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TUMORES ESTROMALES DEL TUBO DIGESTIVO

MONOGRAFA DE ASISTENTADO DE CIRUGA

DR. PABLO SANTIAGO FRIONI

CLNICA QUIRRGICA 2. PROF. DR. L. CARRIQUIRY HOSPITAL MACIEL. MONTEVIDEO. URUGUAY Setiembre 2005

1 NDICE Introduccin.Pag 3. Definicin..Pag 5. Importancia del TemaPag 6. Resea Histrica.Pag 8. Delimitacin del Tema y ClasificacinPag 16. EpidemiologaPag 18. Etiologa y Patogenia..Pag 27. . GIST-GISS.Pag 27. . Leiomiomas-Leiomiosarcomas..Pag 46. . Schwannomas Gastrointestinales.Pag 53. . Tumores Desmoides del Tubo Digestivo.Pag 59. Criterios Histolgicos de malignidad.Pag 66. Factores pronsticos..Pag 68. . Estadio Tumoral..Pag 68. . Topografa TumoralPag 69. . Tamao Tumoral.Pag 70. . Actividad Mittica...Pag 72. . Celularidad y Atipas Nucleares.Pag 74. . Invasin de Estructuras Vecinas...Pag 75. . Caractersticas Inmunohistoqumicas..Pag 77. . Anormalidades Cromosmicas..Pag 78. . Actividad de la telomerasa...Pag 80. . Anlogos de la Ki67..Pag 81. Extensin Lesional.Pag 82. Presentacin Clnica..Pag 84. Valoracin Paraclnica...Pag 94. . Radiologa Simple.Pag 95. . Estudios Radiolgicos Contrastados..Pag 96. . Estudios Endoscpicos..Pag 107. . Ecografa- Tomografa Computada- Resonancia Magntica Nuclear- PET scannerPag 113. . Marcadores Tumorales...Pag 129. 1

2 . Angiografa.Pag 130. . Estudios Antomo-Patolgicos Preoperatorios..Pag 132. Diagnstico..Pag 135. Tratamiento..Pag 140. . Ciruga.Pag 142. - a) Mrgenes de reseccin visceral..Pag 144. - b) Valor de la linfadenectoma..Pag 145. - c) Resecciones multi viscerales..Pag 146. - d) Anlisis de seriesPag 146. - e) Tipo de reseccin segn topografa tumoral. .Pag 152. - d) Ciruga de las recidivas y las metstasis.Pag 178. . Radioterapia..Pag 180. . QuimioterapiaPag 181. . Otras Opciones Teraputicas menos frecuentesPag 184. . Terapia de Inhibicin Molecular...Pag 185. . Desarrollo de STI571 y Mecanismo de Accin ..Pag 186. . Utilizacin de STI571 en GIST..Pag 190. . STI571 como tratamiento Adyuvante.Pag 196. . Mecanismos de Resistencia.Pag 198. . Estado Actual del Tratamiento de Inhibicin Molecular ..Pag 200. . Algunas Consideraciones Vinculadas al tratamiento de los Tumores Desmoides.Pag 202. Pronstico y Seguimiento de los Tumores Estromales del Tubo Digestivo..Pag 206. Consideraciones Finales.Pag 209. Casos Clnicos...Pag 210. AgradecimientosPag 268. Bibliografa..Pag 269.

3 INTRODUCCIN

Los tumores estromales o mesenquimticos del tubo digestivo constituyen un grupo de lesiones relativamente poco frecuentes. Esta baja frecuencia se pone en evidencia sobre todo si los comparamos con los tumores epiteliales. stos ltimos, originados en la mucosa y/o sus glndulas anexas a lo largo de todo el tubo digestivo representan prcticamente ms del 90% de todos los tumores de este sector del organismo. Las lesiones tumorales estromales que analizaremos tienen su origen histopatolgico en las estructuras mesenquimticas y nerviosas de la pared del tubo digestivo. Es decir, en los derivados mesodrmicos y neuro-ectodrmicos de esta pared. Constituyen un grupo heterogneo de lesiones que para su clasificacin correcta requieren el concurso no solo de la histologa clsica, sino tambin de la inmunohistoqumica, la microscopa electrnica para valoracin cito estructural, y en algunos casos hasta de la citogentica. Estas ltimas herramientas con las que cuenta el patlogo moderno son las responsables de la reclasificacin que han sufrido estas lesiones en los ltimos aos. En la era pre-inmunohistoqumica estos tumores mayoritariamente eran denominados leiomiomas o leiomiosarcomas. Esta denominacin responda al aspecto histolgico al microscopio ptico, con clulas que recordaban morfolgicamente al msculo liso de la pared. Existen numerosas comunicaciones tanto nacionales como internacionales, previas a la dcada del 90, en algunas de las cuales se incluyen series relativamente importantes de pacientes, donde a estos tumores se los considera mayoritariamente derivados del msculo liso, y se los agrupaba en conjunto. A partir de la dcada del noventa, la adicin de la inmunohistoqumica a la histologa clsica marca un hito trascendente en el anlisis de estos tumores. Si bien algunos de ellos renen las caractersticas inmunohistoqumicas del msculo liso, lo cual los califica para la denominacin de leiomiomaleiomiosarcoma, otros presentan caractersticas de vaina de nervio perifrico, los Schwannomas y la gran mayora no presentaban las caractersticas

4 antignicas ni de las clulas musculares de la pared ni la de los nervios perifricos. Surge de este nuevo hallazgo una nueva clasificacin de los tumores estromales, que ahora no solo incluye a los derivados del msculo liso y los derivados del sistema nervioso perifrico, sino tambin a un grupo de lesiones antignicamente diferentes que se han denominado G.I.S.T (de la sigla en ingls: Gastro Intestinal Stromal Tumor). Con el anlisis inmunohistoqumico de las lesiones, los GIST pasaron a ser los tumores mesenquimticos ms frecuentes del tracto digestivo. Todava hoy estas lesiones despiertan controversia en cuanto a su nomenclatura, histognesis, diagnstico y pronstico. En el presente trabajo se intentar analizar a fondo todos los tumores estromales del tubo digestivo, teniendo en cuenta no solo los aspectos patolgicos, sino tambin obviamente los aspectos clnicos, de diagnstico y de teraputica. La medicina actual globalizada sin duda alguna exige al cirujano moderno no solo un amplio dominio clnico y tcnico de la patologa quirrgica, sino tambin el dominio de otros aspectos hasta hace poco no considerados por ste. La biologa molecular, la citogentica y la farmacologa son reas que el cirujano debe manejar, sin perder el indiscutible concepto de trabajo multidisciplinario. Son demandas cada vez ms evidentes de los actores del acto mdico (colegas, pacientes, industria). Esta revisin monogrfica se realiz en forma no sistematizada, reuniendo toda la informacin concerniente al tema mediante bsqueda electrnica por Internet (pubmed, medline, etc), as como tambin mediante bsqueda bibliogrfica nacional. Las palabras clave utilizadas fueron: GIST, stromal tumors, leiomyoma, leiomyosarcoma, schwannoma, gastrointestinal. Para el anlisis de los diferentes aspectos concernientes al tema se priorizaron aquellos trabajos de mayor calidad metodolgica. Pero debemos decir que se intentaron incluir todas las opiniones, especificando en cada una de ellas el valor relativo de las mismas y el nivel de evidencia correspondiente. Se ilustran los aspectos ms resaltables del tema con casos clnicos reales documentados por el autor durante el desarrollo de su asistentado o por integrantes de la Clnica Quirrgica 2 del Hospital Maciel de Montevideo. 4

