 4%
1
avant la grossesse
(et normalisation des cytolyse hépatique (î ASAT), l'accouchement)
plaquettes dans un délai hémolyse mécanique • Thrombopénie
Présentation de 3 mois après significative(< 100 G/1)
l'accouchement)
• Parfois syndrome
• Thrombopénie isolée hémorragique(cutanéo-
et modérée(> 70 G/1) muqueux)
• Absence de syndrome
hémorragique
Autres causes de thrombopénie pendant la grossesse(< 1 %): MAT (PTT et SHU), Willebrand type 28, CIVD..
Item n ° 214 - Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 101
Thrombopénie
Centrale Périphérique
1Uitdi17#fï4iMùNI
• Sepsis sévère,
• Purpura fulminans,
• CIVD,
• Envahissement médullaire par une LA,
• Syndrome hémolytique et urémique (SHU).
iiM,&f,mt,ut,t#&H,@1111•4@,n&IMiï@ùii,t,i,@iii,ùtiOiYMlitN11M
■ Non-réponse aux immunosuppresseurs,
• Syndrome hémorragique plus sévère que ne le laisserait prévoir le taux de plaquettes,
• Thrombopénie familiale ou tendance hémorragique,
■ Début précoce,
• Taille plaquettaire anormale (micro ou macro-plaquette),
• Morphologie leucocytaire ou érythrocytaire anormale,
• Signes extra-hématologiques (syndrome malformatif, déficit immunitaire, surdité, cataracte...),
■ Chronicité.
103
Purpura thrombopénique
immunologique
Ce chapitre a été modifié pour être en conformité avec les recommandations HAS du Protocole
National de Diagnostic et de Soins de mai 2017 (PNDS PTI de l'enfant et de l'adulte).
•MID
► PTI = thrombopénie périphérique acquise par destruction auto-immune
► Le PTI est un diagnostic d'élimination
► Au cours d'un PTI, la thrombopénie est isolée et il n'existe pas de syndrome tumoral
► Le myélogramme est dans la plupart des cas non indiqué
► Le risque hémorragique est évalué par le score hémorragique chez l'adulte et par le
score de Buchanan chez l'enfant
► Les traitements de l'urgence sont: abstention thérapeutique, corticoïdes +/- lg
polyclonales
► Absence d'indication aux transfusions plaquettaires car mécanisme périphérique,
sauf hémorragie active sévère
DÉFINITION
• Le purpura thrombopénique immunologique (PTI, anciennement appelé purpura thrombo
pénique idiopathique ou auto-immun) correspond à une thrombopénie périphérique
acquise par destruction auto-immune sans étiologie retrouvée (c'est un diagnostic
d'élimination).
• La thrombopénie est liée, en partie, à la présence d'auto-anticorps qui se fixent aux pla
quettes et entraînent leur destruction par les phagocytes mononucléés de la rate.
• On parle maintenant de PTI nouvellement diagnostiqué si la durée d'évolution est< 3 mois,
de PTI persistant entre 3 et 12 mois, et de PTI chronique après 12 mois d'évolution.
• Un PTI sévère est un PTI avec manifestations hémorragiques au diagnostic nécessitant
un traitement ou avec apparition de manifestations hémorragiques en cours d'évolution
nécessitant un traitement supplémentaire ou à plus fortes doses.
• Un PTI réfractaire est un PTI ne répondant pas ou rechutant après splénectomie et répondant
à la définition du PTI sévère.
CLINIQUE
• Peut toucher toutes les classes d'âge, plus fréquent chez l'enfant et l'adulte jeune (prédo
minance féminine avec un sex ratio à 1.3).
• Début souvent brutal.
• Syndrome hémorragique avec purpura thrombopénique et/ou saignements muqueux.
104 Hématologie générale
BILAN PARACLINIQUE
2. Myélogramme
..... Confirme l'origine périphérique:
- À réaliser systématiquement si:
Âge> 60 ans,
Anomalies des autres lignées (autre cytopénie, monocytose même minime (LMMC),
macrocytose...),
Syndrome tumoral,
Absence de réponse aux corticoïdes ou aux lg IV.
- Montre une moelle riche en mégacaryocytes (origine périphérique), sans cellules
anormales.
3. Bilan étiologique
..... Élimine les autres causes de thrombopénie périphérique, notamment:
- CIVD (bilan d'hémostase).
- Infection virale (sérologies VIH [+ Ag p24] et VHC).
- Médicamenteuse (héparine).
- Maladie auto-immune, lupus en particulier (ACAN).
- Microangiopathie thrombotique (bilan d'hémolyse).
- DICV (EPS montrant une hypogammaglobulinémie).
5. Autres
• Détermination du groupe sanguin et du rhésus (surtout dans les formes sévères où une
transfusion peut être nécessaire).
Item n ° 214 - Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 105
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
• Voir les diagnostics étiologiques des thrombopénies (causes médicamenteuses essen
tiellement+++ , thrombopénies constitutionnelles, myélodysplasies, hypersplénisme, maladies
auto-immunes, infections virales surtout).
- ÉVOLUTION/PRONOSTIC
• Le PTI peut évoluer:
- Soit sous une forme aiguë avec guérison complète sans rechute en quelques jours ou
semaines, avec ou sans traitement (enfant surtout, avec une guérison dans 80 % des cas.)
- Soit sous une forme chronique avec thrombopénie persistant plusieurs mois ou années
(adulte surtout) dans 70 % des cas.
• Le pronostic est principalement conditionné par:
- Le risque d'hémorragie cérébro-méningée, surtout à la phase aiguë,
- Les effets secondaires des traitements(corticothérapie, splénectomie, immunosuppresseurs),
surtout à la phase chronique.
• La mortalité est faible(< 5 %) mais non négligeable.
TRAITEMENT (FIGURE 1)
1. Traitement d'urgence
• Indication: PTI récent(< 3 mois).
• Moyens(selon gravité):
- Abstention thérapeutique, notamment si plaquettes > 30 G/L(à adapter au contexte
clinique),
- Corticoïdes(si plaquettes < 30 G/L ou si Buchanan ;:,: 3 chez l'enfant indépendamment
du chiffre plaquettaire): Prednisone 1 mg/kg/j par voie orale pendant 3 semaines puis
décroissance rapide, 70 % de succès même si parfois transitoire seulement,
- Immunoglobulines polyvalentes à fortes doses(associées à la corticothérapie): 1 g/kg
à J1 (éventuellement renouvelées à J2 ou J3) en 28 intention si échec de la corticothérapie
seule ou en 1 re intention si critères de gravité (score hémorragique > 8. Voir tableau en
fin de chapitre).
• Le traitement initial ne modifie pas l'histoire naturelle de la maladie. Il a simplement
pour but de prévenir le risque d'hémorragie grave en attendant la guérison.
• Prise en charge d'une hémorragie active si nécessaire.
N.B. La corticothérapie est un traitement ponctuel. Le PT! ne doit pas être traité par une cortico
thérapie au long cours qui serait responsable de nombreux effets indésirables.
106 Hématologie générale
3. Mesures associées
• Proscrire les traitements anti-agrégants plaquettaires (sauf indication cardio-
vasculaire formelle), les anti-inflammatoires non stéroïdiens et anticoagulants.
• Pas d'injection intramusculaire ni autres gestes invasifs à risque.
• Éviter les sports traumatisants.
• Pas de transfusion plaquettaire (les plaquettes transfusées seront détruites) sauf dans
de très rares cas où il existe un syndrome hémorragique mettant en jeu le pronostic vital
immédiat!
• Blocage préventif des règles chez la femme en période d'activité génitale par contracep
tion orale continue.
• Acide tranexamique PO ou IV éventuellement, notamment en cas de règles abondantes.
• Contrôle des facteurs de risques hémorragiques autres (HTA mal équilibrée, insuffisance
rénale ...).
• Éducation thérapeutique et modification du mode de vie: il est important de favoriser, dans
la mesure du possible, un retour aux activités normales.
Item n ° 214 - Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 107
FhWtNiwuiiil
Complications:
• Immédiates
- Plaie colique (angle gauche) et/ou pancréatique,
- Collection de la loge de splénectomie (hématome, infection),
- Thrombocytose réactionnelle transitoire ou non.
• À long terme
- Infections (Overwhelming Post-Splenectomy Infection ou OPSI) à germes encapsulés
(pneumocoque+++ , hœmophilus, méningocoque). Le surrisque existe à vie.
Mesures associées:
• Vaccination (germes encapsulés): pneumocoque+++ , hœmophilus, méningocoque tetravalent
si possible au moins 15 jours avant le geste. Grippe saisonnière.
• Antibioprophylaxie: Oracilline 2 MU matin et soir pendant au moins 2 ans chez l'adulte (jusqu'à
l'adolescence chez l'enfant),
■ Éducation du patient:
- Conduite à tenir en cas de fièvre/infection (ATB de type C3G couvrant les pneumocoques
de sensibilité diminuée à l'amoxicilline en urgence+ consultation médicale),
- Carte de splénectomisé.
UiGf,tJW#iii
• Les accidents hémorragiques sont rares,
• Une grossesse est possible chez la plupart des patients atteints de PT!,
■ En dehors de la période néonatale le risque d'hémorragie fœtale est exceptionnel,
■ Le chiffre minimal de plaquettes usuellement retenu pour une rachianesthésie est de 75 G/L,
• Il n'y a pas lieu de réaliser une césarienne sauf indication obstétricale indépendante du PTI,
■ LUtilisation de forceps et surtout de ventouses et spatules doit être évitée,
• Une thrombopénie néonatale doit systématiquement être recherchée chez le nouveau-né,
• Elle est toujours transitoire (qq semaines/mois) mais peut justifier d'une perfusion d'lg IV.
108 Hématologie générale
Score hémorragique
(d'après Khelaff et al., Haematologica 2005, revu lors du PNDS 2017)
l Épistaxis unilatérale 2
Épistaxis bilatérale 3
J
Plaquettes< 30 G/L
l
Plaquettes � 30 G/L
- Corticoïdes
-+/- lg IV (si score hémorragique> B)
l
_ e_ : _ ____)
_ n
(_2•_ lig
- Androgènes (Danatrol)
- ATB (Disulone)
-Rituximab
l
( Si échec de la 2• ligne : )
- Splénectomie+++
- Agonistes TPO-r
- Immunosuppresseurs
Concernant la recherche d'une infection par Helicobacter Pylori, il a été suggéré que l'éradication de H. pylori
permettrait de guérir la thrombopénie du PT! chez les patients infectés. Dans le PNDS 2017, la recherche
systématique d'une infection à HP n'est plus recommandée.
iifü11Mtfi,M,@dMikt44iili&imi@ltffliliil
• NFS,
• Frottis sanguin, avec demande: morphologie et taille plaquettaire (VPM), morphologie érytho
et leucocytaire (cellules anormales?), recherche schizocytes,
• Coagulation: TP - TCA - Fibrinogène (CIVD),
• Non systématique: myélogramme (non indispensable en cas de forme typique). Incontournable si
atypie clinique (AEG, sd tumoral+++ ), antécédents familiaux de thrombopénie ou hémorragique,
autre cytopénie associée, âge< 1 an, discutable avant mise en route de corticothérapie.
• Prise en charge PTI aigu (Référence http://www.cerevance.org, prise en charge PTI aigu
de l'enfant, SHIP/CEREVANCE T Leblanc, août 2007):
- Abstention le plus souvent,
- Indication de traitement si plaquettes< 30 G/L voire< 10 G/L chez l'enfant ou si Bucha-
nan> ou= à 3,
- Si risque hémorragique important ou score hémorragique élevé, corticoïdes fortes doses
ou lg polyvalentes à dose immunosuppressive(plus rapidement efficace),
N.B. IDEM adulte: le traitement initial ne modifie pas /'histoire naturelle de la maladie.
- Si risque vital engagé: cortico + lg + transfusion plaquettaire + chimiothérapie (VIN
BL ASTINE),
- + Mesures associées! Projet d'Aide Individualisé(PAi) à proposer à l'école,
- PTI chronique: à partir de 12 mois d'évolutivité.
• myélogramme,
• frottis sanguin avec taille plaquettaire,
• ionogramme, créatinine, BU,
• bilan immunitaire: dosage lg, immunophénotypage lymphocytaire, dosage du complément,
• bilan auto-immun: ACAN, anti-DNA natif,
• sérologies virales,
• recherche d'une mutation WAS (Wiscott Aldrich) si garçon.
Item n ° 214- Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 111
Grade5
Grade 1 Grade 2 Grade3 Grade4 (Mise en jeu
Grade 0
(Mineur) (Moyen) (Modéré) (Sévère) du pronostic
vital)
·l·: ···
une narine minutes minutes répétées
Epistaxis
l muqueux
J_ médicale site
(ITEM N
°
296 j
Agranulocytose médicamenteuse:
conduite à tenir
Agranulocytose médicamenteuse
•M@ttl
► Définie par un taux de neutrophiles < 0,5 G/L sur l'hémogramme dans le contexte
d'une prise médicamenteuse
► Pauvreté des signes cliniques et radiologiques par impossibilité à former du pus
► 2 mécanismes distincts: toxique ou immuno-allergique
► 5 % de décès, par complication infectieuse principalement
► Antibiothérapie probabiliste précoce, après prélèvements microbiologiques si neutro
pénie fébrile
e DÉFINITION
• Leuconeutropénie profonde(< 0,5 G/L), généralement isolée, par destruction des précurseurs
médullaires granulocytaires secondaire à une prise médicamenteuse. Sont exclues de ce
chapitre les neutropénies obligatoires de type post-chimiothérapie anticancéreuse.
• Le risque infectieux est majeur.
MÉDICAMENTS EN CAUSE
Les plus fréquents sont (liste non exhaustive):
• Antalgiques: amidopyrine, noramidopyrine (Viscéralgine Forte® ).
• Antibiotiques: Sulfamides (Bactrim® ), Chloramphénicol (Chloramphénicol® ).
• AIN$: Phénylbutazone (Butazolidine® ).
• Antithyroïdiens de synthèse: Carbimazole (Néo-Mercazole® ).
• Antiagrégant plaquettaire: Ticlopidine (Ticlid®).
• Autres: Sels d'or (Allochrysine®), D-pénicillamine (Trolovol® ).
CLINIQUE
• Découverte parfois fortuite (hémogramme de surveillance).
• Syndrome infectieux variable: fièvre, angine ulcéro-nécrotique, pneumopathie, cellulite
périnéale, infection sévère...
• Examen clinique souvent pauvre: pas de PNN d'où absence de pus et signes cliniques
(et radiologiques) souvent tronqués.
• Pas de syndrome tumoral.
• Recherche de signes de mauvaise tolérance hémodynamique (risque de choc septique)
et de points d'appel infectieux.
Item n ° 296-Agranulocytose médicamenteuse: conduite à tenir 115
BILAN BIOLOGIQUE
En urgence+++
2. Myélogramme
• Atteinte élective de la lignée granuleuse:
- Soit absence de précurseurs de la lignée granuleuse (récupération plus longue),
- Soit aspect de pseudo-blocage de maturation au stade promyélocytaire (récupé-
ration plus rapide).
• Autres lignées (érythrocytaires et mégacaryocytaires) normales.
• Absence de cellule maligne, absence de corps d'Auer (diagnostic différentiel avec une LAM3).
MÉCANISME
Toxique (le plus fréquemment) lmmuno-allergique
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Ce sont les autres causes de neutropénie (cf. n° 212), et notamment:
• Leucémie (LAM3, leucémie à grands lymphocytes granuleux, leucémie à tricholeucocytes
notamment).
• Neutropénie infectieuse (septicémie bactérienne grave, infection virale).
• Neutropénie dysimmunitaire.
• Neutropénies liées aux cytotoxiques utilisés en chimiothérapie anti-cancéreuse.
-ÉVOLUTION
• Mortalité estimée à 5 % majoritairement du fait des complications infectieuses.
• Guérison en moyenne en 1 à 2 semaines.
-TRAITEMENT
En urgence +++,
• Hospitalisation.
• Arrêt du médicament suspect et de tous les médicaments non indispensables +++.
• Isolement, hygiène stricte. Chambre à pression positive et flux laminaire à partir de 7 jours
d'agranulocytose.
• Pose d'une VVP de bon calibre.
• En cas de fièvre (;;,: 38,5 °C, ou ;;,: 38 °c à deux reprises à 1 heure d'intervalle), d'hypo
thermie, de choc ou de frissons:
Antibiothérapie IV, probabiliste à large spectre (généralement �-lactamine à large spectre
active sur Pseudomonas aeruginosa type Tazocilline® + aminoside en cas de défaillance
hémodynamique), dès la fin des prélèvements bactériologiques, secondairement adaptée
à l'évolution et aux résultats des prélèvements microbiologiques. Discuter l'ajout d'un antis
taphylococcique type vancomycine d'emblée si porte d'entrée cutanée. Au delà de 7 jours
d'agranulocytose, se surajoute le risque fongique (candidoses, aspergillose invasive).
• En l'absence de syndrome infectieux: pas d'antibiothérapie systématique.
• Facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) à discuter (non consensuels et hors AMM:
leur indication est en prophylaxie des neutropénies post-chimiothérapie selon le protocole
de chimiothérapie et les antécédents de neutropénie lors des cycles précédents et non à
visée curative dans les neutropénies médicamenteuses).
• Surveillance rapprochée (clinique et biologique) ++.
• Contre-indication à VIE du médicament soupçonné, éducation du patient, remise d'une
liste de médicaments à proscrire à vie.
• Déclaration au centre de pharmacovigilance.
117
•iiGttl
► Maladie rare correspondant à une insuffisance médullaire quantitative, responsable
de cytopénies sur l'hémogramme
► Diagnostic positif à la biopsie ostéo-médullaire
► > 80 % sont idiopathiques et de mécanisme auto-immun
► Complications: celles de l'insuffisance médullaire, transformation en syndrome myélo
dysplasique ou en leucémie aiguë
DÉFINITION
• Laplasie médullaire (AM) correspond à un déficit de production des cellules sanguines par
insuffisance médullaire quantitative (atteinte de la cellule-souche hématopoïétique).
• Critères diagnostiques:
- Diminution stable de deux ou trois lignées sanguines,
- Et moelle pauvre à la biopsie. En effet, un myélogramme pauvre ou non contributif doit
toujours être complété d'une biopsie ostéo-médullaire pour l'évaluation médullaire.
- ÉPIDÉMIOLOGIE
• Maladie rare: 2 cas par million d'habitants et par an en Europe (vingt fois moins que le
myélome multiple et dix fois moins que les leucémies aiguës).
• 2 pics d'incidence: sujets jeunes et au-delà de 50 ans.
CLINIQUE
Celle de l'insuffisance médullaire:
• Syndrome anémique: asthénie, pâleur, dyspnée, souffle systolique fonctionnel, parfois
douleurs d'angor fonctionnel.
• Thrombopénie: syndrome hémorragique (cutanéo-muqueux).
• Leuconeutropénie: infections.
118 Hématologie générale
e BILAN PARACLINIQUE
1. Hémogramme + réticulocytes
• Pancytopénie avec anémie arégénérative (réticulocytes < 50 G/L).
• Parfois bicytopénie à la phase précoce.
• Taux de lymphocytes souvent normal.
2. Myélogramme
• Mœlle hypoplasique (touchant les 3 lignées) ou désertique.
• Élimine une pancytopénie périphérique.
• Absence de cellules anormales (leucémie aiguë ou myélodysplasie notamment).
4. Examen cytogénétique
• Anomalies présentes dans 10 % des cas.
• Recherche un excès de cassure chromosomique avec la mitomycine C en faveur d'une
maladie de Fanconi (chez l'enfant et l'adulte jeune < 40 ans).
6. Bilan préthérapeutique
• Bilan prétransfusionnel.
• Groupage HLA du patient et de la fratrie si une allogreffe est envisagée.
ÉTIOLOGIES
1. Congénitales (rare)
• Maladie de Fanconi (voir encadré).
• Dyskératose congénitale (Zinsser-Engman-Cole).
2. Acquises
• Idiopathique+++ (> 80 % des cas, mécanisme auto-immun).
• Iatrogène: chimiothérapies anti-tumorales, chloramphénicol, colchicine, sels d'or,
D-pénicillamine, anti-thyroïdiens de synthèse, phénylbutazone, sulfamides ...
• Toxique: benzène, radiations ionisantes.
HP-Aplasie médullaire 119
• Syndrome de Shwachman-Diamond
- Vitamines liposolubles, lipase, élastase fécale +/- IRM du pancréas
- Adénosine déaminase erythrocytaire (à plus de 3 mois d'une transfusion)
• Recherche de mutations par étude d'un panel des gènes impliqués dans les insuffisances
médullaires constitutionnelles, au mieux sur un tissu non hématopoïétique (fibroblastes dans
l'idéal obtenus par biopsie cutanée): recommandé systématiquement avant 10 ans et au cas
par cas au-delà.
120 Hématologie générale
COMPLICATIONS ÉVOLUTIVES
• Laplasie idiopathique peut révéler secondairement:
- Une myélodysplasie,
- Une leucémie aiguë.
TRAITEMENT
1. Symptomatique
• Transfusions sanguines (produits irradiés).
• Traitement anti-infectieux en cas de fièvre.
2. Étiologique
• Retrait de l'agent causal si possible.
• En cas d'AM sévère, deux options thérapeutiques principales:
- Traitement immunosuppresseur car > 80 % des AM sont idiopathiques et de mécanisme
auto-immun: sérum anti-lymphocytaire + ciclosporine,
- Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
utii41Jf,w1111ti Mil®&i,Qi11111ŒI
11
1
Syndrome mononucléosique
.............................................•............................................................................. ..........
• Connaître les principales étiologies infectieuses d'un syndrome mononucléosique et leurs moyens
diagnostiques (EBV, CMV, VIH, toxoplasmose)
Syndrome mononucléosique
DÉFINITION
• Le diagnostic se fait sur le frottis sanguin.
• Présence dans le sang de grands lymphocytes hyperbasophiles (cytoplasme bleu au frottis
avec liseré plus foncé en périphérie et chromatine dense mature: attention, malgré le nom
du syndrome il ne s'agit pas de monocytes, mais bien de lymphocytes activés!). Ces lym
1
phocytes activés sont des lymphocytes T témoignant de l'activation de l'immunité cellulaire.
• Différent de la population monomorphe de lymphocytes immatures dans les leucémies
aiguës lymphoblastiques.
• Différent de la population monomorphe de lymphocytes matures de la leucémie lymphoïde
chronique.
• La MNI correspond à une primo-infection symptomatique au virus EBV. Il s'agit donc d'une
étiologie particulière de syndrome mononucléosique.
N.B. Souvent associé à une hyperlymphocytose (MN!) mais pas toujours.
ÉTIOLOGIES
• Infection++++
- MNI --+ CMV --+ Toxo --+ VIH uniquement au cours des primo-infections à ces virus,
- Autres causes infectieuses plus rares: virus (hépatites virales, rubéole...), bactéries
(rickettsiose, brucellose, listériose...), parasites (paludisme).
• Hypersensibilité médicamenteuse W-lactamines, hydantoïne, sulfamides) responsable d'un
syndrome mononucléosique isolé ou associé à un DRESS-syndrome.
• Hémopathie: LNH-T (LAI).
Item n ° 217 - Syndrome mononucléosique 123
- DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE
1. Si syndrome pharyngé
Évoquer une MNI
- Confirmer le diagnostic par un MNI test:
- Si positif: le diagnostic de MNI est posé.
- Si négatif: sérologie EBV à la recherche d'un profil sérologique de primo-infection à EBV.
t
Séronégatif
Primo-infection + - ou faiblement+
__,
Infection ancienne + +
Titre Ac
Primo-infection Infection ancienne
------ -- VCAlgM
- - - - VCAlgG
I ---· EBNA lgG
I
I
I
.________________ Temps
l
Item n ° 217 - Syndrome mononucléosique 125
Eosinophilie
····································································································································
-. Connaître les principales hypothèses diagnostiques devant une hyperéosinophilie et les premiers examens
complémentaires les plus pertinents
..,. Savoir identifier un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse sévère
A Identifier une urgence Identifier les situations d'urgence en présence d'une éosinophilie
n° 218. Éosinophilie
Eosinophilie
- DÉFINITION
• Polynucléaires éosinophiles > 0,5 G/L.
• Léosinophilie sanguine peut être associée ou non à une infiltration tissulaire en éosinophiles.
• Certains patients présentent une infiltration tissulaire en éosinophiles sans éosinophilie
sanguine (œsophagite à éosinophile, poumon éosinophile...).
• Rôle des éosinophiles dans:
- Défense anti-parasitaires (helminthes ++),
- Réactions d'hypersensibilité.
PHYSIOPATHOLOGIE
• LIL-5 est une interleukine stimulant la production et augmentant la durée de vie des
éosinophiles.
• La plupart des hyperéosinophilies sont secondaires ou réactionnelles (inflammation ou cancer
aboutissant le plus souvent à une hypersécrétion d'IL-5 responsable d'une augmentation
du taux d'éosinophiles circulants).
• Il existe une rare forme primitive appelée syndrome hyperéosinophilique (SHE) myéloïde où
la présence d'anomalies génétiques aboutit à la prolifération tumorale directe (sans facteur
extrinsèque) des PNEo de façon clonale. Le tableau est celui d'une « leucémie chronique
à éosinophilie "·
• Ne jamais négliger une hyperéosinophilie car il s'agit d'une condition potentiellement grave.
• Les éosinophiles peuvent relarguer des substances toxiques (protéines cationiques, espèces
réactives de l'oxygène) et ainsi être responsables de lésions tissulaires.
Item n ° 218 - Éosinophilie 129
• Deux bilans devront donc être menés de front: le bilan étiologique à la recherche de la
cause de l'éosinophilie et le bilan des complications de l'éosinophilie.
• La gravité d'une hyperéosinophilie peut être due à sa cause (cancer, hémopathie maligne)
ou aux conséquences de l'hyperéosinophilie elle-même, indépendamment de sa cause.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
• Les manifestations cliniques sont extrèmements variables d'un patient à un autre mais aussi
pour un même patient au cours du temps.
• Découverte fortuite (hémogramme systématique).
• Manifestations d'amont = signes liés à la maladie sous-jacente (cf. étiologies):
- Cutanés:
Dermatite atopique, urticaire,
Hypersensibilité médicamenteuse,
Vascularite (Sd Churg et Strauss),
Pemphigoïde bulleuse,
Mastocytose,
Hémopathies: lymphomes T cutanés, Hodgkin (prurit) ...
- Digestifs:
Parasitoses,
Gastro-entérite à éosinophiles,
Maladie de Whipple,
Maladie cœliaque,
Colite inflammatoire (Crohn, RCH)...
- Pulmonaires:
Asthme allergique,
Aspergillose broncho-pulmonaire allergique,
Vascularite (Sd de Churg et Strauss),
Triade de Widal (asthme, intolérance à l'aspirine et polypose nasale),
Parasitose (syndrome de L6ffler),
Pneumopathie d'hypersensibilité (médicamenteuse),
Pneumopathie chronique idiopathique à éosinophiles (maladie de Carrington)...
• Manifestations d'aval= signes liés à l'hyperéosinophilie:
-+ Complications de l'hyperéosinophilie chronique (surtout dans les cas de syndromes
hyperéosinophiliques ou SHE):
Cardiaques (myocardite, thrombose, fibrose)+++,
Neurologiques (système nerveux central et/ou périphérique)++,
Cutanées ++,
Pulmonaires+,
Digestives.
ÉTIOLOGIES
• Parasitoses +++
-+ Helminthiases (cf. tableau):
- Métropolitaines,
- Tropicales.
130 Hématologie générale
Trichinellose Viande mal cuite Tube digestif, muscle Sérologie, biopsie musculaire
L
Taeniasis
mal cuite
----
Bilharziose _ _
1 voies urinaires alogie, biopsie
1
peau
• Maladies systémiques
- Vascularites +++
Maladie de Churg & Strauss (asthme + ANCA),
Périartérite noueuse (multinévrite).
- Connectivites (PR ...).
• Cancers
L'hyperéosinophilie est alors secondaire ou réactionnelle et entre dans le syndrome para
néoplasique.
- Hémopathies malignes: Hodgkin, lymphomes T, SMP chroniques, mastocytose...
- Tumeurs solides.
• Sd hyperéosinophilique (SHE)
- Diagnostic d'exclusion,
- Sujet jeune (20-50 ans),
- Hyperéosinophilie chronique (> 6 mois), parfois importante (> 1,5 G/L),
- 2 variants: myéloïdes et lymphoïdes (cf. tableau).
1
• HSMG
• lmatinib (Glivec®)
------- - • Population lymphocytaire T clonale
• Corticoïdes
Traitement
• Résistance aux corticoïdes • Anticorps anti-lL5 (mepolizumab)
CONDUITE À TENIR
1. Bilan étiologique
• Interrogatoire/examen clinique
- ATCD personnels et familiaux (atopie, cancer, maladie systémique .. ),
- Médicaments,
- Séjours en pays tropical,
- Points d'appel cliniques (cutanés, pulmonaires, digestifs . . ).
• Examens de 1re intention
- NFP, avec frottis sanguin
- CRP (normale si parasitose, augmentée si cancer ou vascularite),
- lonogramme sanguin, Urée, Créatinine
- CPK
- Sérologie VIH
- Examen parasitologique des selles + sérologies parasitaires orientées,
- Tests cutanés +/- lgE spécifiques d'allergènes si étiologie allergique suspectée.
• En l'absence d'orientation diagnostique:
- Si CRP normale et hyperéosinophilie modérée (< 1,5 G/L):
Traitement antiparasitaire d'épreuve:
--+ Albendazole (Zentel® ) = 400 mg/j pendant 3 jours
Surveillance
- Si CRP élevée ou hyperéosinophilie importante (> 1,5 G/L), rechercher:
Cancer ( TOM ...)
Maladie systémique (ANCA. .. )
• En l'absence d'étiologie, envisager un SHE (diagnostic d'élimination):
- Phénotypage des lymphocytes sanguins et clonalité T circulante,
- Recherche de FIP1L1-PDGFRa sur sang périphérique,
- Dosage de la tryptase, vitamine B 12, lgE totales.
Item n ° 218 - Éosinophilie 133
t
ARRÊT DE TOUT MEDICAMENT NON INDISPENSABLE
Si inefficace
!
Bilan standard :
1
Bilan infectieux:
l
Imagerie:
- NFP et frottis sanguin - Séros VIH, VHB, VHC - RP
- lono, urée, créat - Parasito selles x 3j - Écho abdo
1 re intention -CRP - Séro toxocarose - Écho coeur
- Bilan hépatique + orientée par clinique
- EPS
Étiologie évidente:
- Atopie ou allergie médicamenteuse
- Infection virale ou parasitaire - OUI
- Tumeur solide ou hémopathie
•
1
NON
l
Si inefficace
Myélogramme
i
Si ensemble négatif Caryotype médullaire
Clone T circulant (SHE lymphoïde)
Transcrit FIP1 L 1-PDGFRA (SHE myéloïde)
..,. Devant une ou des adénopathies superficielles, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et
justifier les examens complémentaires pertinents
Adénopathie superficielle
- GÉNÉRALITÉS
1. Définition
• Augmentation pathologique du volume d'un ganglion lymphatique (diamètre > 1 cm).
• Les adénopathies profondes, non palpables (médiastin...), ont la même signification.
2. Physiopathologie
Cette hypertrophie peut être due à:
• Une réaction lymphocytaire en réponse à un antigène.
• Une prolifération tumorale du tissu lymphoïde.
• L.:envahissement du ganglion par des cellules malignes non lymphoïdes.
3. Anatomie et topographie
• Chaque territoire ganglionnaire draine une région anatomique précise:
- Cervical: cuir chevelu, ORL, stomato, thyroïde,
- Sus-claviculaire: médiastin, poumon, tube digestif (ganglion de Troisier = sus-
claviculaire gauche), testicule,
- Axillaire: sein, membre supérieur, paroi thoracique,
- Inguinal: périnée, anus, OGE (hors testicules), membres inférieurs.
Item n ° 220 -Adénopathie superficielle de l'adulte et de l'enfant 137
----- Cervical
....,.....,...___ Sus-claviculaire
• •
0
Médiastinal --1-----
�0
0 0 -+---Axillaire
0
�
Mésenterique ----=-++-'-- 00 �
Para-aortique +--+-4--.-- 00
• •oo oo •
. . � ------ Poplité
0 Ganglions superficiels
0 Ganglions profonds
Pré-tragien
Occipital --�
Rétro-mandibulaire
Sous-mentonnier
Sus-claviculaire Sous-mandibulaire
Ganglions cervicaux
138 Hématologie générale
ÉTIOLOGIES
• Infections
- Bactéries: pyogènes, mycobactéries, maladie des griffes du chat, syphilis ...,
- Virus: EBV, VIH, CMV...,
- Parasites: toxoplasmose, leishmaniose viscérale...
• Cancers
- Hémopathies lymphoïdes (sauf myélome),
- Tumeurs solides (métastases ganglionnaires).
• Maladies dysimmunitaires
- LED,
- Sarcoïdose,
- Maladie de Kikuchi (adénite nécrosante)...
• Médicaments (ATB, antiépileptiques, allopurinol, AINS ...).
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
ORIENTATION ÉTIOLOGIQUE
Elle est fonction de la présentation de la/des adénopathie(s):
1. Aspect
• Chaud, douloureux: infection.
• Fixe, adhérente: cancer.
• Mobile, indolore, de grande taille: hémopathie maligne.
N.B. Aucun critère formel ne permet d'affirmer ou d'infirmer le caractère bénin ou malin d'une
adénopathie.
Item n ° 220-Adénopathie superficielle de l'adulte et de l'enfant 139
2. Nombre
• Adénopathie isolée:
- Infection dans le territoire de drainage (pyogène cutané - staphylocoque ou strepto-
coque-, maladie des griffes du chat...),
- Maladie de Hodgkin (adénopathie cervicale),
- Cancer solide (quel que soit le territoire de drainage): penser au mélanome!
-+ Explorer le territoire de drainage +++
• Adénopathies multiples:
- Infection (toxoplasmose, VIH, MNI),
- Hémopathie maligne (LLC, lymphome),
- Maladies dysimmunitaires (LED, sarcoïdose).
3. Répartition
• Symétrique: oriente vers une pathologie lymphoïde bénigne ou maligne (LLC, mononucléose
infectieuse...).
• Asymétrique: oriente vers des métastases de cancer, un lymphome, ou une tuberculose.
- EXAMEN CLINIQUE
1. Interrogatoire: {policier+++)
Il recherche notamment:
• Statut vaccinal.
• Des facteurs de risque infectieux ou néoplasiques.
• La date d'apparition et l'évolution.
• Des signes locaux ou généraux (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids ...).
• Des voyages récents, des contacts avec des animaux (chats) ou un contage infectieux
(tuberculose).
• Toxiques: tabac, alcool.
2. Examen clinique
• Du (des) ganglion(s): nombre, symétrie, taille, consistance, mobilité par rapport à la peau
et au plan profond, douleur, lésion cutanée en regard.
• Palpation de toutes les aires ganglionnaires, rate, foie, examen des amygdales.
-+ Schéma daté.
• Recherche de porte d'entrée dans le territoire de drainage.
140 Hématologie générale
- BILAN PARACLINIQUE
2. Bilan inflammatoire
• CRP, VS.
3. Radiographie pulmonaire
• Élargissement médiastinal: LNH ou maladie de Hodgkin.
• Tuberculose.
5. Cytoponction ganglionnaire
• En général pratiquée en seconde intention lorsque le bilan biologique est négatif.
• Pratiquée à l'aide d'une aiguille fine, sans aspirer, en réalisant un frottis sur lames du suc
ganglionnaire pour analyse cytologique (cellules malignes, polynucléaires neutrophiles
altérés = pus ... ).
N.B. Attention, la cytoponction ganglionnaire n'est ni nécessaire ni suffisante pour affirmer ou
infirmer le diagnostic de lymphome. C'est un examen rapide, fait en consultation, mais qui
ne dispense jamais d'une biopsie ganglionnaire si elle montre des cellules lymphomateuses
(pour caractériser le type exact de lymphome) ou si elle est non contributive (pour ne pas
méconnanre un diagnostic de lymphome).
6. Biopsie ganglionnaire
• Acte chirurgical pratiqué sous anesthésie locale ou générale au bloc opératoire.
• Prélèvement adressé le plus rapidement possible dans le laboratoire d'anatomopathologie
pour analyse histologique, immunomarquage et éventuelle analyse cytogénétique. Du maté
riel sera systématiquement congelé pour étude ultérieure (cytathèque ou tumorothèque).
• À réaliser si orientation vers une origine maligne ou si absence de diagnostic après un mois
d'évolution: « Toute adénopathie persistante (> 1 mois) doit être biopsiée. »
ADP isolée
-Caracteristiques cliniques
-Examen du territoire de drainage
i
Infection? Cancer?
(inflammatoire) (non inflammatoire)
Cytoponction Vérifier:
- Ex. cytologique -Sérologie toxoplasmose
- Ex. bactériologique
i
-IDR tuberculine
-RP
ADP multiples
NFS/frottis
1
Sd mononucléosique Hyperlymphocytose Blastes et/ou (Nor•)
i
cytopénies
l
-CMV (sérologie) -EPS -Sérologie VIH
-Toxoplasmose (sérologie) et toxoplasmose
-VIH (sérologie) -Biopsie
-LLC LA
-Lymphome leucémique,
Waldenstrom (pic lgM)
ADÉNOPATHIES SUPERFICIELLES:
LES SPÉCIFICITÉS PÉDIATRIQUES
1. Principales étiologies
1. Infectieuses
• Maladie des griffes du chat, fréquent ++.
• Mononucléose infectieuse (MNI).
• Toxoplasmose.
• Adénite à germe pyogène.
• Tuberculose ganglionnaire, rare.
2. Malignes
• Hémopathies:
- Lymphome malin non Hodgkinien (enfant),
- Lymphome de Hodgkin (adolescent),
- LAL et LAM.
• Tumeurs solides métastatiques:
- Neuroblastome,
- Sarcome,
- Tumeur germinale maligne,
- Carcinome indifférencié ORL (rare, souvent sur terrain prédisposé),
- Mélanomes ...
Item n ° 220 -Adénopathie superficielle de l'adulte et de l'enfant 143
3. Dysimmunité
• Déficit immunitaire de type syndrome ALPS (Auto-Lymphoproliferative Syndrom) par déficit
en Fas ou Fas-ligand.
• Déficit immunitaire de type syndrome hyper-lgM de type 2 par défaut d'AID (activation-in-
duced deaminase, enzyme du développement lymphocytaire B).
• Syndrome de Marshall ou PFAPA.
• Maladies auto-immunes (adolescent).
• Sarcoïdose (adolescent).
2. Chez l'adolescent
• Causes infectieuses fréquentes également.
• Suspicion d'origine tumorale en cas d'ADP volumineuse, indurée, +/- signes B (par
ordre de fréquence: lymphome de Hodgkin ++, lymphome malin non Hodgkinien, tumeur
germinale maligne):
- palpation testiculaire,
- Radiographie thoracique (élargissement),
- TOM cervico-TAP,
- marqueurs tumoraux biologiques (LDH, AFP, HCG),
- microbiopsie ou biopsie chirurgicale rapide (ponction insuffisante).
• Suspicion de maladie auto-immune en cas d'antécédents familiaux, évolution par pous
sées, signes associés,
- Bilan auto-immun.
(ITEM N 275
°
j
Splénomégalie
···························································································································· · ·······
• Connaître les principales hypothèses diagnostiques devant une splénomégalie et les examens complémentaires
les plus pertinents
n° 275. Splénomégalie
Splénomégalie
•iibttl
► Splénomégalie = augmentation du volume de la rate
► Toute rate palpable est pathologique
► Diagnostic avant tout clinique, si doute échographie
► Etiologies: infections, hypertension portale, hémolyse tissulaire chronique, infiltra
tion par une hémopathie maligne ou une tumeur solide, maladies dysimmunitaires,
maladies de surcharge
► Hypersplénisme indépendant de la cause de la splénomégalie: fausse anémie par
hémodilution et cytopénies de séquestration
► Complications: infarctus splénique, rupture splénique
e DÉFINITION
• Splénomégalie (SMG) = augmentation du volume de la rate (hauteur = diamètre cranio
caudal > 13 cm).
• Toute rate palpable est pathologique.
• Technique de palpation:
- Patient en décubitus dorsal, jambes semi-fléchies,
- Examinateur à sa gauche, la main gauche appuyant sous le rebord costal gauche, ou
examinateur à sa droite main à plat qui remonte du flanc gauche à l'auvent costal,
- Chercher à palper le bord inférieur de la rate à l'inspiration profonde,
- Devant une splénomégalie, on ne retrouve pas de contact lombaire.
• Le diagnostic de splénomégalie reste donc avant tout clinique par la palpation abdominale.
En cas de doute (obésité par exemple), la confirmation se fera en première intention par
échographie.
FONCTIONS DE LA RATE
• La rate appartient au système réticulo-endothélial (pulpe rouge). Elle a un rôle d'épuration
des cellules âgées ou anormales (globules rouges en particulier) et des cellules sanguines
recouvertes d'anticorps.
• La rate est un organe lymphoïde secondaire (pulpe blanche). Elle joue un rôle dans la
réponse immunitaire: production d'anticorps, destruction des bactéries (essentiellement
encapsulées: pneumocoque, Hœmophilus influenzae, méningocoque).
• Stockage des plaquettes (1/3 du pool circulant) et des neutrophiles (à un moindre degré).
