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UE: HEMATOLOGIE
ECUE: Hématopoïèse
(Cours magistral)
Dr KAMAGATE Soualio
(kamsoua78@gmail.com/0707353188-010142427771)
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Introduction
Le sang est un liquide biologique vital qui circule continuellement dans les vaisseaux
sanguins et le cœur, notamment grâce à la pompe cardiaque. Il est composé d'un fluide aqueux, le
plasma, et de milliards de cellules. Il fait partie de l’appareil circulatoire qui comprend le cœur et
les vaisseaux sanguins. Ce liquide transporte le dioxygène (O2) et les éléments nutritifs nécessaires
aux processus vitaux de tous les tissus du corps, ainsi que les déchets, tels que le dioxyde de
carbone (CO2) ou les déchets azotés, vers les sites d’évacuation (reins, poumons, foie, intestins). Il
permet également d’acheminer les cellules et les molécules du système immunitaire vers les tissus,
et de diffuser les hormones dans tout l’organisme.
Il existe 3 types de cellules sanguines ou éléments figurés du sang qui sont :
-les globules rouges ou hématies ou érythrocytes;
-les globules blancs ou leucocytes (PNE, PNB, PNN, monocyte et les lymphocytes ;
-les plaquettes ou thrombocytes.
Toutes ces cellules sanguines ont une durée de vie transitoire, elles doivent donc être renouvelées:
120 jours pour les globules rouges, 7 à 10 jours pour les plaquettes et quelques jours à année pour
les globules blancs.
L’ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé
des cellules sanguines dans l’organisme est appelé hématopoïèse. Très importante
C’est un phénomène physiologique, dynamique et continu qui assure une production quotidienne
de 440 milliards de cellules sanguines. Ceci correspond, à la production de plus de 200 milliards
d’hématies, d'environ 200 milliards de plaquettes et de 40 milliards de polynucléaires.
L’équilibre entre ces différentes populations cellulaires est obtenu par une fine régulation des
processus de prolifération et de différenciation. Cette régulation repose sur des mécanismes
cellulaires et humoraux (facteurs de croissance) qui peuvent être stimulateurs ou inhibiteurs de
l'hématopoïèse.
Cette considérable activité de production est assurée par une petite population de cellules de la
moelle osseuse appelées cellules souches hématopoïétiques.
L’objectif général de ce cours est de donner l’opportunité aux étudiants de comprendre le processus
de différenciation normale des cellules sanguines.
Comme objectif pédagogique, à la fin de ce cours l’apprenant doit être capable de :
- énumérer les organes hématopoïétiques;
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- connaitre les cellules hématopoïétiques (cellules souches et les progéniteurs, les
précurseurs) ;
- connaitre les différentes lignée de l’hématopoïèse
- connaitre les différents compartiments de l’hématopoïèse ;
- expliquer les mécanismes de régulation de l’hématopoïèse;
- expliquer certaines pathologies hématopoïétiques.
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Quels sont organes dans lesquels se déroulent l’hématopoïèse ?
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Figure 2 : Sites de l’hématopoïèse pendant la gestation
I-1-Moelle osseuse
La moelle osseuse est une matière semi-fluide localisée dans différents os de l’organisme
(sternum, bassin, crêtes iliaques, épiphyses proximales des fémurs et des humérus, le crâne, les
côtes et les vertèbres). Elle est constituée d’un tissu hématopoïétique ou moelle rouge contenant
les cellules des lignées érythrocytaires, myéloïdes, mégacaryocytaires et lymphoïdes, et, de cellules
adipeuses (Figure 3). Ces cellules sont les cellules souches hématopoïétiques multipotentes ou
cellules souches primitives. Elle fait partie des organes lymphoïdes primaires. Outre sa fonction
d’organe producteur de cellules sanguines, la moelle se comporte également comme un organe
lymphoïde primaire car elle assure la différenciation et la maturation des érythrocytes, des
thrombocytes, des granulocytes et des lymphocytes B.
