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Notre Mandat :

Promouvoir une saine alimentation et une utilisation éclairée des médicaments, des aliments et des produits
de santé naturels et maximiser la sécurité et l’efficacité des médicaments, des aliments, des produits de santé
naturels, des matériels médicaux, des produits biologiques et de biotechnologie connexes disponibles sur le
marché canadien et utilisés dans le système de santé.

Inspectorat de la Direction générale des


produits de santé et des aliments

Directives sur la validation des formes


posologiques pharmaceutiques

GUI-0029
Remplace :
1 Octobre 2004

Émis le :
7 août 2009

Entrée en vigueur :
1 décembre 2009

Avis de non responsabilité


Ce document ne constitue pas une partie de la Loi des aliments et drogues (Loi) ou des Règlements sur les
Aliments et drogues (Règlements) et dans l’éventualité où il y aurait contradiction et incompatibilité entre la
Loi ou les Règlements et ce document, la Loi ou les Règlements auront préséances. Ce document est un
document administratif destiné à faciliter la conformité des parties réglementées avec la Loi, les règlements
et les politiques administratives applicables. Ce document n’est pas destiné à fournir un avis légal en regard
à l’interprétation de la Loi ou des Règlements. Si une partie réglementée a des questions concernant leurs
obligations ou responsabilités légales sous la Loi ou les Règlements, ils devraient demander l’avis d’un
conseiller légal.

This document is also available in English .


Santé Canada / Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments

Table des Matières

1.0 Portée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 3

2.0 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 3

3.0 Objet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 3

4.0 Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4


Capacité du procédé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Condition de la pire éventualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Contrôle des changements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Document-type de production . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Équipe de validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Équipement principal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Instruments de mesure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Paramètre critique du procédé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Plan maître de validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Protocole de validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 4
Qualification de l’équipement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Qualification du procédé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Qualification d’installation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Qualification opérationnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Revalidation du procédé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Validation concomitante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Validation des procédés de nettoyage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Validation du procédé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Validation prospective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 5
Validation rétrospective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 6

5.0 Phases de la validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 6

6.0 Interprétation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 6

7.0 Références . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Page 14

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1.0 Portée
Ce document d’orientation a été préparé afin de donner à l’industrie pharmaceutique des directives
concernant la validation des formes posologiques stériles et non stériles, des produits biologiques et des
produits radiopharmaceutiques. Il faut souligner que les directives supplémentaires concernant les produits
stériles et qui ne figurent pas dans le présent document doivent également être prises en considération. On
trouvera ces exigences dans la validation des procédés présentées sur le site web de l`Inspectorat.
(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/index-fra.php)

Les importateurs et les distributeurs de produits pharmaceutiques devraient pouvoir prouver, documents à
l’appui, que leurs fournisseurs satisfont aux exigences en matière de validation.

2.0 Introduction
Le présent document donne des directives sur les questions et problèmes liés aux systèmes, à la qualification
de l’équipement, à la validation des produits et des procédés pour les formes posologiques stériles et non
stériles. Ces questions relèvent d’un secteur de la fabrication des produits pharmaceutiques, des produits
biologiques et radiopharmaceutiques que l`Inspectorat et l’industrie pharmaceutique considèrent tous deux
comme important. Ces directives ont été rédigées à l’intention des inspecteurs, des évaluateurs et de
l’industrie, qui doivent traiter de problèmes liés à la validation. Grâce à ces informations, il devrait être plus
facile de se conformer au titre 2 de la partie C du règlement sur les aliments et drogues.

Les recommandations formulées dans les présentes directives n’entendent pas devenir des exigences dans
toutes les circonstances. L’information fournie dans la partie interprétation, pour ce qui est des limites qui
s’appliquent dans des circonstances particulières, de même que pour le nombre de lots à utiliser pour les
études de validation, n’est donnée qu’à titre indicatif. Les inspecteurs, les évaluateurs et l’industrie peuvent
prendre en considération d’autres mesures si elles sont étayées par des données scientifiques valables.

3.0 Objet
Les présentes directives décrivent les principes généraux que l`Inspectorat considère comme des éléments de
validation acceptables à l’usage des fabricants, des emballeurs ou des étiqueteurs de produits
pharmaceutiques. Les directives sur les Bonnes pratiques de fabrication (BPF), titre 2, partie C du règlement
sur les aliments et drogues stipulent que :

• tous les procédés de fabrication critiques doivent être validés;


• des études de validation doivent être effectuées conformément à des protocoles préétablis.
Des rapports écrits présentant sommairement les résultats et les conclusions doivent être
préparés, évalués, approuvés et conservés;
• les changements apportés aux procédés de fabrication, paramètres opératoires de l’équipement
ou aux matériaux qui peuvent avoir une incidence sur la qualité du produit ou sur la
reproductibilité du procédé doivent également être validés avant leur mise en œuvre.