• Hématopoïèse chez le fœtus entre les troisième et cinquième mois de la vie intra-utérine.
Item n ° 275 - Splénomégalie 147
MÉCANISMES DE LA SPLÉNOMÉGALIE
• Stimulation anormale d'une fonction splénique:
- Stimulation réticulo-endothéliale (hémolyse chronique),
- Stimulation immunitaire (infections et maladies dysimmunitaires),
- Hématopoïèse extra-médullaire (splénomégalie myéloïde).
• Hypertension portale (par obstacle pré-hépatique, intra-hépatique ou post-hépatique).
• Infiltration splénique:
- Dépôts (surcharge),
- Infiltration cellulaire (tumeurs bénignes, hémopathies ou métastases de tumeurs solides).
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
• Foie: tumeur du lobe gauche hépatique ou hypertrophie du lobe gauche hépatique (dans
le contexte d'une cirrhose par exemple).
• Rein: tumeur rénale gauche, polykystose rénale. Si la masse est rénale, on retrouve un
contact lombaire et une immobilité à l'inspiration profonde, permettant de la distinguer
d'une splénomégalie.
• Pancréas: kyste ou tumeur de la queue du pancréas.
• Tube digestif: tumeur angle colique gauche.
• Estomac: tumeur gastrique.
• Surrénale: tumeur surrénalienne gauche.
ÉTIOLOGIES
1. Infections
• Virus: MNI (EBV)++, CMV, VIH, hépatite virale.
• Bactéries: endocardite infectieuse, bactériémie, tuberculose, brucellose.
• Parasites: paludisme, leishmaniose viscérale (kala-azar).
• Champignon: candidose.
3. Hémolyse chronique
• Constitutionnelle: sphérocytose héréditaire, thalassémie, drépanocytose...
• Acquise: anémie hémolytique auto-immune.
148 Hématologie générale
4. Hémopathies malignes
• Syndromes myéloprolifératifs chroniques: LMC, Vaquez, SMG myéloïde, thrombocytémie
essentielle.
• Syndromes lymphoprolifératifs: lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, LLC, leucémie
à tricholeucocytes.
• Leucémies aiguës.
5. Maladies dysimmunitaires
• Polyarthrite rhumatoïde (syndrome de Felty = PR + SMG + leuconeutropénie).
• Lupus érythémateux disséminé.
• Sarcoïdose.
6. Maladies de surcharge
• Surcharge lipidique: maladie de Gaucher, maladie de Niemann-Pick.
• Amylose.
• Hémochromatose.
COMPLICATIONS
• Infarctus splénique: douleurs du flanc ou basithoracique gauches souvent associées à
une hyperthermie.
• Rupture splénique: douleurs révélant souvent un hématome sous capsulaire, choc hémor
ragique possible.
DÉMARCHE ÉTIOLOGIQUE
EiMuküktlMukiêMtMViJJWiîiM Niim@tiuta 1
• Cytopénies de séquestration :
Thrombopénie (fréquente, modérée jusqu'à 50 G/L, sans manifestation hémorragique),
Leucopénie (inconstante, modérée).
• Cytopénie par hémodilution:
Anémie (fausse anémie car masse globulaire totale inchangée, liée à une augmentation du
volume plasmatique total).
• Splénomégalie parfois associée à une asplénie fonctionnelle (maladies de surcharge par exemple):
Présence de corps de Howell-Jolly au frottis sanguin.
- haptoglobine
SPLÉNOMEGALIE - bilirubine Anémie hémolytique
Régénération avec ou sans anémie' (voir chapitre correspondant)
- LDH
- Test de Coombs
1 "intention :
-NFS+réticulocytes Cellules anormales au frottis � -myélogramme LA
-Frottis sanguin
(syndrome mononucléosique)---+ - séros VIH, EBV, Taxa, CM Infection
-Bilan hépatique
-VS, CRP (Hyperlymphocytosv � - immunophénotypage LLC, autres
-EPS+immunofixation
- hémocultures Endocardite
- échographie cardiaque L------- Paludisme
Syndrome inflammatoire - frottis sanguin, goutte épaisse Cancer
- échographie abdo +/- TOM
- myélogramme
- biopsie médullaire LA
Pancytopénie - B-glucosylceramidase Gaucher
- myéloculture Leishmaniose
Polynucléose -JAK2
Thrombocytose - BCR-ABL Sd myéloprolifératif
Polyglobulie - CALR (voir chapitre correspondant)
- Biopsie médullaire
2 8 intention :
- Echo abdo Hypertension portale
- Doppler porte Cirrhose
3' intention
- Myélogramme Signes d'HTP ou de cirrhose
- Biopsie médullaire Hémopathie
- FOGD ,_____,
Sarcoïdose
- biopsie hépatique Amylose
- scanner TAP
Dernière intention
- splénectomie diagnostique
•ta recherche d'une hyperréticu/ocytose est systématique car il peut exister une hémolyse compensée sans anémie.
150 Hématologie générale
1. Prévention anti-infectieuse
• Devant un patient splénectomisé ou asplénique fonctionnel, il convient de vérifier le respect
des recommandations vaccinales générales puis spécifiques. Il n'existe aucune contre-indi
cation vaccinale chez ces patients. En particulier, les vaccins vivants atténués sont utilisables.
Concernant les recommandations vaccinales spécifiques: si la splénectomie est program
mée, les vaccins seront administrés si possible au moins deux semaines avant l'intervention.
Si la splénectomie est urgente (splénectomie d'hémostase par exemple), les vaccins seront
administrés dans un délai minimal de deux semaines après l'intervention.
• Pneumocoque: 1 dose de vaccin conjugué 13-valent puis 1 dose de vaccin non conjugué
23-valent au moins deux mois plus tard
• Méningocoque: 1 dose de vaccin conjugué tetravalent ACYW135
• Haemophilus inluenzae b: 1 dose de vaccin conjugué
• Grippe saisonnière: vaccination annuelle
• Le patient recevra par ailleurs une antibioprophylaxie orale par pénicilline V, le plus souvent
pour 2 ans post-splénectomie chez l'adulte.
Immunoglobuline monoclonale
-+ Diagnostiquer un myélome multiple des os. Connaître la démarche diagnostique en présence
d'une gammapathie monoclonale
DÉFINITION
Présence dans le sang d'une immunoglobuline (lg) ou d'une partie d'lg (surtout chaînes légères)
monoclonale.
Région variable
(liaison à l'antigène)
Région constante
(activité biologique)
- DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Pic monoclonal
-CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE
• Signes cliniques évocateurs: voir chapitres myélome, Waldenstrom...
• Signes biologiques d'orientation:
- Rouleaux d'hématies,
- Anémie par hémodilution,
- VS élevée,
- Hyperprotidémie,
- Protéinurie inexpliquée.
• Pic à l'électrophorèse.
EXAMENS DIAGNOSTIQUES
2. lmmunofixation
• Confirme le caractère monoclonal de l'lg.
• Précise le type d'isotype (G, A, M, exceptionnellement D ou E)-+ orientation diagnostique.
• Permet de détecter des chaînes légères libres non visibles sur l'EPS (à compléter par une
recherche dans les urines et/ou un dosage des chaînes légères libres circulantes).
3. Myélogramme +++
• Myélome: > 10 % de plasmocytes, d'aspect atypique.
• Waldenstrôm: infiltration lymphoplasmocytaire (CD20 +).
• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée:
- Plasmocytose médullaire < 10 % (sans atypie majeure),
- Absence d'infiltration lymphoplasmocytaire médullaire si pic lgM,
- Patient asymptomatique.
Myélome Waldenstréim
MGUS
(au moins 1 (au moins les 2 premiers
(tous les critères)
des 2 premiers critères) critères)
Myélogramme
. Plasmocytes< 10% Plasmocytes> 10% Infiltration
• Absence d'infiltration (+/- dystrophiques) lymphoplasmocytaire
+/-BOM
lymphoplasmocytaire
,..__ -
Aucun «CRAB Variables
(pas de " CRAB " (1 ou plusieurs signes)
.
• Syndrome d'hyperviscosité
Signes ni de signe
.
C: Hypercalcémie
.
de Waldenstrôm Syndrome tumoral
cliniques/
biologiques attribuables à l'lg R: Insuffisance Rénale Neuropathie périphérique
.
monoclonale) • A: Anémie
B (Bane): Lésions osseuses
PBJ = protéinurie de Bence Jones = protéinurie composée de chaînes légères d'lg, à rechercher sur recueil urinaire
des 24 h.
154 Hématologie générale
ÉTIOLOGIES
3. Maladie de Waldenstrüm
• Infiltration lymphoplasmocytaire médullaire+/- sanguine, splénique et ganglionnaire.
• lgM monoclonale (pic en � ou y-globulines).
• Syndrome tumoral: adénopathies, splénomégalie.
• Pas d'atteinte osseuse ni d'insuffisance rénale ni d'hypercalcémie.
• Manifestations liées aux propriétés de l'lgM monoclonale:
- Propriétés physico-chimiques:
hyperviscosité (si taux d'lgM > 40 g/L) entraînant des manifestations neurologiques
(céphalées, vertiges, hypoacousie, acouphènes, phosphènes, somnolence, confusion),
hypervolémie (hémodilution),
hémorragies (épistaxis, gingivorragies, saignements digestifs) par thrombopathie et
diminution de la fibrinoformation,
amylose.
- Activité anticorps:
activité anti-lgG (facteur rhumatoïde) ... cryoglobulinémie (type mixte),
activité anti-érythrocytaire ... anémie hémolytique auto-immune (souvent maladie
des agglutinines froides),
activité anti-plaquettes ... thrombopénie auto-immune,
activité anti-myéline (Ac anti-MAG) ... neuropathie périphérique longueur dépendante
démyélinisante.
5. Autres
• Autres hémopathies malignes: surtout lymphoïdes (LLC, lymphome).
• Infections.
• Maladies auto-immunes (Gougerot-Sjôgren).
• Immunodépression.
• Hépatopathies.
• Cryoglobulinémie (voir encadré).
• Maladie chronique des agglutinines froides (voir encadré, n° 209).
• Cancers épithéliaux.
Wlt@lttmti11tn•
• Définition: immunoglobulines qui précipitent à des températures inférieures à 37 ° C entraînant
une obstruction vasculaire(type 1) ou une vascularite à complexes immuns(type mixte).
• Étiologies:
- Origine primitive(« cryoglobulinémie essentielle »),
- Origine secondaire: liée à une hémopathie lympoïde(Waldenstrôm, myélome), à une maladie
infectieuse(VHC ++) ou à une maladie auto-immune (LED ... ).
• Symptomatologie:
- Cutanée et vasculaire: purpura vasculaire, syndrome de Raynaud,
- Articulaire: arthralgies,
- Rénale: glomérulopathie,
- Neurologique: neuropathie périphérique.
156 Hématologie générale
Malignes Bénignes
. .
.
Myélome MGUS (attention: évolution maligne possible
à surveiller)
.
Waldenstrom
Autres cancers: • Autres:
- Hémopathies lymphoïdes (LNH, LLC, - Infection (transitoire)
amylose AL...) ou non-lymphoïdes (MDS ..) - MAI (Goujerot-Sjogren ..)
- Tumeurs solides - Déficit immunitaire (primitif ou secondaire)
- Hépatopathie chronique
( lg monoclonale )
1
l
( lgM )
l·
- lono (créatininémie)
-Calcémie
- Imagerie osseuse
l+
-Waldenstrom +++
-LLC
( Myélome ) ( MGUS ) -LNH
-=-
Surtout chaîne • paresthésies et hypoesthésie des extrémités 1 • Échanges plasmatiques
s-Q� légère kappa ++ • Ac anti-gangliosides
Cl
g < G)
o O ..
• ataxie (atteinte sensibilité profonde ++) • Rituximab (anti-MAG ++) I»
"'Cl
Auto-immunes
(anti-GM1, GD2, 1 Démyélinisante
-a(JJ s:::i:;'-s:s::
tu
::,
O --
9?._ GD3 )
• tremblements (50%)
Syndrome CANOMAO**: neuropathie ataxiante avec
• lmmuno-chimiothérapie:
Rituximab - EDX -
CD
en
I»
en
r
7�i,
--- --
• Ac anti-sulfatides corticoïdes.. en
G) c:: (JJ ophtalmoplégie
0 èl (JJ
Cl
l"
(Q lymphoprolifératifs) Cl.
�-
<
.g
.Q
Cryoglobu-
6'5!?_
C)
25" 3
Complexe, Immuns
=
+ Manifestations systémiques de vascularite • Corticoïdes Cl
W_
':- -- ;:J � 0 comple,es (cutanées, articulaires, rénales)
Cl"
c::
.Q
immuns lgM + lgG • EDX (bolus)
_CD ::::1
CD,
�
::,- � __ __ _
(VHC, connectivité)
--
• Rituximab 3
CD
iii • lgG, lgA (> lgM) Dépôts de substance Polyneuropathie chronique, sensitive: Traitement étiologique: en
3
.gCD
1 • Lambda (2/3) > amyloïde (coloration • douleurs distales • Clone plasmocytaire (lgG,
1
kappa (1/3) rouge Congo): lgA ou Chaînes légères):
• déficit moteur tardif
(Q
_èii
G) compression des fibres Melphalan-Dexamethasone
tu
Amylose AL nerveuses et toxicité • dysautonomie (50%) Axonale
3 1 (+/- Bortezomib)
3 • respect de la sensibilité épicritique et
tu sur les nerfs
proprioceptive le plus souvent
1 • Clone lympho-plasmocytaire
s
tu
_s:: 0
):,. • Endocrinopathie (E)
1
radiothérapie c::r
C
Mixte
1
(Q
1
(D
0
1
Q ::::,
(D
(sujets jeunes: autogreffe; 1 CD
�
c.,,
-..J
158 Hématologie générale
1 Albumine a1 a2 p
• Albumine • a1 antitrypsine • a2 • Transferrine lg G, M, D, E
Protéines 1.
.
Orosomucoïde macroglobulines lg A
1
• Céruloplasmine Fraction C3 du
1
.
• Haptoglobine complément
. .
(a1-antitrypsine, céruloplasmine) �y) hépatopathie, MAI
orosomucoïde) • Sd néphrotique Myélome à lgA Monoclonale:
(a2- • Carence - Hémopathies
î
macroglobulines, martiale lymphoïdes
haptoglobine) (transferrine) (MGUS, myélome,
Waldenstrôm, LLC
• Grossesse
(20%), LNH .. )
- 1 nfection et
inflammation
- MAI
. . .
- Immunodépression
.
• Syndrome (emphysème, effondrée) hépatocellulaire, agammaglobulinémie
inflammatoire cirrhose) Dénutrition, fuite protéique congénitale, déficit
• Dénutrition, insuffisance • Sd immun commun
Défaut de synthèse:
insuffisance hépatocellulaire, inflammatoire variable (DICV), déficit
dénutrition,
hépatocellulaire, fuite protéique (transferrine) Immunitaire Combiné
insuffisance
.
fuite protéique Sévère (DICS) ..
hépatocellulaire..
Déficits secondaires:
• Fuite protéique:
syndrome néphrotique,
digestive
LLC, myélome, LNH,
(entéropathie
chimiothérapie ..
exsudative), urinaire
(sd néphrotique)..
Albumine Alpha1Alpha2 l!Ma Gamma AlbUmlne Alpha1Atpha2 8ê1à Gamma Albumine Alpha1Alpha2 Bêta Gamma
Alb1Jmln6 AlpM1Alpha2 IUta Gamma Album/ne Alpha1Alpha2 Bèta Gamma Albumine Alpha1Alpha2 Bêta Gamma
(ITEM N 219
°
j
1If:l 1,.
Connaître les 2 principaux sites anatomiques en cause dans
0 Éléments physiopathologiques
une carence d'absorption
.Jal ·, Diagnostic positif Connaître les signes cliniques d'une surcharge en fer
Ç't Contenu multimédia Photographies d'anomalies des ongles liées à la carence en fer
·•'.;if:1 ;,. Diagnostic positif Connaître les diagnostics différentiels d'une anémie par carence
l>'cs,:s'"\'.i' martiale
Surcharge en fer
► Lhyperferritinémie est une cause nécessaire mais non suffisante pour affirmer une
surcharge en fer
► Causes d'hyperferritinémie: hémochromatose génétique, apports excessifs, syndrome
métabolique, alcoolisme chronique, dyserythropoïèse, syndrome inflammatoire
► La surcharge en fer a des conséquences d'organe potentiellement graves
- DÉFINITION
• Les surcharges en fer peuvent être génétiques ou acquises.
• Les signes d'appel sont nombreux, polymorphes et peu spécifiques (cf. " Complications »).
• Une augmentation de la ferritine (protéine de stockage tissulaire du fer) est une condition
nécessaire mais pas suffisante pour affirmer la surcharge martiale. Lexamen de référence
permettant d'affirmer une surcharge martiale est l'IRM hépatique et myocardique.
ÉTIOLOGIES
• Surcharges génétiques:
- Hémochromatose primitive ou héréditaire:
Maladie fréquente (0,2-0,9 % de la population),
Liée le plus souvent à une mutation C282Y du gène HFE (situé sur le chromosome 6):
..... hyper-absorption digestive du fer,
Transmission autosomique récessive,
Diagnostic:
..... Hyperferritinémie + coefficient de saturation de la transferrine (CST ) augmenté
(> 45 %),
..... Test génétique (mutation HFE) = diagnostic positif.
N.B.: beaucoup plus rarement, il existe des hémochromatoses de type non-HFE
- Acéruloplasminémie héréditaire (rare).
• Surcharges acquises:
- Apports excessifs en fer: transfusions itératives ou supplémentation excessive en fer,
- Hépatosidérose dysmétabolique (insulinorésistance),
- Hépatopathie chronique/alcoolisme chronique,
- Porphyrie cutanée tardive,
- Dysérythropoïèse: myélodysplasie (anémie réfractaire sidéroblastique), thalassémie ...,
- Cytolyse hépatique, musculaire ou globulaire (hémolyse),
- Syndrome inflammatoire.
Item n ° 219- Pathologie du fer chez l'adulte et l'enfant 161
COMPLICATIONS
• Généralement tardives.
• Signes généraux: asthénie.
• Endocriniennes: diabète insulinoréquérant ou non, hypogonadisme par insuffisance gona
dotrope, hypothyroïdie.
• Hépatiques: élévation des transaminases, hépatomégalie, cirrhose, hépatocarcinome sur
foie cirrotique ou non.
• Cardiaques: cardiopathie dilatée, insuffisance cardiaque, trouble du rythme cardiaque,
mort subite.
• Cutanéo-muqueuses: mélanodermie, taches ardoisées de la muqueuse buccale, troubles
phanériens.
• Ostéo-articulaires: arthralgies, chondrocalcinose articulaire secondaire, ostéoporose.
TRAITEMENT
Saignées
• Indications:
- Hémochromatose congénitale (si ferritinémie> 300 ug/L chez l'homme et> 200 ug/L chez
la femme, ne pas attendre l'apparition de complications pour débuter le traitement) +++,
- Porphyrie cutanée (rare).
• Modalités:
- 7 ml/kg (sans dépasser 550 ml),
- Traitement d'attaque hebdomadaire,
- Traitement d'entretien tous les 2 à 4 mois,
- Cibler un taux de ferritine < 50 µg/L,
- Il n'y a pas lieu de contrôler le CST qui restera le plus souvent élevé,
- Suspension des saignées si Hb < î 1 g/dl,
- Les saignées peuvent être responsables d'une élévation des réticulocytes et des pla-
quettes réactionnelle.
2. Chélateurs du fer
• Indications:
- Surcharge martiale post-transfusionnelle:
Si le pronostic laisse entrevoir une survie prolongée:
--+ Hémoglobinopathies congénitales polytransfusées (thalassémie, drépanocytose)
--+ Myélodysplasies de bon pronostic (ou plus sévères mais pouvant bénéficier d'une
t Ferritine
(> 300 ug/1 chez l'homme,
> 200 ug/1 chez la femme)
Alcool
( CST? )
l
1
Transaminases ? ( CRP ? )
-...
IIQ
iiï
ID
'0
iiï
ID
ID
,.,::,-
::::1
Stades 0 1 2 3 4
Bilan martial CST N, Ferritine N CST > 45%, Ferritine N CST > 45%, Ferritine augmentée
...
Dl
IIQ
ID
Clinique Fymptomatique Atteinte de la qualité �Atteinte du pronostic vital
__________, ID
S
0
s les 3 ans. Interrogatoire Tous les ans: Interrogatoire Induction: ferritine mensuelle jusqu'à< 300 µg/L chez l'homme et < 200 µg/L chez la femme c.D
=
C")
CD
N
"'-
o.
C
;:::;:
CD
�
CD
::::,
�
�
.....
cr,
w
Onco-hématologie
Sommaire
ITEM N ° 315
• Leucémies aiguës 195
ITEM N ° 316
• Syndromes myélodysplasiques 209
ITEM N ° 317
• Syndromes myéloprolifératifs 217
ITEM N ° 318.
• Leucémies lymphoïdes chroniques 239
ITEM N ° 319
• Lymphomes malins 249
ITEM N ° 320
• Myélome multiple des os 269
166
Hémopathies malignes
Généralités
•iiGtil
► La classification des hémopathies malignes dérive de l'organisation de l'hémato
poïèse normale
► Le diagnostic, le pronostic et le suivi sont guidés par: la cytologie, l'anatomopatho
logie, la cytogénétique et la biologie moléculaire
► Le myélogramme est un prélèvement médullaire liquide sur lequel l'étude histologique
de l'architecture médullaire ne peut être faite
► La biopsie médullaire est un prélèvement tissulaire permettant une étude histologique
de l'architecture médullaire
► Les traitements des hémopathies malignes peuvent reposer sur: surveillance, (poly)
chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, thérapie cellulaire, thérapie génique,
greffe de CSH
► Autogreffe de CSH: réinjection des CSH autologues chez le patient pour permettre
la réalisation d'une chimiothérapie intensive
► Allogreffe de CSH: injection de CSH d'un donneur sain pour remplacer la moelle
atteinte du patient, effet immunologique ++
- HÉMATOPOÏÈSE NORMALE
• Les cellules sanguines prennent naissance dans la moelle osseuse à partir d'une cellule
commune appelée cellule souche hématopoïétique pluripotente.
• La cellule souche hématopoïétique possède deux capacités essentielles:
- l'auto-renouvellement: pour maintenir le stock de CSH au cours de la vie de l'individu,
- la différenciation: vers les progéniteurs puis précurseurs puis cellules différenciées.
• Elles vont ensuite se différencier selon deux lignées distinctes:
- Lymphoïde -+ Lymphocytes Tet B (-+ plasmocytes), cellules NK,
- Myéloïde -+ GR, plaquettes, polynucléaires (dits aussi granulocytes), monocytes.
IMol 1 SANG 1
Érythropoïèse GR
Granulopoïèse PN
Monocytopoïèse Mo
Lymphopoïèse Ly
Mégacaryocytopoïèse Plq
HP- Hémopathies malignes 167
HÉMOPATHIES MALIGNES
En 2018, le nombre de nouveaux cas d'hémopathies malignes en France métropolitaine a été
estimé à 45000 (25000 chez l'homme et 20000 chez la femme), soit 12% des nouveaux cas
de cancer (rapport Santé publique France 2019).
La connaissance de l'hématopoïèse normale permet de mieux situer les différentes hémopathies
malignes. De façon schématique, on distingue:
1. Leucémies
• Prolifération clonale de cellules hématopoïétiques immatures.
• Point de départ médullaire - les cellules tumorales se retrouvent dans le sang:
- Toujours avec les leucémies chroniques (LMC, Vaquez, TE, LLC) car différenciation
terminale,
- Souvent avec les leucémies aiguës, mais pas toujours (peuvent rester confinées au
secteur médullaire).
• Deux formes:
- Aiguë= blocage de maturation - les cellules tumorales sont bloquées au stade de
blaste pour les LA,
- Chronique= pas de blocage de maturation (différenciation jusqu'au stade terminal) - les
cellules matures sont retrouvées dans le sang en nombre anormalement élevé: LMC -+
PNN, Vaquez - GR, TE - plaquettes, LLC - Ly.
2. Lymphomes
Point de départ extra-médullaire (ganglion le plus souvent) - généralement pas de cellule
tumorale dans le sang (mais possible).
3. Myélomes
Prolifération clonale médullaire de plasmocytes matures (lymphocytes B ayant terminé leur
différenciation et capables de sécréter des anticorps) - généralement les cellules tumorales
restent confinées au secteur médullaire. Attention, le myélome fait bien partie des hémopathies
lymphoïdes et non myéloïdes malgré son nom trompeur.
168 Onco-hématologie
MDS
SMP Ph- 1 14735cas
l Hodgkin
2127cas
l
3762 cas ;2%� 1 5%
9%
✓
1 LMC 1
/872 cas
2% I LNH
LAL
-- "'< 15128 cas
37%
1
900 cas�
1 2%
LAM
3656 cas
9% 1
Myélome " LLC
�
1
Mécanismes Exemples
Mutations Mutation d'une ou plusieurs bases entraînant Mutation Val617Phe dans le gène JAK2
ponctuelles une activation constitutive de la protéine des SMP chroniques
1 °' mécanisme: Fusion de parties de gènes 1(9;22)-+ protéine BCR-ABL dans la LMC
qui génère un gène chimérique entraînant et certaines LAL B
la production d'une protéine de fusion -+ activité tyrosine kinase constitutive
(oncoprotéine)
t(2;5)-+ NPM-ALK dans certains
lymphomes anaplasiques
1(15;17)-+ protéine PML-RARa dans
la LAM3 -+ bloque la différenciation
myéloïde au stade de promyélocytes
.
possibles)
1(11;14)-+ surexpression de la cycline D1
Gènes surexprimés (prolo-oncogènes): dans le lymphome du manteau
- Bcl-2 = chromosome 18
t(8;14) [ou t(2;8) ou t(8;22)] -+ surexpression
- Cycline D1 = chromosome 11
de c-myc dans le lymphome de Burkitt
- C-myc = chromosome 8
Autres anomalies
Délétions, duplications ou amplifications, modifications épigénétiques, microARNs
1 (non détaillées ici)
170 Onco-hématologie
HEMATOPOIESE NORMALE
-
Cellule souche pluripotente
w
"'
-
Cellule souche lymphoïde
:::,
w
"'
"'
-
CFU-E CFU-Meg CFU-Bas
l l I\ l l
CFU-GM CFU-Eo
w 0 0 0
.J Erythroblaste Mégacaryo- Myélo- Mono- Eosino- Baso- Lymphoblaste B Lymphoblaste T
blaste blaste blaste blaste blaste
.J
w 1
Promyélocyte
0
== 1
Myélocyte
THYMUS
Métamyélocyte
-
Réticulocytes
<.,
' ' 1 '
z 0 @ ® 0 0
"'
CS: GR Plaquette PNN Monocyte PN Eo
! !
PN Baso Lymphocyte B Lymphocyte T
"'
:::,
"'
Macrophages
9 8
"' � MO
t- !
Anticorps
HP- Hémopathies malignes 171
HEMOPATHIES MALIGNES
-
Cellule souche plurlpotente
w
Cellule souche lymphoïde
tn
::::,
w
CFU-E CFU-Meg CFU-GM CFU-Eo CFU-Bas
tn
tn
0 -+_- -- -- -- -- -- ..
r-----------.. _ --�---1---+---,
-+_- -- -- -- -- -- ,..-,1....
w 0 0
Erythroblaste Mégacaryo- Myélo- Mono- Eosino- Baso Lymphoblaste B Lymphoblaste T
blaste blaste blaste blaste blaste
...J
...J
Promyélocyte
w
o�----1---...---+---1---1----1----1--
::E Myélocyte
LAM LAL ---,
MétamyLcyte
Réticulocytes
(!)
tn
-GR
0
Plaquette PNN
®
Monocyte PN Eo PN Baso
0
Lymphocyte B
0
Lymphocyte T
Macrophages
e
LLC
tn
Lymphome
::::,
tn Vaquez LMC
tn Thrombocytémie
Myélome
...
essentielle
�
MO
Anticorps
!
SMP chroniques
�
·5
(fixation en formol puis inclusion
en bloc de paraffine avant coupe
(aspiration médullaire,
ponction ganglionnaire, liquide
pour la recherche d'anomalies
à l'échelle des chromosomes
la recherche d'anomalies au niveau
de l'ADN notamment
CD
::,
:::I"
3
U)
CD, CD
::::s
Q)
C fine et apposition sur une lame de ponction...) au microscope 3
en
C,J
de microscope) (l'architecture n'est plus préservée)
cr
• Biopsie ganglionnaire • Myélogramme (quantification • Translocation chromosomique • Recherche de mutations
-
CD
• Biopsie ostéomédullaire de la blastose, signes de [t(9;22) dans la LMC] somatiques (séquençage
-■
myélodysplasie) • Trisomie (T12 dans la LLC) Sanger) de p53 dans la LLC, de
0
=.c
U)
Q)
C. • Frottis sanguin (recherche JAK2 dans les SMP
E
Q)
>< de schizocytes, syndrome • Recherche de transcrit de 0
mononucléosique) fusion par PCR (BCR-ABL dans
-■
la LMC, PML-RARA dans les
LAM3...)
C
CD
en
lmmunohistochimie classique lmmunophénotypage (sur sang Fluorescent in situ hybridization Séquençage haut débit (NGS:
C:
Q) ou lmmunofluorescence: médullaire ou périphérique, (FISH): Next Generation Sequencing):
E
><
_G>
marquage de coupes de tissu
avec des anticorps (comme pour
LCR, autre liquide): marquage
des cellules en suspension avec
Marquage de portions
de chromosome avec des sondes
technique permettant
de séquencer de grandes n
"C
ë 0
3
l'immunophénotypage) permettant des anticorps pour détecter les Ag fluorescentes pour détecter quantités d'ADN (donc de gènes
-
Q)
E de voir au microscope les Ag de surface (CD5, CD20, CD33...) des anomalies de structure simultanément) à la recherche
,a,
C.
E
de surface portés par les cellules portés par les cellules tumorales non forcément visibles de mutations -CS
tumorales puis analyse en cytométrie de flux sur le caryotype standard (del13q
CD1ii
,,,.--- �
ou del17p dans la LLC)
Exemple d'immunophénotypage
, : Séquençage de multiples 3
CD
� �-=� .....
(cellules CD19 + CO5+ de LLC) : fragments simultanément
::::s
1
\''...H)�F ,
: par NGS
��:}:
l •
m
--
-■
____:::.-"
�
- .... CD
marquage
immunohisto emple de FISH '-.....--------- __
, il/Tif
�-
Tif Tif Vi
...
, en
chimique CD20 I17p dans
(lymphome folliculaire) une LLC)
''
', .... __ _
173
Examens médullaires
(Myélogramme - Biopsie ostéomédullaire)
MYÉLOGRAMME
1. Indications
• Bilan étiologique devant:
- Anémie normo- ou macrocytaire arégénérative,
- Thrombopénie,
- Neutropénie.
• Bilan diagnostique devant:
- Une blastose circulante (pour confirmer le diagnostic de LA et en préciser le type),
- Des signes de myélodysplasie au frottis sanguin,
- Un pic monoclonal à l'électrophorèse des protéines sériques (sous certaines conditions
cf. n° 320).
• Bilan d'extension:
- D'un lymphome (attention: en complément d'une BM),
- D'une maladie de Waldenstrom.
2. Réalisation
• Matériel nécessaire à la réalisation :
- Champ stérile troué,
- Kit de désinfection cutanée (compresses stériles, bétadine, sérum physiologique stérile),
- Trocart, Aiguille SC, Aiguille IM,
- Xylocaïne® 2 % injectable (en absence d'allergie),
- Seringue de 10 cc,
- Trocart jetable pour ponction sternale ou iliaque.
• Technique:
- Désinfection,
- Anesthésie locale,
- Ponction sternale (Cl: chez l'enfant, en cas d'infection cutanée, d'ATCD de sternotomie)
ou iliaque postérieure ou antérieure (Cl en cas d'infection cutanée),
- Aspiration médullaire (nombre de tubes dépendant du type d'analyse demandé),
- Étalement sur lame pour la cytologie.
N.B. En cas de radiothérapie antérieure sur la zone (sternum ou crête iliaque), l'aspiration est
souvent impossible: choisir un autre site de ponction. Contrairement à la BM, la thrombopénie
n'est pas une contre-indication à la réalisation d'un myélogramme.
174 0nco-hématologie
3. Analyses
• Cytologique:
Étude morphologique sur lame après coloration par un cytologiste:
- Analyse qualitative,
- Et quantitative des cellules de la moelle osseuse.
• lmmunophénotypique:
Étude sur cytomètre de flux de marqueurs cellulaires:
- Caractérisation de cellules leucémiques (LAM vs LAL) ou lymphomateuses par exemple.
• Cytogénétique:
Caryotype sur cellules métaphasiques à visée:
- Diagnostique (chromosome Philadelphie de la LMC),
- Pronostique (inv(16) et t(8;21) de bon pronostic dans la LAM).
• Biologie moléculaire:
Recherche d'anomalie par PCR à visée:
- Diagnostique (bcr-abl dans la LMC),
- Pronostique (LAM, lymphomes...),
- Réponse au traitement et suivi: suivi chronologique de la maladie résiduelle.
• Autres: myéloculture (recherche de BAAR indiquée lors d'une suspicion de tuberculose
disséminée avec neutropénie), conservation de cellules pour la recherche...
• Aucune étude histologique n'est réalisable sur un myélogramme. Ce prélèvement
n'est donc pas adapté à l'étude de l'architecture tissulaire.
1. Indications
• Bilan étiologique devant:
- Pancytopénie à moelle pauvre au myélogramme (aplasie médullaire?).
• Bilan diagnostique devant:
- Une aspiration médullaire impossible ou difficile (fibrose médullaire?).
• Bilan d'extension:
- D'un lymphome.
- D'une maladie de Waldenstrôm.
2. Réalisation
Idem que pour le myélogramme sauf que le prélèvement osseux se fait uniquement en région
iliaque et avec un trocart à BM. Il est ensuite mis dans un liquide de fixation.
N.B. Contre-indiqué en cas de thrombopénie < 50 G/L ou de trouble de la coagulation.
HP - Hémopathies malignes 175
3. Analyse
Examen lu par un anatomopathologiste. Le prélèvement étant une carotte de moelle osseuse,
une étude de l'architecture tissulaire est réalisable après découpe en lames histologiques.
tWül@mimQU,t,tfîk• &111ùiiMl&tkl
1 1
1 11
• ATCD de sternotomie.
• Enfant (os non ossifié).
• ATCD d'irradiation thoracique (non informatif).
Aspiration médullaire avec étalement sur lame Prélèvement d'une carotte de moelle osseuse
Principe
-+ Étude cytologique -+ Étude histologique
. .
. .
Étude cytologique Étude histologique
.
lmmunophénotype 1 mmunohistochimie
.
Cytogénétique
Examens
.
Biologie moléculaire
possibles
.
Culture de progéniteurs
Microbiologie
---
. .
. .
Leucémie aiguë Lymphome
. .
Myélome Maladie de Hodgkin
.
Principales Thrombopénie SMP chronique
indications .
. .
Agranulocytose Aplasie médullaire
.
Pancytopénie Myélofibrose
Myélodysplasie
- ___l_
176 Onco-hématologie
Myéloblastes 2-3%
Promyélocytes 4-8%
Lignée granulocytaire neutrophile Myélocytes 10-15%
1
Métamyélocytes 15-20%
Polynucléaires 20-30%
Proérythroblastes 1-2%
Lymphocytes 5-15%
Plasmocytes 1-3%
Examens
Leucémies aiguës Lymphomes Myélome LLC
complémentaires
Myélogramme: Biopsie ganglionnaire chirurgicale: Myélogramme: NFP + frottis sanguin (petits
Cytologie - Anatomopathologie - Cytologie lymphocytes matures)
r-
Bilan - lmmunophénotypage - lmmunophénotypage - lmmunophénotypage lmmunophénotypage sanguin
diagnostique - Cytogénétique - +/- cytogénétique - +/- cytogénétique
(caryotype) - +/- biologie moléculaire Électrophorèse des protéines
- Biologie moléculaire sériques et urinaires + immunofixation
PL (LAL ou dans certains TOM (cervico)-thoraco-abdominopelvienne - Radiographies du squelette Aucun en routine (TOM,
- Biopsie ostéo-médullaire - NFS (anémie) myélogramme... au cas par cas)
=r
cas de LAM)
- +/- PET scanner - Urée, créatininémie 1 ü Binet= ex. clinique + NFP
r-__ _ _
Bilan
d'extension - +/- PL - Calcémie
➔ AnnArbor - Protéinurie des 24 heures
➔ R-ISS (Revised lntern�onal Staging S�tem)
f - ---- ---l
Sérologie VIH +++, EBV (lymphome
de l'immunodéprimé), VHC (lymphome de
marginale), HTLV-1 (lymphome T), HHV-8
(lymphome des séreuses),
Bilan étiologique
:::r::
Bilan pré
- Radiographie thoracique
CO
(J)
Examens
supplémentaires - Typage HLA chez le (pic, hypogamma) - Bilan d'hémolyse (AHAI)
sujet jeune (allogreffe) - Test de Coombs (AHAI)
......
---.J
---.J
178
1. EPO (érythropoïétine)
• Facteur de croissance des précurseurs érythroïdes,
• Principalement synthétisée par le cortex rénal,
• Production d'EPO de synthèse (EPO humaine recombinante) de différents types:
- Époïétine a,
- Époïetine �.
- Darbepoïetine a.
• Indications en hématologie:
- Anémie des adultes traités par chimiothérapie pour hémopathie maligne,
- Transfusion autologue programmée,
- Myélodysplasies de faible grade de malignité en cas de taux d'EPO endogène bas (hors
AMM - Groupe d'experts SFH 2006).
• Contre-indiqué en cas d'HTA non équilibrée,
• Précaution d'emploi en cas d'ATCD de thrombose veineuse ou artérielle,
• Surveillance: TA, hémogramme (Hb doit rester< 130 g/L).
HP- Hémopathies malignes 179
Agents différenciants
Métabolite actif de la vitamine A
qui inhibe la prolifération
rAcide tout trans rétinoïque
1 (Vesanoid , ATRA)
®
ATRA Sd LAM3
...
-4
1:11
0
:::,
0
'?
et induit la différenciation des cellules éii CD,
leucémiques 3
CD
::::1 0
Ac " nus »: cytotoxicité tumorale directe Anti-CD20: Sd de relargage de cytokines LNH, LLC
1:11 CD
et indirecte Rituximab (Mabthera® )
(ADCC et lyse médiée c=;·
par le complément)
• Obinutuzumab (Gazivaro® )
- 1:11
::::1
]:
Anti-CD52: munosuppression +++ LLC CD,
CD
Alemtuzumab (MabCampath® ) eumocystose, infection CMV. )
..
CD
Anti-CD38: Sd de relargage de cytokines Myélome ::::1
r 7
Anti-CD79b: • Cytopénies LNH-B
Polatuzumab vedotin (Polivy ) ®
• Neuropathies périphériques
• Acalabrutinib (Calquence® )
• Zanubrutinib (Brukinsa® )
Inhibiteurs de Pl3K:
• ldelalisib (Zydelig® )
• Duvelisib (Copiktra® )
(checkpoints)
• Pembrolizumab (Keytruda® )
Ac anti-CD3/CD19 qui se fixe • Blinatumomab (Blincyto® ) • Syndrome de relargage LAL-B :::r::
-0
:r:
simultanément sur les lymphocytes T de cytokines 1
3
Anticorps bispécifiques (CD3) et les lymphocytes B (CD19), • Toxicité neurologique
CO,
1
derniers par les premiers
----l •
3
CO
Lymphocytes T autologues modifiés Tisagenlecleucel (Kymriah® ) • Syndrome de relargage LAL-B U)
CART cells génétiquement pour être dirigés contre • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta® ) de cytokines LNH-B �
_J
(Cl
la cible CD19
• Brexucabtagene autoleucel (Tecartus® ) • Toxicité neurologique
:::,
CO
U)
ADCC: Cytotoxicité dépendante des anticorps. CD52: marqueur de surface exprimé pour tous les lymphocytes B et T
CO20 et CD19: marqueurs de surface exprimés pour tous les lymphocytes B matures Protéasome: organite intra-ce/lulaire responsable de la dégradation des protéines intra
(normaux et tumoraux). cellulaires.
�
�
�
0,
N
...
...
Mécanisme d'action Drogue Toxicités spécifiques Principales indications ,J
C)
1
:::::,
0
:Ï
='
0
'"" s»
"C
Induisent ou stabilisent Doxorubicine (Adriblastine , Daunorubicine ) • Nécrose cutanée en cas d'extravasation
® ® Lymphome, Hodgkin, ëii
u,
les coupures de l'ADN (Inhibiteur de topoisomérases de type 2 • Toxicité cardiaque cumulée LAM, LAL
...cii
1 "C
lntercalants Bléomycine (Bléomycine®) • Fièvre et frissons à l'injection Hodgkin Cl
--...