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Figure 3 : coupe sagittale d’un os long
I-2-Ganglions lymphatiques
Les ganglions sont de petits nodules ronds ou en forme de haricot. Ils se trouvent à la
jonction des vaisseaux lymphatiques, et forment un vaste réseau qui draine et filtre les antigènes
qui sont transportés par la lymphe. Ce sont des organes lymphoïdes secondaires où se déroulent
l’activation des lymphocytes naïfs, et donc le point de départ de la réponse immunitaire adaptative.
I-3-Rate
La rate, organe spongieux, mou, à peu près de la taille du poing, est située dans le quadrant
supérieur gauche de l’abdomen, juste au-dessous de la cage thoracique. La rate est composée de
deux principaux types de tissu, chacun ayant une fonction différente, la pulpe blanche et la pulpe
rouge.
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La pulpe blanche est une composante du système de défense contre les infections (système
immunitaire). Elle stocke les lymphocytes et les monocytes, des cellules qui assurent la protection
de l'organisme. La pulpe rouge filtre le sang et élimine les éléments indésirables. Elle contient
d’autres globules blancs, appelés phagocytes, qui ingèrent les micro-organismes, comme les
bactéries, les champignons et les virus. De plus, elle contrôle également les globules rouges, en
détruisant ceux qui sont anormaux, trop vieux ou ceux qui ne fonctionnent plus correctement.
Enfin, elle sert de réservoir pour différents éléments sanguins : essentiellement les globules
blancs et les plaquettes (particules pseudo-cellulaires impliquées dans la coagulation).
L’élimination de ces éléments n’est cependant qu’une fonction mineure de la pulpe rouge.
I-4-Foie
Chez l’adulte, le foie pèse 1200-1400g, il est divisé en lobules et chaque lobule est constitué
de cellules hépatiques ou hépatocytes, de fibres conjonctives, de voies biliaires intra et extra
hépatiques et de nombreux vaisseaux sanguins. Elles conservent un pouvoir hématopoïétique chez
l’embryon et à l’occasion de certains états pathologiques. Les fonctions du foie sont multiples,
celles qui touchent l’hématologie sont principalement:
- L’érythrophagocytose des globules rouges âgés ou pathologiques, cependant l’activité est
inférieure à celle de la moelle osseuse et de la rate. Les produits de dégradation de l’Hb sont
transformés en pigments biliaires.
- La réserve de fer sous forme de ferritine.
- La synthèse de plusieurs protéines plasmatiques de la coagulation : le fibrinogène (I), la
proaccélérine (V), la proconvertine (VII), les FAH (VIII-IX) et le facteur de Stuart (X).
- La défense contre certaines bactéries pathogènes par les cellules macrophagiques.
I-5-Thymus
Le thymus est une glande située dans la partie supérieure du thorax, juste derrière le
sternum et entre les poumons. C’est un organe lymphoïde épithélial (primaire) central responsable
de la différenciation et de la maturation des lymphocytes T. Il apparaît dès la vie embryonnaire, il
est indépendant des sollicitations antigéniques, il évolue après la puberté.
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II- Cellules hématopoïétiques (cellules souches et les progéniteurs, les précurseurs)
Les cellules qui assurent la production des éléments figurés du sang peuvent être classées
en 3 grandes catégories que sont :
- les cellules souches pluripotentes ;
- les progéniteurs et les précurseurs,
- les cellules du compartiment de maturation.
II-2-Progéniteurs
Les cellules de ce compartiment sont issues des cellules souches après leur mise en cycle et
font partie du compartiment de cellules déterminées (myéloïdes et lymphoïdes), à haute capacité
de différenciation mais sans propriété d’autorenouvèlement. Chaque progéniteur est défini par
l’association d’un préfixe et lettres représentant des abréviations anglaises : un préfixe CFU pour
Colony Forming Unit. Elles sont intermédiaires entre les CFU-S et les précurseurs
hématopoïétiques. Comme les CSH, ces cellules ne sont pas reconnaissables cytologiquement.