Ces directives n’ont nullement pour but de définir la façon dont la validation doit se faire; elles sont plutôt
des indications sur ce qui doit être couvert par les fabricants et les emballeurs/étiqueteurs.

Les éléments de validation présentés dans ces directives ne se veulent pas exhaustifs. Les exigences
particulières en matière de validation peuvent varier selon divers facteurs, comme la nature du produit
pharmaceutique (p. Ex. Produit stérile ou non stérile, produit biologique ou radiopharmaceutique) et la
complexité du procédé. Les notions présentées dans ces directives ont une applicabilité générale et
constituent un cadre acceptable pour mettre en place une approche globale de la validation.

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4.0 Définitions

Capacité du procédé (Process Capability) : Études effectuées pour déterminer les paramètres critiques du
procédé permettant d’obtenir une qualité stable, de même que leurs limites de spécifications acceptables, en
fonction d’écarts sigma établis de +/-3 du procédé, dans des conditions extrêmes, mais sans qu’on puisse y
assigner de causes.

Condition de la pire éventualité (Worst Case Condition) : La plus haute et la plus basse valeur d’un
paramètre donné qui est évalué lors de l’exercice de validation.

Contrôle des changements (Change Control) : Procédure écrite décrivant la mesure à prendre dans le cas où
l'on propose un changement (a) aux installations, aux matériaux, à l'équipement et/ou aux procédés utilisés
dans la fabrication, l'emballage et l'analyse des drogues ou (b) tout changement pouvant avoir un effet sur la
qualité ou le fonctionnement des systèmes auxiliaires.

Document-type de production (Master Production Document) : Documents comprenant les spécifications


des matières premières, du matériel d'emballage et de la forme posologique emballée, la formule-type, les
procédures d'échantillonnage et les Procédures d’opération normalisée (PON) traitant des procédés critiques,
que l'on fasse référence ou non à ces PONs dans la formule-type.

Équipe de validation (Validation Team) : Équipe multidisciplinaire composée d’employés principalement


responsables de la tenue ou de la supervision des études de validation. Ces études peuvent être menées par
une ou plusieurs personnes qualifiées du fait de leur formation ou de leur expérience dans une discipline
pertinente.

Équipement principal (Major Equipment) : Pièce d’équipement qui effectue les étapes critiques du
traitement dans la séquence des opérations nécessaires à la fabrication ou à l’emballage des produits
pharmaceutiques. À titre d’exemples, mentionnons les presses à comprimés, les moulins, mélangeurs,
séchoirs à lit fluidisé, réchauffeurs, fours de séchage, enrobeuses de comprimés, encapsuleuses, fermenteurs,
centrifuges, etc.

Instruments de mesure (Measuring Devices) : Appareil utilisé pour surveiller ou mesurer les paramètres
d’un procédé.

Paramètre critique du procédé (Critical Process Parameter) : Paramètre qui contribuera à la variabilité du
produit final s’il n’est pas contrôlé.

Plan maître de validation (Validation Master Plan) : Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les
actions, et établissant quand et comment une entreprise se conformera aux exigences en matière de BPF, en
ce qui a trait à la validation.

Protocole de validation (Validation Protocol) : Plan d’action écrit précisant comment la validation de
procédé sera effectuée; ce plan établit qui accomplira les diverses tâches et définit les paramètres d’essai, les
plans d’échantillonnage, les méthodes d’analyse et les spécifications, les caractéristiques du produit et
l’équipement à utiliser. Il doit aussi préciser le nombre minimum de lots à utiliser dans les études de
validation; il doit enfin définir les critères d’acceptation et préciser qui signera/approuvera/désapprouvera les
conclusions tirées d’une telle étude scientifique.

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Qualification de l’équipement (Equipment Qualification) : Études visant à déterminer avec assurance que
l’équipement et les systèmes de traitement auxiliaires peuvent fonctionner avec constance à l’intérieur des
limites et tolérances établies. Ces études doivent porter sur les caractéristiques techniques de l’équipement,
ainsi que sur la validation de l’installation et du fonctionnement de toutes les principales pièces
d’équipement qui servent à la fabrication de lots à l’échelle commerciale. La qualification de l’équipement
devrait simuler les conditions de productions réelles, dont celles de la « pire éventualité » et du
fonctionnement sous contrainte.

Qualification du procédé (Process Qualification) : La phase de validation portant sur l'échantillonnage et


l'analyse à divers stades du procédé de fabrication de manière à assurer la conformité aux spécifications du
produit.