5 DEFINICIN Los tumores estromales o mesenquimticos del tubo digestivo constituyen entonces un grupo relativamente raro de lesiones que se originan a expensas de los componentes de tejido conectivo a lo largo del tubo digestivo. Microscpicamente derivan de la pared extramucosa del mismo. Actualmente se conoce que solo una minora de estos tumores, fundamentalmente aquellos originados en el esfago o el recto, corresponden a un tipo bien diferenciado y maduro de neoplasma como el leiomioma o leiomiosarcoma. Muy poco frecuentes tambin, se describen los tumores derivados de las estructuras nerviosas de la pared, los schwannomas. El resto, la gran mayora de los tumores estromales del tubo digestivo corresponden a un grupo heterogneo de lesiones que tienen como denominador comn una proliferacin celular inmadura, con clulas de morfologa fusiforme o epiteloide originadas de la pared muscular. Estas muestran una diferenciacin parcial o incompleta de tipo msculo liso, neural, ganglionar o mixta. Son conocidos como GIST. Esta denominacin a priori no implica una definicin de su comportamiento biolgico (malignos-benignos). Algunos autores denominan GISS (de la sigla en ingls Gastrointestinal Stromal Sarcoma) a la variedad maligna de estas lesiones. Es la inmunohistoqumica quin las define. Incluimos dentro de los tumores del estroma gastrointestinal a los denominados tumores desmoides. stos son tumores benignos poco frecuentes, caracterizados por una proliferacin fibroblstica que tiene como origen estructuras faciales o musculoaponeurticas. Son muy poco frecuentes y generalmente extraintestinales, pero en un bajo porcentaje de casos pueden presentarse como tumores gastrointestinales.

6 IMPORTANCIA DEL TEMA Este tipo de lesiones poco frecuentes despert nuestro inters en forma

casual. Durante la etapa formativa como cirujano en el Hospital Maciel nos enfrentamos a varios casos muy interesantes que vivimos en todas las etapas evolutivas desde la presentacin clnica a su resolucin teraputica. Estos pacientes, cuyos casos clnicos afortunadamente pudimos documentar, motivaron el inters en el tema, el cul adems fue estimulado por los Profesores de la Clnica Quirrgica 2. Fue as que de a poco nos fuimos interiorizando en los aspectos ms importantes de esta patologa, lo que motiva hoy la realizacin de la presente monografa. Pero mucho ms importante que lo anterior, los tumores estromales del tubo digestivo, y especialmente los GIST, en los ltimos aos han adquirido una trascendencia de importantes dimensiones a nivel mundial. Esto se ve claramente reflejado a nivel bibliogrfico. El nmero de publicaciones al respecto del tema ha crecido en forma casi exponencial. Esto queda grficamente demostrado en la Figura 1. Se ilustran el nmero de artculos publicados entre 1991 y agosto de 2002 (total 70), que contienen en el ttulo el trmino gastrointestinal stromal tumor.1 Esto se basa en una bsqueda electrnica en PubMed. A que se debe el creciente inters en estas lesiones? La respuesta a la pregunta anterior debe ser dividida en dos partes: 1- desde el advenimiento de la inmunohistoqumica y el descubrimiento del verdadero origen histolgico de estas lesiones, el estudio de las mismas adquiri nueva importancia. sta no se basa meramente en aspectos de nomenclatura, sino que tambin motiva nuevos estudios vinculados a la etiopatogenia y a la biologa celular de los tumores estromales del tubo digestivo. Un nmero importante de artculos publicados en los ltimos aos refieren a estos aspectos del tema. 2- El conocimiento antignico, cito estructural y gentico de los GIST permiti el desarrollo de un tratamiento sistmico especfico de estas 6

7 lesiones que abre una nueva era en el tratamiento de los tumores slidos. Se crean as nuevas expectativas en cuanto al pronstico vital de los pacientes con estas lesiones, sobre todo en la enfermedad metastsica o recidivada. Es as que la terapia sistmica de estos tumores forma hoy parte del armamento teraputico, que el cirujano no puede desconocer. Creemos que estos dos aspectos analizados justifican claramente la importancia que el estudio de los tumores estromales del tubo digestivo tiene.

Figura 1. Nmero de publicaciones con la palabra GIST en el ttulo.

( Current Problems in Surgery. Vol.40 N 3.March 2003. pag 148)

8 RESEA HISTRICA El conocimiento vinculado a los tumores estromales del tubo digestivo ha evolucionado en forma muy importante sobre todo en la segunda mitad del siglo XX y en lo que va del presente siglo. El nmero de artculos publicados referentes a este tema sufri un aumento exponencial sobre todo en la dcada del 90 como pudimos ver ms arriba. La primera descripcin de un tumor mesenquimtico gstrico la realiz Morgagni en 1762. Cien aos despus, Virchow realiza la descripcin de un leiomiosarcoma tambin del estmago. Comunicaciones de sarcomas de intestino delgado, colon y recto tambin se realizaron en el siglo XIX2. Las primeras descripciones del siglo XX referentes a estos tumores se realizaron en la dcada del 40. Stout y colaboradores, basados sobre todo en su morfologa histolgica los denomin leiomiomas o leiomiosarcomas. Se basaban en la forma ahusada de las clulas que los constituan smil a msculo liso. Cuando en la microscopa ptica las clulas eran de tipo epiteloide, ms redondeadas (hasta en el 30% de los casos segn diferentes series), los tumores reciban la denominacin de leiomioblastomas o leiomiomas bizarros. Esta clasificacin se mantuvo hasta aproximadamente fines de los 60.3 En 1960 Martin y col. fueron los primeros, a los que les llam la atencin, la existencia de un tumor gstrico caracterizado por clulas redondas o poligonales con abundante citoplasma que se interpret como originado en el msculo liso. En 1962 Stout y col. denominaron leiomioblastomas a estas proliferaciones bizarras con apariencia de msculo liso. En 1969 Enzinger y col. abandonan el trmino leiomioblastoma y denominan leiomioma epiteloide como se propone en la Histolgica Internacional de Tumores (World Health Organization WHO). En esta poca y a los comienzos del ao 70 se comenz a utilizar el microscopio electrnico en el anlisis de los tumores slidos. Relativamente pocos de estos tumores mostraron caractersticas ultraestructurales de msculo liso, lo que empez a despertar dudas respecto al verdadero origen de estas lesiones. les Clasificacin

9 A principios de los 80 comienza lo que podemos denominar la era inmunohistoqumica de la patologa moderna. Rpidamente se apreci que la mayora de estas lesiones no compartan las caractersticas antignicas del msculo liso. Esto llev a autores como Mazur y Clark en 19834 a acuar para estas lesiones la denominacin ms genrica de tumores estromales gastrointestinales (GIST). En 1984, Schaldenbrand y Appelman utilizan tambin el trmino tumor estromal para referirse en forma colectiva a un grupo de neoplasmas mesenquimales que presentaban histolgicamente una diferenciacin incompleta de tipo miognico o de tipo neurognico.5 Una serie de publicaciones de la poca demostraron que por lo menos algunos de los tumores estromales del tubo digestivo mostraban caractersticas antignicas de la cresta neural como la protena S-100 y la enolasa neuroespecfica. El microscopio electrnico mostr adems claramente en algunos casos evidencia de diferenciacin neuro axonal y de clulas de Schwann. Todo esto llev a Herrera y colaboradores6 a denominar como plexosarcomas a estas lesiones con diferenciacin antignica neuronal autonmica. Esto se apoy adems en la imagen cito arquitectural al microscopio electrnico. Subsecuentemente estas lesiones fueron clasificadas como tumores gastrointestinales de nervio autnomo (GANTs, por su sigla en ingls).7 Con todas estas publicaciones, para los inicios de los 90 exista una considerable confusin sobre todo en el aspecto vinculado a la histognesis de estas lesiones. Basados en la inmunohistoqunica se propuso una clasificacin de estas lesiones: 1. Miognicos: Son los ms frecuentes y derivan del msculo liso. Se originan en la muscular propia, la muscularis mucosa o en clulas musculares de origen vascular. Por inmunohistoqumica son positivos para actina, desmina y vimentina. Por microscopa electrnica se les identifica microfilamentos protoplsmicos.