On distingue :
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-les progéniteurs myéloides (Granulocyte, Erythrocyte, Monocyte, Megacaryocyte)
communs (CFU-GEMM) ;
- les progéniteurs Erythrocyte (CFU-E),
- les progéniteurs Mégacaryocyte (CFU-MK) et
- les prgéniteurs Granulocyte Monocyte (CFU-GM)
-les progéniteurs des neutrophiles et des monocytes (CFU-GM puis CFU-G ou CFU-M) ;
-les progéniteurs des éosinophiles (CFU-Eo) ;
-les progéniteurs des basophiles mastocytes (CFU-B ou CFU-mast) ;
-les progéniteurs des érythroblastes : BFU-E primitives capable d’autorenouvellement entre
le 16ème et le 18ème jour insensible à l’érythropoïétine et les BFU-E matures des 11 ème -12 ème
jours sensibles à l’érythropoïétine et les CFU-E dépendants de l’érythropoïétine ;
-les progéniteurs des mégacaryocytes : les BFU-MK et CFU-MK ;
-les progéniteurs lymphoïdes (Pré-T et les Pré-B).
II-3-Précurseurs
Ce sont les premières cellules morphologiquement identifiables de chaque lignée. Le
compartiment des précurseurs a pour but la multiplication et la maturation cellulaire.
Les plus immatures sont les myéloblastes, les lymphoblastes, les érythroblastes, les
mégacaryoblastes et les monoblastes. Ces cellules ont perdu toute capacité d'autorenouvèlement.
Les modifications morphologiques liées à la maturation sont : la diminution de la taille de la cellule
et du rapport nucléo cytoplasmique, la disparition des nucléoles et la condensation de la
chromatine, l’apparition de granulations. Parallèlement à la maturation, chaque stade cytologique
correspond à une division cellulaire. Selon les lignées, il se produit 3 et 5 mitoses de sorte qu’un
précurseur puisse donner naissance à 32 cellules filles. Pour la lignée mégacaryocytaire il y a une
endomitose à l’intérieur du mégacaryocyte, la cellule double son ADN à chaque fois.
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mégacaryoblastes, les lymphoblastes et les monoblastes. Ce sont les premières cellules des lignées
morphologiquement identifiables.
Durant leur différenciation, les CSH vont subir des modifications morphologiques :
- la diminution de la taille cellulaire ;
- la diminution du rapport nucléo-cytoplasmique ;
- la disparition des nucléoles ;
- la condensation de la chromatine.
Elles vont également subir une maturation engendrant des modifications spécifiques :
- du noyau (ex : polylobulation dans la lignée granuleuse) ;
- du cytoplasme (ex : granulations spécifiques de la lignée granuleuse) ;
- de la membrane (ex : apparition de protéines membranaires spécifiques reconnaissables par
anticorps monoclonaux) (Figures 4 et 5).
Si, lors de l’hématopoïèse, un précurseur ne donnait naissance qu’à un seul élément figuré mature,
le rendement et l’efficacité de l'hématopoïèse seraient bien insuffisants. De ce fait, et parallèlement
à la maturation, il se produit une division cellulaire à chaque stade de maturation. Selon les lignées,
il se produit entre 3 et 5 mitoses de sorte qu’un précurseur peut donner naissance à 16 cellules filles
et fournit donc une quantité de cellules suffisante à l’homéostasie sanguine.