Qualification d'installation (Q.I.) (Installation Qualification) : Démonstration, documents à l'appui, que


l'équipement utilisé pour le traitement et les systèmes auxiliaires ont été bien choisis et bien installés.

Qualification opérationnelle (Q.O.) (Operational Qualification) : Démonstration, documents à l’appui, que


l’équipement utilisé pour le traitement et les systèmes auxiliaires fonctionnent bien et conformément aux
spécifications établies.

Revalidation du procédé (Process Revalidation) : Nécessaire lorsque l’on change l’un ou l’autre des
paramètres critiques du procédé, de la formulation, des composantes d’emballage primaire, de
manufacturiers de matières premières, des principaux équipements ou les locaux. La non-conformité aux
spécifications du procédé et du produit dans des lots séquentiels rendrait également nécessaire la revalidation
du procédé.

Validation (Validation) : Opération destinée à démontrer, documents à l'appui, qu'une procédure, un procédé
ou une activité conduit effectivement aux résultats escomptés. Elle comprend la qualification des systèmes et
des équipements.

Validation concomitante (Concurent Validation) : Processus où des lots de production courants sont utilisés
pour contrôler les paramètres de traitement. Ce processus fournit une garantie pour le lot à l’étude, mais ne
peut donner qu’une garantie limitée de l’uniformité de la qualité d’un lot à l’autre.

Validation des procédés de nettoyage (Cleaning Validation) : Démonstration documentée que les méthodes
de nettoyage de l’équipement utilisé dans la fabrication et l’emballage permettent de réduire à un niveau
acceptable tous les résidus (produits et agents de nettoyage) et que le nettoyage et l’entreposage normaux de
l’équipement ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne.

Validation du procédé (Process Validation) : Établir, avec un niveau d’assurance élevé, une preuve
documentée qu’un procédé particulier donnera constamment un produit conforme à ses spécifications et à
des caractéristiques de qualité prédéterminées. La validation d’un procédé peut prendre la forme d’une
validation prospective, concomitante ou rétrospective, ou d’une certification ou revalidation du procédé.

Validation prospective (Prospective Validation) : Validation réalisée avant la distribution, soit d’un
nouveau produit ou d’un produit fabriqué selon un procédé de fabrication modifié, où les modifications sont
importantes et peuvent se répercuter sur les caractéristiques du produit. C’est une approche scientifique,
planifiée à l’avance, qui englobe les étapes initiales d’élaboration de la formulation, du procédé et des

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spécifications du procédé, de l’élaboration des méthodes d’analyse en cours de fabrication et des plans
d’échantillonnage, de la constitution de dossiers de lot de fabrication, de la définition des spécifications des
matières premières, de la mise en route de lots de préproduction, du transfert de la technologie de lots de
mise à l’échelle à des lots à l’échelle commerciale et de l’énumération des contrôles applicables aux
principaux équipements et à l’environnement.

Validation rétrospective (Retrospective Validation) : Validation réalisée pour un produit déjà sur le marché
et fondée sur une multitude de données recueillies sur plusieurs lots en fonction du temps. La validation
rétrospective peut être utilisée pour d’anciens produits que le fabricant n’a pas validés lorsqu’ils ont été mis
sur le marché, mais qui doivent maintenant être validés pour être conformes aux exigences du titre 2, partie C
du règlement sur les aliments et drogues.

5.0 Phases de la validation


Les activités liées aux études de validation peuvent être regroupées en trois phases :

Phase 1
La phase de prévalidation ou de qualification, qui couvre toutes les activités liées à la recherche et au
développement du produit, à la formulation, aux études des lots pilotes en développement, aux études de
mise à l’échelle, au transfert de la technologie pour les lots à l’échelle commerciale, à l’établissement des
conditions de stabilité, à la conservation et à la manipulation des formes posologiques finies et en cours de
fabrication, à la qualification de l’équipement, à la qualification de l’installation, aux documents types de
production, à la qualification opérationnelle et à la capacité du procédé.

Phase 2
La phase de validation du procédé (phase de qualification du procédé) vise à vérifier que toutes les limites
établies des paramètres critiques du procédé sont valides et qu’il est possible de fabriquer des produits
satisfaisants, même dans les conditions les plus défavorables.

Phase 3
La phase de maintien de la validation nécessite un examen fréquent de tous les documents liés au procédé,
notamment des rapports d’audition sur la vérification de la validation qui garantissent qu’il n’y a pas eu de
modification, d’écart, de défaillance ou de modification du procédé de production et que toutes les PONs ont
été respectées, y compris les procédures de contrôle des changements.

À cette étape, l’équipe de validation s’assure, en outre, qu’il n’y a pas eu de modification, ni d’écart, qui
aurait entraîner une requalification et une revalidation.