10 2. Neurognicos: Segundos en frecuencia. Tambin conocidos como GANTs: Tumores Gastrointestinales derivados de los Nervios Autnomos. Por inmunohistoqumica son positivos para neuroenolasa especfica o NSE (neurospecific enolase), protena S-100, neurofilamentos y vimentina. Por microscopa electrnica evidencian largos procesos citoplasmticos recordando axones, neurotbulos dispersos y grnulos secretorios. 3. Con diferenciacin dual o mltiple: Pueden derivar de clulas musculares lisas, nerviosas autonmicas, vasculares (positivos para CD34 y Factor VIII) y fibroblsticas (vimentina positivas). 4. Sin diferenciacin. Tambin denominados como sin otra especificacin: NOS (not otherwise specification) porque no evidencian diferenciacin alguna. La frecuencia relativa de cada una de estas categoras era discutible, dependiendo de los diferentes resultados publicados en estudios de inmunohistoqumica. Un trabajo publicado en 1994 por Mikhael y colaboradores8, y al ao siguiente uno publicado en el American Journal Of Surgical Pathology por Miettinen y colaboradores9 destacaron el papel del antgeno CD34 (antgeno celular de la hematopoyesis) como el ms especfico de los marcadores de los GIST. Pero en los aos subsiguientes se demostr que no ms del 60-70% de los GIST eran CD34 positivos. Adems, algunos neoplasmas de clulas de Schwann y algunos tumores de msculo liso verdaderos mostraban tambin positividad para el CD34. Estos hechos claramente restaban sensibilidad y especificidad al CD34 como marcador antignico para los tumores estromales. Esto llev a que a finales de los 90 hubiera dos posiciones diferentes en cuanto a la clasificacin de estas lesiones:

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11 Auna posicin pragmtica donde todos los tumores mesenquimticos del tubo digestivo fueran incluidos como GIST independientemente de su inmunofenotipo. Esta visin, bastante popular tena como inconveniente la inclusin de los verdaderos leiomiomas-leiomiosarcomas y de los schwannomas dentro de la denominacin GIST. BLa segunda postura intentaba diferenciar los GIST de los verdaderos tumores de msculo liso y de los schwannomas teniendo en cuenta sus caractersticas histopatolgicas. El inconveniente que surga para este grupo era evidentemente la falta de marcadores sensibles y especficos que pudieran diferenciar estas diferentes lesiones. Este problema planteado por los patlogos tuvo su solucin a finales de los 90. En 1998, Hirota y colaboradores10 reportaron en un artculo publicado en la revista Science, que los GIST contenan una mutacin en el exn 11 (gen cKIT) que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 4. Este gen haba sido clonado en 1987, y transduce un receptor transmenbrana de tyrosin Kinasa. Este se denomina CD 117. Este hallazgo condicion dos importantes avances en el conocimiento de estas lesiones: 1la inmunoreactividad del c-KIT (CD 117 +) era compartida con las Clulas Intersticiales de Cajal. stas tambin se conocen como clulas marcapaso del tracto gastrointestinal y serian stas o sus clulas de origen pluripotencial, segn consenso, histolgico de los GIST. 2El CD 117 se convierte en el marcador inmunohistoqumico diagnstico ms especfico para los GIST. el origen

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12 En suma: a.- La expresin del proto-oncogen (protena CD117) aparece como el hecho ms importante en la definicin y probablemente como el gold standard del diagnstico11. b.- La inmunorreactividad al KIT (CD117) en el contexto especfico de lesiones mesenquimales gastrointestinales define a este grupo de tumores derivados de clulas marcapasos smil clulas intersticiales de Cajal smil12: clulas "marcapasos" gastrointestinales. clulas que forman la interfase nervio autnomo - msculo liso. clulas que comparten caractersticas inmunofenotpicas y ultraestructurales de ambos grupos. c.- La enorme mayora de estas lesiones mesenquimales gastrointestinales, parece caer ahora, dentro de esta categora histogentica. d.- Los GANT se consideran ahora como una variante de los GIST13 14. Resultan definidos como un tipo tumoral biolgicamente diferente de los leiomiomas y schwannomas del tracto gastrointestinal. e.- Los tumores musculares lisos y de clulas de Schwann carecen de la mutacin KIT y no expresan la protena KIT, son CD117 negativos y no son considerados GIST. Figura 2. Figura 2.Perfil inmunohistoqumico de los tumores estromales

(Current

Problems in Surgery. Vol.40 N 3.March2003.pag151)

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CD 117 + en forma difusa

CD 117 +en forma dot like

(Hum.Pathol.2002; 33(5): pag 463). En siglo XXI continuaron los avances en el conocimiento de estas lesiones del tubo digestivo. Estos se basaron fundamentalmente en el desarrollo de una pequea molcula, el STI571 (de la sigla en ingls: Signal Transduction Inhibitor). Este frmaco (Gleevec, imatinib mesylate) es un inhibidor selectivo especfico de la tyrosin Kinasa, y ha demostrado efectos muy favorables para el tratamiento de los GIST recidivados o metastticos. Las pruebas clnicas fueron tan favorables en estos pacientes, que actualmente existen ensayos clnicos para demostrar los beneficios de esta droga para disminuir el porcentaje de recidivas. Cronolgicamente los hechos ms resaltables de los ltimos aos son los siguientes1: 1987: es clonado el gen KIT humano. 1998: se reporta que los GIST contienen una mutacin en el protooncogn KIT. 1998: comienzan estudios clnicos con el STI571 para la Leucemia Mieloide Crnica (LMC). 2000, febrero: el STI571 es testado en un paciente con un GIST recidivado en Finlandia. 13

14 2000, junio: el primer paciente con un GIST metasttico es tratado en Estados Unidos. 2001, enero: El Southwest Oncology Group en Estados Unidos inicia una investigacin clnica multicntrica en GIST metastticos. 2001, mayo: La FDA (Food and Drug Administration), aprueba el STI571 para el tratamiento de la LMC. 2001, mayo: los resultados preliminares del uso del STI571 en el GIST metasttico son presentados en la Sociedad Americana de Oncologa Clnica. 2001, octubre: El Grupo de Cirujanos Oncolgicos del Colegio Americano (ACOSOG: sigla en ingls), inicia un estudio clnico de fase II con STI571 como adyuvante en los GIST primarios. 2002, febrero: La FDA aprueba el STI571 para el tratamiento de los GIST irresecables. 2002, junio: el ACOSOG inicia un estudio en fase III con STI571 como adyuvante para el GIST primario. 2004: comienza a utilizarse el STI571 en Uruguay para el tratamiento de tumores irresecables, recidivados o metastticos (comunicacin personal).