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Les LT et LB vont
dans le thymus
III-2-1-Microenvironnement médullaire
Outre les cellules de l’hématopoïèse, les organes hématopoïétiques sont constitués d’un
stroma ou microenvironnement, qui comporte une composante cellulaire et une matrice extra
cellulaire. Il participe à l'organisation générale de la moelle. Il donne aux cellules souches les
conditions anatomiques et intercellulaires satisfaisantes pour assurer l'hématopoïèse. Le stroma
médullaire est formé de différent types de cellules: fibroblastes, cellules endothéliales,
macrophages, cellules épithéliales et adipocytes. Ces cellules du stroma sont organisées au sein des
logettes hématopoïétiques. Elles sécrètent des matrices extracellulaires et des facteurs de
croissance. Les matrices extracellulaires permettent l'adhésion des cellules souches en particulier
grâce au collagène.
III-1-2-Vitamines et oligoéléments
Ils sont indispensables à l'hématopoïèse. Certains agissent sur l'ensemble des lignées
cellulaires. C'est le cas de la vitamine B12 et de l'acide folique qui sont nécessaires à la synthèse
de l'ADN et donc à la division cellulaire. Ces vitamines sont dites antimégaloblastiques. Leur
déficit entraînera des anomalies de formation dans toutes les lignées. D'autres sont nécessaires à la
fabrication de protéines spécifiques de lignées. C'est le cas du fer, indispensable à l'érythropoïèse
pour la synthèse de l'hémoglobine.
III-1-4-Facteurs multipotents
Les facteurs multipotents sont principalement l’IL3 ou SCF (stem cell factor) et le GM-
CSF. Ils agissent sur les cellules souches les plus immatures, les progéniteurs les plus différenciés
voire sur les cellules les plus matures.
Les facteurs de promotion comme l’IL1, l’IL4, l’IL6 et LIF (leukémia inhibitory facteur)
potentialisent l’effet des CSF. Ils augmentent le nombre de cellules souches en cycle cellulaire
(facteur de prolifération et de différenciation) et sensibilisent les cellules souches totipotentes à
l’action des autres facteurs de croissance.
III-1-5-Facteurs restreints
Ils agissent sur les cellules souches engagées, favorisent la multiplication cellulaire et la
maturation des précurseurs. Ce sont principalement : le G-CSF, le M-CSF, IL5 Eo, IL4 stimulent
les LT et les macrophages, IL6 méga, EPO, TPO thombopoïétine. L’IL2 active les lymphocytes T
après s’être fixée sur son récepteur spécifique le CD25. Elle stimule les lymphocytes NK et les LB.
III-1-7-Inhibiteurs de l’hématopoïèse
La régulation négative de l’hématopoïèse (les inhibiteurs) est assurée par: l’interféron
(CFUGEMM), le TNF- (CFU-GEMM) et le TGF- (CFU-S –MK-E-GM –BFU-E). Les
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prostaglandinesE inhibent les CFU-GM mais stimulent les BFU-E, la lactoferrine, les isoferritines
acides et certains peptides isolés des PN.
III-2-Régulation de la Myélopoïèse
La myélopoïèse est l’ensemble des processus de prolifération et différenciation qui
permettent d’aboutir à l’obtention des cellules hématopoïétiques matures à l’exception des
lymphocytes. Ces processus nécessitent une régulation fine de l’expression de facteurs de
transcription majeurs, faisant intervenir des cytokines spécifiques de l’engagement dans chaque
lignage ou communes pour la prolifération des cellules.
Très importante
Les cellules les plus progénitrices forment les CFU-Granulocyte Erythrocyte Monocyte
Mégacaryocyte (CFU-GEMM) qui sont des colonies mixtes multipotentes correspondant au
progéniteur commun myéloïde. Au fur et à mesure de la différenciation, ces cellules perdent leur
multipotence et s’orientent vers un type cellulaire défini. Ainsi, les CFU-GEMM se différencient
en CFU-Erythrocyte (CFU-E), CFU-Mégacaryocyte (CFU-MK) et CFU-Granulocyte Monocyte
(CFU-GM) à l’origine des CFU-Granulocyte (CFU-G) et CFU-Monocyte (CFU-M).