6.0 Interprétation

Concepts généraux
La qualité, l’innocuité et l’efficacité doivent faire partie intégrante du produit. À cette fin, il faut accorder
une attention particulière à un certain nombre de facteurs, tels que la sélection de matériaux et de
constituants de bonne qualité, la conception du produit et du procédé, le contrôle des procédés, le contrôle en
cours de fabrication et l’analyse du produit fini.

En raison de la complexité des produits pharmaceutiques, les essais courants effectués sur le produit fini ne
sont pas suffisants, pour plusieurs raisons. En outre, la qualité ne peut être analysée à partir du produit

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pharmaceutique fini, car elle fait plutôt partie intégrante des procédés de fabrication, et ces procédés doivent
être contrôlés de façon à ce que le produit fini respecte toutes les spécifications de qualité. La conception et
la validation rigoureuses des systèmes et des contrôles des procédés permettent d’établir avec un degré de
confiance élevé que tous les lots produits seront conformes aux spécifications prévues.

Protocole de validation
Plan écrit indiquant comment la validation sera effectuée et précisant notamment les paramètres d’essai, les
caractéristiques du produit, l’équipement de production et d'emballage et les points de décision constituant
des résultats d’essai acceptables. Ce document doit renfermer des précisions sur les étapes critiques du
procédé de fabrication qui doivent être mesurées, les limites acceptables de variabilité et la façon dont le
système devrait être mis à l’essai.

Le protocole de validation constitue un sommaire de ce que l’on souhaite réaliser. Le protocole devrait
énumérer les paramètres du procédé et les paramètres de contrôle retenus, indiquer le nombre de lots à
inclure dans l’étude et expliquer comment les données, une fois regroupées, seront traitées afin de vérifier
leur pertinence. La date de l’approbation par l’équipe de validation devrait également être consignée.

Dans le cas où un protocole est altéré ou modifié après son approbation, il faut documenter la raison d’être de
la modification.

Le protocole de validation doit être numéroté, signé et daté, et doit contenir au minimum les informations
suivantes :

• les objectifs, l’objet et le contenu de l’étude de validation


• les membres de l’équipe de validation, leurs qualifications et responsabilités
• le type de validation : prospective, concurrente, rétrospective, re-validation
• le nombre et la sélection des lots qui doivent être dans l’étude de validation
• une liste de tous les équipements à utiliser, leurs paramètres opératoires dans les conditions
d’utilisation normales et de pire éventualité
• les résultats de la Q.I., Q.O. pour les équipements critiques
• les exigences de calibrage pour les appareils de mesure
• les paramètres de procédé critiques et leurs tolérances respectives
• description des étapes de fabrication : une copie du document-maître de production du produit
• les points, niveaux, méthodes et plans d’échantillonnage
• les outils statistiques à utiliser dans l’analyse des données
• les exigences en formation du personnel impliqué dans la fabrication
• les méthodes d’analyses validées qui seront utilisées dans l’analyse des produits en cours de
fabrication et des produits finis
• les spécifications pour les matières premières, les matériaux d’emballage et les méthodes
d’analyse
• formulaires, tableaux et graphiques qui seront utilisés pour l’enregistrement des résultats
• format pour la présentation des résultats, documentation des conclusions, et l’approbation des
résultats de l’étude.

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Plan maître de validation


Un plan maître de validation est un document qui résume la philosophie générale et les intentions de
l’entreprise, ainsi que les approches qu’elle entend utiliser pour établir le caractère adéquat de la
performance. Le plan maître de validation doit être approuvé par la direction de l’entreprise.

La validation en général nécessite une préparation méticuleuse et une planification rigoureuse des diverses
étapes du procédé. Tout le travail doit, en outre, être accompli de façon structurée, conformément aux
procédures opératoires normalisées officiellement autorisées. Toutes les observations doivent être
documentées et, dans la mesure du possible, être enregistrées sous forme de résultats numériques réels.

Le plan maître de validation devrait donner un aperçu de l’ensemble de l’exercice de validation, de sa


structure organisationnelle, de son contenu et de sa planification. Les principaux éléments de ce plan sont la
liste ou l’inventaire des points devant être validés et le calendrier de planification. Toutes les activités de
validation liées aux opérations techniques critiques, en ce qui a trait aux contrôles du produit et du procédé à
l’intérieur d’une entreprise, devraient figurer dans le plan maître de validation. Ce plan devrait inclure toutes
les validations prospectives, concomitantes et rétrospectives de même que les revalidations.

Le plan maître de validation devrait être un document résumé et devrait par conséquent être bref, concis, et
clair. Il ne devrait pas répéter l’information documentée ailleurs mais plutôt devrait faire référence aux
documents existants comme des documents de politique, des PONs, des protocoles de validation et des
rapports de validation.