C
(Dérivé antibiotique de la famille • Toxicité pulmonaire aiguë (pneumopathie
des glycopeptides) immuno-allergique) ou retardée (fibrose)
s»
• Toxicité cutanée (photosensibilité, traces CD
brunes) 3
CL
CD
(Inhibiteur du métabolisme des folates • Toxicité rénale
u,
:::r
par inibition de l'enzyme DHFR Dihydrofolate CD,
• Antidote: Acide folinique 3
Reductase) Cl
"C
s»
Fludarabine (Fludara®) • Anémie hémolytique auto-immune ILLC �
(Antagoniste purique) ëii"
• lmmunosuppression ++ (pneumocystose ...) u,
3
=
Cytarabine (Ara-C, Aracytine® ) • Toxicité cérébelleuse à forte dose LAM, LAL s»
Antimétabolites
cëi
(Antagoniste pyrimidique) • Réaction immuno-allergiques (fièvre, myalgies, CD
rash cutané, conjonctivite, toxicité hépatique... )
u,
1 Empêchent la polymérisation
des microtubules
Vincristine (Oncovin® )
(Vinca-alcaloïde)
• Neuropathie périphérique LNH, LAL 1
• Constipation, iléus paralytique
Poisons du fuseau du cytosquelette ·- -
Vinblastine (Velbé® ) • Neuropathie périphérique Hodgkin
(Vinca-alcaloïde)
----
1
1--- -
Inhibe la synthèse protéique L-asparaginase (Kidrolase® ) • Toxicité hépatique LAL
des blastes par hydrolyse • Pancréatite
de l'acide aminé L-asparagine
• Troubles de la coagulation: hémorragie et/
Autre ou thrombose (thrombophlébite cérébrale
1�
notamment) , nécessite une surveillance du taux
d'antithrombine et une substitution si nécessaire
::r:
7J
1
:::r::
CD,
:3
0
"'
'Cl
CD
CJ)
:3
"'
(C
::,
CD
CJ)
�
ex,
w
184 0nco-hématologie
• Hypofertilité, stérilité
À long terme • Cancers secondaires: tumeurs solides et hémopathies (MDS, LA .. )
• Séquelles psychologiques
kd iii iltd114f#MWtilli
1
111
1
Survie sans progression Temps séparant l'initiation du traitement d'une éventuelle progression
Progression-free survival (PFS) de la maladie ou d'un décès toute cause confondue
l@@dtiUiüi·ùi,:•1111#1,P,rti,@@,,,@,f@@Vti
■ Vérifier que le traitement ait été discuté en RCP
■ Vérifier la capacité clinique et biologique du patient à recevoir la chimiothérapie (PS, constantes,
apyrexie, NFS, fonction rénale, bilan hépatique...)
■ Evaluer les toxicités potentielles du traitement au vu du terrain
■ Evaluer l'adaptation des posologies au terrain et aux insuffisances d'organe
■ Prescription et validation de la chimiothérapie
■ Préparation de la chimiothérapie par la pharmacie hospitalière
■ Réception de la chimiothérapie dans le service de soin
■ Vérifier la qualité de la voie d'abord avant l'administration
■ Prémédication éventuelle: corticoïdes, anti-histaminiques, anti-émétiques
■ Co-prescription éventuelle: uromitexan par exemple avec le cyclophosphamide à forte dose
■ Vérification par IDE de l'identité du patient
■ Administration du traitement
■ Surveillance du patient au cours de l'administration
186
AUTOGREFFE
1. Généralités
•Envrion 3000 autogreffes/an en France.
• Consiste en la réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues chez le patient.
• Pour permettre la réalisation d'une chimiothérapie intensive.
• Qui impliquerait en l'absence de greffe une aplasie prolongée fatale.
4. Conditionnement pré-greffe
• La réinjection des cellules souches est précédée d'une chimiothérapie intensive profondé
ment aplasiante variable suivant le type de pathologie:
- Melphalan haute dose dans le myélome,
- Polychimiothérapie contenant de l'aracytine, de l'étoposide, du melphalan dans certains
lymphomes,
- Parfois associée à une irradiation corporelle totale (ICT).
HP- Hémopathies malignes 187
Conditionnement
(chlmiothèr.ipie
Mobilisation intensilté ± TBI)
Chimiothérapie (chimiothêrapie
de recrutement et/ou FCH)
t
t Cytaphérèse ► Greffe
• Elle se présente sous la forme d'une poche de " sang ,, semblable à une transfusion de GR.
• La réinjection est rapide en 1 à 2 heures.
6. Gestion de l'aplasie
• La période d'aplasie jusqu'à la prise du greffon dure environ 12 à 15 jours après la fin de
la chimiothérapie.
• Les mesures liées aux cytopénies sont purement symptomatiques:
- Neutropénie:
chambre à flux laminaire (non systématique),
antibiothérapie à large spectre couvrant P aeruginosa si hyperthermie,
- Anémie:
Transfusion de CGR irradiés si Hb < 80 g/L,
- Thrombopénie:
Transfusion de CPA irradiés si plaquettes < 20 G/L.
• Des facteurs de croissance pour accélérer la sortie d'aplasie sont administrés dans les
pathologies lymphoïdes (myélome, lymphome).
• Toxicité digestive:
- Nausées, vomissements,
- Diarrhées,
- Mucite:
Érosions voire ulcérations de la muqueuse buccale liées à la chimiothérapie intensive,
Prévenue et traitée par bains de bouche (désinfectant+ antifongique + bicarbonate
+/- anesthésiant),
Variables suivant les conditionnements (melphalan haute dose, ICT, étoposide surtout).
• Alopécie réversible
N.B. Aucune complication immunologique (rejet ou GVH) dans /'autogreffe puisque donneur et
receveur sont une seule et même personne.
8. Complications tardives
• lmmunosuppression cellulaire pouvant persister plusieurs mois. Responsable d'une augmen
tation du risque d'infections à Pneumocystis et Herpes virus. Prévention par cotrimoxazole
et valaciclovir respectivement.
• Myélodysplasies et leucémie aiguë secondaire.
• Hypofertilité voire stérilité.
• Rechute.
-ALLOGREFFE
1. Généralités
• Environ 2000 allogreffes/an en France.
• Consiste en la réinjection de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur sain (de la
fratrie: on parle alors d'allogreffe géno-identique, ou sur fichier international: on parle alors
d'allogreffe phéno-identique).
• Pour remplacer la moelle atteinte du patient.
• Et favoriser une réponse allo-immune des cellules immunocompétentes du donneur contre
la tumeur (effet GVL = Graft Versus Leukemia).
• La probabilité qu'un frère ou une soeur soit HLA compatible avec le patient est de 1/4 pour
chaque individu de la fratrie étant donné la transmission codominante par bloc du système
HLA. Ces dernières années, il a été montré que l'on pouvait également réaliser des allogreffes
haplo-identiques, c'est-à-dire semi-compatibles, grâce à des conditionnements particuliers.
Le donneur est alors un ascendant (père ou mère), un descendant (enfant), ou un membre
de la fratrie à condition qu'ils aient un haplotype en commun.
• Il existe actuellement 2 grands types d'allogreffe:
- Allogreffe standard ou conventionnelle:
conditionnement lourd,
mortalité élevée à la phase aiguë.
- Allogreffe à conditionnement atténué ou mini-allogreffe:
chimiothérapie moins lourde comme son nom l'indique permettant d'étendre ses
indications (patient> 50 ans),
risque plus élevé de GVH chronique.
N.B. L'al/ogreffe de cellules souches est une procédure beaucoup plus lourde que /'autogreffe
avec une TRM (treatment related mortality) avoisinant les 30 % pour les allogreffes à condi
tionnement myéloablatif contre moins de 5 % pour !'autogreffe.
HP - Hémopathies malignes 189
4. Conditionnement pré-greffe
• Il existe de nombreux types de conditionnements différents suivant le type de pathologie.
• Ils comprennent une chimiothérapie intensive, une irradiation corporelle totale le plus sou
vent, du sérum antilymphocytaire parfois.
• Ils comportent tous une prophylaxie de la GVH avec notamment de la ciclosporine et du
méthotrexate à faible dose.
6. Gestion de l'aplasie
• L'allogreffe est une technique beaucoup plus lourde que !'autogreffe.
• La période d'aplasie est plus prolongée en allogreffe conventionnelle (3 à 6 semaines) qu'en
mini-allogreffe et elle est plus longue en cas de greffe de moelle que de cellules souches
périphériques.
• La gestion des cytopénies est la même que pour !'autogreffe hormis le risque fongique qui
est bien plus important (voir complications) nécessitant entre autres un isolement en haute
protection (charlotte, surchaussures, décontamination digestive...).
• Les produits transfusés sont irradiés comme pour !'autogreffe.
7. Complications précoces
• Hématotoxicité: voir autogreffe
N.B. Sur le plan infectieux, en plus du risque bactérien commun aux autogreffes:
• Risque viral majeur (CMV ++, adénovirus),
• Risque fongique majeur (aspergillose pulmonaire invasive ++, candidose),
• Risque parasitaire (toxoplasmose).
8. Complications tardives
• Réaction du greffon contre l'hôte (GVH) chronique:
- Survient par définition après les 100 premiers jours,
- Plus fréquente après greffe allogénique phéno-identique que géno-identique,
- Touche tous les organes avec des atteintes ressemblant à celle des connectivites et
autres maladies auto-immunes:
syndrome sec oculaire,
peau sclérodermiforme,
bronchiolite oblitérante ...
N.B. Cette définition arbitraire de 100 jours est actuellement de plus en plus remise en question
au profit d'une classification basée sur la symptomatologie.
• Lymphoprolifération maligne liée à l'EBV.
• Rejet de greffe
Autogreffe Allogreffe
$ 65 ans • HLA-compatible
Receveur • $ 55 ans si allogreffe standard
• $ 65 ans si mini-allogreffe
-----------
Conditionnement
• Atténué (mini-allogreffe)
fitit4Ui'tJ:füiWhkt11•MWi.iùUiîkihl@MJ,f111tJd?ll
• Greffon contenant des cellules immunes
• Receveur exprimant des antigènes absents chez le donneur
• Receveur immunodéprimé
192 Onco-hématologie
- CAR-T CELLS
1. Généralités
Les Chimeric Antigen Receptor(CAR) T cells sont des lymphocytes T modifiés génétiquement
pour exprimer un récepteur capable de rediriger leur spécificité contre les cellules tumorales.
Le récepteur est dit chimérique car il est composé d'une partie extracellulaire qui se lie à
l'antigène tumoral à la manière d'un anticorps et d'une partie intracellulaire qui mime les signaux
d'activation du récepteur T {TCR).
Les lymphocytes T ainsi « reprogrammés » peuvent reconnaître et détruire les cellules tumorales.
Trois CAR-T cells {dirigés contre la molécule CD19) ont été approuvés pour le traitement des
leucémies aiguës lymphoblastiques B, et/ou des lymphomes agressifs B, et/ou des lymphomes
du manteau: tisagenlecleucel (Kymriah®), axicabtagene ciloleucel (Yescarta® ) et brexucabtagene
autoleucel (Tecartus® ).
3. Conditionnement lymphodéplétant
L.:injection des CAR-T cells est précédée d'une chimiothérapie lymphodéplétante dont l'objectif
est de faciliter la prolifération homéostatique des CAR-T cells.
Cette chimiothérapie lymphodéplétante repose classiquement sur une association de Fludarabine
et de Cyclophosphamide.
6. Complications tardives/chroniques
• Aplasie B et hypogammaglobulinémie secondaire (supplémentation en lg polyvalentes si
nécessaire).
• Cytopénies retardées (mécanisme mal connu).
l î
Fabrication des CAR-T cells
....
Enrichissement
et activation
--- Transduction
du CAR
--- E)(pansion des
CAR�TceUs
--- Putlfkation
du produit
des lymphocytes T cellulalte final
(ITEM N 315
°
j
Leucémies aiguës
..••.•..•••.....•.........•.....•..••.••.••.••.•••.•...•.••••••.••.••.••.....••..•..•..••........••.••.....•.•••..•.••..••.•.•......
1
l Diagnostic positif Intérêt diagnostique du myélogramme
Leucémies aiguës
ÉPIDÉMIOLOGIE
Les LA correspondent à une prolifération clonale de cellules immatures (blastes) bloquées
dans leur différenciation.
Elles représentent 4 à 5 cas pour 100000 habitants par an soit 3000 nouveaux cas.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. LAL
L'évolution des LA est très rapide et la symptomatologie rapidement progressive.
• Répercussions de l'insuffisance médullaire:
- Thrombopénie: syndrome hémorragique (purpura, épistaxis, gingivorragies, hémorragie
rétinienne au FO) (suspecter une CIVD associée si syndrome hémorragique majeur),
- Anémie: syndrome anémique (voir n° 209),
- Neutropénie: risque infectieux (fièvre, angines ulcéro-nécrotiques, cellulites notamment
périnéales).
• Syndrome tumoral:
- Adénopathies disséminées,
- Hépatosplénomégalie,
- Atteinte osseuse avec douleurs des diaphyses proximales (avec bandes claires méta-
physaires sur les radiographies standards) chez l'enfant surtout,
- Infiltration cutanée plus fréquente dans les LAL B que dans les T (restant cependant
rares en comparaison des LAM),
- Méningite blastique avec atteinte des paires crâniennes (chercher une anesthésie de la
houppe mentonnière évocatrice d'une atteinte du V3 dit signe de Vincent),
- Envahissement testiculaire à rechercher systématiquement (mais surtout site de rechute),
- Masse médiastinale responsable de compression (syndrome cave supérieur, compres-
sion trachéale, épanchement pleural) dans 1/3 des LAL T.
2. LAM
• Répercussion de l'insuffisance médullaire: ce sont les mêmes que pour les LAL.
• Syndrome tumoral:
Adénopathies et hépatosplénomégalie plus rares que dans les LAL,
- Atteinte cutanée notamment dans les LAM5 avec hématodermie (nodules violacés
dermiques ou leucémides),
- Hypertrophie gingivale blastique dans les LAM4 et 5,
- Atteinte rare du SNC dans les LAM (sauf très hyperleucocytaires et plutôt de type LAM4
ou 5),
- Chlorome (tumeur blastique extra-hématopoïétique: cutanée, orbitaire ou autre),
- Recherche de complications +++ (voir complications).
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
avec des cellules mononucléées). À l'hémogramme une LA pourra donc se présenter sous
une forme hyperleucocytaire (blastose sanguine) ou au contraire pancytopénique.
• Frottis sanguin: cherche une blastose circulante.
• Bilan de coagulation (complet = TP, TCA, DDimères, fibrinogène, complexes solubles
+/- complété par un dosage des facteurs de la coagulation selon TP et TCA): recherche
une CIVD (urgence thérapeutique notamment dans la LAM3). Attention, PDF et temps de
lyse des euglobulines ne sont pas nécessaires (leur normalité n'éliminant pas une CIVD).
• Aspiration médullaire (communément appelée myélogramme par abus de langage):
- Cytologie ou myélogramme,
lymphoblastes: petite taille, cytoplasme peu abondant
myéloblastes: grande taille, cytoplasme avec granulations +/- corps d'Auer isolés
ou en fagots
- Cytochimie (de plus en plus abandonnée en faveur d'un immunophénotypage systé-
matique),
- lmmunophénotype,
- Caryotype,
- Biologie moléculaire.
Leucémie aiguë = moelle riche avec > 20% de blastes (définition OMS qui fait actuellement
référence).
Le myélogramme permet de classer la leucémie aiguë selon la classification FAB (French
American-British) basée sur la morphologie qui n'a pas d'impact pronostic ou selon la classification
OMS. Certaines anomalies du caryotype ou de biologie moléculaire ont un impact pronostique.
La cryoconservation au sein d'une tumorothèque est sytématiquement envisagée dans les LA.
N.B. Voir tableaux en fin de question {donnés seulement à titre indicatif).
1tVil Mai@hi@üUitV®•
1
2. Bilan préthérapeutique
• Bilan cardiaque: recherche l'absence de contre-indication à l'utilisation des anthracyclines:
- ECG,
- Échographie cardiaque ou mesure isotopique de la FEVG.
• Bilan hépatique: ASAT, ALAT, yGT, PAL, bilirubine totale et conjuguée.
• Bilan infectieux:
- Si température> 38,5: hémocultures+++ , RP, ECBU et prélèvement bactériogique buccal
systématique pour certains centres,
- Sérologies HIV 1 et 2 (avec accord du patient), VHB, VHC, HTLV1, EBV, CMV.
• Phénotypage érythrocytaire étendu ( ABO, Rhésus, Kell) et RAI.
• Radiographie thoracique de face (pneumopathie, leucostase, élargissement médiastinal).
• Groupage HLA du patient (si âge< 65 ans) et de la fratrie dans l'éventualité d'une allogreffe
de CSH.
• Prélèvement CECOS de sperme chez les hommes, �-HCG chez les femmes en âge de
procréer.
N.B. Rarement: biopsie médullaire si myélofibrose {LAM7 surtout) après tentative de myélogramme
infructueuse.
200 Onco-hématologie
- FACTEURS PRONOSTIQUES
1. LAL
• Facteurs de bon pronostic:
- Hyperdiploïdie (> 50 chromosomes),
- CD10+,
- t(12;21),
- Réponse précoce au traitement (= maladie résiduelle faible): actuellement le principal
facteur pronostique.
• Facteur de mauvais pronostic:
- Âge< 1 an ou > 10 ans chez l'enfant,
- t(9;22) chez l'enfant. Chez l'adulte, la t(9;22) n'est plus associée à un pronostic défavorable
si le traitement associe inhibiteurs de tyrosine kinase et chimiothérapie,
- Hyperleucocytose,
- Hypodiploïdie (< 45 chromosomes),
- t(4;11),
- Atteinte neuroméningée.
2. LAM
• Pour les LAM (non LAM3), les facteurs pronostiques reposent avant tout sur les anomalies
chromosomiques/moléculaires qui sont données à titre indicatif dans le tableau 1 (selon
l'European Leukemia Network ou ELN).
• Pour mémoire, la LAM3 est de meilleur pronostic que les autres LAM.
• Un âge avancé (> 60-65 ans) est un facteur péjoratif.
• Les LAM secondaires (acutisation de syndromes myéloprolifératifs ou myélodysplasiques)
ont un pronostic défavorable car fréquemment associées à un caryotype défavorable.
- COMPLICATIONS
5. Leucostase
• Se voit quasiment exclusivement dans les LAM surtout de type 5 mais aussi de type 4
hyperleucocytaires.
- Au niveau pulmonaire: détresse respiratoire aiguë avec hypoxie majeure,
- Au niveau neurologique: troubles de la vigilance, crise comitiale.
N.B. Les transfusions de globules rouges, même en cas d'anémie sévère, sont contre-indiquées
en cas de leucostase car elles augmentent la viscosité sanguine!
6. Autres complications
• Rechute:
- Médullaire,
- Extramédullaire (notamment testiculaire et neuroméningée dans les LAL justifiant les PL
prophylactiques systématiques).
• Iatrogènes (chimiothérapie):
- Aggravation ou déclenchement du syndrome de lyse tumorale,
- Hypofertilité voire stérilité à long terme,
- Alopécie,
- Cardiopathies,
- Cancers secondaires,
- Complications de l'aplasie,
- Complications des greffes (voir chapitre correspondant).
• Pose d'une voie veineuse centrale, d'une chambre implantable ou d'un cathéter tunnellisé
dès que possible (en absence de trouble de l'hémostase) et notamment après contrôle
d'une éventuelle CIVD.
• Support transfusionnel:
- Anémie (mal tolérée ou < 7 g/dl ou patient coronarien):
Transfusion de CGR phénotypés.
- Thrombopénie (syndrome hémorragique ou < 20 G/L):
Transfusion plaquettaire de CPA,
Blocage préventif des règles par pilule contraceptive en continu chez la femme en âge
de procréer (pour le risque hémorragique et le risque tératogène sous chimiothérapie),
Proscrire: rasage manuel, injection IM, médicaments déprimants l'hémostase.
• Risque infectieux:
- Préventif:
Isolement: chambre à flux ou en pression positive (discuté car le niveau de preuve
est faible),
Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF) pour les LAL surtout (le G-CSF
est aussi parfois utilisé dans les LAM en priming pour induire une mise en cycle des
cellules tumorales avant chimiothérapie, et en situation de sauvetage chez le sujet âgé),
Décontamination digestive,
Alimentation stérile (discutée selon les centres).
- Curatif si hyperthermie:
Antibiothérapie (après prélèvements) à large spectre probabiliste synergique et bac
téricide IV active sur les BGN secondairement adaptée à !'antibiogramme,
b-lactamine à large spectre + aminoside si signes de gravité,
Discuter l'ajout d'un antistaphylococcique couvrant les SARM type vancomycine
d'emblée si porte d'entrée cutanée (cathéter inflammatoire ou suppuration, mucite
sévère, folliculite ou autre),
Discuter l'ajout d'un macrolide ou d'une fluoroquinolone si point d'appel pulmonaire
(spectre couvrant les germes intra-cellulaires),
AMM du posaconazole (Noxafil® ) en prophylaxie primaire des infections fongiques
durant l'aplasie,
AMM de la caspofungine (Cancidas®, échinocandine) en empirique à J7 de neutro
pénie fébrile,
Discuter également l'ajout d'un antifongique après 10 jours d'aplasie, de cortico
thérapie associée, de point d'appel (TOM thoracique en faveur d'une aspergillose,
TOM abdominale en faveur d'une candidose disséminée) ou de documentation (anti
gène aspergillaire positif, aspergillus sur un LBA, candida dans les hémocultures... ).
• En cas de CIVD:
- Transfusion plaquettaire et de plasma frais congelé.
• En cas de leucostase:
- Chimiothérapie en urgence,
- Leucaphérèse éventuelle (discutée),
- Oxygénothérapie,
- Contre-indication aux transfusions de CGR (majore la stase sanguine).
• En cas de syndrome de lyse tumorale avéré ou de risque élevé (syndrome tumoral ++ ou
blastose circulante majeure):
- Hyperhydratation par sérum salé isotonique,
- Hypo-uricémiant à adapter au risque: Fasturtec® (rasburicase) si hyperleucocytose ou
forme tumorale, Zyloric® (allopurinol) sinon,
- Rarement épuration extra-rénale.
N.B. L'alcalinisation est maintenant déconseillée dans l'hyperhydratation en prévention du syndrome
de lyse.
Item n ° 315 - Leucémies aiguës 203
2. Mesures associées
• Inclusion (si possible) du patient dans un protocole de recherche clinique multicentrique
prospectif +++.
• Indications et traitements discutés en RCP.
• Déclaration en ALD par médecin traitant pour prise en charge à 100 % .
• Prise en charge psychologique.
• Proposer une prothèse capillaire.
• Début rapide de la chimiothérapie (cf. Fig . 1).
N.B. Les types de chimiothérapie ne sont donnés qu'à titre indicatif
ÉVOLUTION
1. LAM
• Le taux de rémission complète (voir définition en encadré) après induction est de 70 à 80 %
(condition nécessaire pour envisager une survie à long terme).
• Le taux de rémission complète à 5 ans (souvent synonyme de guérison) est de:
- 40 % en moyenne,
- > 95 % pour les LAM3 de bien meilleur pronostic.
2. LAL
• 90 % de survie à 5 ans chez l'enfant,
• Contre 40 à 50 % seulement chez l'adulte < 60 ans.
LNadiiMh M4t14ttf0®1
1 1
1111 1
• Sur l'hémogramme:
- Absence de blastes,
- PNN> 1 G/L,
- Plaquettes> 100 G/L,
• Sur le myélogramme:
- < 5 % de blastes.
Tableau 1. Classification pronostique des LAM non LAM3 de l'European Leukemia Net
( t.Al ) ( lAM )
l
Rémission complète
l
Rémission complète
l
Traitement Greffe de moelle osseuse
1
Traitement Greffe de moelle osseuse
r
de consolidation : {si facteurs de mauvais pronostic de consolidation : (si facteurs de mauvais pronostic
Chimiothérapie et sujet jeune) Chimiothérapie et sujet Jeune)
-+ allogénique génoidentique ... allogénique gênoidentique
si fratrie compatible, si fratrie compatible,
..... aHogénique phénoidentique -+allogénique phénoidentique
sinon sinon
Traitement d'entretien
Peros pendant 2 ans
Figure 1: Schéma comparatif des prises en charge thérapeutique des LAM vs LAL
rnt@,,w,,,wmi4ti,t@@ma,,0,,u,,,na,awa
• Méthotrexate: fibrose hépatique et pulmonaire, toxicité rénale. Antidote = acide folinique.
• Vincristine: neuropathie périphérique et constipation.
• Anthracyclines: toxicité cutanée en cas d'extravasation et cardiaque cumulée. Antidote
= dexrazoxane.
• Aracytine: toxicité cutanée et cérébelleuse à forte dose, fièvre.
• Cyclophosphamide: cystite hémorragique à forte dose. Co-prescription = mesna.
• Asparaginase: toxicité hépatique, pancréatite, risque de thrombophlébite (dont cérébrale).
Item n ° 315 - Leucémies aiguës 205
-- LAL
Enfant (80% des LA sont des LAL, Adulte (80% des LA sont
LAM
-
Terrain
20% des LAM) des LAM, 20% des LAL)
- Moins fréquents et moins bien connus pour les LAL que pour les LAM
-- -
Anomalie génétique Trisomie 21 Trisomie 21 (notamment
LAM?)
Maladie de Fanconi
--
Hémopathie
-
Virus
LA secondaire
-
LAL type Burkitt pour l'EBV
- exposition benzène
-
adénopathies médiastinales avec rares (présent surtout dans
risque de compression. les LAM 4 et 5)
Os Localisations osseuses 0
métaphysaires (bandes claires
métaphysaires sur les radios)
Diagnostic
clinique Peau Atteinte cutanée (LAL B plus Hématodermie = nodules
fréquemment que T, mais rare violacés dermiques
en comparaison des LAM) = leucémides (LAM 5
surtout)
-
Gencives 0 Hypertrophie gingivale
(LAM 4 et 5)
-
par atteinte du V3 (dite anesthésie
de la houppe mentonnière)
- -
Testicule Surtout chez l'enfant (atteinte 0
1
initiale 1 % ; surtout site
de rechute ++)
- -- - -- -
206 Onco-hématologie
LAL LAM
Cytochimie
:l
immatures
• Cytochimie: les blastes de LAM sont myéloperoxidase positif ce qui les distingue des LAL (sauf dans les
formes immatures de LAM où le diagnostic est alors parfois difficile entre LAM et LAL). La réaction estérase
positive inhibée par le fluorure de sodium est caractéristique d'un contingent monoblastique;
• Les corps d'Auer sont des granulations anormales caractéristiques de certains types de LAM;
• Les inversions 16, les translocations (B; 21) et (15; 17) sont de bon pronostic;
• La positivité du CD13 et du CD33 est la caractéristique immunophénotypique commune des blastes myéloides.
Syndromes myélodysplasiques
..............................................•.............................................................................. . .......
Syndromes myélodysplasiques
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Environ 4 700 nouveaux cas par an en France.
• 60 % des cas sont des hommes.
• Âge médian au diagnostic de 79 ans environ.
2. Physiopathologie
• Anomalie clonale d'une cellule souche hématopoïétique entraînant une insuffisance
essentiellement qualitative de la moelle.
• Les myélodysplasies évoluent dans 30 % des cas environ vers une leucémie aiguë
myéloblastique.
• Forme secondaire dans 20 % des cas de pronostic plus péjoratif:
- ATCD de chimiothérapie (notamment alkylants),
- Exposition aux radiations ionisantes,
- Exposition au benzène,
- Anomalies génétiques (trisomie 21, syndrome de Fanconi ou autres), retrouvées
fréquemment dans les rares syndromes myélodysplasiques de déclaration pédiatrique,
- Hémopathies acquises: aplasie médullaire, syndromes myéloprolifératifs, hémoglobinurie
paroxystique nocturne.
Item n ° 316 - Syndromes myélodysplasiques 211
- DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Circonstances de découverte
• Le plus souvent fortuite à l'occasion d'un hémogramme révélant une ou des cytopénies
(penser à demander des anciens hémogrammes pouvant montrer l'existence de cytopénies
anciennes modérées).
• Parfois devant des signes en rapport avec une insuffisance médullaire (anémie ++, neutro
pénie, thrombopénie).
2. Examen clinique
• Signes en rapport avec les cytopénies:
- Syndrome anémique,
- Infections,
- Syndrome hémorragique.
• Absence de syndrome tumoral dans la plupart des cas sauf dans:
- La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC, forme frontière entre syndrome
myélodysplasique et syndrome myéloprolifératif) où une splénomégalie voire une hépa
tomégalie peuvent s'observer.
• Signes de maladie auto-immune parfois associée (vascularites, dermatoses, polyarthrites)
(rare).
- DIAGNOSTIC PARACLINIQUE
1. Hémogramme
• Cytopénies sur une, deux ou trois lignées:
- Anémie normochrome normo ou macrocytaire arégénérative (90% des cas),
- Neutropénie habituellement modérée mais parfois sévère (50%),
- Thrombopénie habituellement modérée mais parfois sévère (30%).
N.B. Monocytose orientant vers une LMMC, thrombocytose orientant vers un syndrome Sq-...
2. Frottis sanguin
• Anomalies cytologiques pouvant orienter le diagnostic:
- PNN: hyposegmenté (Pseudo-Pelger), dégranulés,
- GR: anisocytose, poïkilocytose,
- Plaquettes: géantes, hypogranuleuses,
- Possibilité de visualiser quelques blastes en petit nombre.
3. Myélogramme
• Indispensable au diagnostic.
• Cytologie: retrouve dans une moelle de richesse le plus souvent normale ou augmentée
des anomalies morphologiques (hématopoïèse inefficace):
- Dysérythropoïèse: érythroblastes multinucléés (entre autres anomalies),
- Dysgranulopoïèse: lignée granuleuses hyposegmentée (idem),
- Dysmégacaryopoïèse: microméga-caryocytes (idem),
- Évaluation du pourcentage de blastes pour l'établissement du score pronostique R-IPSS
(voir plus loin) et écarter une transformation en leucémie aiguë (> 20%) (excès de blastes
- entre 5 et 19 % - dans environ 1/4 des myélodysplasies).
212 Onco-hématologie
• Coloration de P erls: elle permet de colorer le fer intracellulaire au niveau des macrophages
et des érythroblastes:
- La présence de fer dans certains érythroblastes appelés alors sidéroblastes est normale,
- La présence de sidéroblastes en couronne est anormale et témoigne d'une dysérythro-
poïèse (mais il faut un taux > 15 % pour porter le diagnostic d'anémie réfractaire sidé
roblastique idiopathique).
ïiiWMMdtiM
• Épidémiologie: représente 5 % des syndromes myélodysplasiques, prédominance féminine
(surtout à partir de 60 ans)
• Physiopathologie:
- Perte isolée du bras long du chromosome 5,
- Associée entre autres anomalies à une délétion du gène RPS14 codant pour une sous-unité
ribosomale (découvert en 2007).
• Biologie:
- Anémie sévère avec macrocytose prononcée,
- Neutropénie peu fréquente,
- Thrombocytose habituelle (jusqu'à 1 000 G/L),
- Dysmégacaryopoïèse prédominante.
• Pronostic: favorable comparé aux autres syndromes myélodysplasiques
•' Traitement: efficacité démontrée du lénalidomide mais hors AMM (Revlimid® )
1d0'MiùitJW@hrMU@@nm1@,Q,Dtiii@W•
(appartient au groupe frontière particulier des syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs)
• Clinique:
- Splénomégalie et hépatosplénomégalie possibles comme dans les syndromes myéloprolifératifs
• Biologie:
- Monocytose > 1 G/L confirmée sur plusieurs mois
5. Autres
• Stigmates d'hémolyse intra-médullaire parfois (élévation possible mais modérée de la
bilirubine) sans hémolyse périphérique (haptoglobine et LDH normales le plus souvent).
• Ferritinémie, VS, CRP, B 12 , folates, EPS, fonction hépatique, rénale et thyroïdienne pour
éliminer un diagnostic différentiel ou une cause associée.
• EPO sérique (pour adapter le traitement).
• Typage HLA à discuter avant 65 ans pour le projet d'une allo-greffe de cellules souches
hématopoïétiques.
• Stigmates d'auto-immunité parfois (facteur anti-nucléaire).
N.B. Recherche d'anomalies moléculaires dont la place précise reste en cours d'évaluation (gènes
TET2, ASXL1, SF381, RAS, TP53).
Item n ° 316- Syndromes myélodysplasiques 213
- DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
CLASSIFICATIONS
1. FAB (French-American-British)
• Elle est aujourd'hui encore utilisée.
• Elle distingue 5 types de myélodysplasie sur les caractéristiques du myélogramme et de la
coloration de Perls (cf. Fig. 1 ).
• Actuellement on ne peut plus parler de AREB-t puisqu'au-delà de 20 % de blastes la clas
sification OMS fait rigueur et classe donc la pathologie en leucémie aiguë.
• De même pour la LMMC au-delà de 20 % de blastes on parle maintenant de leucémie aiguë.
e FACTEURS PRONOSTIQUES
• Les facteurs de mauvais pronostic sont la blastose médullaire, le nombre de cytopénies et
les anomalies caryotypiques. Ces facteurs sont pris en compte pour déterminer le score
R-IPSS (voir tableau) qui guide la prise en charge thérapeutique.
214 Onco-hématologie
- COMPLICATIONS
2. Acutisation (30 %)
• En leucémie aiguë myéloblastique.
• Dans 20 à 50 % des cas en fonction du type de myélodysplasie et de facteurs pronostiques.
• À suspecter devant une aggravation du tableau clinique et biologique.
• De pronostic redoutable.
3. Complications transfusionnelles
• Risque viral (minime).
• Risque d'hémochromatose secondaire.
TRAITEMENT
1. Traitement symptomatique
• Soutien transfusionnel en CGR et en CPA:
- Le seuil transfusionnel est à adapter à l'état général du patient,
- L.:hémochromatose secondaire est prévenue par un traitement chélateur (déféroxamine)
du fer habituellement si la ferritine est > 1 000 µg/L ou équivalent à 20 transfusions de
CGR (à discuter dans les formes les plus favorables où le traitement peut être instauré
plus tôt),
- Le patient doit être vacciné contre l'hépatite B.
• Antibiothérapie:
- À large spectre lors des épisodes fébriles (même en l'absence de neutropénie il existe
une dysgranulopoïèse favorisant les infections).
• Facteurs de croissance hématopoïétiques:
- EPO (indication hors AMM) en cas d'anémie si le dosage sérique montre un taux endo
gène< 500 Ul/mL, ce qui est supérieur à la norme mais bas pour une myélodysplasie
avec anémie (attention seules les formes de bas risque selon le score R-IPSS peuvent
bénéficier d'un traitement par EPO),
- Le rôle du G-CSF dans les myélodysplasies, seuls ou en association avec l'EPO, n'est
pas clairement démontré et son utilisation non consensuelle.
2. Traitement spécifique
• Chimiothérapie intensive:
- Sur un schéma voisin de celui des leucémies aiguës,
- Les résultats sont décevants.
• Agents déméthylants ( Azacitidine = Vidaza® ),
Item n ° 316- Syndromes myélodysplasiques 215
3. Indications thérapeutiques
• Syndrome myélodysplasique de faible risque (sans excès de blastes ni anomalies cytogé
nétiques défavorables= groupes de risque très bon, bon et intermédiaire du score R-IPSS):
le traitement visera à améliorer les cytopénies (EPO), le risque de transformation est faible;
• Syndrome myélodysplasique de haut risque (avec excès de blastes et/ou anomalies cyto
génétiques défavorables= groupes de risque mauvais et très mauvais du score R-IPSS): le
risque de transformation en leucémie aiguë est important et la survie courte. Le traitement
repose en général sur les agents déméthylants et/ou l'allogreffe.
1
Blastes Monocytes Blastes Sidéroblastes
en couronnes
CLASSIFICATION FAB
AR < 1% <1 G/L <5% < 15%
AR avec excès de blastes en transformation (AREB-t) >5% <1 G/L 21-30% Variable
, �t
LMMC <5% >1 G/L <20% Variable
CLASSIFICATION OMS
Cytopénie réfractaire avec dysplasie unilignée <1% <1 G/L <5% <15%
(AR, NR, TR)
SMD avec del(5q) isolée < 1% <1 G/L <5% < 15%
î-
Groupes Groupes pronostiques Objectifs
R-IPSS Options thérapeutiques
pronostiques simplifiés thérapeutiques
,,; 1,5 Très bon BAS risque Amélioration - EPO +/- G-CSF
__ 1
de la qualité de vie - Support transfusionnel
1,5à3 Bon
- Amélioration
3 à 4,5 Intermédiaire des cytopénies
- 1
4,5à6 Mauvais HAUT risque - Prolonger la survie - Allogreffe CSH
- Retarder - Agents déméthylants
>6 Très mauvais
la transformation
L __ L en leucémie aiguë
_J
°
(ITEM N 317 j
Syndromes myéloprolifératifs
·····································································································································
._. Éléments cliniques et de diagnostic d'une maladie de Vaquez, une thrombocytémie primitive, une leucémie
myéloïde chronique
•Miit!i
► Syndrome myéloprolifératif chronique= hémopathie clonale médullaire avec produc
tion de cellules matures trop nombreuses:
• LMC: PNN
• Polyglobulie de Vaquez: GR
• Thrombocytémie essentielle: Plaquettes
• Splénomégalie myéloïde: hématopoïèse extra-médullaire
DÉFINITION
Prolifération clonale médullaire de cellules myéloïdes avec différenciation terminale (pas de
blocage de maturation) expliquant les symptômes tardifs de ces pathologies. Il existe une
hyperproduction des cellules matures myéloïdes.
SMP chroniques
SMG myéloïde
• Vasculaires:
- Thrombose ++
- Hémorragie
. Hématologiques:
Complications - Transformation en LA
- Évolution vers une myélofibrose
• Autres:
- Crises de goutte
- Lithiases urinaires
Le diagnostic de SMP est suspecté sur la NFS ou devant une complication inaugurale (thrombose
fréquemment).
Les critères du diagnostic de certitude dépendent ensuite du type de SMP.
N
N
0
-z
LMC Vaquez TE SMG myéloïde "'tJ (D,
SMG ++ + + +++
:::JJ "'
PNN TTT î Variable
-
C"")
"'tJ
=
ëi;;-
Hb et/ou Ht N ou!
+
TTT N Anémie
>
NFP Plaquettes
TTT
(sans carence martiale ni sd
Variable
m
Cl)
inflammatoire) C"")
>
.t :::JJ
Myélémie 1 +++ ++ (érythromyélémie)
-
m\
Myélogramme pour éliminer Myéloprolifération des 3 lignées Prolifération mégacaryocytaire avec Myélofibrose
BOM une acutisation en LA cellules matures sans anomalie (sans cause de fibrose secondaire) :::JJ
-
notable des autres lignées myéloïdes
Cl)
-r
Cytogénétique Ph+ = t(9;22) Ph- Ph- Ph- --1
C
BCR-ABL + (100%) JAK2 muté (95%) JAK2 muté (50%) JAK2 muté (50%) C:
(JAK2 non muté) (BCR-ABL négatif) CALR muté (25%) CALR muté (35 %) m
Biologie moléculaire
f
MPL muté (5%) MPL muté (10%)
Cl)
(BCR-ABL négatif) (BCR-ABL négatif)
m
• EPO sérique basse ousse spontanée des progéniteurs gmentation des LDH Cl)
mégacaryocyta1res en culture (CFU
� Cl)
• Pousse spontanée des
Autres MK)
progéniteurs érythrocytaires en
"'tJ
culture (CFU-E)
C"")
j
lmatinib (Glivec® ) • AAP (aspirine 100 mg/j) • AAP (aspirine 100 mg/j) --- Stade pré-�1brot1qu� ( rol1férant)
h � :::JJ
-
ou ITK de 2de génération (dasatinib, • Saignées, hydroxyurée (Hydréa® ) • Hydroxyurée (Hydréa® ) ou Hydroxyuree (Hydrea )
Traitement nilotinib) ou IFNa IFNalpha sI âge> 60 ans ou FRCV • Stade f1brot1que (cytopénies) z
ou plaquettes> 1 500 G/L corticoïdes, EPO C
C:
• Si échec: inhibiteur de JAK2
m
Cl)
Item n ° 317 - Syndromes myéloprolifératifs 221
l réactionnelle
·-
.
Critères
mineurs
Leucocytose> 11 G>L
-
• SMG palpable
(#) On peut se dispenser de la BOM si· Hb > 18,5 g/dL ou Ht> 55,5 % (chez l'homme), Hb > 16,5 g/dL ou Ht> 49,5 %
(chez la femme) et si les critères sur JAK2 et l'EPO sont remplis.
(*) MPL = gène du récepteur de la thrombopoiëtine (TPO)
(**) le stade de pré-fibrotique ou SMG myéloide précoce a été introduit dans la classification qui n'est pas détaillé ici.
222
+man
► LMC = SMP chronique avec production en particulier de PNN matures en excès
► Diagnostic:
• NFS: hyperleucocytose à PNN
• Caryotype: chromosome Philadelphie par t(9;22)
• Biologie moléculaire: transcrit de fusion Bcr-Abl
► 3 phases successives: Phase chronique > Phase accélérée > Phase acutisée sous
la forme d'une LAM ou d'une LAL
► Traitement: inhibiteurs de tyrosine kinase Bcr-Abl type IMATINIB
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Maladie rare (1 à 2 cas/100000 hab.fan), soit environ 900 nouveaux cas par an en France.
• De l'adulte d'âge moyen (médiane de l'âge au diagnostic de 63 ans).
• Prédominance masculine (55 % d'hommes).
2. Physiopathologie
• Maladie résultant d'une expansion clonale d'un progéniteur très précoce due à une anomalie
génétique: le chromosome Philadelphie (noté Ph) résultant de la translocation des bras
longs des chromosomes 9 et 22 [noté t(9;22)].