Sous l’action de l'érythropoïétine (EPO) les progéniteurs CFU-E vont se différencier en
proérythroblaste puis en érythroblastes et enfin en globules rouges (érythropoïèse). Par l'action
principale de la thrombopoïétine (TPO), les les progéniteurs CFU-MK vont se différencier en
promégacaryocytes, mégacaryoblaste, mégacaryocyte et enfin en trombocytes (thrombopoïèse).
Sous l’action des GM-CSF les progéniteurs CFU-GM vont se différencier en progéniteurs CFU-M
CFU-G. sous l’action de ces mêmes facteurs de croissance, les progéniteurs CFU-M vont se
différencier en monoblastes puis en promonocytes et à la fin en monocytes. De même, les
progéniteurs CFU-G vont évoluer en myéloblastes, promyélocytes, myélocytes, métamyélocytes
et granulocytes (Figure 6).
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Cellules souches Progéniteurs Précurseurs Cellules matures
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Au stade B4 (mature B) présence d’une Ig
en surface (* : stade appelé également B commun).
Dans le noyau des BCP puis des B1 et des B2 des gènes d’Ig H et L permettent la synthèse d’une
chaîne lourde m (IgM). Cette chaine lourde m se retrouve dans le cytoplasme des cellules (B3)
puis en surface des cellules (B4).
Les cytokines IL2, IL4, IL5, IL6 permettent la production de IgD de surface. Les LB (IgM+ et
IgD+) sont appelés naïfs quittent la moelle osseuse vers la circulation sanguine puis lymphatique.
III-3-2-Formation de lymphocytes T
Le CFU-L (progéniteur lymphoïde commun) qui porte CD34+ migre de la moelle osseuse
au thymus où il va subir une différenciation (Figure 8). Celle-ci, se fait en 3 étapes (acquisition
du TCR et CD3).
Etape 1 : Dans la zone corticale du thymus, il se produit la prolifération des thymocytes sous
l’action de l’IL-7
- Réarrangement en 1er des gène B et G qui donnent les chaines b et g du TCR ;
- Les thymocytes sont CD3, CD4-CD8-, CD44+ puis CD25+ ;
- Réarrangement au locus α et coexpression en surface des molécules CD4 et CD8 (= doubles
positives CD4+ CD8+).
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Figure 8 : Schéma de régulation de la lymphopoïèse
IV-Pathologies hématopoïétiques
L’hématopoïèse évolue selon l’âge de la vie, ce qui provoque une altération physiologique
quantitative et qualitative par vieillissement de la cellule souche hématopoïétique (lymphopénie du
sujet âgé). L’hématopoïèse peut néanmoins subir des altérations pathologiques à n’importe quel
stade de maturation, aboutissant à des défauts de production des éléments matures: « insuffisance
médullaire » ; ou dans la différenciation au niveau des organes lymphoïdes secondaires, et pour les
facteurs de coagulation d’un problème au foie. Il peut également s'agir d'une perte excessive en
périphérie ou de la synthèse de cellules non fonctionnelles.
On retrouve donc en excès ou en défaut certaines cellules dans un ou plusieurs de ces
compartiments : la moelle osseuse, le sang et les organes lymphatiques secondaires.
On classe les hémopathies ainsi :
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d’une part les hémopathies bénignes (par exemple par carences vitaminiques, anomalies de
l’hémoglobine ou hémoglobinopathie…) dont la classification proposée reprend en grande
partie ce plan.
et d’autre part les hémopathies malignes :
o leucémies : tumeur du sang (les cellules sanguines prolifèrent dans le sang),
o lymphomes : tumeur dans les organes lymphoïdes secondaires (comme les ganglions ou la
rate),
o ainsi qu'avec d'autres maladies qui ont ces syndromes :
o syndrome myélodysplasique : défaut (en qualité et/ou en quantité) de synthèse d'un ou
plusieurs des types de cellules sanguines suivantes : globules rouges, globules
blancs ou plaquettes,
o et syndrome myéloprolifératif : excès de synthèse d'un ou plusieurs des types de cellules
sanguines suivantes : globules rouges, globules blancs ou plaquettes.