Le format et le contenu devraient inclure :

• une introduction : politique de validation, portée, lieu et calendrier


• la structure organisationnelle : responsabilités du personnel
• la description de l’usine/procédé/produit : la raison pour l’inclusion ou l’exclusion et
l’étendue de la validation
• une considération spéciale pour des procédés qui sont critiques et ceux qui demandent une
attention supplémentaire
• une liste des produits/procédés/systèmes à valider, résumés dans un format matrice,
l’approche de validation
• les activités de revalidation, le statut actuel et le plan pour l’avenir
• le critère principal d’acceptabilité
• le format pour la documentation
• la référence aux PONs exigées
• le calendrier pour chaque projet et sous-projet de validation.

Qualification de l’installation et qualification opérationnelle


Le niveau de détail et la portée de l’exercice de qualification sont, à maints égards, liés à la complexité de
l’équipement en cause et à la nature critique de l’équipement en regard de la qualité du produit fini.

Les exercices de qualification de l’installation et de qualification opérationnelle visent à garantir, au moyen


d’essais de performance appropriés et de la documentation connexe, que l’équipement, les systèmes et les
sous-systèmes accessoires ont été mis en service adéquatement. Les résultats finals sont à l’effet que toutes
les opérations futures seront fiables et respecteront les limites de fonctionnement prescrites.

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Les principes de base sont :

• les équipements sont bien installés en conformité avec un plan d’installation


• les exigences de calibrage, maintenance et nettoyage sont couvertes dans des PONs
approuvées
• les tests sont faits pour s’assurer que les équipements fonctionnent correctement dans les
conditions d’utilisation normales ou de « pire éventualité »
• les exigences en matière de formation des opérateurs de nouveaux équipements sont
rencontrées et documentées.

Aux diverses étapes de l’exercice de validation, il faut disposer de protocoles, de documentation, de


procédures, d’équipement, de spécifications et de critères d’acceptation des résultats des essais. Tous ces
aspects doivent être examinés, vérifiés et autorisés. Il y aurait lieu que des représentants des disciplines
professionnelles appropriées (p. ex., génie, recherche et développement, fabrication, contrôle de la qualité et
assurance de la qualité) participent activement à ces activités, et que l’autorisation finale soit donnée par une
équipe de validation ou par le représentant de l’assurance de la qualité.

Qualification de l’installation (Q.I.)


La Q.I. est une méthode permettant d’établir avec assurance que tous les principaux équipements de
traitement, d'emballage et tous les systèmes accessoires sont conformes aux spécifications de l’installation,
aux manuels de l’équipement, aux schémas et aux dessins techniques. Cette étape de la validation comprend
un examen des exigences relatives à la conception, à la détermination de l’étalonnage, à l’entretien et à
l’ajustement de l’équipement.

Dans le cas d’équipement complexe ou de pièces d’équipement volumineuses, un fabricant de produits


pharmaceutiques peut décider de procéder avant la livraison à une vérification de l’équipement effectuée aux
installations d’assemblage du fournisseur. Cette vérification avant la livraison ne remplace pas la
qualification de l’installation. Il est toutefois reconnu que les vérifications effectuées et documentées à cette
étape peuvent faire double emploi avec un certain nombre de vérifications effectuées à l’étape de la Q.I., ce
qui contribue à réduire l’ampleur des vérifications effectuées au moment de la Q.I.

Tous les équipements, toutes les jauges et tous les services devraient être bien identifiés et dotés d’un numéro
de série ou d’un autre numéro de référence. Ce numéro devrait figurer dans les dossiers relativement aux
études de validation effectuées sur l’équipement.

La qualification de l’installation nécessite une vérification officielle et systématique de tout l’équipement


installé en regard des spécifications du fournisseur de l’équipement et des critères supplémentaires identifiés
par l’utilisateur comme faisant partie des spécifications d’achat. Ces vérifications, essais et défis devraient
être répétés à plusieurs reprises pour garantir la fiabilité et la signification des résultats.

À l’étape de la Q.I., l’entreprise devrait documenter les exigences d’entretien préventif applicables à
l’équipement en place. Le calendrier d’entretien préventif devrait être intégré à l’entretien préventif courant.

Remarque
Il se peut que l’installation de l’équipement n’ait pas fait l’objet d’une qualification initiale et que les dessins
techniques et manuels de l’équipement ne soient plus disponibles à l’usine du fabricant. Toutefois,
l’équipement en place fonctionne depuis longtemps sans problème ou sans que des modifications aient été

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apportées à sa conception depuis l’installation initiale. Dans ces circonstances particulières, l`Inspectorat
estime qu’il pourrait être indiqué de vérifier un nombre restreint des paramètres les plus critiques démontrant
que l’équipement a été correctement installé. L’entreprise peut ensuite passer directement à l’étape de la
qualification opérationnelle (Q.O.) s’il existe des preuves documentées suffisantes pour conclure que ces
éléments ont toujours été bien entretenus et étalonnés conformément à un calendrier préétabli.