• Translocation correspondant à la formation sur le chromosome 22 d'un gène de fusion
appelé ber-ab! codant pour une protéine ayant une activité tyrosine kinase anormalement
élevée, entraînant des altérations de la prolifération, de l'adhésion et de l'apoptose des
cellules myéloïdes.
• La présence du chromosome Philadelphie permet d'affirmer le diagnostic (peut néanmoins
se retrouver dans quelques cas de LAL de novo).
• La LMC est une hémopathie appartenant au groupe des syndromes myéloprolifératifs.
Ph
!bcrabl
22 _J
abl ber
1. Circonstances de découverte
• Altération de l'état général.
• Conséquences de la splénomégalie: pesanteur abdominale, sentiment de satiété permanent,
douleurs de l'hypocondre gauche voire troubles digestifs.
• Conséquences de l'hyperuricémie (voir complications).
• Fortuite dans 50% des cas en France: à l'occasion d'un hémogramme réalisé pour une
autre raison.
• Surveillance d'un patient exposé aux radiations ionisantes, benzène (facteurs favorisants
connus).
• Complications:
- du syndrome myéloprolifératif: crise de goutte ou colique néphrétique (par hyperuricé
mie), priapisme, thrombose veineuse ou artérielle,
- de la splénomégalie: infarctus splénique, rupture de rate.
2. Examen clinique
• Syndrome tumoral:
- Splénomégalie: inconstante mais fréquente (parfois très importante > 25 cm) à mesurer
en cm sous le rebord costal (et non en travers de doigt) car c'est un facteur pronostique,
- Hépatomégalie: rare et modérée (< 5 cm).
• Syndrome anémique possible (il n'y a jamais de polyglobulie dans la LMC).
• Pas d'adénopathie.
1. Hémogramme
• Hyperleucocytose souvent supérieure à 50 G/L, parfois considérable (jusqu'à plus de
700 G/L) dont 90-95 % de cellules granuleuses.
• Hyperéosinophilie et hyperbasophilie fréquentes (monocytose possible également).
• Myélémie équilibrée très évocatrice.
• Thrombocytose fréquente.
• Hémoglobine souvent normale mais parfois diminuée (anémie vraie et hémodilution par
splénomégalie).
• Les lymphocytes sont normaux.
3. Myélogramme
• Indispensable au diagnostic afin d'éliminer une phase accélérée ou une forme blastique
d'emblée.
• La biopsie ostéomédullaire est inutile au diagnostic.
4. Bilan préthérapeutique
• Bilan infectieux complet (sérologies VIH 1 & 2 après accord du patient, CMV, VHB, VHC,
EBV, HTLV ).
• Bilan prétransfusionnel (ABO, Rhésus, Ac Irréguliers).
• Bilan métabolique (lonogramme, bilan hépatique, LDH, Uricémie) et de coagulation.
• Groupage HLA si patient< 65 ans.
• Autres:
- CECOS (cryoconservation du sperme) pour les hommes,
- �-HCG pour les femmes en âge de procréer.
-ÉVOLUTION
• La LMC évolue spontanément en 3 phases successives (chronique, accélérée puis acutisée).
Le diagnostic est fait à la phase chronique dans 97 % des cas.
• L'évolution sans traitement est constamment mortelle (médiane de survie à 5 ans).
1. Phase chronique
• En l'absence de traitement spécifique elle dure en moyenne 4 ans et évolue vers les phases
d'accélération et d'acutisation.
• Majoration progressive de la splénomégalie, de la leucocytose, de la thrombocytose et
aggravation de l'anémie.
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
1. À la phase chronique
C'est celui d'une polynucléose neutrophile avec ou sans myélémie équilibrée associée:
• Régénération médullaire après agranulocytose.
• Infection grave, maladie inflammatoire en poussée.
• Envahissement médullaire.
• Traitement par corticoïdes à fortes doses.
• Autres syndromes myéloprolifératifs.
• Leucémie myélomonocytaire chronique (pas de chromosome Ph).
2. À la phase accélérée
• Myélodysplasie avec excès de blastes.
3. À la phase acutisée
Leucémie aiguë myéloblastique ou lymphoblastique de nova.
La présence du chromosome Ph ou du transcrit bcr-abl permet le plus souvent de corriger le
diagnostic.
TRAITEMENT
3. Réponse au traitement
• Les critères de réponse complète au traitement sont décrits dans le tableau 1 (des critères
de réponse intermédiaires comme la réponse cytogénétique mineure ou majeure, la réponse
moléculaire majeure, existent mais ne sont pas décrits ici).
• La qualité de la réponse (moléculaire > cytogénétique > hématologique) et de la vitesse
d'obtention de cette réponse ont un impact sur la survie du patient.
Hématologique
Critères de rémission complète
Normalisation de la leucocytose
;....,----�-----,
Normalisation des plaquettes
Moins de 5 % de myélémie
Absence de splénomégalie
fi,@,&U@tdU4iùùâ,P&Uii,@@tiftlîùktiJ®I
■ Type: m o l é c u l e s i n h i b i t r i c e s qua s i s p é c i fi qu e s d e la p r otéine b er-ab!.
Traitements révolutionnaires, ils entraînent une réponse cytogénétique complète dans 90 %
des cas (c'est-à-dire l'absence de chromosome Philadelphie visible au caryotype) même s'il
persiste une maladie a minima (transcrit ber-ab/ détectable en PCR) dans la plupart des cas.
La poursuite du traitement est le plus souvent indéfinie. Par ailleurs, leur coût est élevé et le
risque est l'apparition de résistances notamment par mutations de la tyrosine kinase ber-ab/.
• Administration: per os
■ Posologies:
- lmatinib: 400 mg/j.
- Nilotinib: 300 mg x 2/j.
- Dasatinib: 100 mg/j.
- Bosutinib: 500 mg/j.
- Ponatinib: 45 mg/j.
• Effets secondaires (tolérance globale bonne):
- Troubles digestifs,
- Toxicité médullaire,
- Rash cutané, oedème peri-orbitaire et des membres inférieurs (lmatinib).
- Arthralgies, myalgies, crampes (lmatinib),
- Complications cardio-vasculaires (nilotinib, ponatinib).
227
Polyglobulie primiative
ou maladie de Vaquez
•MID
► Polyglobulie de Vaquez = SMP chronique avec production en particulier de GR
matures en excès
► La polyglobulie de Vaquez est une polyglobulie vraie primitive
► Diagnostics différentiels: fausses polyglobulies, polyglobulies vraies secondaires,
autres SMP
► Mutation de JAK2 dans 95 % des cas mais non spécifique
► Diagnostic selon les critères majeurs et mineurs OMS 2016
► Traitements: antiagrégation plaquettaire, saignées, cytoréduction (indications selon
facteurs de risque)
► Objectif: Ht < 45 %
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Maladie hématologique rare (environ 1 000 nouveaux cas par an en France)
• Âge médian au diagnostic de 70 ans environ.
• Une prédominance masculine est rapportée.
2. Physiopathologie
• Expansion clonale d'une cellule-souche hématopoïétique avec orientation privilégiée vers
la lignée érythrocytaire.
• Elle est associée dans près de 95 % des cas à une mutation (V617F, ou plus rarement au
niveau de l'exon 12) au niveau du gène JAK2 (découverte en 2005) responsable d'une
activation constitutionnelle de la voie en aval du récepteur à l'EPO.
N.B. Attention, cette mutation est également retrouvée dans environ 50 % des cas de thrombo
cytémie essentielle et de splénomégalie myéloïde. Elle n'est donc pas spécifique de la
polyglobulie de Vaquez.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Circonstances de découverte
• Le plus souvent fortuite sur un hémogramme montrant une augmentation de l'Hb, de l'Ht
et des GR évocatrice.
228 0nco-hématologie
2. Examen clinique
• Il ne retrouve qu'une splénomégalie modérée (dans 50 % des cas) et parfois une érythrose
(le plus souvent faciale).
• Il ne retrouve aucun élément en faveur d'une polyglobulie secondaire (voir chapitre
« Polyglobulie »).
e DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Hémogramme (anomalies évocatrices: attention, les seuils ont été abaissés dans
la révision 2016 de la classification OMS)
• Augmentation de !'hématocrite +++:
- > 49 % chez l'homme,
- > 48 % chez la femme.
• Augmentation du taux d'hémoglobine:
- > 16,5 g/dl chez l'homme,
- > 16 g/dl chez la femme.
• Hyperleucocytose (50 % des cas environ).
• Thrombocytose (50 % des cas environ).
- COMPLICATIONS
1. Risque thromboembolique
• Risque majeur responsable du tiers des décès.
• Artériel (notamment AVC) et/ou veineux (dont certaines localisations inhabituelles: syndrome
de Budd-Chiari, thrombose porte).
• Favorisé par la polyglobulie, la thrombocytose et une hyperagrégabilité plaquettaire.
N.B. Attention à une polyglobulie masquée par un hypersplénisme (par hémodilution) dans les
thromboses splanchniques (Budd-Chiari et thrombose portale). Une maladie de Vaquez
doit systématiquement être recherchée même en cas d'hémogramme normal (on retrouve
en effet un Vaquez dans 50 % des cas).
2. Risque hémorragique
• Hémorragies le plus souvent muqueuses favorisées par l'hyperviscosité sanguine.
N.B. Attention à une polyglobulie masquée par un saignement digestif distillant induisant une
carence martiale.
3. Acutisation
1
• Vers une leucémie aiguë myéloïde de très mauvais pronostic.
• Favorisée par le traitement par les agents alkylants type Pipobroman ( Vercyte ® ).
230 Onco-hématologie
4. Myélofibrose
• Caractérisée par l'apparition de cytopénies et d'anomalies morphologiques au frottis sanguin
(dacryocytes notamment).
• À confirmer par la biopsie ostéomédullaire.
PRONOSTIC
Il est globalement bon mais la survie reste inférieure à celle de la population générale notamment
en raison du risque de leucémie aiguë ou de myélofibrose secondaire.
e DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
1. Fausses polyglobulies (voir chapitre polyglobulie)
TRAITEMENT
2. Traitement de fond
Pour maintenir un taux d'Ht < 45 % et un taux de plaquettes < 450 G/L:
• Chez le sujet de haut risque vasculaire (> 60 ans ou ATCD vasculaire thrombotique):
- Chimiothérapie per os de cytoréduction: hydroxyurée (Hydréa® ) ou IFN alpha en ve ligne.
Pipobroman (Vercyte® ) ou ruxolitinib (Jakavi® ) en 2e ligne.
• Chez le sujet de faible risque vasculaire(< 60 ans ET pas d'ATCD vasculaire thrombotique):
- Saignées tous les 1 à 3 mois (mais favoriseraient l'évolution vers la myélofibrose) induisant
une carence martiale à respecter (ainsi qu'une thrombocytose réactionnelle: les saignées
sont pour cette raison contre-indiquées en cas de plaquettes > 800 G/L),
• Chez le sujet âgé peu observant ou avec une espérance de vie réduite:
- On peut proposer un traitement par Busulfan (Myleran® ).
3. Mesures associées
• Aspirine à faible dose pour l'ensemble des patients sauf contre-indication formelle.
• Anticoagulants en cas d'ATCD thrombo-embolique en prévention secondaire.
• Contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire associés: tabac, diabète, hypertension
artérielle, hypercholestérolémie, obésité.
MiNN'tUiilMdW•
• Administration per os
• Indications principales: cytoréduction d'une LAM hyperleucocytaire à la phase initiale, polyglobulie
de Vaquez, thrombocytémie essentielle
• Effets indésirables:
- Macrocytose sans conséquence
- Hématotoxicité
- Troubles de la fertilité réversibles
- Ulcères de jambe
- Augmentation du risque de cancers cutanés
232
Thrombocytémie essentielle
•MM+
► Thrombocytémie essentielle = SMP chronique avec production en particulier de
plaquettes matures en excès
► Diagnostics différentiels: thrombocytoses réactionnelles, autres SMP
► Mutation de JAK2 dans 50% des cas mais non spécifique, MPL et CALR plus rarement
► Diagnostic selon les critères majeurs et mineurs OMS 2016
► Traitements: antiagrégation plaquettaire, cytoréduction (indications selon facteurs
de risque)
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Âge médian au diagnostic: 70 ans.
• Légère prédominance féminine (58% de femmes).
• Maladie rare 2 000 nouveaux cas/an en France (soit 1,5 cas/100 000 habitants/an).
2. Physiopathologie
• Appartient aux syndromes myéloprolifératifs.
• Prolifération prédominant sur la lignée mégacaryocytaire.
• Mutation de JAK2 dans 50% des cas, de la CALRETICULINE dans 25% et du gène MPL
dans 5%.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Circonstances de découverte
• Le plus souvent fortuite sur un hémogramme retrouvant une thrombocytose parfois majeure.
• Au cours d'investigations de certaines complications (notamment thrombotiques et/ou
hémorragiques).
• Éliminer par l'interrogatoire une thrombocytose réactionnelle (post-chirurgie, post-splénec
tomie, infection récente, contexte de carence martiale, hémolyse).
2. Examen clinique
• Splénomégalie souvent isolée dans moins de 50% des cas.
Item n ° 317 - Syndromes myéloprolifératifs 233
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Hémogramme
• Thrombocytose (souvent > 1 000 G/L) avec plaquettes géantes.
• Hyperleucocytose fréquente voire myélémie.
• Hémoglobine normale.
COMPLICATIONS
3. Acutisation
• Vers une leucémie aiguë myéloblastique (rare).
4. Myélofibrose secondaire
• Rare (le diagnostic différentiel avec une myélofibrose primitive est parfois difficile).
PRONOSTIC
Il est excellent avec une survie quasi superposable à celle de la population générale.
- DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
1. Thrombocytoses réactionnelles
• Chirurgie.
• Splénectomie ou asplénie fonctionnelle (infarctus spléniques, drépanocytose).
• Inflammation (infection, cancer).
• Carence martiale (mécanisme incomplètement compris).
• Hémolyse (par entraînement médullaire réactionnel).
TRAITEMENT
1. Traitement cytoréducteur
• Hydréa® (hydroxyurée) (notamment pour les formes avec mutations de JAK2).
• Autres: Xagrid® (anagrélide, sous surveillance des risques cardiologiques: palpitations,
insuffisance cardiaque) ou lnterferon-a.
2. Mesures associées
• Traitement anti-agrégant plaquettaire (aspirine à faible dose) même si le bénéfice démontré
est moins formel que pour la maladie de Vaquez.
• Traitement anticoagulant en cas de thrombose pour prévention secondaire.
• Prise en charge des facteurs de risques cardio-vasculaires modifiables.
3. Indications
• Traitement cytoréducteur (hydroxyurée, anagrélide ou interferon-a) sauf si:
- âge < 60 ans,
- + absence de manifestation thrombotique,
- + absence de facteurs de risque surajoutés (tabac, dyslipidémie... ),
- + plaquettes < 800 ou 1 000 G/L selon les auteurs.
• + Aspirine pour tous sauf si symptomatologie hémorragique.
236
Splénomégalie myéloïde
ou myélofibrose primitive
- GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Le plus rare des SMP avec 500 nouveaux cas/an.
• Âge médian de survenue vers 70 ans.
• Touche de façon quasi semblable homme ou femme.
2. Physiopathologie
• Elle appartient à la famille des syndromes myéloprolifératifs.
• Comme tout syndrome myéloprolifératif, elle est due à une anomalie clonale d'une cellule
-souche très primitive.
• Elle est caractérisée par une fibrose primitive d'étiologie précise inconnue de la moelle
osseuse avec métaplasie myéloïde splénique et hépatique réactionnelle (la rate et le foie
retrouvent leurs fonctions hématopoïétiques fcetales).
- DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Circonstances de découverte
• Altération de l'état général.
• Fièvre au long cours.
• Douleurs osseuses.
• Symptômes liés à la splénomégalie:
- Pesanteur au niveau de l'hypocondre gauche,
- Troubles du transit et de la digestion.
• Complications liées aux cytopénies.
2. Examen clinique
• Splénomégalie parfois majeure systématiquement retrouvée.
• Hépatomégalie dans la moitié des cas environ.
• Reste de l'examen clinique normal et notamment absence d'adénopathie.
HP - Splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive 237
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Hémogramme
• Anémie normochrome normocytaire arégénérative (polyglobulie rare).
• Hyperleucocytose avec myélémie initialement puis neutropénie à un stade avancé.
• Taux de plaquettes variable (normal, bas ou augmenté).
2. Frottis sanguin
• Il retrouve:
- Des GR de taille variable (anisocytose),
- Ainsi que de formes variables (poïkilocytose),
- Avec notamment des dacryocytes caractéristiques (hématies en forme de larme défor-
mées par la fibrose médullaire),
- Des érythroblastes circulants,
- Une myélémie.
3. Myélogramme
• Il est le plus souvent impossible à réaliser du fait de la fibrose médullaire (os dur difficile à
ponctionner et aspiration impossible).
4. Biopsie ostéomédullaire
• Elle est fondamentale en confirmant la myélofibrose.
COMPLICATIONS
2. Acutisation
• En leucémie aiguë myéloïde de pronostic réservé.
3. Hémochromatose post-transfusionnelle
- DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
1. De myélofibrose
• On parle de myélofibrose secondaire:
- Autres syndromes myéloprolifératifs,
- Syndromes myélodysplasiques,
- Leucémies aiguës (notamment LAM?),
- Hémopathies malignes lymphoïdes,
- Métastases médullaires d'une tumeur solide.
TRAITEMENT
1. Symptomatique
Il repose sur:
• Le soutien transfusionnel en cas d'anémie sévère.
• Plusieurs autres traitements (corticothérapie, chimiothérapie, androgènes, EPO...) variables
en fonction des centres et des médecins sont utilisés sans amélioration notable de la survie.
• Traitement ciblé par inhibiteur de JAK2 (Ruxolitinib = Jakavi®) en cas de progression sous
chimiothérapie avec effet spectaculaire sur la splénomégalie et les signes généraux.
• La splénectomie ou l'irradiation splénique sont parfois proposées en cas de gêne fonction
nelle ou d'hypersplénisme majeurs.
N.B. Sous traitement symptomatique l'évolution est très variable avec une médiane de survie allant
de 2 ans à près de 10 ans suivant les séries de patients.
2. Étiologique
L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est proposée chez les patients jeunes
(< 50 ans le plus souvent) en bon état général. Elle est la seule thérapeutique potentiellement
curative mais reste associée à une lourde mortalité.
(ITEM N 318
°
j
•Nil&
► Syndrome lymphoprolifératif chronique
► Diagnostic positif: hyperlymphocytose sanguine> 5 G/L persistante+ score Matutes
2: à 4/5 sur immunophénotypage des lymphocytes sanguins
► Myélogramme non nécessaire au diagnostic positif
► Pronostic selon classification de Binet
► Complications: infectieuses ++ , cytopénies auto-immunes, insuffisance médullaire,
syndrome de Richter
► Jamais de transformation en leucémie aiguë
► Indications de traitement selon facteurs pronostiques et terrain
GÉNÉRALITÉS
1. Définition
• Syndrome lymphoprolifératif chronique à point de départ médullaire, sans blocage de
maturation.
• Prolifération monoclonale de lymphocytes B matures au niveau de la moelle osseuse, du
sang puis des organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate).
2. Épidémiologie
i
• Plus fréquente des leucémies de l'adulte en France.
• Incidence annuelle: 4/100000 habitants.
• Environ 4500 nouveaux cas par an en France.
• 90 % après 50 ans (âge médian = 72 ans).
r, •
•
Sex-ratio: prédominance masculine (60 % hommes).
Jamais de transformation en leucémie aiguë (contrairement à la LMC) mais transformation
possible en lymphome agressif (Syndrome de Richter).
Item n ° 318 - Leucémies lymphoïdes chroniques 241
DIAGNOSTIC CLINIQUE
• Souvent asymptomatique +++, de découverte fortuite sur un hémogramme systématique.
• État général conservé.
• Syndrome tumoral:
- Adénopathies: multiples, bilatérales, symétriques, mobiles, indolores,
- Splénomégalie inconstante,
- Hépatomégalie rare.
• Complications infectieuses à répétition (zona, pneumopathie).
• Syndrome anémique ou hémorragique si anémie ou thrombopénie significatives.
• En dehors d'une complication (notamment infectieuse ou auto-immune), il n'y a pas d'urgence
diagnostique ou thérapeutique dans la LLC.
Oli4itMuûl
• Anémie hémolytique auto-immune,
• Érythroblastopénie auto-immune,
• Insuffisance médullaire,
• Hypersplénisme,
• latrogénie (chimiothérapie myélotoxique),
• Inflammation (infection).
DIAGNOSTIC PARACLINIQUE
1. Hémogramme
• Hyperlymphocytose > 5 G/L, persistante (> 3 mois). L'.hyperlymphocytose est parfois
majeure > 100 G/L sans pour autant être symptomatique.
• Frottis: petits lymphocytes monomorphes matures avec chromatine mûre et dense, ombres
de Gumprecht (cellules écrasées/noyaux nus) très évocatrices.
• Insuffisance médullaire (anémie et/ou thrombopénie) dans les stades avancés.
• " Toute hyperlymphocytose de l'adulte est un syndrome lymphoprolifératif jusqu'à
preuve du contraire et en 1 er lieu une leucémie lymphoïde chronique (LLC) par argu
ment de fréquence.
• Intérêt de récupérer les NFP précédentes pour évaluer l'évolutivité.
• Autres:
- CD23 +,
- CD79b -, FMC7 -.
• Le score de MATUTES (aussi appelé score RMH pour Royal Marsden Hospital) qui prend
en compte 5 marqueurs (CD5, CD23, CD79b, FMC7 et lg de surface) permet d'affirmer le
diagnostic de LLC s'il est � 4/5.
MATUTES 1 point 0 point
CD5 + -
CD23 + -
FMC7 - +
3. Bilan immunitaire
• Électrophorèse des protéines sériques: hypogammaglobulinémie fréquente favorisant les
infections à répétitions. Parfois pic monoclonal (10%), surtout lg M.
• Bilan d'hémolyse: haptoglobine, bilirubine libre, LDH, test direct à l'antiglobuline (dit test de
Coombs direct). Le bilan d'hémolyse est à réaliser même en l'absence d'anémie.
4. Autres examens
• Étude cytogénétique (caryotype et FISH) sur sang: non nécessaire au diagnostic (facteur
pronostique et préthérapeutique) mais à réaliser avant traitement.
• Myélogramme, biopsie ostéo-médullaire: inutiles pour le diagnostic de LLC et à ne pas
réaliser. Fait en pratique seulement en cas de cytopénie non expliquée pour différencier
une atteinte centrale d'une atteinte périphérique.
• Imagerie des aires ganglionnaires profondes (RP, échographie et scanner TAP) non indispen
sables au moment du diagnostic. À réaliser avant traitement le cas échéant (non consensuel).
• Biopsie ganglionnaire: inutile
PRONOSTIC
1. Stade
• Classification clinico-biologique de Binet +++:
Elle définit 5 aires lymphoïdes (uni- ou bilatérales): cervicale, axillaire, inguinale, splénomégalie,
hépatomégalie (Fig. 1). Le décompte des aires ganglionnaires atteintes dans la classification de
Binet est purement clinique à la palpation des aires ganglionnaires. Aucune donnée d'imagerie
ne sera utilisée pour stadifier le malade selon Binet.
Item n ° 318- Leucémies lymphoïdes chroniques 243
�- Tête et cou
Axillaire
Hépatoméga Splénomégalie
Inguinal
r= -=r-
Classification de Binet
f
Proportion Aires ganglionnaires Hb > 10 g/dl
Stade
au diagnostic (cf. figure 1) et Plaquettes> 100 G/L
A 70-75% s:2 Oui
B 20-25% �3 Oui
CD38 - +
ZAP-70 - +
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
1. Hyperlymphocytose infectieuse
• Virale+++ ou bactérienne: syndrome mononucluéosique (EBV), viroses, brucellose, coque
luche.
• Contexte évocateur.
• Transitoire ++ et polyclonale: hyperlymphocytose réactionnelle.
• Leucémie prolymphocytaire.
3. Formes particulières
• Lymphocytose B monoclonale (MBL): phénotype de LLC mais lymphocytose B < 5 G/L sans
autre signe de LLC (i.e. pas d'ADP, ni anémie, ni thrombopénie). Prévalence d'environ 5 %
des sujets sains avec un risque de développer une LLC d'environ 1 à 2 % par an.
• Lymphome lymphocytique: lymphome B à petites cellules de bas grade, de phénotype
semblable à celui de la LLC mais sans hyperlymphocytose (syndrome tumoral prédominant).
COMPLICATIONS
1. Infections
• 1 re cause de mortalité.
• Favorisées par le déficit immunitaire complexe acquis au cours de la LLC:
- Hypogammaglobulinémie: fréquente, favorise les infections ORL et respiratoires à bac
téries encapsulées (pneumocoque ++),
- Neutropénie par insuffisance médullaire ou secondaire à la chimiothér.apie: favorise les
infections bactériennes et fongiques (aspergillose),
- Déficit immunitaire cellulaire: en particulier du aux traitements, favorise les infections
virales (herpès, zona) et fongiques (candidoses, pneumocystoses).
N.B. Contre-indication aux vaccins vivants.
2. Insuffisance médullaire
• Anémie, thrombopénie, neutropénie.
• Parfois aggravée par les traitements et l'hypersplénisme.
3. Cytopénies auto-immunes
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI): le plus souvent à auto-anticorps chauds. Signes
d'hémolyse et test de Coombs direct positif.
• Thrombopénie périphérique immunologique (PTI).
• Syndrome d'Evans = AHAI + PTI.
• Érythroblastopénie auto-immune parfois (voir encadré).
4. Syndrome de Richter
• Transformation en lymphome agressif dans 3 à 1 O % des cas.
• À suspecter devant:
- Une altération de l'état général,
- Des signes « B » (amaigrissement, fièvre, sueurs nocturnes),
- Une augmentation rapide du volume des adénopathies (asymétriques),
- Une augmentation des LDH,
- Une hypercalcémie parfois.
• Diagnostic porté sur une biopsie ganglionnaire car il s'agit de l'examen de référence pour
le diagnostic positif de lymphome.
• Traitement par polychimiothérapie intensive adaptée à l'état général (cf. LNH agressifs).
• Pronostic sombre (survie < 6 mois).
TRAITEMENT
• Déclaration en ALD 30 par le médecin traitant.
• Il n'y a pas de traitement curatif(hormis la greffe allogénique de cellules souches hémato
poïétiques réservée à une petite minorité de formes graves).
1. Traitement spécifique
• À discuter en RCP
• Indications(selon stade de Binet):
- Stades A: abstention thérapeutique avec surveillance,
- Stades B et C : traitement.
Plusieurs types de traitements sont possibles selon les caractéristiques de la LLC et du patient:
• Protocoles d'immunochimiothérapie associant:
- Anticorps anti-CD20: Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab,
- Chimiothérapie: FC(Fludarabine, Cyclophosphamide) ou Bendamustine pour les sujets
" fit ,, (en forme), Chloraminophènes pour les sujets « unfit ,, (fragiles).
• Protocoles sans chimiothérapie(« chemo-free »):
- Inhibiteurs de BTK: lbrutinib(lmbruvica® ), Acalabrutinib(Calquence® ),
- Inhibiteurs de Pl3K: ldelalisib(Zydelig®), Duvelisib(Copiktra® ),
- Inhibiteurs de BCL-2: Venetoclax(Venclyxto® ).
Érythroblastopénie
.
• Anémie
.
Diagnostic Réticulocytes < 10 G/L
.
Érythroblastes médullaires < 5 % dans une moelle riche
Maladie auto-immune
.
• Thymome (Sd de Good = neutropénie + érythroblastopénie + thymome)
.
Étiologies Myélodysplasie
Infectieux (Parvovirus B19+++)
• Sd lymphoprolifératif (LGL, LLC .. )
Traitement
. lg IV fortes doses si Parvovirus B19
• Tt immunosuppresseur si autres causes
(ITEM N 319J
°
Lymphomes malins
..•......•..•......•..•......•..•.•••.•..••.••.........•...•.....•..•..••.••.•...••.••........••.••.••. . •. .••.••. .•..••.. . . ••.. ...•. ,
A Identifier une urgence Connaître les situations d'urgence dans les lymphomes
- Éléments physiopathologiques
Décrire les caractéristiques générales et les principes
de la classification des lymphomes
-
non hodgkiniens
J!I,.,
Connaître les modalités du diagnostic histopathologique
Diagnostic positif
des lymphomes
250
Lymphomes malins
Généralités
•MG+
► Lymphome = prolifération maligne de cellules lymphoïdes d'origine extra-médullaire
► La majorité des lymphomes se développent au sein des ganglions lymphatiques
► Le diagnostic de lymphome devra être évoqué devant toute adénopathie persistante
> 3 semaines et qui n'a pas fait sa preuve
► Le diagnostic positif de lymphome est porté par l'anatomopathologie
► L'extension des lymphomes est décrite selon la classification Ann Arbor
► On distingue les lymphomes hodgkiniens avec présence de cellules de Reed-Sternberg
des lymphomes non-hodgkiniens
DÉFINITION
• Prolifération maligne de cellules lymphoïdes B, T ou NK d'origine extra-médullaire, aux
dépens d'un organe lymphoïde ganglionnaire (le plus souvent) ou extra-ganglionnaire (rate,
sphère ORL, tube digestif, poumon...) ou non lymphoïde (peau, estomac...).
• Les lymphomes représentent les cancers les plus fréquents en hématologie, 40 % des
hémopathies malignes environ.
• On distingue deux types:
- Lymphome (ou maladie) de Hodgkin (caractérisés par la présence de cellules de
Reed-Sternberg),
- Lymphomes malins non hodgkiniens.
, Ils partagent des caractéristiques communes mais se distinguent sur plusieurs points (tableau 1).
• Pas d'étiologie retrouvée le plus souvent mais terrain d'immunodépression favorisant parfois
identifié (VIH, transplanté d'organe ou de de cellules souches hématopoïétiques).
Item n ° 319 - Lymphomes malins 251
DIAGNOSTIC
2. Diagnostic positif
• Repose sur une biopsie tissulaire: ganglionnaire +++ ou extra-ganglionnaire.
• Comprend habituellement:
- Examen morphologique (cytologie et histologie),
- lmmunophénotype,
- +/- Cytogénétique (étude des chromosomes),
- +/- Biologie moléculaire (étude des gènes),
- Congélation d'un fragment tumoral pour études ultérieures.
• La cytoponction n'est pas suffisante, il faut une preuve histologique.
3. Diagnostic étiologique
• Toujours penser à réaliser une sérologie VIH (après accord du patient) devant tout diagnostic
de lymphome!
Stade Définition
Atteinte viscérale (os, foie, poumon .. ) avec au moins une atteinte ganglionnaire à distance,
IV
ou atteinte médullaire
252 0nco-hématologie
��
�
n n n n
fMNutiiii&iiM@UI
• Œdème en pèlerine avec comblement des creux sus-claviculaires
• Céphalées
• Cyanose
• Turgescence des veines jugulaires
• Orthopnée
• Circulation veineuse collatérale thoracique
Item n ° 319 - Lymphomes malins 253
7•
Particularités des lymphomes hodgkiniens vs non hodgkiniens
r•
spécifiques
l.i_cf. Facteurs de risque)
1
en proche(>' LNH) • On distingue les LNH indolents
• Plus spécifiques de la MH: et les LNH agressifs
- Prurit
- Douleur à l'ingestion d'alcool
t
• Cellule de Reed-Sternberg(CD45-, Phénotype:
CD20-, CD15+, CD30+) - B(85%) � CD20+
• 2 grands types: - T(15%)
Classification
- MH classique(95%, 4 sous-types) +++ • Nombreux types histologiques différents
(OMS)
- Lymphome hodgkiniens à
• Cytogénétique + biologie moléculaire
prédominance lymphocytaire nodulaire
parfois nécessaires
(5%)
I•
Le plus souvent localisé Souvent disséminé
Stade Ann Arbor
(sus-diaphragmatique)
Lymphome de Hodgkin
+ma+
► Lymphome de Hodgkin caractérisé par la présence de cellules de Reed-Sterberg
(CD15+, CD30+)
► 2 pics d'incidence: 25 ans et 80 ans
► Présentation habituelle: extension ganglionnaire sus-diaphragmatique, de proche
en proche
► Type le plus fréquent: Hodgkin classique scléronodulaire
► Evaluation du statut médullaire par le TEP
► Bilan pré-thérapeutique: ETT (anthracyclines), EFR(bléomycine) notamment
► Traitement: polychimiothérapie +/- radiothérapie dans les formes localisées
► Suivi au long cours notamment pour prise en charge des complications tardives
DÉFINITION
Prolifération maligne lymphoïde ganglionnaire caractérisée par la présence de cellules de
Reed-Sternberg au sein d'un infiltrat lymphocytaire polymorphe et variable.
-ÉPIDÉMIOLOGIE
• Taux d'incidence= 3/100000 habitants par an(incidence stable, voire en légère diminution
contrairement aux LNH).
• Environ 2100 nouveaux cas par an en France.
• 2 pics d'incidence:
- Sujet jeune("' 25 ans) +++,
- Sujet âgé("' 80 ans).
• Sexe = 55 % hommes, 45 % femmes
• Association à l'EBV dans 40 % des cas(facteur favorisant possible mais non prouvé).
Item n ° 319 - Lymphomes malins 255
Classe d'âge
FACTEURS DE RISQUE
• Pas d'étiologie retrouvée le plus souvent.
• Infection à VIH (mais moins fréquent que les LNH).
• Prédisposition génétique (fréquence multipliée par 100 chez le jumeau homozygote d'un
malade).
MODE D'EXTENSION
• La maladie débute au niveau ganglionnaire (en général sus-diaphragmatique) avec exten
sion de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents par voie lymphatique
(dissémination hématogène possible secondairement).
• La maladie est le plus souvent localisée au diagnostic:
- Stades localisés (1/11)= 2/3 des cas (sus-diaphragmatiques+++ , sous-diaphragmatiques
< 5%),
- Stades étendus (Ill/IV)= 1/3 des cas.
ANATOMOPATHOLOGIE/CLASSIFICATION OMS
• La cellule de Reed-Sternberg est originaire du centre germinatif des ganglions lympha
tiques. Il s'agit d'une grande cellule avec un noyau multilobé, de volumineux et multiples
nucléoles et un cytoplasme abondant et clair. Elle se trouve au milieu d'un important infiltrat
réactionnel (granulome, sclérose, richesse ou déplétion en lymphocytes) dont les carac
téristiques définissent 4 sous-types histologiques. Dans la maladie de Hodgkin la cellule
tumorale est de nature B même si les marqueurs de surface de la lignée B ont été perdus
(prouvé par le réarrangement du gène du BCR par PCR).
256 Onco-hématologie
1
- CD30
lmmunophénotype HC
+
LHPL
-
CD15 + -
CD45 - +
.___ 1
jEMA
-
-
1 +/-
Marqueurs B (CD20)
1 +
CLINIQUE
1. Mode de découverte
• Adénopathie périphérique (80%): sus-diaphragmatique (cervicale ou sus-claviculaire)
le plus souvent.
• Adénopathies médiastinales(10%): découvertes sur une RP ou révélées par des signes
de compression(toux, dyspnée, douleur, très rarement syndrome cave supérieur).
• Signes généraux(10-20%): fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit, douleurs au
niveau du ganglion à l'ingestion d'alcool(rare mais spécifique).
2. Examen clinique
• Bilan d'extension clinique(schéma daté):
- Adénopathies périphériques,
- Examen ORL: anneau de Waldeyer,
- Splénomégalie,
- Hépatomégalie.
• Recherche de signes généraux = " Symptômes B » (facteur pronostique):
- Fièvre > 38 °C inexpliquée(> 8 jours),
- Sueurs nocturnes,
- Amaigrissement(> 10% du poids en 6 mois).
Item n ° 319 - Lymphomes malins 257
PARACLINIQUE
1. Bilan diagnostique
• Ponction ganglionnaire:
- Peut montrer la présence de cellules de Reed-Sternberg,
- Mais ne suffit pas à affirmer le diagnostic!
N.B. La cytoponction faite en consultation permet Juste de réorienter le patient en cas de pus en
faveur d'une étiologie infectieuse ou de cellules tumorales en faveur d'une tumeur solide
mais ne dispense jamais de la biopsie exérèse en cas de cellules lymphomateuses ou de
ponction non contributive.
• Biopsie ganglionnaire+++ :
- Examen anatomopathologique + immunophénotype (pas d'anomalie cytogénétique
spécifique ou récurrente donc analyse cytogénétique non faite en cas de Hodgkin
contrairement aux LNH),
- Nécessaire pour affirmer le diagnostic!
- Précise le sous-type histologique (voir classification OMS).
3. Bilan d'extension
• Radiographie pulmonaire F + P: masse tumorale médiastinale dite " volumineuse ,, si
rapport médiastino-thoracique (MT );:,: 0,35 (Rapport MT= diamètre transverse de la masse
médiastinale rapporté au diamètre thoracique dans l'espace T5-T6, sur un cliché thoracique
de face).
• Scanner (cervico-) thoraco-abdomino-pelvien.
• TEP-FDG (tomographie par émission de positons au 18Fluorodéoxyglucose) systématique
dans le lymphome de Hodgkin (Figure 1). Il s'agit d'un examen d'imagerie fonctionnelle
mesurant l'incorporation de glucose radiomarqué. Ce traceur est incorporé dans les cellules
dont le métabolisme est élevé, soit pour des raisons physiologiques (myocarde par exemple),
soit pour des raisons pathologiques (masses tumorales). Cet examen est de plus en plus
utilisé pour le bilan d'extension et d'évaluation des lymphomes (de Hodgkin en particulier).
Le patient doit être à jeun de plus de 6 heures (sans perfusion sucrée!) et au repos strict
pendant 1 heure.
• Biopsie médullaire: recherche un envahissement médullaire (tend à disparaître dans la
maladie de Hodgkin car le PET-scanner permet avec des valeurs prédictives positive et
négative très fortes d'affirmer ou d'infirmer l'atteinte médullaire).
• Ne sont plus réalisés: lymphographie bipédieuse, laparotomie exploratrice, scintigraphie
au gallium.
4. Bilan préthérapeutique
• NFP: anémie inflammatoire, hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, hyperéosinophilie,
lymphopénie, thrombocytose inflammatoire.
• VS+++ (facteur pronostique), CRP.
• lonogramme sanguin, bilan hépatique, LDH.
• Albuminémie (facteur pronostique).
• Électrophorèse des protéines sériques.
258 0nco-hématologie
FACTEURS PRONOSTIQUES
Les facteurs de mauvais pronostic sont:
• Stade disséminé Ill/IV versus 1/11.
• Au sein des stades localisés (1/11 de Ann Arbor):
- VS> 50 mm à la 1'8 heure (ou> 30 mm si présence de symptômes B),
- Âge> 50 ans,
- Masse médiastinale> 10 cm ou Index MT> 0,35.
• Au sein des stades disséminés III/IV:
- Âge � 45 ans,
- Sexe masculin,
- Stade IV,
- Hypoalbuminémie (< 40 G/L),
- Anémie (Hb < 10,5 g/dL),
- Hyperleucocytoses> 15 G/L),
- Lymphopénie (< 0,6 G/L ou < 8 %).
N.B. La réponse au traitement, évaluée notamment précocement par le TEP-scanner est en train
de s'imposer comme un facteur pronostic majeur.
Item n ° 319 - Lymphomes malins 259
- TRAITEMENT
Le but du traitement est la guérison sans séquelle.
1. Traitement étiologique
• Formes localisées (stades 1-11):
- Chimiothérapie (2-4 cycles d'ABVD = Adriamycine [Doxorubicine®], Bléomycine, Vinblastine
[Velbé®], Dacarbazine [Déticène® ]),
- + radiothérapie (20-30 Gy, irradiation des sites ganglionnaires initialement envahis).
• Formes disséminées (stades Ill-IV):
- Chimiothérapie exclusive (6 cures de BE ACOPP escaladé qui contient quasiment les
mêmes drogues que l'ABVD mais à des doses plus fortes ou 6 cycles d'ABVD).
• Inclusion dans un protocole de recherche clinique si possible+++ .
• Rechutes:
- Brentuximab vedotin (Adcetris® ): Ac anti-CD30 conjugué à un poison du fuseau (MMAE),
- Nivolumab (Opdivo® ), Pembrolizumab (Keytruda®): Ac anti-PD1 (inhibiteur de checkpoint).
2. Masures associées
• Pose de dispositif intraveineux.
• Prise en charge à 100 % .
• Proposer cryoconservation du sperme chez l'homme jeune (CECOS).
• Contraception efficace chez la femme non ménopausée.
• Anti-émétiques.
• Bains de bouche.
• Prescription d'une prothèse capillaire.
• Soutien psychologique.
• Arrêt du tabac (2 nd cancer+++ ).
ÉVOLUTION
1. À court terme
Résultats globalement très bons: tous stades confondus "' 90 % de guérison.
2. À long terme
Le pronostic est conditionné par les risques de complications tardives:
• Non malignes:
- Cardiaques (liées à la radiothérapie plus qu'aux anthracyclines): insuffisance corona-
rienne (risque d'IDM), péricardite, cardiopathie,
- Hypothyroïdie (après irradiation cervicale): dosages hormonaux,
- Hypofertilité/stérilité (liée aux alkylants, rare avec l'ABVD),
- Fibrose pulmonaire (liée à la bléomycine et à la radiothérapie),
- Infections,
- Caries dentaires.