En nuestro pas existen varias comunicaciones vinculadas al tema de los tumores estromales del tubo digestivo. La mayora de ellas ilustran casos clnicos. Las citaremos durante el desarrollo del tema. Destacamos algunas actualizaciones del tema en nuestro pas: Leiomioblastomas gastrointestinales. Autores: Estap G.,

Scigliano H., Iraola M., y col. trabajo publicado en la Revista Ciruga del Uruguay en 1996. - Tumores Gastrointestinales del Estroma (GIST). Autores: Fresco Gutierrez R., Varangot Patn M., Viola Alles A. Presentado en el Sexto Congreso Uruguayo de Oncologa; Montevideo 21-23 Nov 2000. 14

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- Tumores del Estroma Gastrointestinal. Monografa de Postgrado de Ciruga General. Dra. Alicia Pual. Hospital de Clnicas. 2003. - Tumores Estromales del Tracto Gastrointestinal. Anlisis morfolgico y valor de la inmunohistoqumica en su tipificacin. Autores: Gualco G., Musto M., Ortega M., Gonzalez E., Ardao G. Pster sobre la experiencia en 36 casos, presentado en el 8 Congreso Uruguayo de Oncologa. Diciembre 2004. - Tumores Estromales Gastrointestinales. Mesa Redonda en 54 Congreso Uruguayo de Ciruga. Depto Clnico Ciruga del Hospital de Clnicas. Coordinador: Prof Agdo. D. Varela. Nov 2003. Colonia. - Tumores Gastrointestinales Estromales. Mesa Redonda de la Sociedad de Ciruga del Uruguay. Autores: Clnica Quirrgica 1. Prof. Dr. G. Estap. Hospital Pasteur. Montevideo. Presentado en 75 Congreso Argentino de Ciruga. Noviembre 2004. Buenos Aires. - Tumores Estromales del Tracto Digestivo (GIST). Autores: Martinez I., Alvarez J., Sgarbi N. Trabajo que analiza el valor de la Radiologa en el manejo de estas lesiones. Presentado en el Curso bianual de la Sociedad de Radiologa de Crdoba, Argentina. Junio 2005.

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16 DELIMITACIN DEL TEMA y CLASIFICACIN En el presente trabajo realizaremos una revisin del tema Tumores estromales del tubo digestivo. Esto implica la consideracin de todos los tipos de lesiones estromales teniendo en cuenta fundamentalmente su clasificacin inmunohistoqumica. Consideraremos tambin los diferentes sectores del tubo digestivo, destacando aspectos epidemiolgicos, clnicos de diagnstico y teraputicos en cada uno de ellos. Se ilustrar cada tem con casos clnicos de la casustica del autor y de la Clnica Quirrgica 2 del Hospital Maciel de Montevideo. Resumiendo todos los elementos que consideramos ms arriba, en el captulo de revisin histrica, y tomando en cuenta fundamentalmente los conceptos de inmunohistoqumica, utilizaremos la clasificacin presentada en 1996 por Saul Suster15. Los TUMORES ESTROMALES pueden clasificarse en aquellos que muestran una diferenciacin completa: Leiomiomas-leiomiosarcomas. Schwannomas.

y aquellos que muestran pobre diferenciacin o una diferenciacin parcial o incompleta. A su vez stos pueden subdividirse en aquellos que muestran caractersticas inequvocas de malignidad (alta celularidad, alta relacin ncleo citoplasma, alta actividad mittica) y aquellos que no. Tenemos as: GISS (Gastrointestinal Stromal Sarcomas. Malignos). GIST (potencial biolgico incierto o borderline).

Consideraremos tambin en esta revisin, los denominados tumores desmoides. stos no integran ninguna clasificacin. Como ya mencionamos son tumores benignos poco frecuentes, caracterizados por una proliferacin 16

17 fibroblstica. Representan un tipo particular de fibromatosis16. Con muy baja frecuencia se presentan en el tubo digestivo. No se consideraran por su bajsima frecuencia, otros tumores del estroma como los lipomas-liposarcomas, los angiosarcomas y los fibrosarcomas.

CLASIFICACIN I) Tumores bien diferenciados - leiomioma-leiomiosarcoma - schwannoma II) GIST - a) con diferenciacin mioide primitiva o incompleta - b) con diferenciacin neural primitiva o incompleta - c) con diferenciacin de nervio autonmico o ganglionar (plexoma)(GANT) - d) con diferenciacin mixta (neural-mioide) - e) indiferenciado III) GISS (idem que GIST) - a) con diferenciacin mioide primitiva o incompleta - b) con diferenciacin neural primitiva o incompleta - c) con diferenciacin de nervio autonmico o ganglionar (plexoma)(GANT) - d) con diferenciacin mixta (neural-mioide) - e) indiferenciado
(Suster Saul. Gastrointestinal Stromal Tumors. Seminars in Diagnostic Pathology, Vol 13 N 4. Nov 1996:pp 297-313)

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18 EPIDEMIOLOGA La mayora de las publicaciones coincide en el concepto de que los tumores estromales son poco frecuentes en el tubo digestivo. Esto es cierto no solo en nmeros absolutos, sino tambin en relacin con los tumores epiteliales que ampliamente dominan la patologa tumoral de este sector del organismo. Histolgicamente la pared del tubo digestivo esta constituida por cuatro capas: mucosa, submucosa, muscular y serosa. Figura 3. Esta constitucin tiene variaciones sectoriales de acuerdo al sector del tracto gastro intestinal que consideremos. El esfago torcico por ejemplo carece de serosa, al igual que el tercio subperitoneal del recto, elemento que tiene importancia patolgica. El sector muscular liso, generalmente constituido por dos capas, una circular interna y una longitudinal externa, presenta tambin variaciones sectoriales. Los ejemplos ms representativos se aprecian a nivel de los esfnteres del tubo digestivo (ploro, esfnter interno del ano) y a nivel colnico (capa muscular externa incompleta formando bandeletas). Probablemente estas variaciones histolgicas sectoriales sumadas a aspectos funcionales de cada sector, sean sin lugar a dudas algunos de los motivos que explican la diferente incidencia de los procesos tumorales.

Figura 3. Constitucin histolgica del tubo digestivo.

1.-mucosa 2-submucosa 3-muscular 4- serosa

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19 A estas diferentes capas del tubo digestivo debemos anexarles adems los componentes nerviosos autonmicos y el sistema trfico vascular (arteriovenoso y linftico). Embriolgicamente a su vez podemos decir que las tres capas germinales primitivas embrionarias (endodermo, mesodermo y ectodermo) participan en la constitucin del tubo digestivo. El intestino primitivo embrionario extendido de la boca al ano derivado endodrmico, originar los componentes epiteliales del tubo digestivo y sus glndulas anexas (mucosa). El soporte estromal conjuntivo (submucosa, muscular y serosa) deriva principalmente de la capa mesodrmica embrionaria. Lo mismo sucede con el componente trfico vascular y linftico. Por ltimo las clulas nerviosas de los plexos parietales (Meissner y Auerbach) pertenecientes al sistema nervioso autnomo son derivados de la cresta neural embrionaria, es decir del neuroectodermo. Las clulas cromafines anexas a la mucosa y origen en ocasiones de tumores neuroendocrinos del tubo digestivo derivan tambin de la cresta neural. Considerando entonces la histologa y la embriologa del tubo digestivo, los tumores ms frecuentes del mismo son: Figura 4.

origen mucoso: - epiteliales: - adenoma-adencarcinoma. - epidermoide. - carcinoides (neuroendcrinos).

origen mesenquimtico y neural: - tumores estromales.

origen linftico: -linfomas.