Qualification opérationnelle (Q.O.)


Un exercice de qualification opérationnelle doit être réalisé selon un protocole autorisé. Les paramètres
critiques applicables au fonctionnement de l’équipement et des systèmes devraient être définis à l’étape de la
qualification opérationnelle. Les plans concernant la qualification opérationnelle devraient préciser les études
à entreprendre sur les variables critiques, la séquence de ces études et les instruments de mesure à utiliser et
les critères d’acceptation à rencontrer.

Les études sur les variables critiques devraient comprendre une condition ou une série de conditions qui
englobent les limites supérieures et inférieures du traitement et du fonctionnement, que l’on désigne par le
terme de « cas extrême ». Au terme d’un exercice de qualification opérationnelle réussi, on devrait pouvoir
mettre au point la version finale de la documentation relative au mode de fonctionnement de l’équipement et
des instructions destinées aux opérateurs. Cette documentation doit être utilisée aux fins de la formation des
opérateurs.

Au terme d’un exercice de qualification de l’installation et de qualification opérationnelle dûment réalisé, on


devrait pouvoir émettre une autorisation en bonne et due forme, pour que l’équipement soit soumis à l’étape
suivante de l’exercice de validation du procédé, à condition que les exigences relatives à la calibration, au
nettoyage, à l’entretien préventif et à la formation des opérateurs soient remplies et que les résultats de cet
exercice soient documentés.

Re-qualification
Les modifications à un équipement, ou son déplacement devraient se faire après une revue satisfaisante et
une autorisation préalable de la demande de changement en suivant une procédure de contrôle de
changement. Cette revue formelle devrait inclure des considérations pour la re-qualification des équipements.
Des changements mineurs ou ceux qui n’ont aucun impact direct sur la qualité du produit final ou le produit
en cours de fabrication devraient être opérés à travers un système de documentation d’un programme de
maintenance préventive.

Validation du procédé
En principe, l’étape de la validation du procédé doit être terminée avant la distribution d’un produit fini
destiné à la vente (validation prospective), à défaut de quoi, il peut s’avérer nécessaire de valider les
procédés au cours de la production normale (validation concomitante). Les procédés utilisés depuis un
certain temps et n’ayant subi aucun changement important pourraient aussi être validés selon un protocole
approuvé (validation rétrospective).

a) Validation prospective
Lorsqu’il s’agit d’une validation prospective, le protocole de validation est appliqué avant que le procédé ne
soit utilisé à des fins commerciales. À l’étape de la mise au point du produit, le procédé de fabrication doit
être décomposé en étapes. Chaque étape doit alors être évaluée à la lumière des observations antérieures ou
de considérations théoriques, l’objet étant de déterminer quels sont les paramètres critiques susceptibles
d’influer sur la qualité du produit fini. Il faudrait concevoir une série d’expériences afin d’établir

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l’importance critique de ces facteurs. Chaque expérience devrait être planifiée et décrite intégralement dans
un protocole approuvé.

Tout l’équipement, l’environnement de production et les méthodes d’analyse que l’on prévoit utiliser doivent
avoir été validés. Les documents relatifs au lot étalon peuvent être préparés une fois que les paramètres
critiques du procédé ont été définis et que le réglage des machines, les spécifications des composantes et les
conditions environnementales ont été déterminés.

Une série de lots devrait être fabriquée au moyen de ce procédé. En principe, le nombre de lots de fabrication
réalisés et d’observations faites devrait être suffisamment élevé pour que les variations et les tendances
normales puissent apparaître, ce qui permettrait d’obtenir suffisamment de données aux fins de l’évaluation.
De manière générale, on considère que la fabrication de trois lots ou la réalisation de trois cycles de
production consécutifs selon les paramètres approuvés, indiquant que les produits ont la qualité voulue,
constituerait une validation appropriée du procédé. Dans la pratique, la collecte de ces données pourra
nécessiter énormément de temps.

Certains facteurs doivent être pris en considération lors de la sélection de la stratégie de validation des
procédés, notamment, le recours à différents lots de matières premières actives et d’excipients importants, les
lots fabriqués dans des quarts de travail différents, l’utilisation d’équipement et d’installations différents pour
la fabrication commerciale, la plage de fonctionnement des procédés critiques et une analyse approfondie des
données relatives au procédé, en cas de requalification et de revalidation.