• Malignes: risque de 2 nd cancer+++:
- Myélodysplasies et leucémies aiguës,
- Lymphomes malins non hodgkiniens,
260 Onco-hématologie
Tumeurs solides:
sein (après radiothérapie) ++: dépistage recommandé chez la femme après irradiation,
poumon: arrêt du tabac impératif!
thyroïde,
etc.
La plupart des essais cliniques actuels tentent d'identifier des traitements moins toxiques sur
le long terme (radiothérapie plus ciblées en involved-node, chimiothérapies moins lourdes) tout
en conservant une efficacité similaire (on parle de désescalade thérapeutique).
• Communes:
- À court terme:
-+ Alopécie (réversible),
Nausées/Vomissements,
-+ Cytopénies chimio-induites,
-+ Anorexie, mucite buccale.
- À long terme:
-+ Néoplasies secondaires (tumeurs solides et hémopathies),
- Hypofertilité.
• Propres:
- Adriamycine (anthracycline = agent intercalant):
-+ Nécrose cutanée en cas d'extravasation,
- Toxicité cardiaque cumulée.
- Bléomycine (antibiotique antitumoral):
- Fièvre et frissons à l'injection,
-+ Toxicité pulmonaire aiguë (pneumopathie immuno-allergique) ou retardée
(fibrose pulmonaire),
Toxicité cutanée (photosensibilité, traces brunes).
- Vinblastine (alcaloïde de pervenche = poison du fuseau):
-+ Neuropathie périphérique (dont constipation).
- Dacarbazine (agent alkylant):
- Réaction pseudo-grippale retardée.
261
DÉFINITION
• Prolifération maligne lymphoïde initialement extra-médullaire, touchant préférentiellement
les ganglions mais pouvant toucher tous les organes.
• Sous ce terme sont regroupés de nombreux types histologiques qui sont autant de maladies
différentes.
ÉPIDÉMIOLOGIE
• Âge médian au diagnostic:
- ::: 65 ans (tous types histologiques confondus),
- Mais peut se voir chez le sujet jeune !
- Dépend du type de LNH.
• Augmentation d'incidence importante +++ (environ + 3,5% par an, largement inexpliquée)
ces dernières années, actuellement stabilisée.
• Environ 15000 nouveaux cas par an en France, soit le 6 ° cancer en France.
• Un peu plus fréquent chez l'homme que chez la femme.
• 85% de phénotype B et 15% de phénotype T.
FACTEURS DE RISQUE
Pas d'étiologie retrouvée le plus souvent.
• Bactéries:
- Helicobacter pylori-+ lymphome du MALT gastrique.
N.B. Le rôle de Campylobacter jejuni dans le MALT du grêle, de Borrelia burgdorferi dans le MALT
cutané ou de Chlamydia psitacci dans le MALT oculaire est plus discuté.
2. Déficits immunitaires
• Infection VIH.
• Traitement immunosuppresseur.
• Transplantation.
• Déficit immunitaire constitutionnel (Wiskott-Aldrich, ataxie-télangiectasie).
3. Pathologies associées
• LLC.
• Maladie de Hodgkin.
• Maladies auto-immunes (Gougerot-Sjôgren ++, polyarthrite rhumatoïde, lupus).
4. Facteurs environnementaux
• Suspectés (pesticides, dioxine).
-ANATOMOPATHOLOGIE/CLASSIFICATION OMS
• La Classification OMS des lymphomes repose sur plusieurs critères (cf. Tableau 1):
- Morphologie:
architecture (folliculaire ou diffuse),
cytologie (cellules de taille petite ou grande, contours nucléaires ; cytoplasme),
généralement: petites cellules= lymphome indolent, grandes cellules= lymphome
agressif.
- lmmunophénotype:
B (CD20+) ou T (CD3+),
marqueurs de différenciation lymphocytaire (chaque type de lymphome correspond à
un stade de maturation du lymphocyte lui-même associé à un phénotype particulier).
- Cytogénétique: certains lymphomes sont associés à des anomalies chromosomiques
caractéristiques (mais pas forcément spécifiques).
t(14;18)= lymphome folliculaire,
t(11;14)= lymphome du manteau,
t(8;14) [ou variantes: t(2;8) et t(8;22)] = lymphome de Burkitt.
- Biologie moléculaire (sur fragment congelé): certains lymphomes sont associés à des
anomalies moléculaires caractéristiques:
bcl-2 réarrangé = lymphome folliculaire,
bcl-1 (cycline 01) réarrangé= lymphome du manteau,
c-myc réarrangé= lymphome de Burkitt.
- Clinique: localisation tumorale (certains lymphomes touchent préférentiellement certains
organes).
• Les deux types histologiques les plus fréquents sont le lymphome diffus à grandes cel
lules et le lymphome folliculaire.
Item n ° 319 - Lymphomes malins 263
CLINIQUE
1. Mode de découverte
• Syndrome tumoral :
- Atteinte souvent étendue, ne suivant pas particulièrement une extension de proche en
proche,
- Schéma daté.
• Signes généraux:
- Symptômes " B ",
- Asthénie.
• Syndrome compressif(plus fréquent avec les LNH notamment agressifs qu'avec la MH):
- Syndrome cave supérieur(« œdème thoracique en pèlerine »),
- Occlusion digestive(lymphome de Burkitt),
- Plus rarement: anurie, cholestase, insuffisance rénale obstructive, compression médullaire...
2. Présentation clinique
Sur le plan clinique, on distingue les LNH d'évolution rapide, appelés lymphomes agressifs,
et les LNH d'évolution lente, appelés lymphomes indolents. Ceux-ci diffèrent par leur présen
tation, leur évolution, et leur prise en charge thérapeutique.(cf. tableau 2).
Suivant cette " classification clinique ", les LNH se répartissent ainsi:
• Indolents: lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, lymphome lymphocy
tique, lymphome lymphoplasmocytaire,
• Intermédiaire: lymphome du manteau,
• Agressifs: lymphome diffus à grandes cellules et la plupart des lymphomes T (sauf les
lymphomes T cutanés: mycosis fongoïde/syndrome de Sézary, lymphome anaplasique
cutané primitif),
• Très agressif: lymphome de Burkitt.
FACTEURS PRONOSTIQUES
• Phénotype: les lymphomes T sont généralement de plus mauvais pronostic que les lym
phomes B.
• Le FLIPI et l'IPI(cf. tableau 2) sont les index pronostiques les plus couramment utilisés, le
premier pour les lymphomes folliculaires et le second pour les lymphomes diffus à grandes
cellules.
• Ces index pronostiques permettent de guider la stratégie thérapeutique.
PARACLINIQUE
1. Bilan diagnostique
• Ponction ganglionnaire: oriente le diagnostic mais ne suffit pas à l'affirmer!
• Biopsie tissulaire(ganglionnaire+++ ou extra-ganglionnaire):
- Examen anatomopathologique + immunophénotype +/-cytogénétique+/-biologie
moléculaire,
- Nécessaire pour affirmer le diagnostic!
264 0nco-hématologie
2. Bilan étiologique
• Sérologie VIH dans tous les cas (après accord du patient) +++.
• Selon le type de LNH, rechercher: EBV, VHC, HTLV-1, HHV-8, H. pylori.
3. Bilan d'extension
• Radiographie pulmonaire F + P
• Scanner (cervico-) thoraco-abdomino-pelvien +/- échographie abdominopelvienne.
• TEP-FDG (tomographie par émission de positons au 18Fluorodéoxyglucose): souhaitable
pour certains types de LNH et notamment systématique en cas de lymphome B diffus à
grandes cellules.
• Biopsie médullaire: recherche d'un envahissement médullaire.
• Ponction lombaire pour les lymphomes agressifs: recherche d'un envahissement méningé.
-+ Le stade est déterminé par la Classification de Ann Arbor.
4. Bilan préthérapeutique
• NFP: cytopénies, cellules lymphomateuses circulantes parfois.
• lonogramme sanguin, bilan hépatique.
• LDH +++.
• �2-microglobuline.
• Électrophorèse des protéines sériques: pic monoclonal ou hypogammaglobulinémie.
• Bilan d'hémostase: avant pose de dispositif intraveineux (Port-à-Cath® ).
• Bilan prétransfusionnel.
• Sérologie VHB, VHC.
• Échographie cardiaque: avant traitement par anthracyclines.
TRAITEMENT
1. Traitement étiologique
• Le traitement des LNH est basé sur la chimiothérapie, très peu sur la radiothérapie (sauf
à visée symptomatique/palliative).
• Les indications de traitement sont très variables selon les lymphomes: de l'abstention thé
rapeutique avec surveillance pour les LNH indolents de faible masse tumorale jusqu'à la
chimiothérapie intensive avec autogreffe de cellules souches périphériques pour certains
lymphomes agressifs de mauvais pronostic.
• La chimiothérapie la plus fréquemment utilisée est le CHOP (ou apparenté):
- Cyclophosphamide = Endoxan®,
- Adriamycine = Doxorubicine®,
- Oncovin® = Vincristine,
- Prednisone (Cortancyl® ).
• Le Rituximab (anticorps anti-CD20) est désormais associé de façon quasi-systématique à
la chimiothérapie pour le traitement de la plupart des lymphomes B (protocole « R-CHOP »).
• Le brentuximab vedotin, anticorps dirigé contre le CD30 est maintenant utilisé dans certains
lymphomes T CD30+ dès la 1'8 ligne.
Item n ° 319- Lymphomes malins 265
• Les CAR T cells dirigées contre le CD19 sont de plus en plus largement utilisés en rechute
dans les lymphomes B (AMM pour l'instant en 2e rechute dans les lymphomes B diffus à
grandes cellules).
• Risque de syndrome de lyse à la mise en route du traitement de chimiothérapie pour les
lymphomes agressifs (Burkitt notamment) surtout en cas de forte masse tumorale -+ Traitement
préventif et surveillance biologique rapprochée.
• Inclusion dans un protocole de recherche clinique si possible +++.
2. Mesures associées
• Pose de dispositif intraveineux (Port-à-Cath® par exemple).
• Prise en charge à 100%.
• Proposer cryoconservation du sperme chez l'homme jeune (CECOS) +++.
• Contraception efficace chez la femme non ménopausée.
• Anti-émétiques.
• Bains de bouche.
• Soutien psychologique.
• Prescription d'une prothèse capillaire.
®éihi&ù#i@mdm•
• O: Asymptomatique,
• 1 : Symptomatique mais activités préservées,
• 2: Travail impossible, alitement< 50 % du temps de veille,
• 3: Alitement > 50 % du temps de veille,
• 4: Alitement permanent.
(*) MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) = tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Ces lymphomes
touchent le tube digestif (estomac +++), le poumon ou les glandes (lacrymales, thyroïde, sein).
266 Onco-hématologie
- tumorale
Guérison Exceptionnelle (mais survie médiane= 10 ans) Possible (environ 50% des cas)
iétottttûffllMM,Vti@i•
■ Anticorps monoclonal dirigé contre la molécule CD20 qui se trouve à la surface
des lymphocytes B,
■ Administration IV lente (> 90 mn) ou sous-cutanée,
■ Utilisé seul ou plus souvent en association à la chimiothérapie,
■ Son association à la chimiothérapie a permis d'améliorer significativement les résultats
des traitements chez les patients atteints de lymphome B,
■ Le principal effet secondaire (inconstant) du Rituximab est immédiat et bénin.
Il s'agit du « syndrome de relargage de cytokines », parfois observé au cours de la première
perfusion. Ce syndrome est prévenu par une prémédication (paracétamol, anti-histaminique,
corticoïde) et par une perfusion lente au démarrage. Il se manifeste par:
- Fièvre, frissons,
- Érythème cutané, prurit,
- Hypo- ou hypertension,
- Dyspnée avec parfois bronchospasme,
- Il régresse à l'arrêt de la perfusion (+/- antihistaminiques et corticoïdes) et ne contre-indique
pas la reprise du traitement.
■ Il existe cependant de rares cas de réactions anaphylactiques vraies.
Item n ° 319- Lymphomes malins 267
P®i11MmJ,11@t@•
■ Lymphome développé aux dépens d'un lymphocyte immature et s'apparentant à la leucémie
aiguë qui porte le même nom. La différence est purement sémantique entre les deux: LNH de
Burkitt si envahissement médullaire< 20%, leucémie aiguë de type Burkitt sinon.
■ Forme endémique:
- Africaine,
- Liée à l'EBV (> 95 %),
- Jeune enfant,
- Localisation maxillo-faciale préférentielle.
■ Forme sporadique:
- Pays occidentaux,
- Rarement associée à l'EBV (15 %),
- Enfant ou adulte jeune,
- Masse abdominale (risque d'occlusion) le plus souvent.
• Diagnostic:
- t(8;14) [ou variantes: t(2;8), et t(8;22)] et réarrangement de c-myc sont caractéristiques,
- Éviter la corticothérapie avant d'avoir réalisé les prélèvements histologiques (peut gêner le
diagnostic),
- Envahissement médullaire et neuro-méningé fréquent,
- Évolution très agressive.
■ Traitement:
- À débuter en urgence,
- Très chimiosensible,
- Risque de syndrome de lyse +++.
(ITEM N ° 320 j
· ..
: Définition Maladie de Waldentrôm
Myélome multiple
•MGiG
► Syndrome lymphoprolifératif du sujet âgé
► Possibilité de sécrétion d'une immunoglobuline monoclonale complète, chaînes légère
seule ou myélome non-sécrétant ou non-excrétant
► Classiquement, myélogramme retrouvant> 10% de plasmocytes dystrophiques
► Cytogénétique a valeur pronostique
► Pronostic: score R-ISS
► Bilan radiographique standard remplacé par TOM low dose, IRM corps entier et TEP
► On distingue les myélomes indolents des myélomes actifs qu'ils soient symptoma
tiques ou non selon les critères CRAB
► Complications: en particulier CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie,
ostéolyse), compression médullaire, amylose, infectieuses
► Absence de traitement curatif
DÉFINITION
Prolifération médullaire maligne de plasmocytes clonaux pouvant sécréter une immunoglobuline
(lg) monoclonale.
ÉPIDÉMIOLOGIE
• 1 % des cancers, 10-15 % des hémopathies malignes.
i
• Incidence= 6/100000 par an (î).
• Environ 5 500 nouveaux cas par an en France.
• N'existe pas chez l'enfant.
• Incidence augmente avec l'âge, âge médian au diagnostic= 73 ans.
• Sex-ratio proche de 1 (52 % hommes).
• Prédisposition= gammapathie monoclonale de signification indéterminée (risque de trans
formation MGUS--+ myélome de 1 %/an, 10% développent un myélome). Un plasmocytome
solitaire peut également se transformer en myélome, le plus souvent dans un délai de 3 à
5 ans.
Item n ° 320 - Myélome multiple des os 271
CLINIQUE
• Asymptomatique parfois (découverte fortuite: augmentation de la VS avec CRP normale,
protéinurie, réalisation d'une électrophorèse des protéines sériques...).
• Altération de l'état général.
• Douleurs osseuses persistantes de rythme inflammatoire ou mixte (notamment du
squelette axial: rachis, côtes, bassin) +++.
• Complication révélatrice (fréquent, voir ci-dessous).
• Absence de syndrome tumoral superficiel (ni adénopathie, ni hépato-splénomégalie).
• Rechercher systématiquement des signes de compression médullaire.
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
2. Myélogramme +++
• > 10% plasmocytes, d'aspect dystrophique.
• Caryotype +/- FISH (Fluorescence ln Situ Hybridization) pour rechercher les anomalies
suivantes (facteurs pronostiques): translocation t(4;14), délétion 17p.
• La BOM est l'examen réalisé dans les pays anglo-saxons. En France, elle n'est réalisée que
si le myélogramme n'est pas contributif.
3. Examens d'imagerie
• La radiologie conventionnelle n'est plus la référence et a été supplantée par les techniques
d'imagerie en coupe. Le bilan classique comprenait: Crâne F + P, rachis complet, bassin,
humérus et fémur, thorax, gril costal et zones douloureuses. Les lésions typiques sont des
lésions lytiques (lacunes à l'emporte pièce, c'est à dire sans liseré de condensation péri
phérique, cf. figure 1) ou déminéralisation diffuse, fractures, tassements vertébraux.
• Actuellement, un scanner low-dose non injecté du squelette ou une IRM corps entier sont
de plus en plus réalisés pour explorer de façon précise les éventuelles lésions osseuses.
272 Onco-hématologie
4. Autres examens
• NFP: anémie typiquement normocytaire (parfois faiblement macrocytaire), normochrome
et arégénérative, hématies en rouleaux, rarement plasmocytose circulante.
• lonogramme sanguin:
- bilan rénal: créatininémie +++, urée,
- calcémie (à corriger par !'albuminémie) +++,
- protidémie.
• �2-microglobuline (est augmentée dans toute insuffisance rénale mais reste un facteur
pronostique), albuminémie, CRP, LDH (autres facteurs pronostiques).
• IRM du rachis. Ses indications sont:
- Myélome asymptomatique: à titre pronostique (recherche de lésions infra-radiologiques)
si une IRM corps entier ou un scanner low dose ne sont pas réalisés, ce qui est de plus
en plus le cas actuellement,
- Myélome symptomatique: s'il existe une suspicion clinique de complication (compression
médullaire ou radiculaire essentiellement).
• Scanner non-injecté centré sur une lésion osseuse: afin de préciser le risque fracturaire
(attention à ne pas injecter un scanner chez un patient porteur d'un myélome +++: risque
d'IRA par précipitation des chaînes légères dans les tubules rénaux).
• La place du PET scanner reste à définir dans cette pathologie.
• Échographie cardiaque éventuellement à la recherche de signes d'amylase cardiaque et
avant autogreffe (plus d'anthracyclines en 1'0 ligne).
• Inutiles: dosage pondéral des lg (donne une estimation fausse du pic), scintigraphie osseuse
(normale dans un myélome), VS élevée en raison du pic monoclonal (n'est pas un examen
à demander mais peut être une circonstance de découverte, elle est normale en cas de
cryoglobuline ou de chaînes légères).
FORMES CLINIQUES
4. Leucémie à plasmocytes
• Définition: plasmocytes circulants > 2 G/L ou > 20 % des leucocytes.
• D'emblée ou en fin d'évolution d'un myélome.
• Mauvais pronostic.
5. Plasmocytome solitaire
• Tumeur plasmocytaire unique (osseuse ou extra-osseuse: ORL, digestive).
• Absence ou taux faible d'lg monoclonale sérique et/ou urinaire, sans effondrement des
autres classes d'lg.
• Pas d'envahissement médullaire.
• Évolution possible vers un myélome.
• Traitement spécifique: radiothérapie de la lésion+ /- exérèse chirurgicale.
COMPLICATIONS
Elles sont souvent révélatrices+++ (cf. tableau 1).
Néphropathie
Syndrome Syndrome
IRA fonctionnelle à cylindres Amylose AL
de Fanconi de Randall
myélomateux
Hypercalcémie • Plus fréquente , Tubulopathie • < 20% des • Maladie
du myélome des complications proximale myélomes systémique
--+ Syndrome rénales du myélome, • Maladie avec dépôts
polyuro- possiblement systémique extracellulaires
Généralités polydipsique
.
inaugurale avec dépôts non-amyloïdes
Physio- de chaînes
--+ Déshydratation
pathologie Précipitation extracellulaires
extracellulaire intratubulaire des de chaînes légères
--+ IRA fonctionnelle chaînes légères légères monoclonales
monoclonales en
.
feuillets plissés
. . .
• Déshydratation • BU négative normoglycémique d'albumine rénale
.
sur ionogramme (fuite urinaire) syndrome d'albumine
• EPU/IFU: chaînes
néphrotique,
.
urinaire légères, albuminurie • Hypouricémie Possible
.
volontiers pur
.
Protéinurie < 1 g/24 h (fuite urinaire) syndrome
Diagnostic néphrotique
négative Phosphaturie 1 nsuffisance
rénale avec
• Amino-acidurie
reins de taille
• Acidose augmentée
métabolique
tubulaire
proximale (type 2)
.
• Hypercalcémie
Déshydratation
.
extracellulaire
.
Facteurs Infection/Fièvre
de risque Diabète déséquilibré
• Néphrotoxiques
• Produits de contraste
.
iodés
. .
distaux et collecteurs, lysosomaux des Congo+ Rouge Congo-
polychromatophiles cellules tubaires Biréfringence IF: positive
au trichrome de proximales jaune-vert en lambda ou
Masson lumière polarisée kappa
Anatomo-
pathologie • Altération de , Site: BGSA,
.
l'épithélium tubulaire Graisse
Fibrose interstitielle abdominale,
.
rectum, rein
IF: positive lambda ou
kappa IF: positive
lambda ou
kappa
Item n ° 320 - Myélome multiple des os 275
Néphropathie
Syndrome Syndrome
IRA fonctionnelle à cylindres Amylose AL
• Correction de la
-------·--
myélomateux
• Lutte contre facteurs
de Fanconi
• Traitement • Traitement
de Randall
• Traitement
déshydratation favorisants substitutif spécifique du spécifique du
extracellulaire • Hyperdiurèse alcaline (substitution myélome myélome
• Correction de Phosphore, Vit D,
• Traitement spécifique
Traitement Alcalinisation)
l'hypercalcémie du myélome
• Traitement
• Hémodialyse +/- avec
spécifique du
membranes haute
myélome
perméabilité
Amylose
Légende:
Planches histologiques ponctions-biopsies rénales d'amylase AL
A. Dépôts extracellulaires amorphes glomérulaires(*), Trichrome de Masson.
B. Les dépôts glomérulaires prennent la coloration Rouge Congo(*).
C. lmmunofluorescence pour typage de l'amylase. Dépôts glomérulaires d'amylase AL Lambda(*).
276 Onco-hématologie
Légende:
Planches histologiques ponctions-biopsies rénales de néphropathie à cylindres myélomateux
A. Comblement des lumières tubulaires par précipitation intra-tubulaire des chaînes légères myélomateuses (*),
Trichrome de Masson.
Syndrome de Randall
Légende:
Planches histologiques ponctions-biopsies rénales de Randall
A. Dépôts extracellulaires amorphes glomérulaires (*), fibrose interstitielle associée, Trichrome de Masson. Les
dépôts de Randall ne prennent pas la coloration Rouge Congo (Planche non-montrée).
B. Épaississement des membranes basales glomérulaires (flèches pleines) et épaississement des membranes
basales tubulaires (flèches creuses) par les dépôts de Randall, Coloration PAS.
C. lmmunofluorescence pour typage des dépôts de Randall, Randall Kappa.
Item n ° 320 - Myélome multiple des os 277
3. Neurologiques
• Compression médullaire ou radiculaire par tassement ou épidurite.
• Neuropathie périphérique (amylose, cryoglobulinémie ou iatrogène: Thalidomide, Velcade® ).
Dtii ùài4iùtiiiütfù0iMtt41
1
W® MIM,tf,Uiu111111tiMtti
1
WMP,ùdi4iùfodti
■ Insuffisance médullaire,
■ Hémodilution,
■ Insuffisance rénale,
■ Hémolyse par activité de l'lg,
■ Iatrogène.
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (voir chapitre correspondant).
• lg monoclonales secondaires ou réactionnelles.
q • •
Maladie de Waldenstrom (lgM).
Maladie des chaînes lourdes.
• Autres cancers: métastases osseuses, cancer primitif des os.
• Ostéoporose commune.
CRITÈRES PRONOSTIQUES
La classification historique dite de Salmon et Durie a été remplacée par des classifications
pronostiques plus performantes et n'est en pratique plus utilisée.
Stade Critères
1 S2m < 3.5 mg/Let albumine � 35 g/L et LDH N
1 et
Absence d'anomalie cytogénétique de mauvais pronostic: del(17p), t(4,14), 1(14,16)
-----
Il Ni stade 1, ni stade Ill
Score R-155
SUIVI
• Clinico-biologique,
• AEG, douleur, signes généraux,
• NFP, calcémie, créatininémie,
• EPS et EPU avec intégration du pic monoclonal permettant un suivi quantitatif,
• Aucune indication à répéter les immunofixations au cours du suivi car l'isotype de
l'lg ne va pas changer et qu'elles n'apportent pas d'élément quantitatif,
• Chaînes légères libres sériques pour les myélomes à chaînes légères.
Item n ° 320 - Myélome multiple des os 279
TRAITEMENT
Déclaration en ALD par le médecin traitant. Indication et traitements à discuter en RCP.
Le myélome ne se guérit pas. Cependant, des progrès thérapeutiques importants ont eu lieu
ces dernières années permettant chez certains patients de rapprocher le myélome du concept
de maladie chronique.
Inclusion dans un protocole de recherche clinique si possible+++ .
1. Indications
• Tous les patients atteints de myélome ne doivent pas être traités.
• Les myélomes asymptomatiques indolents ne sont pas traités.
• Les myélomes devant être traités sont les myélomes asymptomatiques mais biologiquement
actifs et les myélomes symptomatiques selon les critères CRAB (voir Tableau).
Myélome Myélome
Myélome
MGUS asymptomatique asymptomatique actif
symptomatique
indolent biologiquement
lg< 30 g/L lg> 30 g/L le plus lg> 30 g/L le plus
lg monoclonale
(et PBJ < 1 g/L) souvent souvent
- -- lésion ostéolytique)
2. Traitements étiologiques
• Traitement antitumoral
Le traitement du myélome repose généralement sur l'association de 2 (« doublets »), ou
3 (« triplets ») ou 4 (« quadruplets ») molécules des familles suivantes:
- Corticoïdes: dexamethasone, prednisone,
- Chimiothérapie de type alkylant: melphalan, cyclophosphamide,
- Anticorps monoclonal anti-CD38: daratumumab (Darzalex® ), isatuximab (Sarclisa® ),
- IMID: thalidomide, lenalidomide (Revlimid® ), pomalidomide (lmnovid® ),
- Inhibiteurs du protéasome: bortezomib (Velcade® ), carfilzomib (Kyprolis® ).
Les patients les plus jeunes (:,:; 70 ans) bénéficient en général d'une consolidation par auto
greffe (parfois suivie d'un traitement d'entretien).
• Biphosphonates IV:
- En cas d'atteinte osseuse,
- En association au traitement antitumoral,
- Permet une diminution des événements osseux,
- Risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
3. Traitements symptomatiques
• Hypercalcémie:
- Hyperhydratation alcaline,
- Biphosphonates injectables: acide zolédronique (Zometa® ) IV 4 mg en 15 minutes,
- Corticoïdes intraveineux à fortes doses,
- Traitement antitumoral.
• Insuffisance rénale:
- Préventif: hydratation alcaline, contre-indication aux produits de contraste iodés (si absence
d'hyperhydratation préalable), éviter les médicaments néphrotoxiques (aminosides, AINS),
- Curatif: hydratation, dialyse si besoin.
• Anémie:
- Érythropoïétine,
- Transfusions de CGR.
• Douleurs osseuses:
- Antalgiques majeurs,
- Chimiothérapie+ corticoïdes,
- Radiothérapie,
- Biphosphonates au long cours,
- Vertébroplastie si douleur intense et une ou plusieurs fractures vertébrales.
• Compression médullaire:
- Laminectomie décompressive en extrême urgence,
- Radiothérapie en cas d'épidurite,
- Dexamethasone à fortes doses.
• Infections:
- Préventif: immunoglobulines polyvalentes en cas d'hypogammaglobulinémie avec
infections récidivantes, vaccinations contre la grippe et le pneumocoque,
- Curatif: antibiothérapie précoce (pneumopathie à pneumocoque++ ).
• Syndrome d'hyperviscosité:
- Échanges plasmatiques.
Item n ° 320 - Myélome multiple des os 281
tdtîi441414@Mi
■ Réponse par tielle: diminution d'au moins 50 % du taux d'lg monoclonale sérique
et/ou d'au moins 90% de l'excrétion urinaire des chaînes légères.
■ Réponse complète (RC): disparition de l'lg monoclonale avec immunofixation négative
et normalisation du myélogramme.
.
.
• Sérum: Douleurs osseuses • Anémie
- Syndrome d'hyperviscosité • Hypercalcémie Insuffisance médullaire
- Cryoglobulinémie (pancytopénie)
• Lésions lytiques / ostéoporose
- Anémie hémolytique
• Fractures pathologiques • Hypogammaglobulinémie
- Troubles de l'hémostase
. Urines:
• Complications ostéo-neurologiques
(douleurs, compression)
-+ Infections
- 1 nsuffisance rénale
• Tissus:
- Amylose AL
Tableau 2.
Hypercalcémie
.
• Anorexie
Douleurs abdominales
.
• Constipation
Nausées
Clinique • Sd polyuro-polydypsique
• Déshydratation prédominant en extra-cellulaire
• Troubles de conscience
• HTA
• Tachycardie, troubles du rythme cardiaque
• Ca> 2,75 mmol/1
Biologie
.
• Calculer la calcémie corrigée en cas d'hyper ou d'hypoalbuminémie
.
Hyperhydratation
Biphosphonates IV (acide zolédronique)
• Corticoïdes
Traitement
• Arrêt de tout apport calcique
• Épuration extra-rénale si critères de gravité
• Traitement étiologique (antitumoral)
ITEM N ° 216
• Syndrome hémorragique d'origine hématologique 285
ITEM N ° 226
• Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire 319
ITEM N ° 330
• Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez
l'adulte et chez l'enfant, hors anti-infectieux.
Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques 325
°
(ITEM N 216 j
Syndrome hémorragique
d'origine hématologique
·········································································································· · ·························
Étiologies Identifier une CIVD et connaître les étiologies les plus fréquentes
286
Physiologie de la coagulation,
exploration de la coagulation
•MG+
► L'hémostase est un processus physiologique permettant de limiter le saignement en
cas de brêche vasculaire
► L'hémostase est décrite selon 3 phases: hémostase primaire, coagulation plasma
tique et fibrinolyse
► L'hémostase primaire aboutit à la formation du clou plaquettaire
► La coagulation plasmatique est une cascade d'activation enzymatique aboutissant à
la formation d'un réseau de fibrine
► La fibrinolyse permet de limiter l'extension du caillot
► Toutes les étapes de l'hémostase sont finement régulées
► TP et TCA sont des tests globaux de la coagulation, ils ne sont pas modifiés par une
thrombopénie
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
1. Hémostase primaire
Étape aboutissant à la formation d'un clou plaquettaire pour colmater une brèche vasculaire.
• Interviennent dans cette étape:
- Le sous-endothélium vasculaire,
- L'endothélium vasculaire,
- Les plaquettes,
- Le facteur Willebrand,
- Le fibrinogène.
• Déroulement de l'hémostase primaire:
- Vasoconstriction provoquée par la lésion vasculaire permettant de réduire le flux sanguin,
- Adhésion plaquettaire au sous-endothélium vasculaire via le facteur Willebrand,
- Activation avec libération du contenu des granules plaquettaires pro-agrégant et
vasoconstricteur (ADP, sérotonine, thromboxane A2),
- Agrégation plaquettaire via le récepteur GP llb-llla qui se fixe au fibrinogène.
N.B. L'aspirine en bloquant la cyclo-oxygénase 1 (Cox1) inhibe la formation de thromboxane A2
et donc l'agrégation plaquettaire.
GPia-
Granule
GPIIb-IIIa
GPib-V-
:c
�rinogèn PF4
ID,
ADP
3
0 fl Thromboglobuline
....Ill
Ill Séroto �
:3
Ill �v-WF ::::,
�-3
ID 0
"Cl N
a,
1
...
!!! .
ID
(/)
'<
::::,
o..
ë3
:3
=
CD
CD,
3
0
;;:;
CO
1. AdhHion ploquettalre 2. Activation plllquetbtire 3. Acnption ploquettaire .0
C
CD
lésion vasculaire ➔ Exposition du sous-endothélium L'adhésion plilquettalre est responsable d'un signal d'activation plaquettaire l'activation plaquettaire est responsable d'un signal d'agrégation plaquettalre o..
Modification conformationnelle avec étalement de la plaquette Agrégation plaquettilre par l'établissement d'interactions:
Déploiement du v-WF à la surface du collagène sous-endothélial
Rolling plaquettaire à la surface du sous-endothélium Libération du contenu pro-agrégant des granules ptaquettaires GPllbllla plaquettaîre-Abrlnogène-GPllbllla plaquettalre- etc ... �
0-
N
CIO
-.J
288 Hémostase
Phase contact
XII, PK, KHPM
FXI FXla
GJ
FIX FIXa FVII
FIia
Fibrinogène1------1►► B
Le FIia rétroactive les facteurs FV et FVIII qui eux-même vont:
-accélérer l'activation du FX en FXa par le FIXa (FVIII);
-accélérer l'activation du FIi en FIia par le FXa (FV);
Le Fila va également accélérer l'activation du FXI (flèche non montrée).
Schéma de la coagulation
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 289
• Déroulement de la coagulation:
- Initiation de la voie exogène de la coagulation via le facteur tissulaire (FT) présent
dans l'adventice du vaisseau lésé qui active le facteur VII,
- Cascade d'activation aboutissant à la formation de thrombine qui rétroactive elle-même
de nombreux facteurs (VIII, V, XI) et types cellulaires (plaquettes, leucocytes),
- Formation du caillot de fibrine par la thrombine par clivage du fibrinogène.
N.B. Le rôle de la phase contact dans l'initiation de la voie endogène est mineur et un déficit en
l'un de ses constituants n'entraÎne pas de risque hémorragique même s'il peut être respon
sable d'un allongement isolé du TCA.
• Régulation de la coagulation
3. Fibrinolyse
Processus aboutissant à la dissolution du caillot de fibrine. Processus régulateur pour limiter
l'extension du caillot.
• Interviennent dans cette étape:
- Le plasminogène (origine hépatique) et sa forme activée la plasmine (enzyme protéoly
tique puissante),
- Les activateurs de la fibrinolyse:
activateur tissulaire du plasminogène (tPA),
urokinase (uPA).
- Les inhibiteurs de la fibrinolyse:
inhibiteur du tPA et/ou de l'uPA (PAl-1, PAl-2),
Inhibiteur de la plasmine (alpha2 antiplasmine, alpha2 macroglobuline).
• Déroulement de la fibrinolyse:
- Les activateurs (tPA et uPA) transforment le plasminogène en plasmine,
- La plasmine scinde la fibrine en produits de dégradation (D-Dimères, PDF),
- Les inhibiteurs de la fibrinolyse limitent le processus.
Arrêt définitif
vasculaire du saignement
- EXPLORATION
1. De l'hémostase primaire
• Numération plaquettaire.
- Devant un syndrome hémorragique et une NFP retrouvant une thrombopénie, il n'y a pas
nécessité de contrôler la numération plaquettaire sur un tube citraté.
- On considère qu'une thrombopénie peut être responsable d'un syndrome hémorragique
en-deçà de 30 G/L.
• Temps de saignement (TS):
- TS in vivo= Méthode d'IVY:
Brassard à tension à 40 mmHg au niveau du bras,
Incision standardisée sur la face antérieure de l'avant-bras grâce à un dispositif jetable,
Arrêt spontané du saignement en moins de 8 minutes normalement,
Variante: incision au vaccinostyle selon 3 points.
- TS in vitro= Temps d'occlusion plaquettaire sur« platelet function analyser» (PFA-100™ )
À partir de sang total,
Mesure la capacité fonctionnelle des plaquettes à constituer un agrégat plaquettaire,
Les valeurs normales sont données par chaque laboratoire,
Aucun intérêt si existence d'une thrombopénie < 50 G/L car sera allongé dans tous
les cas,
Est faussement normal si le trouble de l'hémostase primaire vient d'une altération
vasculaire contrairement au TS in vivo.
2. De la coagulation
• Temps de céphaline + activateur (TCA):
- Sur prélèvement veineux citraté (chélateur du calcium plasmatique),
- En présence de:
Phospholipides (céphaline),
Activateur (exemple Kaolin on parle alors de TCK),
Calcium.
- Normal si ratio TCA malade/TCA témoin< 1,2,
- Explore la voie endogène,
- Insensible au taux de plaquettes,
- Allongé par un traitement par héparine.
• Temps de Quick (TQ) ou taux de prothrombine (TP):
- Sur prélèvement veineux citraté,
- en présence de:
Thromboplastine (mélange de FT et de phospholipides),
Calcium,
Inhibiteur de l'héparine.
- Le' TP est l'expression du TQ en pourcentage d'un témoin,
- Normal si TP > 70%,
- Explore la voie exogène,
- · Insensible au taux de plaquettes,
- Insensible à un traitement par héparine.
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 291
4. De la fibrinolyse
• Temps de lyse des euglobulines (temps de lyse d'un caillot formé in vitro): normale
> 3 heures.
• D-Dimères: produits de dégradation de la fibrine stable, leur positivité marque une acti
vation de la coagulation;
Utiles notamment pour écarter une thrombose:
- Bonne VPN de T VP ou d'EP (98 % environ),
- Mauvaise VPP de TVP ou d'EP (faux positifs en cas de sujet âgé, de cancer, de post-chirur-
gie, d'inflammation et de grossesse).
• Produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène (PDF): ils sont le reflet d'une activité
fibrinolytique.
292 Hémostase
, TP (voie exogène)
[ :�mération plaquettes • TCA (voie endogène)
Tests
d'exploration • TT (fibrinoformation)
, Dosage qualitatif et quantitatif des facteurs
293
Syndrome hémorragique
BILAN RETENTISSEMENT ----- Syndrome hémorragique ---► BILAN P RÉ-T RANSFUSIO NNEL
( )
NFP Groupage sanguin
HemoCue éventuel RAI
ÉVALUATIO N DE LA G RAVITÉ
en urgence
1
IMPORTANCE DE L HÉMORRAGIE
Rententissement hémodynamique
(soif, pouls, TA)
Hémorragie extériorisée, intarissable
LOCALISATION DE L'HÉMORRAGIE
Hémorragie méningée
(céphalées, syndrome méningé)
Hémorragie rétinienne
(baisse de l'acuité visuelle)
Hématome avec compression vasculo
nerveuse ou d'un organe important
ÉTIOLOGIE SUPPOSÉE DE L'HÉMORRAGIE
Par exemple, Purpura fulminans
(hyperthermie, purpura extensif )
j
_ _E_ R _RO _G_A_TO_ I _RE_�)
(�_INT (
l
EXAMEN PHYSIQUE )
t t t si anomalies de l'ensemble
de la coagulation--> CIVD
( Allongement isolé TCA) (Abaissement isolé TP) AllongementTCA et
abaissementTP
294
Troubles de l'hémostase
et de la coagulation
ALLONGEMENT DU TS
1. Allongement isolé du TS
• Thrombopénie: (il est par ailleurs inutile de réaliser un TS en cas de thrombopénie < 50 G/L
car il est systématiquement allongé)-+ voir n° 210.
• Thrombopathies acquises:
- médicaments (aspirine, Plavix®, AINS, pénicillines, ISRS...). Attention la thrombopathie
persiste jusqu'à 8 jours après l'arrêt de l'aspirine ou du Plavix®: penser à les arrêter à
l'avance avant toute procédure invasive (fibroscopie, cathétérisme, chirurgie...),
- insuffisance rénale,
- dysglobulinémies,
- hépatopathies,
- intoxication alcoolique aiguë,
- circulation extra-corporelle, hémodialyse,
- syndromes myéloprolifératifs, myélodysplasiques et gammapathies monoclonales.
Item n ° 216- Syndrome hémorragique d'origine hématologique 295
N.B. Noter que contrairement aux déficits en facteurs VIII, IX ou XI qui peuvent donner un syndrome
hémorragique dont la gravité est proportionnelle à la profondeur du déficit, les déficits en
facteurs de la phase contact n'entraÎnent jamais de syndrome hémorragique. En cas de
maladie de Willebrand, le TS est également augmenté.
- Si le TCA reste allongé, il existe un anticoagulant circulant (ACC) (les facteurs appor-
tés par le plasma témoin sont consommés par l'anticorps). Il en existe de deux types:
ACC de type anti-phospholipides (anticoagulant circulant dit de type lupique: anti
b2 GP1, anti-cardiolipine, ou anti-prothrombine),
ACC dirigés contre un ou plusieurs facteurs de la coagulation de la voie endogène:
anti-VIII ou anti-lX (notamment chez les hémophiles polytransfusés), anti-XI ou anti
XII plus rarement.
N.B. Noter que les antiphospholipides sont paradoxalement thrombogènes tandis que les anti-VIII
ou anti-lX exposent à un risque hémorragique majeur. Donc un allongement isolé du TCA
peut être associé selon la cause: à un risque hémorragique ou à un risque thrombotique ou
être neutre (atteinte de la phase contact).
TCA
1 TP
1 Ill
,a,
Facteurs de la phase contact FT (facteur tissulaire)
1
Ill
FV
FIi
1
111
Il.
FI
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 297
l
Temps de thrombine
(
l
TT augmente ) ( _TTn
�
ormal
1
_ _ _ _ _ __
)
Présence d'héparine l
�preuve de mélange
du plasma du malade
avec plasma normal
(
l
Correction du TCA )
1
(Absence de correction)
ALLONGEMENT ISOLÉ DU TQ
(OU ABAISSEMENT ISOLÉ DU TP)
Il correspond à une atteinte isolée de la voie exogène (ou extrinsèque).
Elle est due à un déficit en FVII lui-même. Demander une épreuve de mélange par le plasma
témoin:
1. Si le mélange corrige le TP
• Déficit constitutionnel en FVII: rare mais grave chez le sujet homozygote.