On distingue quatre types de leucémies :
la leucémie chronique est caractérisée par la présence de cellules cancéreuses matures :
o leucémie lymphoïde chronique (LLC) : les cellules concernées viennent de la lignée
lymphoïde,
o leucémie myéloïde chronique (LMC) : les cellules concernées viennent de la lignée
myéloïde,
la leucémie aiguë est caractérisée par l'apparition de nombreuses cellules immatures du sang :
o Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) : les cellules concernées viennent de la lignée
lymphoïde,
o Leucémie aiguë myélobastique (LAM) : les cellules concernées viennent de la lignée
myéloïde.
Il faut savoir qu’il y a toujours une phase de leucémie chronique avant qu'il y ait l'évolution vers
une leucémie aiguë.
Quant aux lymphomes, ils sont scindés en deux groupes :
la maladie de Hodgkin ;
les lymphomes non-hodgkiniens.
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Les maladies provoquant un problème de coagulation sont les coagulopathies, parmi celles-ci il y
a les maladies dont l'origine est l'érythrocyte, mais aussi celles dont l'origine vient des facteurs de
coagulation, ce sont les hémophilies.
V- Exploration de l’hématopoïèse
Les explorations de l’hématopoïèse à travers les examens que sont l’hémogramme, le
myélogramme et la biopsie de la moelle osseuse permettent d’être situées sur le bon
fonctionnement de l’hématopoïèse et de déceler un certain nombre de pathologies (voir détails
aux TD et TP).
V-1-Hémogramme
L’hémogramme renseigne sur une hématopoïèse physiologique normale ou non. Les
paramètres de l’hémogramme sont les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.
V-2-Myélogramme :
Le myélogramme est un frottis effectué à partir cellules prélevées dans la moelle osseuse,
Il permet d’analyser au microscope la morphologie et l’équilibre des différentes cellules de la
moelle. Appréciation quantitative et qualitative des précurseurs des différentes lignées de cellules
sanguines.
Conclusion
La majorité des cellules sanguines matures sont destinées à vivre seulement de quelques
heures (PN) à quelques semaines (GR) avant d’être détruites.
Afin de compenser cette destruction rapide, le système hématopoïétique doit produire des milliers
de cellules par jour.
Cette intense production journalière a lieu normalement dans la moelle osseuse chez l’homme et
est régulée par un système complexe de facteurs de croissance et d’inhibiteurs, le tout dans un
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écosystème très adapté: le microenvironnement ou stroma médullaire. Un disfonctionnement de ce
système peut entraine la survenue d’un certain nombre de maladie.
Ouvrages consultés
Frédéric Féger. Hématopoïèse et facteurs de croissance. EMC- Hématologie [13-000-M-85] (1997)
Brice P. Utilisation thérapeutique des anticorps monoclonaux en hématologie. EMC Hématologie,
13-200-A-10, 2005.
Merle-Béral H, Le Garff-Tavernier M. Immunophénotypage des hémopathies malignes par
cytométrie de flux. EMC Hématologie, 13-000-L-10, 2008
Yves Najean. Utilisation des méthodes isotopiques en hématologie.EMC- Hématologie [13-000-
M10] (1997)
Schmidt PM, Cornu P, Angellilo-Sherrer A. Bases physiopathologiques en hématologie
générale.2013Hématologie. Référentiels des collèges, Société Française d’hématologie, 3 ème
édition, 2018.
Sébahoun G. Hématologie clinique et biologique. 2e édition ; Arnette 2005.
Aguilar-Martinez P., (2007). Hématologie. Cours d’hématologie de la Faculté de Médecine
Montpellier – Nîmes. pp. 1-6.
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