Lors du traitement des lots de validation, il faudrait prélever de nombreux échantillons du produit et les
soumettre à des essais à diverses étapes, et consigner les observations faites au cours de cet exercice. Le
produit fini emballé devrait aussi faire l’objet d’analyses approfondies.

Au terme de l’évaluation, il faudrait présenter des recommandations concernant l’importance des mesures de
surveillance et de contrôle à prendre dans le processus normal de fabrication. Ces recommandations
devraient être intégrées au dossier de fabrication et d’emballage des lots ou aux procédures opératoires
normalisées appropriées. Il faudrait préciser les limites, les fréquences et les mesures à prendre en cas de
dépassement des limites fixées.

Approche par la méthode de la matrice ou par « catégorie » de produits dans la validation prospective
du procédé :
Il serait possible et acceptable, dans des circonstances particulières, pour un manufacturier qui utilise un
même procédé pour plusieurs produits apparentés, de développer un plan de validation scientifiquement
éprouvé pour ce procédé plutôt que des plans différents pour chaque produit fabriqué par ce procédé.

L’approche par la méthode de la matrice signifie généralement un plan pour exécuter la validation de
procédé sur différents dosages d’un même produit. Cependant, les étapes discrètes de la fabrication telles que
la compression, le revêtement qui impliquent des outils différents, l’équipement et les conditions des
procédés pour des posologies différentes, ne peuvent être validées suivant la méthode de la matrice. Il faut
reconnaître que l’approche de la matrice a ses limites en ce qui a trait aux propriétés physiques, telles que
l'écoulement, la distribution de la grosseur des particules et l'homogénéité.

L’approche par catégorie de produits signifie un plan pour exécuter la validation du procédé sur différents
produits fabriqués avec le même procédé en utilisant le même équipement.

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La validation du procédé utilisant ces approches doit inclure des lots de différents dosages ou produits qui
devraient être choisis pour représenter les conditions ou scénarios de la pire éventualité pour démontrer que
le procédé est uniforme pour tous les dosages ou produits impliqués.

b) Validation concomitante
L`Inspectorat ne préconise pas l’emploi inconditionnel de cette approche, laquelle ne doit pas être considérée
comme étant la « norme ».

Lorsqu’on a recours à cette approche, on risque toujours de devoir modifier les paramètres du procédé ou les
spécifications au cours d’une période donnée. Cette situation fait souvent surgir des questions concernant les
mesures à prendre à l’égard des lots dont la vente a déjà été approuvée, et pour lesquels on a découvert par la
suite des problèmes de qualité.

Il pourrait être pratique d’opter pour une validation concomitante dans certaines circonstances, par exemple :

• lorsqu’un procédé déjà validé est transféré à un sous-traitant ou à un autre site de fabrication;
• lorsque le produit n’a pas la même concentration qu’un produit déjà validé comportant le
même rapport ingrédients actifs-inactifs;
• lorsque le nombre de lots évalués selon la méthode de validation rétrospective n’était pas
suffisamment élevé pour que l’on puisse établir, avec une grande certitude, que le procédé est
parfaitement sous contrôle;
• lorsque le nombre de lots fabriqués est limité (ex. médicaments orphelins).

Cependant, dans pareils cas, il importe que les systèmes et l’équipement que l’on prévoit utiliser aient déjà
été dûment validés. Les raisons justifiant le recours à une validation concomitante doivent être documentées
et le protocole doit être approuvé par l’équipe de validation. Un rapport doit être rédigé et approuvé avant
que chaque lot du produit ne soit mis en vente, et un rapport final doit être préparé et approuvé englobant la
fabrication de tous les lots ayant servis à la validation concomitante. De façon générale, on considère que la
fabrication de trois lots consécutifs selon les paramètres approuvés, indiquant que les produits ont la qualité
voulue, constituerait une validation appropriée du procédé.

c) Validation rétrospective
Dans de nombreux établissements, les procédés qui sont stables et qui sont utilisés régulièrement n’ont pas
fait l’objet d’un processus de validation rigoureusement documenté. Des données historiques peuvent être
utilisées en tant que preuves documentaires nécessaires confirmant la validation des procédés.

Ce type de validation comporte encore plusieurs étapes, notamment, la préparation d’un protocole et la
communication des résultats de l’examen des données, donnant lieu à une conclusion et à une
recommandation.

La validation rétrospective n’est acceptable que pour les procédés bien établis et détaillés qui incluent des
limites pour chaque étape critique du procédé. Elle ne sera pas appropriée lorsque des changements récents
auront été apportés à la formulation du produit, au mode opératoire, à l’équipement et à l’installation.