• Début de déficit en vitamine K soit par carence débutante soit par initiation d'un traitement
par AVK (car le FVII a une durée de vie courte et il est donc le premier à manquer: demi
vie d'environ 4 heures).
• Insuffisance hépatocellulaire modérée (où le déficit concerne une nouvelle fois le facteur
VII précocement).
298 Hémostase
Diminution isolée du TP
TP < 70%
l
Épreuve de mélange
du plasma du malade
avec plasma normal
(
l
Correction du TP )
1
(Absence de correction)
ALLONGEMENT DU TCA ET DU TQ
Ils correspondent à une atteinte de la voie commune.
Diminution du TP
et allongement du TCA
l
Temps de thrombine
l
(~__TT_ a_ u_ g_ m_ _ e_n_te_ _�)
1
(~__n_no_ rm_ _ a_l_�)
Fibrinogène diminué
hypofibrinogénémie congénitale ou acquise
( CIVD, fibrinolyse, asparaginase...) Épreuve de mélange
Fibrinogène normal du plasma du malade
dysfibrinogénémie congénitale ou acquise avec plasma normal
(cancer, Waldenstrom, myélome...)
Fibrinogène augmenté
syndrome inflammatoire majeur
-----
• Thrombopénie +++
Allongement du TS
----------,
• Thrombopathie:
- Constitutionnelle (rare)
- Acquise: médicaments (aspirine ..), hémopathies ...
(*) Les réactifs du TP contiennent un inhibiteur de l'héparine, donc le TP n'est pas modifié alors même que les
héparines affectent la voie finale commune de la coagulation (facteurs X et Il). En cas de surdosage en héparine,
l'inhibiteur peut être satur é et le TP peut alo r s diminuer. À noter que l'inhibiteur ne bloque pas le Fondaparinux,
donc l'Ar ixtra® abaisse le TP (mais n'allonge pas le TC A).
(**) Les phospholipides (PL) participent à la voie finale commune (complexe prothrombinase) mais la présence d'un
ACC anti -PL affecte préférentiellement le TCA plutôt que le TP car les réactifs du TP sont riches en PL (donc
moins sensibles à la présence de l'anticorps). Un taux élevé d'ACC anti-PL peut tout de même abaisser le TP.
(***) Séquestration du facteur X par la substance amyloïde
301
- PHYSIOPATHOLOGIE
1. Étiologie
• Syndrome de défibrination résultant d'un emballement de la coagulation dont le point de
départ est un contact entre le facteur tissulaire et le facteur VIia.
2. Mécanismes
• Chute de l'ensemble des facteurs de la coagulation (dont Il, V, VII, VIII, X et fibrinogène)
par consommation diffuse non régulée.
• Thrombopénie par consommation au sein de thrombi.
• Augmentation des produits de dégradation de la fibrine (PDF, D-Dimères, complexes
solubles) par lyse des dépôts fibrineux.
ÉTIOLOGIES
4. Post-chirurgie
• Pelvienne.
• Pancréatique.
• Thoracique.
6. Autres
• Venin de serpent (vipère notamment).
• Accès palustre.
• Hypothermie ou hyperthermie maligne.
• Circulation extra-corporelle.
• Déficit homozygote en protéine C ou protéine S.
• Syndrome de Kasabach-Merritt compliquant un hémangiome.
-DIAGNOSTIC
1. CIVD biologi.que
• Voir définition de la conférence de consensus de 2002 en encadré ainsi que le tableau.
1W@fü,,H,kJ®2 l®fflttmVti
1
Majeur Mineur
2. CIVD clinique
On parle de CIVD clinique en présence d'une CIVD biologique associée à des manifestations:
• Hémorragiques (surtout dans les pathologies obstétricales):
- Saignement en nappe diffus cutanéo-muqueux (épistaxis, hématurie, métrorragies),
- Saignement aux points de ponctions,
- Purpura diffus et ecchymoses.
• Thrombotiques (surtout dans les étiologies infectieuses):
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 303
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
Cf. Tableau "Diagnostics différentiels de coagulation intravasculaire disséminée» ci-après.
1. Hyperfibrinolyse
• Elle est beaucoup plus rare que la CIVD.
• Elle est liée à une accumulation de plasmine sans activation de la coagulation donc sans
fibrine.
• Ses étiologies se superposent en partie à celle de la CIVD mais sont principalement obsté
tricales.
2. Insuffisance hépatocellulaire
3. Hypovitaminose K
TRAITEMENT
1. Traitement étiologique
• Il est fondamental.
2. Traitement symptomatique
• Transfusion plaquettaire par CPA en cas de:
- Thrombopénie < 50 G/L,
- Et d'acte invasif ou d'hémorragie active.
• Plasma frais congelé (PFC) en cas de:
- TP<40%,
- Et d'acte invasif ou d'hémorragie active.
• Immédiatement avant le geste en cas d'acte invasif ou jusqu'à arrêt du saignement si
hémorragie active.
N.B. Bien que parfois employés, l'antithrombine, le fibrinogène, l'héparine, les fibrinolytiques, les
antifibrinolytiques et la protéine C activée recombinante n'ont pas montré la preuve de leur
efficacité.
3. Mesures associées
• Comme dans tout syndrome hémorragique:
- Proscrire: les anticoagulants, les anti-inflammatoires, les anti-agrégants plaquettaires,
le rasage manuel, les injections intra-musculaires.
- Blocage préventif des règles.
304 Hémostase
1
Temps de thrombine �,2 xtémoin Allongé Allongé Allongé
E
1 (fibrinogène) 2 à 4 g/L Diminué Diminué Diminué � ctJ
� E
�
Il
-- Diminué C
60-110% Diminué Diminué ai a.,
0
C
,a.,
V 60-110% Diminué Diminué Diminué Q_
,a., 0
C
-- 15
.r:
VII+ X 60-110% Diminué Diminué Diminué
--- - a.,
0
C
·-
-
1
'-- -=
(/)
Maladie de Willebrand
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Le déficit en facteur Willebrand est le plus fréquent des déficits en facteurs de l'hémostase.
• La maladie de Willebrand est définie par un taux de facteur Willebrand < 30 %. Entre 30
et 50 %, on parle de déficit en facteur Willebrand (1 à 2 % de la population). Attention: les
sujets de groupe sanguin O ont physiologiquement un taux de facteur Willebrand plus bas
que le reste de la population, pouvant avoisiner les 50 %.
• Pathologie de l'hémostase constitutionnelle la plus fréquente (environ 1 % de la population).
• Sex-ratio égal à 1.
• Transmission habituellement autosomique dominante (sauf dans les types 3 et 2N où elle
est récessive).
2. Physiopathologie
• Le facteur Willebrand (FW) synthétisé par les cellules de l'endothélium vasculaire et les
mégacaryocytes, assure 2 rôles distincts:
- Permet l'adhésion des plaquettes entre elles et au collagène du sous-endothélium lésé
via la glycoprotéine GPlb présente sur les plaquettes,
- Transporte et stabilise le facteur VI 11.
• La maladie de Willebrand, selon sa forme, peut altérer l'une ou l'autre, voire les deux fonc
tions du facteur Willebrand.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Circonstance de découverte
• Selon la gravité de la maladie de Willebrand (dépend à la fois du type et de la profondeur
du déficit), il existe trois modes de révélation:
- Découverte sur un syndrome hémorragique spontané survenant tôt dans l'enfance pour
les formes sévères,
- Découverte tardive de façon fortuite sur un bilan biologique perturbé,
- Révélation tardive par un syndrome hémorragique discret (ecchymose) ou majeur en cas
d'intervention chirurgicale sur une maladie de Willebrand méconnue (amygdalectomie,
avulsion dentaire...).
306 Hémostase
2. Manifestations cliniques
• Dans la forme modérée de révélation tardive:
- Examen le plus souvent normal,
- Peut retrouver un syndrome hémorragique muqueux (avec épistaxis, gingivorragies,
méno-métrorragies...) ou cutané (ecchymoses), caractéristique d'une anomalie de
l'hémostase primaire.
• Dans la forme sévère où il existe un déficit profond en FVIII associé:
- On trouve en plus un syndrome hémorragique comparable à celui de l'hémophilie à
savoir des hématomes, hémarthroses et des hémorragies profondes intra-abdominales
et rétropéritonéales.
- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Le temps de saignement
• Temps de saignement allongé dans la maladie de Willebrand.
N.B. Une exception cependant, le type 2N (N pour Normandie) qui n'altère que la fonction de
transporteur du facteur VIII du FW et atteint donc la coagulation avec allongement du TCA
sans modification du TS.
FORMES CLINIQUES
1. Type 1
• Déficit partiel quantitatif en FW.
• Anomalies biologiques parfois très modérées.
• Représente¾ des maladies de Willebrand.
• Ratio VW-RCo/VW-Ag;;,: 0,7
2. Type 2
• Déficit qualitatif en FW.
• À part: la forme 2N qui n'atteint que la fonction de liaison du FW au FVIII.
• À noter également une auto-agrégation spontanée des plaquettes dans la forme 2B expli
quant une possible thrombopénie.
• Ratio VW-RCo/VW-Ag < 0,7 (sauf dans le type 2N où déficit isolé en FVIII)
3. Type 3
• Déficit sévère (total) en facteur Willebrand.
Diminution affinité
1------ 1-----
Type 2N N N !! TT N N
pour FVIII
U! U!
308 Hémostase
TRAITEMENT
1. Principes thérapeutiques
• DDAVP (desmopressine) Minirin® (IV, per os, spray nasal) Octim® (spray nasal):
- Analogue synthétique de la vasopressine (ou hormone anti-diurétique),
- Permet un relargage transitoire de FW à partir des plaquettes ou des cellules endo-
théliales (efficace pendant quelques heures),
- N'a pas d'effet dans le type 3 où il n'existe pas de FW,
- Effet indésirable: hyponatrémie de dilution. Il convient d'observer une restriction hydrique
lors du traitement.
• Facteur Willebrand concentré humain très haute pureté:
- Soit facteur Willebrand pur (WILFACTIN),
- Soit facteur Willebrand avec FVIII (WILSTART),
- Risque d'allo-immunisation anti-facteur Willebrand dans le type Ill rendant inefficace le
traitement substitutif.
2. Indications
• Curatif d'une urgence hémorragique:
- DDAVP car peut être efficace dans les formes modérées,
- Concentrés de FW humain.
• Curatif d'une hémorragie minime:
- DDAVP dans le type 1 si efficace,
- Hémostatiques locaux (Exacyl®, Coalgan® ... ).
• Préventif d'une intervention chirurgicale:
- Essayer le DDAVP dans le type 1,
- Sinon: concentrés de FW.
3. Mesures associées
• Port d'une carte mentionnant:
- Le type et la profondeur du déficit,
- Le centre de référence,
- Le traitement habituel.
• Prise en charge à 100%.
• Contre-indication aux médicaments déprimant l'hémostase.
• Enquête familiale pour dépister les sujets atteints asymptomatiques.
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 309
l
Willebrand confirmé
1. Diagnostic de Willebrand non confirmé OU
2. Willebrand de type 2N
déficit qualitatif n'affectant que la liaison avec le FVIII
(diminuation du FVIII et allongement du TCA, TS Nal)
l l
Positif* Négatif
Type 2B Autres types 2 (sauf 2N)
*Agrégation spontanée ou aux faibles doses de RCo.
Hémophilie
GÉNÉRALITÉS
1. Épidémiologie
• Deuxième trouble hémorragique héréditaire après la maladie de Willebrand.
• Atteint habituellement les hommes, une naissance masculine sur 5 000.
• Hémophilie A= 85%, hémophilie B= 15%.
• Comorbidités iatrogènes liées aux polytransfusions:
- Hépatite B,
- Hépatite C chez 90% des hémophiles transfusés avant 1990,
- VIH chez 50% des hémophiles transfusés avant 1985.
N.B. Le risque de transmission est actuellement minime.
2. Physiopathologie
• Maladie héréditaire récessive liée à l'X.
• Un tiers des cas sont dus à des mutations de nova, aucun contexte familial ne sera alors
retrouvé.
• Trouble de la voie endogène de la coagulation.
• Hémophilie A: déficit en facteur VIII.
• Hémophilie B: déficit en facteur IX.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
3. Formes mineures(6 à 40 %)
• Risque hémorragique lors d'interventions parfois minimes (soins dentaires).
Item n ° 216- Syndrome hémorragique d'origine hématologique 311
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Bilan d'hémostase
• Allongement isolé du TCA (TQ et TP normaux, TS normal).
• Taux de plaquettes normal.
• Taux de facteur Willebrand normal.
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
1. Maladie de Willebrand
• Les hémorragies sont plutôt cutanéo-muqueuses.
• Les femmes peuvent être atteintes (transmission autosomique).
1¾MIW@,tJ,iiù@@MlotHiitM
• Immobilisation de courte durée.
• Traitement antalgique.
• Administration de facteur déficitaire (VIII ou IX) humain ou recombinant (20 à 50 UI/Kg).
• Kinésithérapie avec mobilisation rapide pour lutter contre les séquelles fonctionnelles.
• Rarement ponction articulaire avec évacuation de l'hémarthrose si:
- Grosse articulation,
- Hémarthrose volumineuse,
- Absence d'amélioration.
312 Hémostase
COMPLICATIONS
TRAITEMENT
2. Traitement préventif
• En situation chirurgicale:
- Formes sévères: injection en facteur déficitaire avant l'intervention puis jusqu'à cicatri
sation (maintenir un taux> 50 %),
- Formes mineures: le DDAVP peut être administré soit par voie IV soit en pulvérisation
nasale.
• Prophylaxie:
- Dans la forme sévère, prévention des hémorragies (hémarthroses, hématomes et hémor
ragies graves) à domicile par injections répétées et régulières de concentrés de facteur.
3. Mesures associées
• Prise en charge à 100 %.
• Port d'une carte précisant:
- Type d'hémophilie,
- Intensité du déficit,
- Traitement usuel,
- La présence d'un allo-anticorps anti-FVIII ou anti-FIX,
- Centre et médecin référent.
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 313
• Proscrire:
- Le rasage manuel,
- Les injections IM,
- Les sports violents,
- Les médicaments déprimant l'hémostase (aspirine, AINS, anticoagulants),
- Prise de température rectale.
• Enquête familiale (dosage des facteurs voire biologie moléculaire):
- Diagnostic des hommes atteints,
- Détection des femmes conductrices.
• Conseil génétique et diagnostic anténatal.
Maladies
constitutionnelles Maladie de Willebrand Hémophilie
de l'hémostase
Hypovitaminose K
GÉNÉRALITÉS
1. Métabolisme de la vitamine K
Il existe deux types de vitamine K:
• Vitamine K exogène (vitamine K1) d'origine alimentaire (70 % des apports):
- Origine végétale (salade, épinard, brocolis),
- Origine animale (jaune d'œuf, foie),
- Dans le lait (lait de vache 4 fois plus riche que le lait maternel).
• Vitamine K endogène (vitamine K2) d'origine bactérienne (30 % des apports):
- Flore intestinale.
• C'est une vitamine liposoluble (dont l'absorption requiert donc la présence de sels biliaires).
• Absorption au niveau de l'intestin grêle.
• Stockage hépatique.
2. Physiopathologie
• La vitamine K est indispensable à la fonctionnalité de certains facteurs de la coagulation
(g-carboxylation d'acides glutamiques N-terminaux).
• Ces facteurs dits vitamino-K dépendants sont les Fil, FVII, FIX, FX, et les protéines Cet S.
• Les facteurs vitamine K-dépendants sont physiologiquement abaissés chez le nouveau-né
et le nourrisson.
ïffi@Wi06ùûMiriN,foi,@tl
• Il
• VII
• IX
• X
• protéine C
• protéine S
Le facteur V est normal dans !'hypovitaminose K (contrairement à l'insuffisance hépato-cellulaire où
il est abaissé car le FV a une synthèse hépatique mais n'est pas vitamino-K dépendant).
ÉTIOLOGIES
1. Chez le nouveau-né
• La carence est quasiment physiologique chez le nouveau-né en raison:
- D'un passage transplacentaire faible de la vitamine K,
- D'une immaturité hépatique fonctionnelle,
- D'une flore bactérienne intestinale pauvre.
Item n ° 216 - Syndrome hémorragique d'origine hématologique 315
2. Chez l'adulte
• Carence d'apport:
- Malnutrition (notamment dans les pays en voie de développement),
- Alimentation parentérale sans supplémentation.
• Malabsorption:
- Résection du grêle,
- Déficit en sels biliaires (par chélation: colestyramine, paraffine, ou rétention: cholestase),
- Traitement par AVK (effet recherché),
- Antibiothérapie avec destruction de la flore intestinale.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Chez le nouveau-né
• Les facteurs favorisants sont:
- La prématurité,
- La gémellité,
- Une antibiothérapie (par destruction de la flore bactérienne déjà pauvre),
- L.:absence de supplémentation (devenue systématique).
• On parle de maladie hémorragique du nouveau-né qui peut survenir dès le 28 jour:
- Hémorragie cutanéo-muqueuse diffuse (épistaxis, purpura, ecchymoses),
- Hémorragie digestive (méléna, hématémèse, rectorragies),
- Hémorragie ombilicale,
- Risque d'hémorragie méningée.
2. Chez l'adulte
• Les signes cliniques sont rares.
• Hémorragie en cas de déficit majeur.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
1. Chez l'adulte
• Atteinte des 2 voies de la coagulation avec:
- Allongement du TCA,
- Et abaissement du TP.
• Dosage des facteurs de la coagulation:
- Diminution des facteurs vitamino-K dépendants,
- Facteur V normal (contrairement à l'insuffisance hépato-cellulaire).
• Reste du bilan d'hémostase normal.
N.B. Initialement, il peut exister un abaissement isolé du TP du fait de la demi-vie courte du FV/1.
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS
1. Chez le nouveau-né
• Thrombopénie néonatale allo-immune.
• Anomalie constitutionnelle de l'hémostase de révélation précoce.
• Infection néonatale avec CIVD.
2. Chez l'adulte
• CIVD.
• Insuffisance hépatocellulaire (FV diminué).
• Surdosage en AVK.
-TRAITEMENT
1. Préventif
• Chez le nouveau-né:
- 2 mg de vitamine K1 par voie orale (une prise à la naissance, une entre le 4 e et le 7e jour
de vie et une 1 mois après la naissance, la prise à 1 mois de vie n'est pas obligatoire si
l'allaitement est artificiel).
• Chez le patient en alimentation parentérale:
- 1 à 3 ampoules de 10 mg dans la perfusion par semaine.
• Chez l'adulte sain:
- Pas de supplémentation nécessaire en cas d'alimentation équilibrée.
2. Traitement curatif
• Chez le nouveau-né:
- Soutien transfusionnel en cas de déglobulisation majeure,
- 1 mg/Kg en IVL (proscrire la voie IM en curatif) de vitamine K1.
• Chez l'adulte:
- 20 mg de vitamine K1 en IVL,
- Administration de PPSB ou complexe prothrombique humain (Kanokad® ou Octaplex® )
en cas de syndrome hémorragique grave (contre indication en cas de CIVD et de syn
drome hémorragique du nouveau-né).
317
Insuffisance hépatocellulaire
·m/ Éléments physiopathologiques Connaître la physiopathologie de la MVTE y compris les formes familiales
Savoir diagnostiquer une MTEV (TVP, EP): signes cliniques , stratégie diagnostique
A Diagnostic positif
incluant les scores, signes paracliniques, principaux diagnostics différentiels
A Identifier une urgence Savoir identifier et connaître la démarche diagnostique en cas d'EP à haut risque
Connaître les indications de dosage des D dimères (TVP, EP) et la notion de seuil
A Diagnostic positif
d'ajustement à l'âge dans l'EP
A Examens complémentaires Connaître la place et les limites de l'échoDoppler veineux (TVP, EP)
A Prise en charge Connaître les principes de traitement d'une TVP/EP non grave à la phase initiale
A Prise en charge Connaître les contraceptions contre-indiquées en cas de MTEV (TVP, EP)
: Prise en charge Savoir déterminer la durée du traitement anticoagulant (TVP proximale et EP)
: Étiologies Savoir porter l'indication d'une recherche de cancer en cas de MTEV (TVP, EP)
: Prise en charge Connaître les principes de la prise en charge une thrombose veineuse superficielle
320
Thromboses récidivantes
1. Physiopathologie
• Inhibe la coagulation en neutralisant la thrombine.
• L'.héparine augmente la cinétique d'action de l'AT Ill avec la thrombine.
4. Traitement
• Héparinothérapie (parfois à doses augmentées) avec relais précoce par AVK.
• Concentrés en ATIII (lors de l'accouchement, sous asparaginase... ).
DÉFICIT EN PROTÉINE C
1. Physiopathologie
• Inhibiteur de la coagulation vitamino-K dépendant.
• Inactive en présence de protéine S les FV et FVIII.
4. Traitement
• Relais par AVK en cas de thrombose uniquement après une héparinisation efficace de
plusieurs jours (pour éviter les nécroses cutanées).
• Concentrés de protéine C intraveineuse dans les formes sévères ou en cas d'ATCD de
nécrose cutanée lors d'un relais héparine-AVK.
DÉFICIT EN PROTÉINE S
Les déficits constitutionnels et acquis sont superposables à ceux en protéine C (sauf l'inflam
mation qui baisse la seule protéine S) ainsi que le tableau clinique et le traitement
1. Physiopathologie
• La protéine C activée par la protéine S vient cliver et inactiver le FV.
• On parle de résistance à la protéine C activée lorsque le FV est résistant à ce clivage.
• Le plus souvent due à une mutation du facteur V (appelé facteur V Leiden).
• Il n'existe qu'une forme constitutionnelle: transmission autosomique dominante.
• La plus fréquente des étiologies de thrombophilie constitutionnelle.
2. Traitement
• Traitement préventif dans les situations à haut risque (chirurgie ++).
1. Définition
• Anticorps dirigés contre les phospholipides cellulaires et associés à des manifestations
thrombotiques et/ou des complications obstétricales.
2. Étiologies
• Primitive.
• Secondaire:
- Connectivites: Lupus +++,
- Cancers: hémopathies lymphoïdes,
- Infections: virus (VIH),
- Médicaments: phénothiazine.
322 Hémostase
3. Diagnostic biologique
• Présence d'un anti-phospholipide détecté par test d'hémostase et/ou test immunologique.
En effet, les APL peuvent être détectés soit par les seuls tests d'hémostase (ACC), soit
seulement par les tests immunologiques soit par les 2 types de tests:
• Tests d'hémostase: recherche d'un anticoagulant circulant (ACC) par:
- allongement d'un test de coagulation phospholipides dépendant (le TCA),
- Absence de correction de ce test de coagulation par le mélange du plasma malade
avec un plasma normal,
- Confirmation du caractère phospholipides-dépendant de l'ACC par un test de coa
gulation utilisant de fortes concentrations de phospholipides et indépendant de déficits
en facteurs de la coagulation.
• Tests immunologiques:
- anti-B2 GPI,
- anti-cardiolipide.
li4iiUûih4J,ilWkù•1®11MdMPUi4UMrduk0 kiMrti@&t1@1• 1
1
1:fikùf,IJOMrd@ttMtiUIMd ûMiti,IJ,,@4@11Nû•
1
@MINrûhrRtf,@@M,AfflMWI/IM®4WrMtl
• Traitement curatif de thrombose: il n'existe pas de consensus sur l'intensité ou la durée
du traitement (3 à 6 mois lors du 1° ' épisode, prolongé en cas de récurrence).
• Traitement préventif primaire (après dépistage familial) et secondaire (après thrombose):
traitement le plus souvent par HBPM en cas de situation à risque (voyage en avion, alitement),
non consensuel.
• Enquête familiale à la recherche de porteurs sains.
• Proscrire: tabac, oestrogènes et œstroprogestatifs.
(ITEM N
°
330 j
-. Antithrombotiques
Traitements anti-thrombotiques
N.B. Les AINS sont des inhibiteurs de Cox-1 et Cox-2 (sauf les inhibiteurs sélectifs de Cox-2
= Coxibs). Par inhibition de Cox-1, ils ont un effet antiagrégant plaquettaire mais celui-ci
est réversible (# aspirine). Les inhibiteurs sélectifs de Cox-2 n'ont pas d'effet antiagrégant
plaquettaire.
Item n ° 330 - Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques 327
-HÉPARINE
1. Définition
Lhéparine est un polysaccharide qui se lie à l'antithrombine (ATIII) et accélère l'inhibition
des facteurs Xa +/- lia (thrombine) par l'ATIII. On distingue classiquement les héparines
non fractionnées (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et le Fondaparinux
(cf. tableau). Les héparines (HNF et HBPM) ne traversent pas la barrière placentaire et peuvent
donc être prescrites chez la femme enceinte (pas de risque tératogène ni hémorragique pour
le fœtus).
I•
par un bolus de 50U/Kg puis dose HBPM)
Administration de 10 U/Kg/h en curatif)
SC(héparine calcique):
en 2 ou 3 injections par jour
(posologie SC= poso IV+15 %)
(*) Le sulfate de prolamine peut entraÎner une réaction anaphylactique, une hypotension artérielle, une bradycardie.
Item n ° 330 - Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques 329
-ANTIVITAMINES K (AVK)
• Définition: les AVK sont des analogues structuraux de la vitamine K qui empêchent la
réduction de la vitamine K et bloquent ainsi la synthèse des facteurs de la coagulation.
• Protéines vitamine K-dépendantes:
- Pro-coagulantes: facteurs 11, VII, IX, X (encore appelés PPSB),
- Anti-coagulantes: protéine S, protéine C.
• Médicaments:
- Warfarine [Coumadine®] (1/2 longue).
- Acénocoumarol [Sintrom®] (1/2 vie courte),
- Fluidione [Previscan®] (1/2 intermédiaire),
• Prescription:
- En relais précoce d'un traitement par héparine (dès J1),
- Administration per os en une prise par jour, le soir sauf Sintrom (2 prises par jour),
- Dose initiale: Coumadine® 5 mg (ajustements par paliers de 1 mg) ou Previscan® 20 mg
(ajustements par paliers de 5 mg),
- Pas de dose de charge,
- L.:héparine peut être arrêtée dès que deux INR de suite 2'. 2 et après au moins 5 jours
de co-prescription.
• Surveillance:
- Surveillance biologique: TP, INR--+ le matin du 3 8 jour puis tous les 2 (Previscan® ) ou
3 jours (Coumadine® ) jusqu'à équilibre; puis au moins 1 fois par mois, à contrôler après
chaque modification de posologie ou après l'introduction de médicaments avec interaction,
- Éducation du patient +++:
Carnet de suivi,
Attention aux interactions médicamenteuses ++,
Signes hémorragiques et CAT.
Risques tératogènes (contraception),
Éviter les injections IM.
• Effets indésirables:
- Hémorragie,
- Réaction immuno-allergique (surtout dérivés de indanedione = Fluindione [Previscan®]).
• En cas de surdosage ou complication hémorragique (cf. Chapitre « Accidents des
anticoagulants »):
- Arrêt (ou diminution) du traitement AVK,
- +/- Administration de vitamine K per os,
- +/- Perfusion de facteurs vitamine K-dépendants (PPSB = Kaskadil® ou Octaplex ®,
20-30 U/kg équivalent de facteur IX).
330 Hémostase
• Indications:
- INR cible= 2-3 (le plus souvent++ ):
Prévention/traitement de la maladie thrombo-embolique,
Cardiopathies emboligènes: fibrillation atriale, certaines valvulopathies,
SAPL veineux.
- INR cible= 3-4,5:
Prothèse valvulaire mécanique,
Embolie systémique récidivante,
SAPL artériel.
• Contre-indications:
- Hypersensibilité aux AVK (dérivés de l'indanedione notamment),
- Insuffisance hépatique sévère,
- Intolérance au gluten,
- Situations à risque hémorragique (lésion organique susceptible de saigner, AVC...),
- Grossesse (risque tératogène à T1 et hémorragique chez le fœtus à T3) ... utiliser héparine,
- Allaitement (sauf coumadine),
- Insuffisance rénale sévère (clairance< 30 ml/mn),
- Association à certains médicaments: acide acétylsalicylique, AINS, miconazole.
-Élimination --
- - rénale 80% 33% 25% 50%
-
Antidote ldarucizumab Andexanet** Andexanet** Andexanet**
Indications
• Aspirine:
- Peu d'indications (essentiellement syndrome de Kawasaki, certaines atteintes rhumatis
males si mauvaise tolérance des Al NS),
- Nombreuses contre-indications tout comme les AINS (malgré leur large prescription en
pratique courante): fièvres éruptives virales (risque de syndrome de Reye), tout sepsis
non documenté tant qu'il existe une hypothèse bactérienne, thrombopénie, thrombopa
thie... À noter que son utilisation comme antipyrétique, tout comme les AINS, n'est pas
recommandée.
• Héparine:
- Préventive: pas avant l'adolescence! (pas de risque de thrombose en dehors de contexte
de thrombophilie); à partir des premiers signes pubertaires, indications identiques à
celles des adultes (alitement prolongé, néoplasie sous-jacente... ),
- Curative: thromboses veineuses profondes essentiellement, les cardiopathies emboli
gènes étant très rares; pour ces premières, les HBPM ont l'AMM (EP inclus).
• AVK: non prescrits avant l'adolescence (iatrogénie forte chez les enfants, fréquemment
soumis à des traumatismes mineurs); non prescrits en oncologie (interactions médicamen
teuses et difficultés d'adaptation).
• Fondaparinux et nouveaux anticoagulants oraux: pas d'AMM en pédiatrie.
Posologie
• HNF IV: Dose de charge 75 Ul/kg en 10 min puis 20 Ul/kg/h, adapté sur le TCA 4 h après
début de traitement ou modification de débit.
• HBPM: à titre indicatif, selon âge:
0-2 mois: 275 U 1/kg/j; 2-12 mois: 250 U 1/kg/j; 1-5 ans: 240 U 1/kg/j; 5-10 ans: 200 U 1/kg/j;
10-16 ans: 175 Ul/kg/j.
• Adaptation selon activité anti-Xa, contrôlé 2 à 4 heures (selon âge) après la 2e injection.
332
► Surdosage asymptomatique en AVK: prise en charge selon INR cible et INR mesuré,
objectif de normaliser l'INR au contrôle du lendemain
► Hémorragie grave sous AVK: prise en charge indépendante de l'INR cible et de l'INR
mesuré, administration de PPSB =CCP et de vitamine K, objectif INR < 1,5 au contrôle
à 30 min
-GÉNÉRALITÉS - ÉPIDEMIOLOGIE
• Le viellissement de la population s'accompagne d'une augmentation de la part de la popu
lation exposée à des anticoagulants.
• À titre d'exemple, environ 600 000 personnes sont traitées par AVK en France soit 1 % de
la population.
• La survenue d'une hémorragie sous AVK est le 1er événement iatrogène, responsable d'en
viron 17000 hospitalisations/an.
• Lincidence des hémorragies majeures sous AVK est de 5 %/an avec une mortalité de 0,5 %/an.
ÉVALUER LA GRAVITÉ
• Clinique: hémodynamique, signes d'hémorragie extériorisée ou non, cause locale.
• NFP: hématocrite.
• Coagulation: TCA (HNF), anti-Xa (HBPM), INR (AVK).
-TRAITEMENT CURATIF
• Diminution ou arrêt du traitement anticoagulant.
• Antidotes:
- Indication en fonction de:
Gravité du Sd hémorragique,
Demi-vie du traitement anticoagulant:
-+ Héparines: 1 h pour HNF IV, 2 h pour HNF SC, 4-8 h pour HBPM SC
-+ AVK: 8 h pour Acénocoumarol (Sintrom® ), 30 h pour Fluindione (Previscan®), 40 h
pour Warfarine (Coumadine® )
Indication du traitement anticoagulant (prudence en cas de valve mécanique),
Caractéristiques du patient (âge, risque hémorragique... ).
- Antidotes disponibles:
Héparines: Sulfate de prolamine (neutralisation plus efficace des HNF que des HBPM,
inefficace sur Fondaparinux),
AVK (cf. Tableau " Mesures correctrices recommandées[...] » ci-après): Vitamine K,
PPSB (Kaskadil®, Octaplex® ).
AOD: en première intention FVII activé et PPSB.
L'.anti-lla Dabigatran (Pradaxa® ) est dialysable et possède un anticorps monoclonal
antidote ldarucizumab (Praxbind® ).
Les anti-Xa Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis® ), Edoxaban (Lixiana® ) possède
un antidote Andexanet alfa (AndexXa®) dont l'AMM devrait être obtenue prochainement.
Thrombolytiques: Aprotinine (inhibiteur de la plasmine) ou Acide e-aminocaproïque
(fixation irréversible du plasminogène).
• Traiter une éventuelle cause locale de saignement ou des facteurs de risque hémorragiques
surajoutés.
• Soin� de support (transfusions...).
-TRAITEMENT PRÉVENTIF
• Respecter les contre-indications (cf. Chapitre " Traitement antithrombotique »).
• Surveiller les traitements anticoagulants.
• Éducation du patient.
INR mesuré • Arrêt du traitement • Un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation
� 10 • 5 mg de vitamine K par voie orale est recommandé
Administration de PPSB
+
10 mg Vitamine K (privilégier la voie orale)
ITEM N ° 329
• Transfusion sanguine et produits dérivés du sang: indications, complications.
Hémovigilance 337
( ITEM N
°
329 j
• Expliquer les risques transfusionnels, les règles de prévention, les principes de traçabilités et d'hémovigilance
• Prescrire une transfusion des médicaments dérivés du sang
• Appliquer les mesures immédiates en cas de transfusion mal tolérée
:
Connaître les indications des principales qualifications et
Prise en charge
transformations des CGR
: Prise en charge Connaître les indications de la transfusion de concentrés de plaquettes
1
Connaître les complications retardées de la transfusion: allo
Suivi et/ou pronostic
immunisation
•Mbttl
► Produits sanguins labiles (PSL) relèvent de l'hémovigilance
► Produits sanguins stables = Médicaments dérivés du sang (MDS) relèvent de la
pharmacovigilance
► PSL: CGR, CP (MCP et CPA), PFC, concentrés granulocytaires d'aphérèse
► Ladministration des PSL est réglementée et doit respecter des règles immuno
hématologiques de compatibilité
► Les règles de compatibilité pour la transfusion de CGR et de PFC sont inverses
► Le contrôle ultime au lit du malade avant la transfusion de CGR doit être effectué
quelque soit le degré d'urgence de la transfusion
IMMUNO-HÉMATOLOGIE
1. Système ABO
• Antigènes de surface du globule rouge (GR) et de l'endothélium vasculaire: 4 phéno
types possibles: A, B, AB, et O (ni A ni B)
• Chaque personne possède des anticorps naturels (présents dès la naissance, en dehors de
toute allo-immunisation) et réguliers (partagés par toute la population) contre les antigènes
qu'elle ne possède pas.
Groupe A
-- A Anti-B 45%
-Groupe B B Anti-A 9%
-
Groupe AB A et B Aucun 3%
Ac anti-
Naturels et régullers Immuns et irrégullers
érythrocytalres
.
.
Présents dès la naissance (naturels) , Acquis après allo-immunisation (immuns)
Caractéristiques . Partagés par toute la population Partagés par certains individus seulement
.
, Anti-A et anti-B (groupe 0)
Ni anti-A, ni anti-B (groupe AB) . Des autres systèmes (moins
immunogènes): Kell, Duffy, Kidd, MNSs,
lgM lgG
. Ne traversent pas le placenta • Traversent le placenta donc risque
• Si incompatibilité (ABO): de maladie hémolytique de nouveau-né
activation du complément en cas d'allo-immunisation (surtout anti-D)
-+ complexe d'attaque chez une mère Rh- porteuse
Nature d'un fœtus Rh+
membranaire
-+ perforation de la membrane , Si incompatibilité (Rh): opsonisation
érythrocytaire dans la des GR par le complément
circulation -+ destruction des GR dans le foie/la
-+ hémolyse intravasculaire (aiguë) rate
-+ hémolyse intratissulaire (retardée)
RAI (Recherche d'agglutinines irrégulières) = recherche dans le sang d'lgG anti-érythrocytaires dirigés contre les
systèmes non ABO (Ac irréguliers).
• Incubation de GR connus avec le sérum de l'individu.
• Les éventuel/es lgG anti-érythrocytaires de /'individu se fixent aux GR.
• Agglutination des GR reconnus après ajout d'un sérum anti-globuline (anti-lgG) de lapin (cf. test de Coombs).
- PRODUITS SANGUINS
• Caractéristiques communes:
- Chaque unité thérapeutique est issue d'un don de sang,
- Risque résiduel faible de transmission de maladies infectieuses,
- Durée de conservation limitée (de quelques jours à un an),
- Règles strictes de conservation, de transport et d'utilisation (règles de compatibilités
immunologiques),
- Relèvent de l'hémovigilance.
• Les PSL peuvent être obtenus à partir d'un don de sang total (cas le plus fréquent) ou par
technique d'aphérèse.
• À partir d'un don de sang total, la séparation permet l'obtention de CGR, de MCP et de
PFC. Le don de sang total dure environ un quart d'heure.
• Par la technique d'aphérèse, on peut obtenir des CPA, du PFC ou des concentrés granuleux
d'aphérèse. Le don en aphérèse dure environ 2 h.
Durée de conservation
- -- -----
Courte Longue
Contraintes immuno
hématologiques
1
Oui Non
kMMYi@Mil 4tit• 1
1. Préparation de la transfusion
• Examen clinique avec recherche des antécédents, notamment allo-immuns (grossesse,
transfusion, greffe) et réactions transfusionnelles.
• Information et accord du malade (si possible).
• Détermination du groupe sanguin ABO (règle des « 4 x 2 ,, ):
- 2 déterminations (par le même laboratoire): épreuve sérique de Simonin (recherche
les anticorps anti-A et anti-B correspondant aux antigènes globulaires absents) et épreuve
globulaire de Beth Vincent (recherche les antigènes A et B sur la membrane des GR),
- Sur 2 prélèvements différents,
- Par 2 techniciens différents (ou 1 automate),
- Avec des réactifs provenant de 2 lots différents.
• Détermination du Rhésus:
- Obligatoire pour le D,
- Élargie aux Cc et Ee pour les femmes en âge de procréer et les patients multitransfusés,
- La détermination ABO et Rhésus permet d'établir la carte de groupe.
• Recherche d'agglutinines irrégulières (RAI) = allo-anticorps anti-érythrocytaires:
- Toute transfusion nécessite des RAI de moins de 3 jours (pour les transfusions
de GR uniquement),
- Ce délai peut être allongé à 21 jours si la RAI est négative et en l'absence de transfusion,
grossesse ou transplantation dans les 6 derniers mois.
• Test de compatibilité:
- En cas de RAI positive ou d'antécédent de réaction transfusionnelle,
- Recherche d'une agglutination des GR des poches avec le sérum du patient
• Les sérologies prétransfusionnelles ne sont plus obligatoires depuis janvier 2006.
3. Pose et surveillance
• Nom du transfuseur.
• Délai < 6 heures après la cession pour les PSL et après décongélation pour les PFC.
• Identification poche/receveur, groupe.
• Contrôles ultimes au lit du malade:
- Identité du patient et identité du destinataire,
- Concordance groupe sanguin malade/donneur,
- Contrôle ultime du groupe ABO si CGR (cf. figure 3):
Sang du patient prélevé au bout du doigt (prélèvement capillaire) et sang du donneur
prélevé à partir de la poche de transfusion,
Vérification des concordances de réactivité: les GR à transfuser ne doivent pas être
agglutinés par un antisérum (anti-A et anti-B) n'agglutinant pas les GR du receveur
(technique de Beth Vincent),
342 Transfusion
4. Suivi post-transfusionnel
• Immédiat: efficacité transfusionnelle, hémolyse retardée.
• À la sortie du malade:
- Information et remise d'un document précisant la date, le type, le nombre d'unités reçues
et les circonstances,
- Les sérologies post-transfusionnelles: ne sont plus obligatoires depuis janvier 2006,
- S'assurer de la traçabilité,
- Une RAI doit être effectuée dans les 1 à 3 mois suivant toute transfusion de CGR (obli-
gation réglementaire).
5. Degrés d'urgence
Degrés d'urgence pour la transfusion de CGR
Informations
Degré d'urgence Délai de délivrance CGR utilisés
disponibles
Sans délai Aucunes 0- pour femmes de la naissance
Urgence vitale immédiate à la fin de la période procréatrice
0+ pour les autres
-
Urgence vitale 30 minutes AB0 RH1 KEL1 AB0 RH1 KEL1 compatibles
--
Urgence relative 2 à 3 heures Toutes Selon prescription
• l'.exposition d'un receveur Rh- à des CGR Rh+ est à risque d'allo-immunisation avec fabri
cation d'anticorps immuns irréguliers anti-D chez le receveur.
• Chez les femmes en âge de procréer et chez les patients multitransfusés, la compatibilité
doit être élargie aux rhésus Cc et Ee.
Rh- Rh-
Rh+ Rh+
• Les plaquettes expriment faiblement les antigènes ABO mais n'expriment pas les antigènes
du système Rhésus.
• Il est recommandé mais non obligatoire d'utiliser des CP ABO compatibles.
• Le non respect de la compatibilité ABO peut diminuer le rendement transfusionnel plaquettaire.
• Les CP peuvent contenir de faible quantités de globules rouges porteurs des antigènes
Rhésus.
• La transfusion de CP RH1+ à des patients RH1- peut donc entraîner la production d'anticorps
anti-RH1 chez le receveur.
• Il est recommandé mais non obligatoire de respecter la compatibilité Rhésus.