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20 Debemos anexar a esta clasificacin muy elemental que solo toma en cuenta las variedades ms frecuentes, un grupo de lesiones que no consideraremos, tanto benignas como malignas de muy baja frecuencia.

Figura 4. Tipos Histolgicos ms frecuentes.

TUMOR EPITELIAL

TUMOR ESTROMAL

TUMOR CARCINOIDE

LINFOMA

Los tumores estromales del tubo digestivo pueden presentarse en cualquier topografa, desde la faringe al ano17. Su verdadera incidencia es difcil de precisar. Esto en parte se explica por que en la mayora de las publicaciones que incluyen un nmero relativamente importante de casos, stos son multiinstitucionales y generalmente no incluan la inmunohistoqumica para el diagnstico en todos los casos. De todas maneras podemos hacer algunas precisiones. Un estudio poblacional en Finlandia informa una incidencia de 10 a 20 GIST por milln de habitantes por ao y de 4 GIST malignos por milln18. Joensuu y Fletcher19 coinciden

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21 con estos datos dando una incidencia anual estimada de 10 a 20 casos por milln de habitantes al ao, de los cuales 20 a 30% son malignos. Por otro lado los mismos autores sugieren que deben ser revisados estos datos en funcin de los nuevos criterios diagnsticos. Fletcher, en otra publicacin estima que en Estados Unidos se diagnostican 5000-6000 GIST al ao12. De Matteo y col1, estiman una incidencia de 500 1000 casos/ao. No se incluye aquellos tumores menores 1-2 cm. que se detectan en FGC, o en laparotomas en forma incidental. Segn un estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, los GIST comprendan aproximadamente el 6% de los 3.505 sarcomas diagnosticados entre 1982 y 1998. En frecuencia decreciente los sarcomas son diagnosticados a nivel de las extremidades, en el retroperitoneo, pared de abdomen, trax, tubo digestivo (GIST), esfera ginecolgica, tracto genitourinario y otros20. Para Uruguay no existen cifras de incidencia de estas lesiones publicadas. Extrapolando los datos de la literatura internacional cabe esperar entre 30 y 60 casos nuevos por ao. Basados en una de las ms recientes publicaciones del Instituto Nacional del Cncer en Estados Unidos
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referente a la incidencia de los diferentes tipos

histolgicos de tumores del tubo digestivo, podemos decir respecto a los tumores estromales malignos: constituyen el 2,2% de los cnceres gstricos. el 13, 9% de los cnceres del intestino delgado. < 1% de todos los cnceres colorectales.

Estos porcentajes se explican claramente por la diferente incidencia de los tumores epiteliales en los diferentes sectores del tubo digestivo. Como es sabido en el tracto digestivo alto (esfago y estmago) predominan ampliamente (>del 90%) los tumores epiteliales como el carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma. Lo mismo sucede a nivel colorectal donde el adenocarcinoma es por lejos el tumor ms frecuente de este sector del organismo. Es as que, independientemente del nmero absoluto de tumores estromales que se pueden diagnosticar en estos sectores, el porcentaje de los

21

22 mismos en funcin del total de tumores siempre es bajo (<5% en casi todas las series). Por otro lado, el intestino delgado, fundamentalmente en su sector yeyunoileal, es un rgano donde la incidencia de tumores epiteliales es baja (menos del 5% de los tumores malignos de todo el tubo digestivo). Esto se explica por una serie de factores que claramente protegen a este sector contra el cncer. En este sector el adenocarcinoma corresponde aproximadamente al 50% de los tumores y el restante 50% se divide entre tumores estromales (10 a 15% del total segn las series), linfomas y tumores carcinoides22 23. Citamos una serie nacional sobre tumores yeyunoileales presentada en el 74 Congreso Argentino de Ciruga en Buenos Aires en Noviembre de 2003, en la mesa Redonda de Afecciones Quirrgicas Yeyunoileales de la Clnica Quirrgica 2 del Prof. L. Carriquiry. Serie Retrospectiva de 20 aos: Total: 63 tumores. Linfomas Estromales Adeno C. Benignos Metastasicos Carcinoide Liposarcoma 19 15 10 8 6 4 1

Analizando ahora la distribucin de los tumores estromales en los diferentes rganos del tubo digestivo, todas las series coinciden en considerar al estmago como el rgano ms frecuentemente afectado. Figura 5. As, Chistopher D.M. y col. en una publicacin del 200224 presenta el siguiente porcentaje de distribucin de los GIST: Estmago: 50-60%. Intestino delgado: 20-30%. Esfago: 5%. 22

23 Otras localizaciones: 5%.

Estos porcentajes son coincidentes en casi todas las publicaciones. Goldblum, patlogo de la Cleveland Clinic public en el 2002 una revisin de tumores estromales25. Describe que 2/3 se desarrollaron en el estmago y que menos de 1/3 en el intestino delgado. El resto se presentan en forma decreciente en el recto, el colon y el esfago. Una publicacin del 2004 cita el nico caso de la literatura de un GIST faringeo26. Debemos destacar que estos porcentajes extrados de publicaciones de los ltimos aos, se refieren fundamentalmente a los GIST, es decir a aquellas lesiones CD117 +. Los verdaderos tumores miognicos del punto de vista inmunohistoqumico, es decir los leiomiomas o leiomiosarcomas son actualmente lesiones muy poco frecuentes a nivel del tubo digestivo. Sin embargo son las lesiones estromales que predominan en el esfago. La mayora de los autores coincide en decir que los leiomiomas son los tumores esofgicos no epiteliales ms frecuentes14
27 28

. A nivel colorectal, donde la

29

incidencia de lesiones tumorales estromales es muy baja, los leiomiomasleiomiosarcomas superan en frecuencia a los GIST25 . En cuanto a la distribucin etaria, podemos decir que estas lesiones se distribuyen por todas las edades, pero que hay un franco predominio de incidencia entre la 5 y la 7 dcada de la vida. En un estudio estadstico publicado en el 2003, la media de edad al momento del diagnstico fue de 60,1 aos (rango 33-78)30. Son lesiones muy raras en menores de 40 aos. Solo unos pocos estudios muestran una predominancia masculina en la incidencia (2 a 1)
17 31 32

. La mayora de las comunicaciones informa una

incidencia similar en ambos sexos. Figura 6. Otro dato epidemiolgico importante a resaltar es que estas lesiones en su gran mayora se presentan en forma espordica. Profundizaremos en este aspecto al tratar la etiopatogenia.

23

24 Pero debemos mencionar que en un porcentaje muy bajo de casos, estos tumores se ven asociados a otras enfermedades como: 1) Enfermedad de von Recklinghausen. 2) Junto a otras afecciones como en el Sndrome de Carney: Trada constituida por tumores GIST, condromas pulmonares y paragangliomas. 3) Mencionamos tambin la conocida asociacin de tumores desmoides (intestinales o extraintestinales) y la Poliposis Adenomatosa Familiar. En estos casos particulares analizaremos los aspectos genticos

predominantes que explican estas relaciones.