Les sources de données pour la validation rétrospective devraient inclure, entre autres, les documents
concernant les lots, les graphiques sur le contrôle des procédés, les rapports d’examen annuels de la qualité
du produit, les registres de contrôle de l’entretien, les dossiers des changements de personnel, les études sur

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les capacités des procédés, les résultats des analyses du produit fini, y compris l’analyse des tendances, et les
résultats des essais de stabilité.

Pour les études de validation rétrospective, il serait acceptable d’utiliser les données recueillies sur un
minimum de dix lots consécutifs. Lorsqu’on ne dispose pas de données sur au moins dix lots, on considère
que les données sont insuffisantes pour démontrer rétrospectivement que le procédé est entièrement sous
contrôle. Dans de tels cas, l’étude doit être complétée par des données produites lors d’une validation
concomitante ou prospective.

Une validation rétrospective comporte des éléments essentiels, entre autres, les suivants :

• lots fabriqués pendant une période donnée (au moins les dix derniers lots consécutifs)
• nombre de lots libérés chaque année
• taille du lot / concentration / fabricant / année / période
• formule type de fabrication /d'emballage
• spécifications courantes pour les matières premières actives et les produits finis
• liste des écarts par rapport au procédé, des mesures correctives et des changements apportés
aux documents de fabrication
• données pour les essais de stabilité portant sur plusieurs lots
• analyse des tendances, y compris les tendances sur les plaintes liées à la qualité.

Revalidation du procédé

La revalidation fournit la preuve que les modifications apportées à un procédé ou à l’environnement d’un
procédé ne nuisent pas aux caractéristiques du procédé ni à la qualité du produit. Les exigences en matière de
documentation seront les mêmes que pour la validation initiale du procédé.

Une revue périodique et une analyse de tendance devrait être menées à intervalles réguliers. La revalidation
s’impose dans certaines situations. La liste ci-dessous donne quelques exemples de modifications ou
changements prévus ou non-prévus planifiés ou non-planifiés qui pourraient exiger une revalidation :

• changement dans les matières premières (propriétés physiques, telles que densité, viscosité,
taille des particules, distribution granulométrique et humidité, etc., pouvant avoir des effets
sur le procédé ou le produit)

• changement de fabricant de matières premières actives

• modifications apportées aux matériaux d'emballage (contenant primaire / système de


fermeture)

• modifications apportées au procédé (p. ex., temps de mélange, température de séchage et taille
du lot)

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• modifications apportées à l’équipement (p. ex., ajout d’un système de détection automatique).
Les modifications apportées à l’équipement, incluant le remplacement d’un équipement par
un autre identique, ne nécessiteront normalement pas une revalidation, sauf que ce nouvel
équipement devra être qualifié

• modifications apportées à l’usine ou à l’installation

• des variations identifiées lors de l’analyse de tendance ( ex. dérive dans le procédé)

La décision de ne pas effectuer des études de revalidation doit être pleinement justifiée et documentée.

Contrôle des changements

Des procédures écrites doivent être en place pour décrire les mesures à prendre lorsqu’un changement est
proposé dans la composition d’un produit, les équipements, l’environnement, le site, la méthode de
production ou d’analyse, ou n’importe quel autre changement qui pourrait affecter la qualité d’un produit, ou
les opérations du système d’appoint.

Toutes les modifications doivent faire l’objet d’une demande officielle et doivent être documentées et
acceptées par l’équipe de validation. Il faudra évaluer les répercussions possibles de la modification sur le
produit ou le risque qui pourrait y être associé, et déterminer la nécessité de procéder à une revalidation et, le
cas échéant, l’ampleur de la revalidation.

Pour assurer une validation continue des systèmes concernés, il est essentiel que l’entreprise s’engage à
contrôler toutes les modifications apportées aux locaux, aux services d’appoint, aux systèmes, aux matières
premières, à l’équipement et aux procédés de fabrication et d'emballage des formes pharmaceutiques.

Le système de contrôle des changements devrait permettre de veiller à ce que toutes les modifications
signalées ou demandées soient examinées, documentées et autorisées de façon satisfaisante. Les produits
fabriqués selon les procédés ayant fait l’objet d’une modification ne devraient pas être mis en circulation en
vue d’être vendus, sans que l’équipe de validation ne soit entièrement informée de la modification et ne l’ait
étudiée. L’équipe doit décider de la nécessité de procéder à une revalidation avant que la modification
proposée ne soit apportée.

7.0 Références

1. Guidelines on General Principles of Process Validation, CDER, US-FDA, 1987

2. Pharmaceutical Process Validation; 2nd edition, Editors :I. R. Berry and R.A. Nash, 1993

3. Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile


Process Validation, Cleaning Validation, PIC/S, September 2007.

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