• En cas de transfusion RH1+ à un receveur RH1- de sexe féminin en âge de procréer, il est
recommandé d'administrer dans les 72 h des immunoglobulines anti-O.
Secteur Chirurgical
H&WiWùtt•Uikùti411h,OOVNŒma
■ Pour les thrombopénies centrales, le rendement transfusionnel sera apprécié par la numération
des plaquettes 18 à 24 h après la transfusion.
■ Définition d'un état réfractaire: inefficacité transfusionnelle plaquettaire constatée après deux
transfusions successives bien conduites.
■ Devant un état réfractaire, il faut rechercher une allo-immunisation anti-HLA et/ou anti-HPA.
■ S'il existe une telle allo-immunisation, il est recommandé de transfuser en CPA HLA/HPA
compatibles.
ltMM4M 11ktiii#Vi&iiiMztiùikùRI
1
11•
■ On parle de transfusion massive lorsque le volume des PSL transfusés avoisine la masse sanguine.
■ Complications: hypothermie, coagulopathie par hémodilution ou consommation, hypocalcémie
par chélation en raison du citrate utilisé comme anticoagulant dans les PSL, surcharge volémique,
TRALI
■ Conduite à tenir:
- Adapter les transfusions aux seuils tensionnels et transfusionnels recommandés
- Monitorer la calcémie ionisée
- Transfusion de plasma précoce avec ratio PFC/CGR entre 1/2 et 1/1
- Transfusion plaquettaire précoce
- Chlorure de calcium ou Gluconate de calcium 2 ampoules = 2 g toutes les 4 poches
- Apport d'acide tranexanique
Caractéristiques Indications
.
• Transfusions ABO Rhésus compatibles Seuil Hb= 7 g/dl à moduler selon:
.
1 poche= 250 ml , Nature de l'anémie
.
1 CGR apporte 40 g d'Hb et 200 mg de fer • Rapidité d'installation
Concentrés
érythrocytaires 1 CGR augmente l'Hb de 1 g/dl et l'Ht • ATCD cardio-vasculaires
(CE) de 2%
• Tolérance clinique
• Se conservent 42 jours entre +2 °C et +6 °c
.
, Possibilité d'un traitement étiologique
Rapport bénéfice/risque de la transfusion
--- --�
• Transfusions si possible ABO Rhésus
I] . Seuil= 10 G/L si thrombopénie centrale,
.
compatibles à moduler en fonction des signes
Posologie= 0,5 x 10 plaquettes par 7 kg
11 hémorragiques et facteurs de risque
de poids • Seuil > 50 G/L en cas de geste invasif
Concentrés • Se conservent 7 jours entre +20 °C et ou chirurgical.
.
plaquettaires +24 °C sous agitation lente et continue
(CP) Mélange de CP (MCP): résulte d'un don
de sang total de plusieurs donneurs (4 à
6 donneurs)
• CP d'aphérèse (CPA): obtenu à partir d'un
,
- -- seul donneur par cytaphérèses
.
• Se conserve 1 an congelé TCA > 1,5-1,8 x Témoin
Hémorragie aiguë avec déficit global
des facteurs de la coagulation
.
congelé (PFC) disponibles
Microangiopathie thrombotique (PTT,
.
SHU)
Échanges plasmatiques
, Le PFC n'est pas indiqué pour effectuer
un remplissage
Item n ° 329 - Transfusion sanguine et produits dérivés du sang: indications, complications. Hémovigilance 347
N'existe plus.
CMV négatif Le risque de transmission virale est diminué par la technique de déleucocytation effectuée
de façon systématique sur tous les PSL.
...
Transformation
Soustraction aseptique Élimination des protéines , Allergie aux protéines
Déplasmatisation du plasma résiduel plasmatiques résiduelles plasmatiques, Ac anti-FVIII
.
Congélation ou Congélation de CE ou CP Allongement du temps • Groupes rares
Cryopréservation de conservation Immunisation complexe
Fibrinogène • CIVD
-
• Fibrinolyse
Facteur Willebrand
--+-------- --
Hémophilie
----- -
Maladie de Willebrand
-
PPSB = CCP Facteurs vitamine -�morragie grave sous AVK
'
K-dépendants
Autres: facteur VII, VII activé, XI, XIII, anti-thrombine 111, protéine C
Item n ° 329 - Transfusion sanguine et produits dérivés du sang: indications, complications. Hémovigilance 349
Date de naissance
Déposer 1 • de sang du
□
patient dans et 1 • de
sang du culot dans O .
Déposer 1 Ô de solution
saline dans les 4 alvéoles .
--
chaque alvéole d e l a même
Anti-A Anti-A colonne.,, puis mélanger en
évitant toute contamination.
O ,.__._..o
couleur), toute réaction positive avec
Patient a.dot
Noter avec IX Je culot à transfoser et négative avec
la réaction positive lepanent inlmlit/a/rtutefraion.»
sinon noter O ,.__._.. Encasdedoute,co-le
midec/nencatlnu,t/atransfusion.
1·
.
Hémolyse aiguë • Tableau brutal • Arrêt immédiat de la
l intravasculaire
• Origine: erreur
Malaise, frissons, fièvre,
céphalées, oppression
transfusion +++
• Traitement du choc et
d'identification, contrôle thoracique, douleurs de l'anurie
ultime mal fait ou mal lombaires • Vérification de l'identité
interprété • Chute tensionnelle voire choc, du malade, de son
Incompatibilité tachycardie groupe
ABO • CIVD, insuffisance rénale et de celui de la poche
.
aiguë oligo-anurique, • Affirmer l'hémolyse
hémoglobinurie avec urines
.
RAI, Coombs
foncées ou Porto
Déclaration à l'EFS et
envoie
de la poche pour
1
vérifications
�
. 1
1.
.
Hémolyse intra-tissulaire Inefficacité transfusionnelle, • Affirmer l'hémolyse: Hb,
.
retardée Ictère hémolytique retardé hémoglobinurie, BR,
.
Incompatibilité Le plus souvent liée à (� 5 jours) LDH, haptoglobine
dans d'autres une agglutinine irrégulière . Hémolyse biologique RAI, Coombs
systèmes passée inaperçue • Transfusions ultérieures
selon RAI, voire
compatibilisées
- - --
Item n ° 329 - Transfusion sanguine et produits dérivés du sang: indications, complications. Hémovigilance 351
.
ou anti-leucoplaquettaires urticarienne, prurit pendant infection
ou juste après (< 2 heures) Anti-histaminiques
Réactions la transfusion, sans état de choc
Biologie: anticorps
.
fébriles anti-HLA
non hémolytiques Transfusions ultérieures:
anti-histaminiques
systématiques
+/- produits HLA
compatibles
.
du plasma (généralement corticoïdes
anticorps anti-lgA chez Recherche d'un déficit
les patients ayant un déficit en lgA
Réactions congénital en lgA) (Ac anti-lgA)
allergiques
• Transfusions ultérieures:
anti-histaminiques
,
systématiques voire
.
produits déplasmatisés
.
par des allo-anticorps anti- thrombopénie périphérique 8 polyvalente
transfusionnel
HPA-la du receveur à 15 jours après la transfusion
.
Anti-CD20
.
TRALI lésion de la membrane transfusion (maxi 6 h après) ventilation mécanique
(Transfusion- alvéolaire secondaire Toux, dyspnée, hypoxie, si nécessaire)
Related Acute à une activation crépitants, fièvre, parfois
de granulocytes sous
.
Lung lnjury) hypotension
l'effet d'Ac anti-granuleux
RP: infiltrats bilatéraux avec
du donneur
opacité alvéolaires, parfois
poumon blanc
-
Réaction Attaque de l'organisme Exceptionnelle mais le plus Prévention par irradiation
du greffon par les lymphocytes souvent mortelle des CGR dans
contre du donneur les cas à risque
1
l'hôte (GvH)
transfusionnel
Complications infectieuses
- France métropolitaine)
Complications de surcharge
Favorisé par: Œdème aigu du poumon (OAP) • Arrêt de la transfusion
• Traitement de l'OAP
.
Surcharge • Transfusions massives
volémique
.
Insuffisance cardiaque
-- Oligo-anurie
.
Insuffisance cardiaque
= 750 mg de fer):
Hémochromatose
. Hémoglobinopathies .
Endocrinopathies
Ferritinémie élevée
.
• Aplasie médullaire
Myélodysplasies
Principales complications transfusionnelles Précoces Retardées Prévention
-
Allergie Allergie aux protéines du plasma (receveur ayant X • PSL déplasmatisés �
C
lmmuno- développé des Ac anti-lgA le plus souvent) �-
logiques ->- -- 0
:::,
1
(J)
:::,
-+ OAP lésionnel <D
C
:::,
GVH post- Cellules immunocompétentes du donneur - GVH X • PSL irradiés CD
�
transfusionnelle
·- - a
'Cl
t
a.
:::,
<D
(")
(*) Procédure de prélèvement, conservation et administration des PSL en prévention • Respect strict des températures de conservation ê:
0
du risque infectieux: • Respect du délai entre la réception des PSL et la transfusion (toujours < 6h) :::,
(J)
"'
:::,
(")
CD
w
(J1
w
Annexes
356
Syndromes hématologiques
Symptômes hématologiques
1
. .
Étiologies/ Mécanisme Symptômes Traitement
.
Prolifération et différenciation Hyperleucocytose Préventif: chimiothérapie
d'emblée, corticoïdes
.
des blastes par l'ATRA Fièvre
(Vesanoid® ) lors du traitement
Pneumopathie interstitielle hypoxémiante • Curatif: Corticoïdes
.
ATRA Sd
des LAM3 (DXM), arrêt de l'ATRA
(syndrome de
.
--+ Sd d'activation Insuffisance rénale
différenciation)
1 leucocytaire: augmentation Rétention hydro-sodée, épanchements
de la perméabilité capillaire des séreuses
et relargage de cytokines
. .
nappe ») el/ou si thrombopénie< 50 G/L
lésions tissulaires, cancer, état
Sd thrombotique (--+ ischémies PFC si TP < 40% ou
.
de choc...) entraînant:
tissulaires: peau, rein, poumon, fibrinogène < 1 g/L
Microthromboses cerveau ...)
.
--+ Ischémie tissulaire
.
Coagulation Biologiques:
intravasculaire Consommation des Signes de consommation:
1
disséminée plaquettes et des facteurs - Thrombopénie
(CIVD) de coagulation - ! TP
.
--+ Sd hémorragique - î TCA
Fibrinolyse --+ augmentation - ! Fibrinogène
des produits de dégradation
Signes de fibrinolyse:
de la fibrine (POF,
- î PDF
O-Dimères, complexes
- î D-Dimères
solubles)
- Complexes solubles +
. .
Immunoglobulines Atteinte: • Traitement étiologique+++
ou complexes immuns
.
Cutanée: purpura vasculaire, Sd de Plasmaphérèses
qui précipitent au froid
. .
Raynaud, ulcères cutanés Corticoïdes
(< 37 ° C) d'origine:
. Primitive (cryoglobulinémie
.
Articulaire: arthralgies
Rénale: glomérulopathie (protéinurie,
Rituximab
.
essentielle)
hématurie, insuffisance rénale, HTA)
Secondaire:
Neurologique: neuropathie
Cryoglobulinémie - Hémopathie
périphérique: polyneuropathie longueur
lymphoïde (cryo
dépendante majoritairement ou
monoclonale):
mononeuropathie multiple.
Waldenstrôm, myélome..
- Infection (cryo mixte):
VHC +++
- Maladie auto-immune
(cryo mixte): LED ..
. .
--+ Vascularite
--
Taxidermie médicamenteuse Survenue retardée (2 à 12 Arrêt du médicament
responsable d'atteintes semaines après le début de la prise responsable
.
1 viscérales pouvant mettre en médicamenteuse) +/- corticothérapie
.
jeu le pronostic vital Fièvre +/- lglV
DRESS Sd Rôle des réactivations +/- antiviraux
Éruption cutanée
(Orug Reaction virales notamment à herpès
.
Adénopathies
with Eosinophilia virus (HHV-6, CMV, EBV)
Hyperéosinophilie (+/- lymphopénie, sd
. 1
and Systemic dans la physiopathologie
Symptoms) mononucléosique)
Principaux médicaments
responsables: • Atteintes viscérales: hématologique
antiépileptiques, allopurinol, (SAM), hépatique (hépatite), rénale
sulfamides, minocycline, (insuffisance rénale)..
ranelate de strontium..
358 Annexes
. . • Supplémentation en
.
Corpusculaire Sd anémique
(drépanocytose, folates
Ictère
sphérocytose...)
• SMG
Hémolyse
.
• Extra-corpusculaire (AHAI, Biologie:
hémolyse mécanique...)
i Haptoglobine
.
.
îLDH
î BR libre
.
Immunisation contre un Ag • Apparition classiquement 8 à 12 jours • Corticoïdes
protéique (le plus souvent après administration de SAL Évolution généralement
après administration de sérum • Fièvre, malaise favorable avec guérison
hétérologue sans séquelle en
• Éruption cutanée: souvent urticarienne
-+ ex. sérum anti- quelques jours (après
(prurigineuse et morbilliforme), parfois
lymphocytaire (SAL) élimination de l'Ag)
purpura vasculaire
utilisé dans le traitement
de l'aplasie médullaire • ADP
idiopathique) • Arthralgies (en particulier temporo-
-+ Formation de complexes mandibulaire)
Maladie sérique
immuns (Ag-Ac) circulants
.
• Protéinurie
(CIC)
Diminution de la voie classique du
-+ Dépôt de CIC dans
complément (C3, C4)
les vaisseaux sanguins
et les tissus (rein,
synoviale...)
-+ Activation du complément
et inflammation secondaire
(vascularite, néphrite,
---- - - arthrite...)
.
de consommation
Echo-doppler des vaisseaux
hépatiques: permet d'éliminer une autre
cause
• Biopsie hépatique
(par voie transjugulaire): diagnostic de
certitude
-� -1
Annexes 359
--
, Supplémentation en
folates
- -
• Infections: virus (EBV +++, Clinique: , Urgence thérapeutique
VIH, CMV), bactéries (BK), , Traitement étiologique
• Fièvre
parasites (leishmaniose),
• AEG , Étoposide dans certains
champignons
cas
(histoplasmose) • HSMG (+/- ADP)
• Hémopathies malignes: • Parfois atteinte peu spécifique d'autres
lymphomes T +++, Maladie organes (SNC, poumons, tube digestif,
de Hodgkin .. peau, cœur. .)
• Maladies auto-immunes: Biologie:
LED, PR .. • Cytopénies (une ou plusieurs lignées) à
Sd d'activation --+ dérégulation de l'activité caractère périphérique (non rendement
macrophagique des lymphocytes T transfusionnel)
(SAM) --+ sécrétion de cytokines
• Hyperferritinémie
--+ activation
• Hypertriglyceridemie
des macrophages
--+ hémophagocytose • Augmentation des LDH
• Cytolyse el/ou cholestase hépatique
• Coagulopathie (hypofibrinogènémie,
voire CIVD)
Myélogramme +/- BOM:
images d'hémophagocytose
(phagocytose des cellules sanguines
par les macrophages)
1
, Neurologiques: céphalées,
Sd anémique acouphènes, vertiges
• Cardiaques: tachycardie, souffle
systolique fonctionnel, angor fonctionnel
1
• Respiratoires: polypnée, dyspnée
d'effort
360 Annexes
-
.
Étiologies/ Mécanisme Symptômes Traitement
Thrombophilie acquise liée Clinique: Traitement étiologique
.
à la présence d'auto-anticorps si possible
.
Thromboses artérielles et/ou veineuses
anti-phospholipides d'origine:
.
Traitement
Fausses couches spontanées
.
Primitive des thromboses (curatif
à répétition, MFIU, insuffisance
el/ou préventif)
.
Secondaire: placentaire
- Connectivites: Lupus +++ Autres manifestations possibles:
- Cancers: hémopathies cutanées, neurologiques, rénales
lymphoïdes
.
Paraclinique:
- Infections: virus (VIH)
Anticoagulant circulant (anticoagulant
- Médicaments:
Sd des anti- lupique)
phénothiazine
phospholipides ---+ Allongement du TCA (mais risque
(SAPL) thrombotique et non hémorragique),
non corrigé par adjonction d'un plasma
témoin, et TP normal
.
TPHA-
Ac anti-phospholipides
- Anti-cardiolipine
- Anti-�2-GPI
- Anti-prothrombine
---- .
. .
Parfois, thrombopénie immunologique
. .
Compression médiastinale Cyanose du visage et des mains Urgence thérapeutique
(tumorale +++)
.
Céphalées Position demi-assise
Obstruction de la veine cave
.
---+
Œdème en pèlerine, comblement des Oxygénothérapie
supérieure
.
creux sus-claviculaires
.
Stase veineuse Anticoagulation
Sd cave ---+
.
Dyspnée
.
supérieur de l'hémicorps supérieur Traitement étiologique
Circulation veineuse collatérale Corticothérapie (attention
.
thoracique, turgescence jugulaire si suspicion diagnostic
ï1
Signes majorés en antéflexion ou de lymphome et biopsie
I. I·
hémarthroses)
.
Sd Traitement étiologique
Ophtalmologiques: baisse d'acuité
d'hyperviscosité Cl aux transfusions de
L l
visuelle, phosphenes, FO . d1latat1ons
veineuses, hémorragies rétiniennes,
œdème papillaire, occlusion de la veine
centrale de la rétine ou une de ses
branches
l
Annexes 361
Légende:
l
l �
\
Point méthodologique ECN
l
/
••••••••••• ••••••••••••u••••••u••••u••••••••u•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
, ,--------------------------------------------------------------
-------------, '
Conclusion méthodologique ECN
Cas cliniques
Sujet 1
Monsieur G., 35 ans, est admis aux urgences pour altération profonde de l'état
général ayant débuté quelques jours auparavant. Le patient n'a aucun antécédent
et ne prend aucun traitement.
Il travaille comme ouvrier dans une entreprise de peintures industrielles. L'examen
clinique est sans particularité hormis l'examen endobuccal dont une photo vous est
présentée en annexe.
• Hémogramme et formule sanguine:
- Leucocytes à 108 G/L dont:
Polynucléaires neutrophiles à 0,2 G/L
Polynucléaires éosinophiles à 0,4 G/L
Polynucléaires basophiles à 0,04 G/L
Lymphocytes à 2 G/L
Monocytes à 0,75 G/L
Blastes à 105 G/L
- Hb à 6,7 g/dL avec réticulocytes à 42 G/L
- Plaquettes à 110 G/L
• Les analyses cytologique, immunophénotypique et cytochimique des blastes
sanguins retrouvent des blastes CD13+, CD33+, myéloperoxydase positifs,
estérase positifs.
Cas cliniques
Sujet 2
Madame G., 47 ans, est hospitalisée dans votre service pour altération de l'état
général avec asthénie prononcée, dyspnée et vertiges d'apparition progressive.
Elle n'a pas d'antécédents connus.
La numération formule sanguine réalisée retrouve les résultats suivants:
• Leucocytesà 7 G/L dont:
- Polynucléaires neutrophilesà4 G/L
- Polynucléaires éosinophilesà0,2 G/L
- Polynucléaires basophilesà0,05 G/L
- Lymphocytesà2 G/L
- Monocytesà0,75 G/L
• Érythrocytesà2,8 T/L
• Réticulocytesà56 G/L
• Htà30%
• Plaquettes à160 G/L
• Hbà10 g/dL
Sujet 3
Monsieur J., 62 ans, vous est adressé par son médecin traitant pour découverte fortuite
lors d'une visite systématique pour renouvellement d'un traitement anti-hypertenseur
d'une splénomégalie évaluéeàenviron 7 cm sous le rebord costal.
Sujet 4
Monsieur O., 28 ans, un ami de votre sœur, vous demande de lui expliquer pourquoi il
existe une étoile sur la NFP qu'il vient de réaliser en laboratoire de villeàla demande
de son médecin traitant (l'étoile n'a pas été reproduite sur le présent document):
• Globules rouges:4,5 T/L
• Hémoglobine:13,5 g/dL
- VGM:85 fL
- CCMH:33 g/dL
- TCMH:30 pg
• Ht:40%
• Leucocytes: 9 G/L avec:
- PNNeutro:60%
- PNBaso: 0,5%
- PNEo:10%
- Monocytes: 9,5%
- Lymphocytes: 20%
• Plaquettes: 400 G/L
Cas cliniques
Sujet 5
Monsieur F , âgé de 69 ans, ancien chimiste chez Rhône-Poulenc, aux antécédents
d'infarctus du myocarde avec insuffisance cardiaque séquellaire, vous est adressé
par son médecin pour anomalies du bilan biologique:
• Hémogramme et formule sanguine:
- Leucocytes à 4,5 G/L dont: Polynucléaires neutrophiles à 1,2 G/L
Polynucléaires éosinophiles à 0,5 G/L
Polynucléaires basophiles à 0 G/L
Lymphocytes à 2 G/L
Monocytes à 0,8 G/L
- Hb à 7,4 g/dL, VGM à 95 fL et réticulocytes à 50 G/L
- Plaquettes à 105 G/L
Frottis sanguin montrant des polynucléaires hyposegmentés, une poïkilo
cytose ainsi qu'une anisocytose érythrocytaire.
Sujet 6
Madame G., 55 ans, vous est adressée par votre confrère généraliste pour prurit
à chaque fois qu'elle prend un bain. Par ailleurs, la prise de sang montre un taux
d'hémoglobine à 16,3 g/dL et un hématocrite à 52 %. Elle n'a jamais pris de traitement
particulier. Vous suspectez une maladie de Vaquez.
Cas cliniques
QUESTION 1
Sujet 1
Ouel(s) diagnostic(s) évoquez-vous?
a. Leucémie aiguë
b. Leucémie aiguë lymphoblastique de type L3
c. Leucémie aiguë myéloblastique de type M3
d. Leucémie aiguë myéloïde de type M4 ou M5
e. Leucémie aiguë promyélocytaire
Sujet 2
Quelles sont les anomalies observées sur l'hémogramme?
a. Lymphopénie
b. Polynucléose neutrophile
c. Anémie
d. Thrombopénie
e. Monocytose
Sujet 3
Parmi les causes suivantes, lesquelles peuvent être responsable d'une splénomégalie?
a. Hypertension artérielle systémique
b. Maladie de Gaucher
c. Cirrhose
d. Insuffisance veineuse des membres inférieurs
e. Endocardite infectieuse
Sujet 4
Où se situe l'étoile indiquant une valeur pathologique sur le document du laboratoire
de ville?
a. À côté des neutrophiles
b. À côté de !'hématocrite
c. À côté des monocytes
d. À côté des éosinophiles
e. À côté des lymphocytes
Cas cliniques
■Sujet 5
Quelles sont les anomalies de l'hémogramme?
a. Lymphopénie
b. Leucopénie
c. Neutropénie
d. Anémie
e. Thrombopénie
■Sujet 6
Quelles sont, parmi les suivantes, les causes d'élévation potentielle de !'hématocrite?
a. Insuffisance cardiaque
b. Gammapathie monoclonale
c. Déshydratation
d. Thalassémie
e. Syndrome de Gaisbôck
QUESTION 2
■Sujet 1
Quels arguments vous orientent vers le diagnostic de leucémie aiguë myéloïde de
type M4 ou MS?
a. Exposition potentielle à des agents leucémogènes
b. Adulte jeune de moins de 60 ans
c. Réaction myéloperoxydase positive
d. Réaction estérase positive
e. lmmunophénotype CD13+
■ Sujet 2
Comment caractérisez-vous l'anémie?
a. Microcytaire
b. Arégénérative
c. Régénérative
d. Macrocytaire
e. Normocytaire
Cas cliniques
Sujet 3
Parmi le bilan que vous avez demandé, l'hémogramme est le suivant:
• Leucocytes 120 G/L dont:
- 5,5 % de polynucléaires neutrophiles- 0,01 % de basophiles
- 0,4 % d'éosinophiles
- 0,1 % de monocytes
- 94 % de lymphocytes
• Plaquettes 350 G/L
• Hémoglobine 15 g/dL
Quel est le diagnostic le plus probable ?
a. Leucémie aiguë lymphoblastique
b. Leucémie lymphoïde chronique
c. Leucémie myéloïde chronique
d. Leucémie aiguë myéloblastique
e. Leucémie myélomonocytaire chronique
Sujet 4
Quelles sont, parmi les suivantes, les causes possibles de cette hyperéosinophilie?
a. La maladie de Rendu-Osier
b. Les helminthiases
c. Le paludisme
d. La maladie de Churg et Strauss
e. Leczéma
Sujet 5
Comment caractérisez-vous l'anémie chez ce patient?
a. Anémie microcytaire
b. Anémie normocytaire
c. Anémie arégénérative
d. Anémie macrocytaire régénérative
e. Anémie normocytaire régénérative
Sujet 6
Quelles sont, parmi les suivantes, les causes de polyglobulie secondaire?
a. Sténose de l'artère rénale
b. Bronchopneumopathie chronique obstructive
c. Séjour en altitude
d. Tumeur sécrétrice d'érythropoïétine
e. Déficit en 2,3-DPG
Cas cliniques
QUESTION 3
■Sujet 1
Parmi les examens suivant lesquels permettent, pris individuellement, d'affirmer le
diagnostic de leucémie aiguë?
a. lmmunophénotypage sur sang périphérique
b. Aspiration médullaire avec examen cytologique
c. Myélogramme
d. Caryotype sur sang
e. lmmunophénotypage sur moelle
■Sujet 2
Concernant le raisonnement étiologique dans les anémies, quelles sont les propo
sitions exactes?
a. Le raisonnement est le même pour une anémie microcytaire ou normocytaire
b. Le raisonnement est le même pour une anémie macrocytaire ou normocytaire
c. Il n'y a pas lieu de demander le décompte des réticulocytes devant une anémie
microcytaire
d. Il n'y a pas lieu de demander le décompte des réticulocytes devant une anémie
normocytaire
e. Il n'y a pas lieu de demander le décompte des réticulocytes devant une anémie
macrocytaire
■Sujet 3
Parmi les examens suivants, lequel ou lesquels est/sont indispensable(s) au diagnostic
de leucémie lymphoïde chronique?
a. Myélogramme
b. Biopsie ostéomédullaire
c. Caryotype sur sang
d. lmmunophénotypage des lymphocytes sanguins
e. Evaluation du statut mutationnel de la chaîne lourde des immunoglobulines
■Sujet 4
Parmi les parasitoses suivantes, lesquelles sont retrouvées en France métropolitaine?
a. La bilharziose
b. La filariose
C. L'.oxyurose
d. La distomatose
e. Le taeniasis
Cas cliniques
Sujet 5
Quel(s) est (sont) votre (vos) diagnostic(s) le (les) plus probable(s)?
a. Leucémie aiguë
b. Syndrome d'activation macrophagique
c. Syndrome myélodysplasique
d. Syndrome hémolytique et urémique
e. Carence martiale
Sujet 6
Parmi ces causes de polyglobulies secondaires, lesquelles sont dues à une sécrétion
appropriée d'érythropoïétine?
a. Sténose de l'artère rénale
b. Bronchopneumopathie chronique obstructive
c. Séjour en altitude
d. Tumeur sécrétrice d'érythropoïétine
e. Dopage à l'érythropoïétine
QUESTION 4
Sujet 1
Parmi les examens suivant lesquels font partie des examens usuellement réalisés en
cas de diagnostic de leucémie aiguë au myélogramme pour le compléter?
a. lmmunophénotypage
b. Caryotype
c. Biologie moléculaire
d. Analyse cytogénétique
e. Index de prolifération
Sujet 2
Avant de multiplier les examens à visée étiologique et en cas d'anémie modérée,
quels sont les cas de fausse anémie par hémodilution?
a. Hypothyroïdie
b. Insuffisance cardiaque
c. Grossesse après le 28 trimestre
d. Grossesse au 1 er trimestre
e. Immunoglobuline monoclonale en quantité importante
Cas cliniques
Sujet 3
Quels autres examens réalisez-vous mis à part l'immunophénotypage des lympho
cytes sanguins?
a. Myélogramme
b. Biopsie ostéomédullaire
c. PET scanner
d. Ponction lombaire
e. Aucun des examens ci-dessus
Sujet 4
Quels sont les organes qui peuvent être atteints secondairement à une hyperéosi�
nophilie majeure?
a. Le cœur
b. La peau
c. Le système nerveux central
d. Les poumons
e. Le système digestif
Sujet 5
Quels sont les éléments en faveur d'une myélodysplasie?
a. Âge < 70 ans
b. Antécédent d'infarctus du myocarde
c. Exposition potentielle aux agents chimiques
d. Pancytopénie
e. Anomalies morphologiques au frottis sanguin
Sujet 6
Chez cette patiente, quel examen vous permettrait de façon formelle de distinguer
une polyglobulie vraie d'une fausse polyglobulie?
a. Échographie cardiaque
b. Mesure isotopique du volume globulaire au chrome 51
c. Gaz du sang artériels
d. Scanner cérébral
e. Scanner thoracique
Cas cliniques
QUESTION 5
Sujet 1
Comment définissez-vous une pancytopénie?
a. Thrombopénie + anémie
Sujet 2
Parm les termes su ivants lesquels correspondent effect ivement à des anomal ies
i ,
morpholog iques des hématies?
a. Acanthocytes
b. Schizocytes
C.
Dacryocytes
d. Macrosphérocytes
e. Métamyélocytes
Sujet 3
Parm les marqueurs phénotypiques su ivants lesquels peuvent être retrouvés à la
i
surface des cellules de leucémie lymphoïde chronique?
a. CD3
b. CD5
c. CD13
d. CD19
e. CD20
Sujet 4
Quels signes clinico-biologiques peuvent s'observer dans un DRESS syndrome ?
a. Une polyadénopathie
d. Une hyperthermie
e. Une polliakiurie
Cas cliniques
Sujet 5
Par quels examens confirmez-vous le diagnostic et évaluez-vous le pronostic de ce
probable syndrome myélodysplasique?
a. lmmunophénotypage leucocytaire sur sang
b. PET scanner
c. Myélogramme
d. Biopsie ostéomédullaire
e. Cytogénétique sur moelle
■Sujet 6
Parmi les signes cliniques suivants, lesquels vous orienteraient vers une polyglobulie
primitive?
a. Toux
b. Prurit à l'eau
c. Splénomégalie
d. Dyspnée
e. Syndrome cérébelleux
QUESTION 6
■Sujet 1
Quelles sont les complications possibles d'une leucémie aigüe myéloïde?
a. Syndrome hépato-rénal
b. Insuffisance hépatocellulaire
c.. Leucostase aiguë
d. Syndrome de lyse tumoral
e. Coagulation intravasculaire disséminée
Sujet 2
Parmi les étiologies suivantes lesquelles sont compatibles avec les anomalies observées
sur l'hémogramme de l'énoncé, à savoir une anémie macrocytaire arégénérative?
a. Thalassémie beta majeure
b. Leucémie aiguë
c. Carence en vitamine B9 ou B12
d. Ethylisme chronique
e. Infiltration médullaire par un carcinome mammaire métastatique
Cas cliniques
Sujet 3
Quel est le stade de la maladie selon la classification de Binet?
a. Stade A
b. Stade B
C. Stade C
d. Stade D
e. Stade E
■Sujet 4
Il existe 2 grands types de syndromes hyperéosinophiliques primitifs, lesquels?
a. Monocytaire
b. Myéloïde
C. Monoblastique
d. Lymphoïde
e. Lymphoplasmocytaire
■Sujet 5
Parmi les facteurs suivants, lesquels sont associés à un mauvais pronostic dans les
myélodysplasies?
a. Sexe féminin
b. Anomalies chromosomiques multiples au caryotype
c. Blastose < 5 % sur le myélogramme
d. Cytopénies multiples
e. Anomalie 5q- isolée au caryotype
Sujet 6
Parmi les examens suivants et pour la patiente de ce cas clinique, lesquels ont leur
place dans la démarche diagnostique d'une polyglobulie?
a. Saturation en oxygène par oxymétrie de pouls
b. Échographie abdominale
c. Recherche d'une mutation du gène JAK2
d. lmmunophénotypage des lymphocytes circulants
e. Recherche d'un transcrit BCR-ABL
Cas cliniques
QUESTION 7
Sujet 1
Dans un syndrome de leucostase aigu quels sont les manifestations communément
observées ?
a. Insuffisance rénale
b. Troubles de la vigilance
c. Priapisme
d. Insuffisance respiratoire aiguë
e. Syndrome hémorragique aigu
Sujet 2
Quels examens complémentaires réalisez-vous parmi les suivants ?
a. Myélogramme
b. Dosage des vitamines B9 et B12
c. Biopsie ostéomédullaire
d. Dosage de la PTH
e. Electrophorèse des protéines sériques
Sujet 3
Quelles sont les évolutions possibles de la leucémie lymphoïde chronique parmi les
suivantes?
a. Syndrome de Richter
b. Transformation en lymphome de haut grade de malignité
c. Transformation en leucémie aiguë lymphoblastique
d. Transformation en leucémie aiguë myéloblastique
e. Transformation en leucémie myéloïde chronique
Sujet 4
Quels examens font partie du bilan de première intention devant une hyperéosinophilie
(après arrêt de tout médicament non indispensable)?
a. Hémogramme
b. Scanner thoracique
c. Parasitologie des selles
d. Facteurs antinucléaires
e. Recherche d'un transcrit FIP1L1-PDGFRA
Cas cliniques
Sujet 5
Quelles sont les complications possibles des syndromes myélodysplasiques?
a. Insuffisance médullaire
b. Leucémie aiguë lymphoblastique
c. Hémochromatose post-transfusionnelle
d. Leucémie aiguë myéloblastique
e. Lymphome de haut grade de malignité
Sujet 6
Dans quelles autres pathologies peut-on retrouver une mutation de JAK2?
a. Leucémie myéloïde chronique
b. Leucémie lymphoïde chronique
c. Myélofibrose primitive
d. Thrombocytémie essentielle
e. Splénomégalie myéloïde
QUESTION 8
■ Sujet 1
Dans un syndrome de lyse tumorale, quelles sont les anomalies biologiques qui
peuvent être observées?
a. Hyperkaliémie
b. Hyperphosphorémie
c. Hypocalcémie
d. Élévation de la créatininémie
e. Hyperuricémie
Sujet 2
Si la réponse du cytologiste contenait: " myélogramme à moelle pauvre ", qu'en
concluez-vous?
a. Qu'il s'agit vraisemblablement d'une aplasie médullaire primitive
b. Qu'il s'agit vraisemblablement d'une aplasie médullaire secondaire
médicamenteuse
c. Qu'il faut réaliser une biopsie ostéomédullaire
d. Qu'il faut attendre le résultat des dosages vitaminiques pour conclure
e. Qu'aucune des réponses précédentes n'est valable
Cas cliniques
Sujet 3
Comment confirmez-vous le diagnostic de syndrome de Richter?
a. Biopsie chirurgicale de l'adénopathie
b. Cytoponction de l'adénopathie
c. Examen anatomopathologique ganglionnaire
d. Frottis sanguin
e. Aucune de ces réponses, le diagnostic est clinique
Sujet 4
En interrogeant et en examinant le patient vous découvrez une adénopathie cervicale
de 3 cm de diamètre, indolore à la palpation, présente depuis environ 1 mois et demi.
L'étiologie la plus probable est un lymphome de Hodgkin dans le contexte. Quels
éléments sont en faveur de ce diagnostic (une ou plusieurs réponses possibles)?
a. Il s'agit d'un homme
b. Il s'agit d'un adulte jeune
c. Il s'agit d'un ganglion sus-diaphragmatique
d. Il s'agit d'une adénopathie chronique
e. Il existe une hyperéosinophilie associée
Sujet 5
Vous décidez de transfuser en concentrés de globules rouges en urgence votre
patient, pour quelle(s) raison(s)?
a. Car il n'y a pas d'autre moyen de faire remonter rapidement le taux d'hémoglobine
b. Car le patient présente une insuffisance cardiaque
c. Car tout patient présentant un taux d'hémoglobine< 8 g/dl doit être transfusé
en urgence
d. Car dans ce cas précis le seuil transfusionnel est fixé à 8 g/dl
e. Car il peut saigner à tout moment en raison de la thrombopénie associée
Sujet 6
Quelles sont les causes classiques de thrombocytose secondaire?
a. Sepsis
b. Splénectomie
c. Cirrhose
d. Carence martiale
e. Insuffisance rénale aiguë
Cas cliniques
QUESTION 9
■Sujet 1
Parmi les affirmations suivantes lesquelles sont exactes concernant la coagulation
intravasculaire disséminée (CIVD)?
a. Contrairement à l'insuffisance hépatocellulaire, le facteur V est abaissé
b. Les plaquettes sont usuellement effondrées
c. Comme dans la carence en vitamine K, le facteur V est abaissé
d. Les produits dérivés de la fibrine (PDF) sont élevés
e. Le TP est diminué et le TCA est allongé
■Sujet 2
En fait votre cytologiste a répondu « myélogramme à moelle très riche ». Par ailleurs,
vous apprenez que Madame G. se plaint d'une gêne à la marche avec la sensation
de marcher sur du coton ainsi que de troubles digestifs à type de brûlures au niveau
du creux épigastrique après les repas depuis plusieurs mois. Il n'existe pas d'intoxi
cation éthylo-tabagique. À l'examen clinique, les réflexes sont vifs et il existe un signe
de Babinski bilatéral. La patiente ne sent pas les vibrations du diapason posé sur
son tibia gauche ou droit. Par quels termes synthétisez-vous la symptomatologie
présentée par la patiente?
a. Syndrome cordonal postérieur bilatéral
b. Syndrome pyramidal bilatéral
c. Syndrome de Brown-Séquard
d. Tableau de sclérose combinée de la moelle
e. Syndrome alterne
■Sujet 3
Quelles sont les autres complications possibles?
a. Thrombopénie auto-immune
b. Infections
c. Tumeurs cutanées
d. Insuffisance médullaire
e. Anémie hémolytique auto-immune
■Sujet 4
D'un point de vue épidémiologique, le lymphome de Hodgkin présente un ou plusieurs
pics de fréquence chez:
a. Le sujet jeune (-25 ans)
b. Le sujet d'âge moyen (-50 ans)
c. Le sujet âgé (> 70 ans)
d. L'enfant (2 ans et< 10 ans)
e. Le nourrisson
Cas cliniques
Sujet 5
Quelles autres mesures prenez-vous?
a. Antibioprophylaxie à large spectre devant la neutropénie
b. Transfusion plaquettaire devant la thrombopénie
c. Cryoconservation de sperme au CECOS
d. Présentation du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire
e. Discussion d'un traitement par érythropoïétine
■ Sujet 6
Quel nouveau gène a récemment été retrouvé muté dans la thrombocytémie essentielle
et la splénomégalie myéloïde lorsque JAK2 n'est pas muté?
a. TET2
b. CALR
c. BCR
d. ABL
e. EPO
Cas cliniques
QUESTION 10
• Sujet 1
Quelles anomalies observez-vous sur l'ECG?
l l ' l 1
-
j_
-
1 1 . .
7 �
7-'-'---
_UJ .._ ---' _Je_ - _._
__!_;--,-----"•
l
_..,.....,.
••_....__1
....;._...;.___"-"�,..
�..,.......__,__._..,..
1VR.