24

25 Distribucin de 1004 tumores gastrointestinales estromales segn su localizacin anatmica33. (Emory T, Sobin L, Lukes L, et al. Prognosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site. Am J Surg Pathol 1999; 23:82-7.)

Localizacin Esfago Estmago Intestino Delgado Duodeno Yeyuno Ileon Sin Especificar Intestino Grueso Ciego Colon Sigmoides Recto Otras localizaciones Peritoneo Mesenterio Epipln

N 53 524 552

% 5 52 25

45 68 33 106 108 2 37 15 54 67 7 7 53 7 11

25

26

Figura 5. Distribucin de

1154 sarcomas gastrointestinales que incluye

12 estudios. (Lehnert T: Gastrointestinal Sarcoma- A Review of Surgical Management. Ann Chirurgiae et Gynaecologiae 1998; 87:297-305.)

Figura 6. Distribucin por edad y sexo. Serie de 200 pacientes. De Matteo R, et al. Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Ann Surg 2000; 231(1):51-58.

26

27 ETIOLOGA Y PATOGENIA El desarrollo del captulo de etiopatogenia de estas lesiones estromales es complejo. Esto se debe a varios factores. El primer inconveniente que surge es comn al resto de la patologa tumoral y tiene que ver con el desconocimiento de los aspectos ms ntimos de la carcinognesis. Se implican noxas mltiples en la etiopatogenia de stas lesiones, algunas exgenas ambientales y fundamentalmente genticas. El segundo elemento que dificulta el desarrollo de este aspecto de la patologa de estos tumores es la heterogeneidad de las lesiones. Como vimos tanto en el captulo de Definicin como de Delimitacin del Tema y Clasificacin, tenemos por lo menos tres grupos de tumores a considerar: 1: GIST-GISS: por lejos los tumores estromales ms frecuentes. 2: Leiomiomas-leiomiosarcomas y schwannomas. 3: Tumores Desmoides.

Por consiguiente dividiremos este captulo en tres secciones referidas a cada grupo en particular. 1- GIST-GISS Como ya mencionramos los GIST son los tumores mesenquimticos ms frecuentes del tracto gastrointestinal. Ha habido mucha controversia en cuanto a aspectos concernientes a su nomenclatura, histognesis, criterios diagnsticos y pronsticos. Pese a esto podemos decir que estas lesiones se han convertido en una entidad bien conocida en los ltimos aos. El diagnstico patolgico de los GIST se basa en la presencia al microscopio ptico de un patrn de clulas fusiformes o epitelioides y en la inmunoreactividad al c-Kit (CD117 +). Por lo tanto son lesiones que se definen por la inmunohistoqumica.

27

28 -Histognesis1
34

Con la utilizacin de la inmunohistoqumica en la patologa moderna a partir de la dcada del noventa lo primero que llam la atencin era la no concordancia antignica entre la mayora de los tumores estromales y las clulas de msculo liso maduras de la pared del intestino. Estos tumores como ya vimos eran catalogados como leiomiomas o leiomiosarcomas por su morfologa histolgica. Es as que estas lesiones eran mayoritariamente negativas a la Actina de Msculo Liso (SMA: por su sigla en ingls) y casi siempre negativas para la desmina. Ambos son marcadores especficos de msculo liso. Fue as que comenzaron los estudios en busca de la histognesis de la gran mayora de estas lesiones. Recientemente se ha propuesto que los GIST son originados de las denominadas Clulas Intersticiales de Cajal (CIC) o de clulas madres mesenquimticas que originan las CIC
10 35

. Otros autores por su parte

especulan que estas lesiones pueden tener por origen una clula precursora multipotencial que puede diferenciarse tanto hacia la CIC o hacia la clula muscular lisa madura36 37. A nivel de tracto digestivo humano, las CIC se localizan a nivel de los plexos mientricos topografiados entre la capa circular interna de msculo liso y la externa longitudinal (plexos mientricos de Meissner). Se pueden hallar tambin a nivel de la capa muscular lisa y por dentro de ella en los plexos submucosos de Auberbach. Las CIC forman parte de una compleja red celular a lo largo del tubo digestivo que vincula los elementos del sistema nervioso autnomo, tanto simptico como parasimptico, con las clulas musculares lisas. Esta interconexin celular a nivel de la pared del tubo digestivo es bien conocida desde hace ms de 100 aos. Estudios morfolgicos y fisiolgicos sugieren que las funciones de estas clulas son: clulas marcapaso del msculo liso gastrointestinal. contribuyen a facilitar la propagacin de impulsos nerviosos. median eventos de neurotransmisin.

28

29 Como se puede apreciar las clulas Intersticiales de Cajal cumplen un importante papel regulando la funcin motora peristltica a nivel del tubo digestivo. Morfolgicamente podra decirse que presentan caractersticas compartidas de msculo liso y de clula nerviosa autnoma perifrica. La ausencia congnita generalmente, o su nmero reducido explicaran algunos trastornos conocidos de la motilidad gastrointestinal como la enfermedad de Hirschsprung y la estenosis hipertrfica congnita del ploro38. Los planteos de que los GIST derivan de estas clulas se basan en su similitud antignica expresada en la inmunohistoqumica. Un estudio publicado en 1998 en la Revista Americana de Patologa demuestra esta similitud antignica entre los GIST y las CIC. Se realiza un estudio inmunohistoqumico a 78 tumores estromales y se utiliza como control las CIC de la pared intestinal adyacente al tumor. Los 78 casos revelaron una fuerte y homognea inmunoreactividad CIC39. Por lo tanto los GIST como las CIC son CD117 +, es decir que expresan el receptor KIT en su membrana. Perfil Inmunohistoqumico de los GIST comparado con otros tumores. KIT GIST Tumor musc.liso Schwannoma Fibromatosis + ---CD34 60-70% 10-15% -raro SMA 30-40% + -+ Desmina raro + -raro S-100 5% raro + -al receptor KIT que expresaron tambin las

(De Fletcher CD, Berman JJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33:459-65). KIT es una molcula proteica receptora de membrana tipo tyrosin kinasa. Posee una porcin extracelular que se une a un ligando conocido como Factor Stem-Cell, una porcin transmembrana y un sector citoplasmtico dividido en un dominio yuxtamembrana y un dominio tyrosin kinasa. Figuras 7a y 7b.

29

30

Figura 7a. (Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of Gastrointestinal Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations. Hum Pathol. 2002; 33(5):484-495).

Figura 7a: A- El receptor KIT como se ve es una protena transmembrana. El sector citoplasmtico posee el dominio tyrosin kinasa dividido en 2 sectores (TK1 y TK2). B- la unin con su ligando el Factor Stem-Cell, produce una interaccin fsica entre dos KIT. C- la dimerizacin inducida por el ligando activa los dominios intracelulares de tyrosin kinasa y produce la fosforilacin de algunos sectores de la protena. D- los sectores de tyrosin kinasa fosforilados se unen a protenas citoplasmticas. 30

31 Figura 7b.

Normalmente esta protena KIT se activa cuando dos receptores adyacentes son unidos por el ligando (Factor Stem-cell). Este proceso es conocido como homodimerizacin y lleva a cambios estructurales en los receptores que condicionan la activacin de los dominios tyrosin kinasa de la molcula. Estas kinasas activadas llevan a la fosforilacin de residuos intracelulares de la misma protena lo que completa la activacin del receptor. Las tyrosinas fosforiladas se unen ahora en varios sitios con protenas intracelulares. Todo esto culmina en la activacin de una Figura 8. Las funciones conocidas son: proliferacin celular. adhesin. apoptosis. diferenciacin celular. 31 compleja cascada de seales intracelulares que controlan funciones claves vinculadas a la carcinognesis.