+ ... t
_ 1- L
1
--�----------.,..._r,------v--....�
1
1
,,_-,--...._.�.,-,w--+----�1,���
,- +---1
àVI.,.
a. Absence d'ondes P
b. Paralysie sinusale
c. Troubles de la repolarisation
d. Bradycardie sinusale
e. Fibrillation atriale
■Sujet 2
Une carence en vitamine B12 est confirmée. Quels diagnostics évoquez-vous?
a. Gatrite atrophique
b. Maladie de Crohn
c. Maladie coeliaque
d. Maladie de Biermer
e. Maladie d'lmerslund
Cas cliniques
Sujet 3
Quelles peuvent être les causes d'anémie dans la leucémie lymphoïde chronique?
a. Carence en vitamine B12
b. Infiltration médullaire
c. Erythroblastopénie auto-immune
d. Déficit en G6PD
e. Anémie hémolytique
Sujet 4
Dans le lymphome de Hodgkin, la cellule tumorale dite de Reed-Sternberg est:
a. Un lymphocyte T
b. Une cellule épithéliale
c. Un macrophage
d. Un polynucléaire neutrophile
e. Un lymphocyte B
Sujet 5
Un syndrome myélodysplasique particulier appelé anémie réfractaire avec sidéroblastes
en couronne se caractérise par:
a. Comme son nom l'indique, la présence de sidéroblastes en couronne dans
le sang
b. Comme son nom l'indique, la présence de sidéroblastes en couronne dans
la moelle
c. Comme son nom l'indique, la présence de sidéroblastes en couronne dans la
moelle ou le sang, indifféremment
d. Un taux de sidéroblastes en couronne dans la moelle> 15 %
e. Un taux de sidéroblastes en couronne dans la moelle> 90 %
Sujet 6
Quelles anomalies biologiques peuvent se retrouver dans la leucémie myéloïde
chronique?
a. Translocation entre les chromosomes 15 et 17
b. Translocation entre les chromosomes 9 et 22
c. Mutations du gène JAK2
d. Translocation entre les gènes BCR et ABL
e. Présence d'un chromosome Philadelphie
Cas cliniques
QUESTION 11
Sujet 1
Quelles mesures prenez-vous en urgence dans ce contexte d'hyperkaliémie (confirmée
à 6.5 mmol/L) sur syndrome de lyse tumoral spontané?
a. Gluconate de calcium par voie intraveineuse
b. Hyperhydratation intra-veineuse
c. Pose d'une voie centrale jugulaire ou sous-clavière
d. Mise en place d'une épuration extra-rénale en urgence
e. Début d'une chimiothérapie en urgence
■Sujet 2
Quels autres éléments parmi les suivants figuraient vraisemblablement sur le compte
rendu du myélogramme en faveur du diagnostic d'anémie par carence vitaminique?
a. Absence d'envahissement par des cellules anormales immatures
b. Moelle bleue
c. Mégaloblastes
d. Asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique
e. Blocage de maturation érythroblastique
Sujet 3
Devant une hyperlymphocytose isolée, quels autres diagnostics que la leucémie
lymphoïde chronique peuvent se discuter?
a. Infection virale
b. Envahissement sanguin par un lymphome
c. Coqueluche
d. Tabagisme
e. Lymphocytose B monoclonale
Sujet 4
Quels examens font nécessairement partie du bilan initial d'un lymphome de Hodgkin ?
a. La cytoponction ganglionnaire
b. Le caryotype ganglionnaire
c. lJRM cérébrale
d. Le PET scanner
e. La ponction lombaire
Cas cliniques
Sujet 5
Quels sont les caractéristiques clinico-biologiques du syndrome 5q-?
a. Une thrombocytose
b. Une délétion du bras long du chromosome 5
c. Une délétion du bras court du chromosome 5
d. Une prédominance féminine
e. Une anémie microcytaire
Sujet 6
Par quel terme générique regroupez-vous la leucémie myéloïde chronique, la throm
bocytémie essentielle, la myélofibrose primitive et la maladie de Vaquez?
a. Le groupe des syndromes leucémiques chroniques
b. Le groupe des syndrome myéloprolifératifs chroniques
c. Le groupe des syndromes myélodysplasiques
d. Le groupe des syndromes lymphoprolifératifs chroniques
e. Le groupe des syndromes mononucléosiques
QUESTION 12
■Sujet 1
Le patient a été transféré en réanimation et son état s'est amélioré. Quelles mesures
prenez-vous avant le début de la chimiothérapie?
a. Conservation de sperme au CECOS
b. Echographie cardiaque par voie transthoracique
c. Groupage HLA
d. Scanner TAP
e. PET scanner
■Sujet 2
Afin de documenter une possible maladie de Biermer, quels examens immunologiques
allez-vous demander?
a. Recherche d'anticorps anti-endomysium
b. Recherche d'anticorps anti-facteur intrinsèque
c. Recherche d'anticorps anti-actine
d. Recherche d'anticorps anti-cellules pariétales gastriques
e. Recherche d'anticorps anti-mitochondrie
Cas cliniques
■Sujet 3
En cas d'anémie par érythroblastopénie auto-immune ou virale (à parvovirus B19), le
taux de réticulocytes attendu est:
a. < 150 G/L
b. > 150 G/1
c. > 50%0 si le nombre de globules rouges est de 3 T/L
d. < 50%0 si le nombre de globules rouges est de 3 T/L
e. Aucune des réponses n'est exacte
■Sujet 4
Le PET scanner est le suivant, quel est le stade de la maladie selon Ann Arbor?
a. Stade 1
b. Stade Il
C. Stade Ill
d. Stade IV
e. Stade IA
Cas cliniques
Sujet 5
Vous décidez de transfuser votre patient en globules rouges. Parmi les les mesures
règlementaires suivantes, quelles sont celles qui sont exigées?
a. Deux déterminations du groupe sanguin
b. Administration des produits maximum 6 heures après distribution
c. Recherche d'agglutinines irrégulières datant de moins de 24H
d. Sérologies VIH (après accord), VHB et VHC
e. Contrôle ultime sur carte transfusionnelle
Sujet 6
Le diagnostic de maladie de Vaquez est finalement retenu chez la patiente. Quelles
sont les complications possibles de cette maladie?
a. Thrombose veineuse profonde
b. Crise de goutte
c. Syndrome de Budd-Chiari
d. Lithiase urinaire
e. Hémorragie digestive
QUESTION 13
Sujet 1
Quelles sont les complications possibles à long terme de la polychimiothérapie utilisée
dans la leucémie aigüe?
a. Cancer secondaire
b. Insuffisance cardiaque
c. Alopécie définitive
d. Hypofertilité
e. Agranulocytose persistante
Sujet 2
Quels autres examens demandez-vous parmi les suivants?
a. Dosage sanguin de la vitamine B9
b. Fibroscopie gastrique avec biopsies systématiques
c. Dosage sanguin de la vitamine B12
d. Test de Schilling
e. Dosage urinaire de la vitamine B12
Cas cliniques
Sujet 3
Parmi les facteurs suivants, lesquels sont de mauvais pronostic dans la leucémie
lymphoïde chronique?
a. Stade C de Binet
b. Hyperlymphocytose > 100 G/L
c. Del17p au caryotype ou en FISH
d. Mutation de p53 par biologie moléculaire
e. Hémoglobine< 10 g/dl
Sujet 4
Quels sont, parmi les suivants, les effets secondaires potentiels d'un traitement par
ABVD contenant entre autres des anthracyclines (doxorubicine), de la bléomycine et
un poison du fuseau (vinblastine)?
a. Constipation
b. Insuffisance cardiaque
c. Insuffisance rénale aiguë
d. Fibrose pulmonaire
e. Alopécie
■Sujet 5
Chez ce patient en particulier, quelles précautions allez-vous prendre?
a. Administration de trinitrine sub-linguale avant transfusion
b. Transfusion lente
c. Surveillance clinique de la tolérance
d. Monitoring de l'oxymétrie de pouls
e. Monitoring cardiaque durant la transfusion
Sujet 6
Parmi les mesures associées au traitement par saignées ou par hydroxyurée, lesquelles
sont essentielles?
a. Arrêt du tabac
b. Traitement par aspirine
c. Contrôle lipidique
d. Correction de la carence martiale induite par les saignées
e. Traitement par antivitamine K
Cas cliniques
Sujet 1
Dans le cas où le patient aurait présenté une leucémie aiguë lymphoblastique B et
non une leucémie aigüe myéloïde, quels marqueurs immunophénotypiques, parmi
les suivants, vous auraient plutôt orienté vers ce diagnostic?
a. CD13
b. CD20
C. CD33
d. CD19
e. CD3
Sujet 2
La maladie de Biermer est confirmée, quel est votre traitement?
a. Vitamine B12 injectable pendant une durée de 5 ans
b. Vitamine B12 injectable à vie
c. Fibroscopie de surveillance tous les 2 à 3.ans
d. Régime riche en vitamine B12
e. Injection de facteur intrinsèque
Sujet 3
D'un point de vue épidémiologique, la leucémie lymphoïde chronique (choisir les
réponses vraies):
a. Est plus fréquente que la leucémie myéloide chronique
b. Est plus fréquente chez l'homme
c. Est caractérisée par un sex-ratio voisin de 1
d. Est plus fréquente après 50 ans
e. Est rare après 70 ans
Sujet 4
Concernant le pronostic des lymphomes hodgkiniens, quelles sont les affirmations
vraies:
a. Le pronostic est globalement meilleur que pour les lymphomes non hodgkiniens
b. Le pronostic est meilleur chez le sujet jeune que le sujet âgé
c. Le pronostic est meilleur pour les stades localisés (1 et Il) que pour les stades
disséminés (Ill et IV)
d. Le pronostic est meilleur en l'absence de signes généraux
e. Le pronostic est meilleur chez le sujet VIH positif
Cas cliniques
Sujet 5
Alors que vous transfusez le patient en globules rouges, celui-ci présente des frissons
et de la fièvre à 39 ° C. Que suspectez-vous?
a. Une réaction de type frisson-hyperthermie
b. Une incompatibilité ABO
c. Un syndrome toxinique
d. Une réaction allergique par anticorps anti-lgA
e. Un sepsis
Sujet 6
Vous suivez votre patiente régulièrement. Lors d'une visite de contrôle au cours de
laquelle vous trouvez la patiente fort fatiguée, vous recevez les résultats suivants:
• Hémogramme et formule sanguine:
- Leucocytes à 2 G/L dont:
Polynucléaires neutrophiles à 0,8 G/L
Éosinophiles à 0,1 G/L
Basophiles à 0,05 G/L
Lymphocytes à 0,4 G/L
Monocytes à 0,65 G/L
- Hb à 8,3 g/dL
- Plaquettes à 125 G/L
• Le frottis sanguin retrouve des dacryocytes.
Quel diagnostic évoquez-vous?
a. Hémochromatose secondaire
b. Leucémie aiguë
c. Myélotoxicité médicamenteuse
d. Myélofibrose secondaire
e. Splénomégalie myéloïde
QUESTION 15
Sujet 1
Concernant le pronostic des leucémies aiguës, quelles affirmations sont vraies?
a. Le pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques est meilleur chez l'enfant
que chez l'adulte
b. Lobtention d'une rémission complète est nécessaire pour envisager une survie
à long terme
c. Le pronostic des leucémies aiguës promyélocytaires est meilleur que celui des
autres leucémies aiguës chez l'adulte
d. Un âge avancé (> 65 ans) est un pronostic péjoratif
e. Les patients atteints de leucémies aiguë myéloïdes de novo ont une survie
inférieure à celle des patients atteints d'une leucémie aiguë myéloïde secondaire
390
Sujet 2
Quels types de chirurgie digestive peuvent engendrer une carence en vitamine B12
comme dans la maladie de Biermer?
a. Colectomie
b. Sigmoïdectomie
c. Résection iléale
d. Gastrectomie
e. Résection étendue du grêle
■Sujet 3
Quelle est la première cause de mortalité chez les patients atteints de leucémie
lymphoïde chronique?
a. La progression de la maladie
b. La transformation en syndrome de Richter
c. Les infections sévères
d. Les cancers secondaires
e. La iatrogénie
■Sujet 4
Parmi les lymphomes non hodgkiniens suivants, lesquels peuvent être considérés
comme agressifs?
a. Lymphome folliculaire
b. Lymphome de la zone marginale
c. Lymphome de Burkitt
d. Lymphome B diffus à grandes cellules
e. Lymphome lymphocytique
■Sujet 5
Quelles mesures prenez-vous?
a. Arrêt immédiat de la transfusion
--eu c. Myélogramme
a: d. Recherche d'un chromosome Philadelphie t(9;22)
e. Biopsie ostéomédullaire
Réponses
Sujet 1
1. Aet D
,
-----------------------------------------------------------------------------------------
'' NB: la positivité de la myéloperoxydase oriente vers une LA myéloïde. LAM3 et
LA promyélocytaire sont synonymes. L'hypertrophie gingivale blastique en photo
est évocatrice d'une LAM4 ou LAM5.
2. A, C, D et E
NB: attention le fait d'être un adulte est un argument en faveur du diagnostic de
LAM contre celui de LAL (plus fréquente chez l'enfant) mais pas le fait d'être un
adulte jeune. La fréquence des LAM augmente avec l'âge (cf distribution ci-des
sous, données américaines).
25
20
� 15
c::
QJ
""O
"ü
'o
c::
10
X
::,
3. Bet C
;-----------------------------------------------------------------------------------------,
NB: le myélogramme et l'aspiration médullaire avec examen cytologique sont syno-
nymes (le myélogramme est en fait un abus de langage et désigne normalement
uniquement l'analyse cytologique). Seul le myélogramme permet le diagnostic,
les autres examens permettent de préciser le diagnostic mais pas de l'affirmer
quand chaque examen est considéré individuellement. On retient le diagnostic
de leucémie aiguë en présence de plus de 20 % de blastes au myélogramme.
4. A, B, Cet D
NB: B et D sont synonymes. L'index de prolifération est fréquemment réalisé sur
lame d'anatomopathologie dans les cancers solides (ex: index Ki67 pronostic
dans le cancer du sein)
5. C
NB: attention une pancytopénie ne correspond pas à la réponse B mais bien à la
C, c'est une erreur classique.
6. C,D et E
NB• le syndrome hépato-rénal se voit notamment dans les cirrhoses évoluées.
7. BetD
8. A,B, C,D et E
9. B,D et E
,----------------------------------------------------------------------------------------- ,,
NB• concernant le facteur V, il n'est même pas besoin de savoir son taux dans la '
CIVO, la réponse A est fausse car il est diminué dans l'insuffisance hépatocellu
laire et la réponse C est fausse car il est normal dans la carence en vitamine K.
10.A,Bet C
NB• Absence d'ondes P précédant les ORS= Paralysie sinusale. Le rythme est un
rythme d'échappement jonctionnel d'où la bradycardie et les ORS fins. Troubles
de la repolarisation avec ondes T amples, pointues, symétriques de façon diffuse.
L'association de ces anomalies ECG doivent faire évoquer une hyperkaliémie.
'-----------------------------------------------------------------------------------------'
11.A,BetD
NB• l'urgence est à la correction du trouble métabolique et non à la chimiothérapie,
d'autant plus qu'elle va aggraver le syndrome de lyse. Il existe une contre-indi
cation à la pose d'une voie centrale ou d'un cathéter de dialyse en territoire cave
supérieur en raison du risque de trouble du rythme ventriculaire lors de la montée
sur guide (hyperexcitabilité cardiaque).
12.A,Bet C
NB• pas d'indication à l'imagerie pré-thérapeutique par scanner ou PET-scanner
dans la LAM (absence d'adénopathie ou d'organomégalie classiquement). Grou
page HLA chez le sujet jeune avant l'aplasie chimio-induite en prévision d'une
allogreffe éventuelle.
'-----------------------------------------------------------------------------------------'
13.A,BetD
14.BetD
,----------------------------------------------------------------------------------------- ,,
NB• les marqueurs CD13 et CO33 sont des marqueurs myéloïdes, le CO3 est un
marqueur lymphoïde mais T
'-----------------------------------------------------------------------------------------'
15.A,B, CetD
NB• la guérison est maintenant la règle dans les leucémies aiguës promyélocy
taires, ce qui est loin d'être le cas pour les autres types de leucémies aiguës. L'âge
avancé est un facteur péjoratif du fait des comorbidités et de l'impossibilité d'un
traitement aussi agressif que chez les sujets plus jeunes.
, _________________________________________________________________________________________ ;
■Sujet 2
1. C
2. BetD
NB• attention il convient ici de savoir calculer le VGM (« piège » classique de
l'ancien internat)• VGM • VGM = Ht/Nb de globules rouges (normale entre 80 et
100 fL); ici VGM = 0,3/2,8x10 12 = 107 fL. Unités• T = tera = 10 12 , f = femto = 10- 1 5.
393
3. Bet C
NB: une anémie microcytaire est par définition arégénérative et le décompte des
réticulocytes n'est donc pas informatif dans cette situation.
4. B, Cet E
'
�-----------------------------------------------------------------------------------------,
NB: attention l'hypothyroïdie est une cause d'anémie vraie, pas de fausse anémie.
5. A, Bet C
NB: les macrosphérocytes n'existent pas et les métamyélocytes sont des cellules
de la lignée granuleuse médullaire.
6. B, C, D et E
NB: la thalassémie beta majeure est responsable d'une anémie profonde micro
cytaire à partir de l'âge de 3 mois.
7. A, Bet E
NB: pas d'indication à la biopsie ostéomédullaire en 1ère intention. La réalisation
d'emblée du myélogramme se discute dans la " vraie vie » mais pour l'ECN il
est préférable de retenir sa réalisation devant toute anémie normo-macrocytaire
arégénérative pour ne pas méconnaitre une myélodysplasie sous-jacente ou autre
anomalie médullaire (après avoir éliminé les causes évidentes sur le contexte:
hypothyroïdie, insuffisance rénale chronique, éthylisme ou inflammation connus).
8. C
NB: impossible de conclure devant une moelle pauvre au myélogramme il est
nécessaire d'obtenir une biopsie ostéomédullaire (le myélogramme peut" tomber,,
sur une zone désertique alors que la BOM va montrer un envahissement par une
tumeur solide, une myélodysplasie à moelle hétérogène ... ). Les carences en
vitamines donnent des moelles riches donc pas la peine d'attendre les résultats,
il faut de toutes façons faire la BOM.
9. A, Bet D
-----------------------------------------------------------------------------------------
'
'' NB: le syndrome de Brown-Séquard se traduit par un syndrome pyramidal et
cordonal postérieur homolatéraux et une paralysie thermo-algique controlatérale,
le syndrome alterne par une atteinte des nerfs crâniens homolatérale et celle d'une
voie longue controlatérale.
10.A, B, C, D et E
NB: toutes ces maladies, parfois peu bruyantes sur le plan digestif, peuvent être
responsables d'une carence en vitamine 812. La maladie d'lmerslund est une
maladie génétique rare dans les pays nordiques (défaut de récepteur iléal au
:e
a:
complexe vit 812-facteur intrinsèque). t::I
en
11. A, B, C, D a.,
NB: attention blocage de maturation= leucémie aiguë. ,:s
en
a.,
12. Bet D
NB: anti-endomysium dans la maladie cœliaque, anti-mitochondrie dans la cirrhose
en
C:
=-
biliaire primitive, anti-actine dans les hépatite auto-immunes.
C,
-.a.,
a:
13.A, BetC
NB: importance du dosage de la vit B9 pour le diagnostic différentiel ou une
carence mixte, le test de Schilling n'est plus réalisé (ni réalisable), le dosage est
sanguin et non urinaire.
14. BetC
NB: traitement à vie, fibroscopie indispensable en raison du sur-risque de cancer
gastrique, pas d'intérêt à un régime particulier (la supplémentation par voie orale à
des doses massives est parfois possible mais à des doses largement supérieures
à celles de l'alimentation). Les injections de facteur intrinsèque ne se font pas ...
15.C, D etE
NB: sécrétion de facteur intrinsèque au niveau gastrique par les cellules pariétales
et absorption du complexe facteur intrinsèque/vit B12 au niveau de l'iléon terminal.
Une résection étendue du grêle peut emporter une partie de l'iléon ...
Sujet 3
1. B,CetE
'' NB: maladie de Gaucher par surcharge, cirrhose par hypertension portale, endo
''
' cardite infectieuse par stimulation immunologique.
' -----------------------------------------------------------------------------------------
2. B
NB: découverte fortuite d'une LAL peu probable avec> 100 G/L de lymphocytes
(les compteurs automatiques confondent parfois les lymphocytes et les blastes
de LAL) et du fait de l'absence d'anémie/thrombopénie associée, LAM et LMC
impossible car hyperlymphocytose et pas de monocytose pour une LMMC.
3. D
4. E
NB: aucune indication à l'ensemble des examens mentionnés dans la LLC ! Même
le scanner standard se discute...
5. 8, D etE
NB: CD3 est un marqueur T, CD13 est un marqueur myéloïde. CDS est un
marqueur plutôt atypique pour les lymphocytes B mais exprimé dans la LLC (on
parle d'« infidélité de lignée»). CD19 et CD20 sont des marqueurs lymphoïdes B.
6. A
NB: car splénomégalie isolée donc moins de 3 aires selon Binet et Hb > 10 g/dL
et plaquettes > 100 G/L.
7. Aet B
NB: Le syndrome de Richter et la transformation en lymphome de haut grade de
malignité sont synonymes.
8. AetC
NB: la cytoponction peut orienter mais ne permet pas le diagnostic. L.:examen
anatomopathologique va évidemment de pair avec la biopsie ganglionnaire.
395
9. A, B, C, D et E
10. B, Cet E
11. A, B, C, D et E
;-----------------------------------------------------------------------------------------,
' NB: le tabagisme est souvent responsable de polynucléose neutrophile mais une
''
légère lymphocytose peut se rencontrer (c'est un diagnostic d'élimination bien sûr).
La lymphocytose B monoclonale correspond à une " pré » LLC (pouvant ou non
évoluer vers une LLC vraie selon un délai variable) avec un taux de lymphocytes
< 5 G/L. ,
, _____________________________________________________________ ____________________________
' ;
12.Aet D
;-----------------------------------------------------------------------------------------,,
! NB: en cas d'érythroblastopénie il n'y pas de régénération médullaire possible '
donc pas de réticulocytose donc le nombre de réticulocytes est < 150 G/L (anémie
arégénérative). Un autre mode d'expression de certains laboratoires est en %a du
nombre de globules rouges (50 %a x 3 T/L = 150 G/L). Unités: T = tera = 10 12 , G
= giga = 10 9 .
13.A, C, D and E
' ,-----------------------------------------------------------------------------------------,
! NB: la lymphocytose n'est pas en soi un marqueur de mauvais pronostic. Hb< î0 g/ ',
dl= stade C = pronostic péjoratif. La delî7p touche également le gène p53
'' (communément appelé" gardien du génome ») qui s'il est inactivé est un facteur
'' de mauvais pronostic dans la plupart des cancers.
' -----------------------------------------------------------------------------------------
14.A, Bet D
NB: la LLC est la plus fréquente des leucémies en France. 60 % des sujets atteints ':
d'une LLC sont des hommes.
15.C
'
,-----------------------------------------------------------------------------------------,
NB: le déficit immunitaire de la LLC est dû à l'hypogammaglobulinémie +/- l'in- '
:
suffisance médullaire+/- les traitements.
' '-----------------------------------------------------------------------------------------;
■ Sujet 4
1. D
-----------------------------------------------------------------------------------------
NB: bien penser à convertir en valeur absolue, aucune interprétation ne se fait '
:
en pourcentage. ,:
, _________________________________________________________________________________________ ;
2. B, D et E
;-----------------------------------------------------------------------------------------,
! :E
a:
NB: attention le paludisme ne donne pas d'hyperéosinophilie. :
3. C, D et E
4. A, B, C, D et E en
5. A, Cet D a.,
-CS
6. Bet D
U)
7. Aet C
en
Cl)
NB: Le scanner thoracique et la recherche de facteurs antinucléaires sont en 28
intention, la recherche d'un transcrit FIPî Lî-PDGFRA est en 3 8 intention après C
consultation spécialisée. Q
Cl.
�eu
cc
8. B, C, DetE
! NB: le sex-ratio est voisin de 1.
9. AetC
10.E
NB: même si la cellule est usuellement CD20 négative, il s'agit toutefois bien d'un
lymphocyte B (prouvé par le réarrangement du BCR).
11. D
NB: Le caryotype ganglionnaire, l'IRM cérébrale et la ponction lombairene sont
jamais réalisés dans un lymphome de Hodgkin, la cytoponction ganglionnaire
n'est pas nécessaire (seule la biopsie ganglionnaire est requise).
12.D
NB: atteinte osseuse du bassin (et du fémur gauche) évidente sur le PET scanner
donc stade IV.
13.A, B, DetE
NB: constipation (poison du fuseau), insuffisance cardiaque (anthracyclines),
fibrose pulmonaire (bléomycine), et alopécie (anthracyclines surtout).
14.A, B, CetD
----------------------------------------------------------------------------------------- '
! NB: question de bon sens uniquement. Ces remarques sont globalement valables '
pour tous cancers.
15.CetD
NB: le lymphome lymphocytique est un lymphome B à petites cellules de bas
grade, de phénotype semblable à celui de la LLC mais sans hyperlymphocytose
(syndrome tumoral prédominant).
■Sujet 5
1. C, D, etE
2. BetC
! NB: il s'agit d'une anémie normocytaire arégénérative donc les 2 qualificatifs B
et C sont exacts.
'-----------------------------------------------------------------------------------------;,
3. AetC
NB: impossible à ce stade d'éliminer une leucémie aiguë sans les résultats du
myélogramme (même si dans ce cas elle serait probablement secondaire à la
transformation d'un syndrome myélodysplasique sous-jacent vue les anomalies
au frottis sanguin).
' , _________________________________________________________________________________________ ; ,
4. C, DetE
-----------------------------------------------------------------------------------------,
,;
NB: attention âge médian = 70 ans donc le fait d'avoir moins de 70 ans n'est pas
un élément en faveur du diagnostic (50% des patients ont moins de 70 ans, 50%
plus de 70 ans).
5. Cet E
NB: aucun intérêt des autres examens proposés dan s les myélodysplasies .
6. B et D
NB: attention c'est une blastose > 5 % qui est associée à un pronostic défavorable,
l'anomalie 5q- isolée est de bon pronostic.
: :
: :
les facteurs pronostiques sont ceux inclus dans les scores pronostiques (comme
,
j l'ISS pour le myélome, l'IPI pour les lymphomes, etc.). Or souvent l'établissement j,
l d'un score repose sur un calcul statistique qui permet d'isoler la meilleure combi- I
naison de facteurs mais ne les prend pas tous en compte . De plus, tous les 5 à
jl 10 ans environ les scores pronostiques sont modifiés à la lumière des nou velles
j
!
: :
, thérapeutiques (FLIPl1 en 2004, FLIPl2 en 2009 pour le lymphome folliculaire !). ,
: :
Donc comment s'en sortir? A notre avis, on peut gard er en mémoire un canevas
j j
' global des facteurs de mauvais pronostic qui regroupe des facteurs liés au patient '
j (âge, comorbidités, état général), à la maladie (stade, marqueurs biologiques), et j
: :
à la réponse au traitement:
� 1
1
l
1
1
· ....................................................................................................................................................................................... ·
7. A, Cet D
8. A et B
;-----------------------------------------------------------------------------------------,
NB: aucune raison de transfuser un patient avec une anémie < 8 g/dl en cas
d'installation progressive, de bonne tolérance et de correction rapide possible
(comme par exemple dans la cas de l'anémie ferriprive de la femme j eune bien
tolérée même à 7-8 g/dl). Dans le cas d'un patient insuffisant cardiaque ou coro
narien, le seuil transfusionnel se situe habituellement autour de 9-10 g/dl d'Hb
et certainement pas < 8 g/dl. Aucun risque de saignement avec des plaquettes
> 100 G/L (même s'il existe parfois des thrombopathies associée s, aucune raison
de transfuser ici en CGR en raison du taux de plaquettes).
9. D et E
10.BetD
11. A,BetD
; -----------------------------------------------------------------------------------------,
NB• l'anémie est souvent macrocytaire. Le bras (q) d'un chromosome, en cytogé-
nétique, correspond au bras long.
12. A,Bet E
NB• les agglutinines irrégulières sont valables 72H, les sérologies pré-transfusion
nelles ne sont plus obligatoires depuis 2006.
13. Bet C
15.A, D et E
NB• attention à maintenir la voie d'abord (en cas de choc secondaire, difficulté
voire impossibilité de repose d'une voie périphérique en urgence). Vous disposez
: � : �: i � � � : i : " � � � �
de 48H pour la déclaration d'incident transfusionnel.
!�
l
:i; � i ���i:: � :: � : i, i i � : , � :i: : =:; :ij�����::�:�:::
sont souvent relativement standardisées (d'où l'intérêt de faire des cas cliniques),
1
l
'.��'.�.��.�.:�.�.�.�:.u.�'.�.��.�'.:.................... i
■Sujet 6
1. Cet E
NB• l'insuffisance cardiaque et les gammapathies monoclonales sont au contraire
responsables d'une fausse anémie. La thalassémie est responsable d'une pseu
do-polyglobulie, pas d'une élévation de l'hématocrite.
2. A,B, C, D et E
NB• toutes ces causes sont responsables de polyglobulie secondaire. Déficit en
2,3-DPG rarissime.
3. B,et C
NB• par définition l'apport exogène ou tumoral d'EPO est non approprié.
4. B
5. B et C
NB: toux et dyspnée seraient plutôt évocateurs d'une cause secondaire d'origine
pulmonaire, un syndrome cérébelleux d'un hémangioblastome du cervelet (cause
secondaire).
' '-----------------------------------------------------------------------------------------'
,-----------------------------------------------------------------------------------------, '
6. A, B et C
NB: l'immunophénotypage des lymphocytes circulants n'a aucune place ici. Pas
de recherche de transcrit BCR-ABL car jamais de polyglobulie dans une LMC
(Hb normale ou diminuée).
:······························································································································· ..······················································:
:1, � �
La découverte de la mutation au niveau du gène JAK2 dans la quasi-totalité des
d
maladies de Vaquez a révolutionné sa prise en charge diagnostique. Vous devez 1,
1
� :;,:::;:�;l���l��:�::::i��:::i::;;�;;;�����:;:����;,: ;:�;::
hension de la démarche diagnostique. Les 3 critères majeurs (tous présents) pour
1
!
définir une maladie de Vaquez sont dans la nouvelle version OMS 2016:
[
l l
1 • un VGI > 125 % mais aussi, en l'absence de mesure isotopique possible, un Ht 1
, > 48 % ou une Hb > 16 g/dl chez la femme ou un Ht > 49 % ou une Hb > 16,5 g/ ,
l: dl chez l'homme (même si ce ne sont pas une garantie de polyglobulie vraie), !
1. • une hyperplasie pan-myéloïde sur la BOM,
:
,_!
• une mutation de JAK2.
1 Notez que la BOM est devenue un critère majeur (en comparaison de la classification 1
j 2008) même si une élévation nette de l'Ht ou de l'Hb (voir table OMS 2016 des SMP) j
j et une EPO subnormale peuvent en dispenser. On ne peut pas raisonnablement j
: :
vous poser de question sur une maladie de Vaquez JAK2 non-mutée (rarissime).
l:.......................................................................................................................................................................................l:
7. C, D et E
8. A, B et D
NB: la cirrhose est plutôt responsable d'une thrombopénie par hypertension portale.
9. B
' �--------------------------------- --------------------------------------------------------, '
NB: mutation du gène CALR ou calréticuline dans 25-35 % des cas environ.
,-----------------------------------------------------------------------------------------,
10. B, D et E
'
NB: translocation entre les chromosomes 9 et 22, transcrit BCR-ABL et chromosome
Philadelphie correspondent tous à la même anomalie génétique, caractéristique
de la LMC.
11. B
12.A, B, C, D et E
NB: crise de goutte et colique néphrétique sont des complications communes aux
syndromes myéloprolifératifs chroniques. Paradoxalement, en plus des syndromes
thrombotiques, il peut exister des manifestations hémorragiques, notamment
digestives.
400 Cas cliniques
13.A, B, C
14.D
NB: les dacryocytes sont évocateurs d'une myélofibrose (déformation des hématies en forme
de larme). La splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive pourrait être une étiologie s'il
n'y avait pas ce contexte de maladie de Vaquez sous-jacent.
15.E
,----------------------------------------------------------------------------------------------------,
NB: le transcrit BCR-ABL et le chromosome Philadelphie sont retrouvés dans la leucémie
myéloïde chronique (rien à voir avec la maladie de Vaquez).
fi�\j�j{i��iii��i E�\�;�:�:it�:j�!:!;i;)iii��:.;ifi��i��:fif
1
1=,_1 impossible de conclure quant à une quelconque pathologie sur un myélogramme pauvre: il
faut compléter par une BOM (pour éviter de méconnaître un envahissement médullaire,
certaines formes de myélodysplasies ...).
· .............................................................................................................................................................................................................. ·
401
la lb le 2
3 4 5 6
7 9 10 11a 12a
�
.�
]j
i5..
(f)
0
.c
�
ëQ)
ü
t
�
.2
a,
°'
ü
Q)
�
E
,a,
.c
'o
�
ëi
êo
0
.0
�
cri
(f)
Q)
"'
0::
0
âî
.Q
Ol
Ol
"'
Q)
(f)
II)
�
·o
=i
_J
0
@
402
16a 16c
17a 17e
19 20
2
ï::
,a,
CD
e:>
ci3
n:
""CÎ
::,
(J)
C:
0
..'.J'
.�
�o.
U)
0
21a 21b 21c 21d 21e
L
e:>
ëQ)
ü
�
ëii
2
ai
ü
Ql
0)
0
fi"'
22a 22b E
,a,
L
'o
e:>
0
�
.0
ai
U)
Ql
"'
0::
"'
C:
�
<(
0
êiî
0
'6,
0,
"'
Ql
U)
CD
�ü
::,
_J
0
@
403
25f 25g
-
25h 25i 25j
;•?.-i If
�
o;
•o\»�
• 1
26a 26b 26c
1
2
'ë
'(!)
CD
�
m
0::
TI
:,
Cf)
C
0
.3'
-�
]j
·o_
Cf)
• 0
.r:.
�
ëa,
26e 26f 26g 26h ü
i
ëil
2
ai
ü
a,
ëS
,
0
�
E
'(!)
.r:.
'o
�
26i 26j -�
0
.D
�
coCf)
a,
0::
CO
C
CO
{i
<{
0
âî
0
.Ol
0,
a,
Cf)
CO
CD
�
ë:ï
_,:,
0
@
404
27a
28e
C
Q)
.c
Q)
ë5
d,
(/)
ai
t:' ,
;. _'::.: ! � ; .·
�
.- , ...,.-....
;
�
u
/4 ·,. "'
C
X
Q)
+ ----'il •. <(
à::
@
405
Cytologie sanguine
16a-c. Mégacaryocytes;
17. Maturation de la lignée granulocytaire. Myéloblaste (a), promyélocyte (b), myélocyte (c), métamyélocyte (d) puis polynu
cléaire neutrophile (e);
18. Maturation de la lignée érythrocytaire. Proérythroblaste (a), érythroblaste basophile (b), érythroblaste polychromatophile
(c), érythroblaste orthochromatophile (d) puis hématie (e);
19. Myélogramme dans l'anémie de Biermer (proérythroblastes mégaloblastiques);
20. Sidéroblaste en couronne (flèche) sur une coloration de Perls (fer intraérythroblastique);
20a-c. Plasmocytes normaux;
21d, e. Plasmocytes dystrophiques myélomateux;
22. Myélogramme à moelle pauvre -aplasie médullaire- (a) et riche (b);
23a, b. Syndrome d'activation macrophagique avec hémophagocytose;
24. Leucémie aiguë lymphoblastique. LAL1 (a), LAL2 (b) et LAL3 ou de Burkitt (c);
25. Leucémie aiguë myéloblastique. LAM0 (a), LAM1 (b), LAM2 (c), LAM3- avec corps d'Auer groupés en fagots typiques -
(d, flèche), LAM4 (e), LAM5 (f), LAM6 (g) et LAM? (h). Marquage positif pour la myéloperoxydase (i, flèche) et l' estérase
(j, flèche);
26a-j. Myélémie avec métamyélocytes (flèches pleines), myélocytes (flèches vides), promyélocytes (têtes de flèche) et
myéloblaste (flèche pointillée).
27. Prolifération lymphomateuse d'architecture folliculaire (a, grossissement 4x), constituée de centrocytes et de centroblastes
(b, grossissement 40x);
28. lmmunomarquages. Marquage immunohistochimique par un anticorps anti-CD20 (marqueur pan-lymphocytaire B) (a),
un anticorps anti-CD3 (marqueur pan-lymphocytaire T) (b), un anticorps anti-CD10 (marqueur du centre germinatif) (c),
un anticorps anti-BCL6 (marqueur du centre germinatif) (d), un anticorps anti-BCL2 (gène anti-apoptotique exprimé
dans les lymphocytes T, les cellules de lymphome folliculaire et d'autres types de lymphomes B) (e), et par un anticorps
anti-Ki67 (marqueur de prolifération cellulaire) (f).
407
AEG: altération de l'état général CECOS: centre d'étude et de conservation des œufs
et du sperme humain
AG: anesthésie générale
CFU: colony forming unit
AHAI: anémie hémolytique auto-immune
CGR: concentrés de globules rouges
AINS: anti-inflammatoire non stéroïdien
Chromosome Ph: chromosome Philadelphie
ALAT: alanine amino-transférase
Cl: contre-indication
AM: aplasie médullaire
CIVD: coagulation intravasculaire disséminée
AR: anémie réfractaire
CMV: cytomégalovirus
ARA-C: aracytine
CO: monoxide de carbone
AREB: anémie réfractaire avec excès de blastes
COX: cyclo-oxygénase
AREB-t: anémie réfractaire avec excès de blastes
en transformation Cp: comprimé
F
FAB: French-American-British ICT: irradiation corporelle totale
FCH: facteurs de croissance hématopoïétique IDM: infarctus du myocarde
FCV: frottis cervico-vaginal lg: immunoglobuline
FEVG: fraction d'éjection ventriculaire gauche IL: interleukine
FISH: fluorescent in situ hybridization IM: intra-musculaire
FLIPI: follicular international prognostic index INF-a: interferon alpha
FO: fond d'œil IPI: international prognostic index
FOGD: fibroscopie œso-gastro-duodénale IRA: insuffisance rénale aiguë
FR: facteur rhumathoïde ITK: inhibiteur de tyrosine kinase
FT: facteur tissulaire IV: intra-veineux
FW: facteur Willebrand
J
G
JAK: janus activating kinase
G6PD: glucose-6-phosphate déshydrogénase
GB: globule blanc
G-CSF: granulocytes-colony stimulating
K
factor Kc: cancer
GDS: gaz du sang KHPM: kininogène de haut poids moléculaire
GP: glyco-protéine
GR: globules rouges L
GVH : graft versus hast
LA: leucémie aiguë
GVL: graft versus leukemia
LAL: leucémie aiguë lymphoïde
gGT: gamma-glutamyl transpeptidase
LAM: leucémie aiguë myéloïde
LDH: lactate déshydrogénase
H LEAD: lupus érythémateux aigu disséminé
LGL: leucémie à grands lymphocytes granuleux
Hb: hémoglobine
LHPL: lymphome hodgkinien à prédominance
HBPM: héparine de bas poids moléculaire
lymphocytaire nodulaire
HC: Hodgkin classique
LLC: leucémie lymphoïde chronique
HIV: human immunodeficiency virus
LMC: leucémie myé10·1de chronique
HLA: human leucocyte antigen
LMMC: leucémie myélomonocytaire chronique
HNF: héparine non fractionnée
LNH: lymphome non hodgkinien
HPN: hémoglobinurie paroxystique nocturne
HSMG: hépatosplénomégalie
Ht: hématocrite M
HTAP: hypertension artérielle pulmonaire MALT: mucosa associated lymphoid tissue
HTLV: human T lymphotropic virus MAT: micro-angiopathie thrombotique
HTP: hypertension portale MCL: maladie des chaînes lourdes
MCP: mélanges de concentrés d'aphérèse
MDS: myélodysplasie
MGUS: monoclonal gammapathy of undetermined
significance
MH: maladie de Hodgkin
Liste des abréviations utilisées dans l'ouvrage 409
T
0
t(9;22) : translocation (9;22)
OAP: œdème aigu pulmonaire
TA: tension artérielle
OMS: organisation mondiale de la santé TBI: total body irradiation
TCA: temps de céphaline activé
p TCMH: teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine
R
RAI: recherche d'agglutinines irrégulières
RC: rémission complète
RMO: référence médicale opposable
RP: radiographie pulmonaire
411
Index
A Budd-Chiari 61,147,190,229 ,234
Anémie 19 , 23, 34,36, 37, 41, 4 2 , 45, 51, 55,58 , CCMH 22, 32,34, 45
61, 67, 69, 70, 76, 83, 147, 15 2 , 153, 173,182, CECOS 199,224, 259 , 265
187, 19 7, 20 0, 202, 21 1, 212, 2 13, 215, 220,
Anémie réfractaire 21 5
CIVD 82,95,9 6,97, 100, 10 4, 197, 198, 199,
201,2 02,292,295, 299 ,300,302,3 03,304,
Anisocytose 35 3 16,320,321,348,350,357, 359
B Crohn 46,53
Blackfan-Diamond 38, 39
Blastes 140,206,207,215
Bortezomib 180
412 Index
DDAVP 30 8
Hémophilie 300,310,34 8
Hyperéosinophilie 21,223
E Hyperfibrinolyse 303
Estérase 2 0 7
lmerslund 53
FISH 223
J
FLIPI 263, 266
Folates 52 JAK2 169, 219, 220, 227, 229, 230, 232, 233,
235
French-American-British 207, 213
Jolly 35, 51, 233
G
K
G6PD 35, 58, 63, 64
K 297,298,300,304,314,315,320,329,333,
348
H Kawasaki 348
Haptoglobine 358
M Priapisme 71
Méthotrexate 182
MGUS 153, 154, 156 R
Microangiopathie thrombotique 82, 104,359 Randall 155,277
Microcytaire 36 Reed-Sternberg 250,253,254,255,257
MNI 122 Rendu-Osier 46,295
Monocytose 21 Réticulocytes 22,34,36,120,247
Moschcowitz 82 Richter 245
Mucite 184, 188 Rituximab 78, 178, 180,253,264,266,357,361
Myélémie 24,220,223 RsTF 43
Myélodysplasie 20,36, 175,225,247
Myélogramme 52,96, 104, 115, 118, 140, 153, s
173, 175,206,211,220,224,237,242,271,
Saignées 220,230,231
359
Saturnisme 35,213
Myélome multiple 154,270
Schilling 55
Myéloperoxydase 207
Sézary 244,263,265
SHU 82,83,97,100,359
N Splénectomie 19,62,64, 78
Neutropénie 20,22,51,60, 116, 173, 187, 197, Splénomégalie 19,62, 146, 168,218,223,232,
200,211,212,214 236,241,251,256,300
Syndrome thoracique aigu 72
p Syndrome tumoral 18, 104, 153, 154, 197,205,
Parvovirus 247 223,241,263
PDF 289,291,301,304,357
Performance status ECOG 265,266
Philadelphie 174,222,223,226,230,233,237
414 Index
T V
TBI 189 Vaquez (maladie de) 19,23, 148, 167, 168,218,
219,220,227,229,230,233,234,237,326,
TCMH 22,32,34
360
Temps de Quick 290
VGM 22,32,33,34,36,45,51,58,61,69,104
Temps de reptilase 291
Vincristine 183,264
Temps de saignement 290,306