32

Figura 8. Cascada de seales inducidas por la activacin de KIT. (Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of Gastrointestinal Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations. Hum Pathol. 2002;33(5):484-495).

El receptor KIT no solo lo expresan las Clulas Intersticiales de Cajal, sino tambin clulas madre hematopoyticas, melanocitos y clulas germinales40. Por lo tanto existen otros tumores o enfermedades neoplsicas que pueden ser CD117 + fuera del tubo digestivo. A nivel de la pared gastrointestinal, la funcin de este receptor transmembrana en las CIC aparentemente es esencial adems para la correcta funcin de marcapasos que estas cumplen41 42. Del punto de vista embriolgico adems, se ha visto que la expresin de KIT juega un papel crucial condicionando la diferenciacin de clulas progenitoras mesenquimticas hacia las CIC41. El gen que codifica la protena KIT humana se localiza en el cromosoma 4 y fue clonado por primera vez en 19871.

32

33 El gen c-KIT es el homlogo celular del gen del sarcoma viral felino. Tanto a nivel del gen como de la protena CD117 se reconocen varios dominios: transmembrana, yuxta-membrana, tyrosin kinasa I y tyrosin kinasa II. Hirota y cols. fueron quienes identificaron por primera vez que los GIST presentan mutaciones a nivel del gen c-KIT. Las mutaciones encontradas por estos autores en 5 de 6 casos de GIST correspondan al exon 11, que codifica para el dominio yuxta-membrana del receptor10. Figura 9. Estas mutaciones provocan un cambio en la conformacin del CD117 que llevan a su activacin permanente, e independiente del Stem Cell Factor, que ha sido evidenciada por la autofosforilacin del mismo. La transferencia de esta mutacin a cultivos celulares y ratones inmunologicamente desnudos llevan a crecimientos celulares descontrolados y a la formacin de tumores13. Esta activacin permanente del receptor KIT sera la base patognica en la carcinognesis de los GIST.

Posteriormente se han encontrado mutaciones en los exones 9, 13 y 17, compartiendo todas ellas el hecho de mantener una activacin del CD117 independiente del Stem Cell Factor. Muy pocos casos de GIST presentan ausencia de estas mutaciones. Figura 10.

33

34 Figura 9. La mutacin en el exn 11 yuxtamembrana lleva a una dimerizacin y activacin del dominio enzimtico KIT, independientemente de su ligando. Esta activacin es seguida de la autofosforilacin del receptor.

Figura 10. Diferentes mutaciones encontradas a nivel del gen KIT. La ms frecuente se observa en el exn 11.

(Figuras 9 y 10. Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of Gastrointestinal Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations. Hum Pathol. 2002; 33(5):484-495. )

34

35 El tipo de mutacin del que sea portador un determinado tumor, ha demostrado ser un factor de prediccin de la respuesta al tratamiento mdico as como un factor pronstico de importancia. Segn los trabajos analizados, no hay consenso en cuanto a la frecuencia de las mutaciones en el gen c-KIT. Varios estudios utilizando la Reaccin de Cadena de Polimerasa (PCR) analizaron de 35 a ms tumores estromales y encontraron mutaciones genticas en el gen c-KIT entre el 21 y 92% de los casos43
44

. Los autores de estos estudios explican que estas variaciones

encontradas se deben fundamentalmente a que algunos trabajos solo evaluaban algunos sectores del exn 11 (solo el denominado punto caliente yuxtamembrana ms frecuentemente alterado). El material examinado fue tambin variable en su preparacin (parafina, secciones por congelacin, etc.) En los estudios que incluyen series grandes, la mutacin 11 es la ms frecuente. - Hirota et al10: 6 casos: 5 mutaciones exn 11 (83%).

- Lasota et al45: 200 casos: 103 mutaciones exn 11 (52%), 6 mutaciones exn 9 (3%), 2 mutaciones exn 13 (1%). - Taniguchi et al46: 124 casos: 71 mutaciones exn 11 (57%). - Lux et al47: 45 casos: 32 mutaciones exn 11 (71%), 6 mutaciones exn 9 (13%), 2 mutaciones exn 13 (4%).

El tipo de mutacin encontrado en los diferentes exones del gen c-KIT son heterogneos. Lo ms frecuente en las mutaciones del exn 11 son delecciones o mutaciones puntuales en ganancia de funcin (gain of function mutation) en el KIT.

35

36 Son menos frecuentes como vimos las mutaciones en el dominio extracelular (exn 9) o en el dominio kinasa (exn 13). Lasota y colaboradores encontraron estas mutaciones solo en el 4% de los GIST44. Estos autores observaron en su publicacin que la mutacin en el exn 9 se asocia con una localizacin extragstrica de los GIST y con un comportamiento biolgico ms agresivo. Contradiciendo estos resultados, otros autores no encontraron esta relacin entre el tipo de mutacin y la topografa y el comportamiento biolgico de los GIST48. Las mutaciones que determinan la activacin constitutiva del receptor KIT se pueden dividir en dos tipos: I. Mutacin de tipo sitio enzimtico. II. Mutacin de tipo regulatorio. En este caso la constitucin del receptor es normal. La determinacin del tipo de mutacin, sea enzimtico o regulatorio es importante clnicamente ya que la inhibicin molecular del receptor KIT depende en parte del tipo de mutacin que presente. La gran mayora de los GIST presentan una mutacin de tipo regulatorio. Identificando la mutacin es posible predecir la respuesta al tratamiento con inhibidores del receptor KIT, guiando el tratamiento en forma ptima. Las mutaciones de tipo sitio enzimtico que determinan una activacin constitutiva del receptor KIT mediante una alteracin en la secuencia de base y por tanto de la conformacin espacial del receptor determinan muchas veces una resistencia al tratamiento con inhibidores moleculares. En una minora de los GIST no se pudo demostrar mutaciones a nivel del gen c-KIT, pese a lo cual el receptor KIT se demostr activado. En estos casos se plantea que los tumores puedan tener mutaciones no detectables con los mecanismos convencionales de bsqueda, o que la activacin del receptor KIT se realice por un mecanismo no-mutacional. La Hibridacin Genmica Comparativa (HGC) es una tcnica que compara el material gentico de las clulas tumorales con el de las clulas normales del individuo, identificando cromosomas y zonas cromosmicas que hayan sufrido prdidas o ganancias de material gentico. Estos estudios han evidenciado que los GIST presentan una alta prevalencia de prdida de material gentico en los cromosomas 1, 14 y 22 sin poder demostrar diferencias significativas en la 36

37 evolutividad biolgica de estos tumores. Estas aberraciones citogenticas son indudablemente importantes en la patognesis de los GIST pero no juegan actualmente un papel protagnico en los mecanismos diagnsticos ni de evaluacin pronostica de estas lesiones, del punto de vista prctico. Por otra parte los GIST malignos se diferencian de los benignos por la alta frecuencia de ganancias de material gentico en los cromosomas 5, 8, 17 y 20, as como prdidas en los cromosomas 9 y 1349. Tabla 1. Tabla 1. Alteraciones cromosmicas ms frecuentes en los GIST.

(Cancer Res. 2000; 60(14):3899-903). Estos casos donde no se pudieron identificar mutaciones en el gen c-KIT, llevaron a autores como Nishida e Hirota de la Universidad de Osaka Japn, a plantear una clasificacin de los tumores estromales que incluya una subvariedad de GIST CD117 neg. estromales del tubo digestivo: - tumores miognicos. - tumores neurognicos. - GIST con mutaciones en el gen c-KIT. - GIST sin mutaciones en el gen c-KIT. En un estudio publicado en el 200451, se analizan 7 casos de GIST negativos para el antgeno CD117 en la inmunohistoqumica. Todas estas lesiones reunan las caractersticas clnicas y antomo patolgicas de los GIST, pero
50

. Es as que basados en la

inmunohistoqumica se plantea, siguiendo a estos autores, para los tumores

37

38 carecan de la inmunoreactividad CD117. En los siete casos, estudios cromosmicos demostraron prdidas en los cromosomas 14, 22 y 1. Se demuestra as que la mutacin del gen c-KIT no es la nica va para la activacin del receptor KIT, si bien es claramente la ms frecuente. En un estudio publicado en 2005, sobre un estudio patolgico de 136 tumores estromales del tubo digestivo, 133 casos fueron CD117+. Los tres casos restantes CD117 Neg fueron considerados GIST dado que la inmunohistoqumica no pudo enmarcarlos dentro de las otras categoras de tumores del estroma52. Un estudio del mismo ao muestra que de 108 tumores estromales primitivos del tracto gastrointestinal, aproximadamente el 25% fueron no-GIST (29-108) y 7 de los 108 GIST fueron CD117-- (6%)53. Se estn investigando actualmente nuevos marcadores inmunohistoqumicos que puedan identificar el 100% de los GIST, incluyendo a los CD117--. Citamos una trabajo que describe un nuevo marcador PKC theta (Protein Kinasa C theta), como herramienta til en el diagnstico de estas lesiones, sobre todo en las que son negativas para c-KIT54. Ahora bien, resta saber si la positividad al CD117 es 100% especfica para los tumores estromales del tubo digestivo. Es decir: hay tumores del tubo digestivo que sean CD117 +, y no sean GIST? A esta ltima pregunta responde un artculo francs publicado en 200255. Muestra un caso clnico de un hombre de 85 aos, estudiado por anemia ferropnica. De los estudios paraclnicos surge la presencia de una lesin tumoral infiltrante de colon. Se realiza una biopsia dirigida que muestra un patrn histolgico de clulas epitelioides predominantes, con inmunohistoqumica positiva para vimentina y CD117. Con el diagnstico de GIST se realiza una reseccin segmentaria de intestino. El estudio antomo patolgico diferido mostr una lesin con las caractersticas morfolgicas de un melanoma maligno no melnico. La inmunohistoqumica especfica confirm lo anterior al expresar HMB45 y Melanina A + (marcadores especficos de melanoma). El diagnstico final fue de tumor metasttico intestinal de melanoma maligno. Segn este trabajo, los melanomas malignos pueden expresar el c-Kit entre el 50 y el 90% de los casos, y como en el caso precedente tambin sus 38

39 metstasis. Es un ejemplo, aunque excepcional, de tumores digestivos CD117 + no GIST. Por ltimo debemos decir que la mayora de los GIST son tumores espordicos, lo que lleva a plantear que las alteraciones genticas analizadas en este captulo son puntuales a nivel de un sector del tubo digestivo. Esto juega un rol protagnico en el inicio de eventos que condicionan la transformacin de la Clula Intersticial de Cajal hacia el GIST. Pero se han descrito tambin mutaciones del exn 11 o del exn 13 del gen cKIT a nivel de clulas germinales. Esto condiciona una susceptibilidad Autosmica Dominante Heredada que predispone a la aparicin de GIST. Esta condicin (GIST familiar), muy poco frecuente y muy poco reportada condiciona una hiperplasia difusa de las Clulas Intersticiales de Cajal, que lleva en el adulto al padecimiento de GIST mltiples sincrnicos o metcronos56. Se han publicado varios reportes puntuales de familias portadoras de GIST. Tambin se ha demostrado una mutacin del c-KIT en clulas germinales que condiciona la combinacin GIST e hiperpigmentacin cutnea57. Una publicacin del 2005 estudia las mutaciones puntuales en una familia portadora de GIST, demostrando que stas son similares a los GIST espordicos58. A su vez se ha descrito un aumento de la incidencia de los tumores estromales tipo GIST en los pacientes que padecen de Neurofibromatosis (enfermedad de von Recklinghausen) tipo 1 (NF1). Kinblom report 9 casos de NF1 asociadas a GIST. Este autor sugiere una relacin no azarosa entre estas dos patologas59, aunque no explica cul sera la vinculacin gentica. Estudios genticos comparativos, sin embargo, entre pacientes con GIST y NF1 y pacientes con GIST sin NF1 sugieren que la patognesis en ambos casos es diferente60. La condicin que vinculara estas dos entidades estara dada por una inestabilidad genmica que condicionara mutaciones mltiples. Nuevos estudios son necesarios para aclarar este aspecto. Es conocido el sndrome clnico patolgico denominado Trada de Carney. Esta entidad, ms frecuentemente hallada en mujeres jvenes, asocia GIST gstricos, paragangliomas y cordomas pulmonares61. La trada completa solo se ve en el 25% de los casos y las lesiones pueden ser tanto sincrnicas como metcronas, lo que obliga a un seguimiento de por vida. La vinculacin gentica de estas lesiones no esta todava establecida. Los tumores 39

40 estromales son generalmente del cuerpo o antro gstrico, muchas veces multifocales y tienen un mejor pronstico que los GIST espordicos62. -Histologa28 63 Los GIST macroscpicamente se presentan como tumores de tamao variable, oscilando entre 1 a 2 cm. hasta ms de 30 cm. en algunas ocasiones. Las lesiones ms grandes pueden mostrar degeneracin qustica en su interior, con zonas de hemorragia y necrosis focal. De no existir stas ltimas, generalmente son lesiones firmes y slidas al corte, de aspecto plido o francamente carnoso. Los aspectos degenerativos al corte pueden tambin, en alguna ocasin corresponder a la respuesta al tratamiento mdico. Generalmente estas lesiones aparecen bien circunscriptas aunque carecen de una verdadera cpsula que las delimita. El efecto expansivo en su crecimiento puede delimitar a expensas de los rganos con los que se relaciona una pseudocpsula. En las lesiones ms pequeas, donde todava puede inferirse su lugar de origen, pueden estar claramente vinculados con la submucosa, la muscular propia o inclusive la serosa del rgano. Su patrn de crecimiento es variable, pudiendo extenderse en forma exoftica hacia estructuras vecinas, o crecer en forma endoftica hacia la luz del rgano e inclusive ulcerar la mucosa. Estos patrones de crecimiento explican muchas veces su forma de presentacin clnica. Del punto de vista microscpico, estas lesiones se componen de clulas fusiformes agrupadas (spindle cells) en el 60-70% de los casos. Los tumores a clulas fusiformes, presentan habitualmente una histo-arquitectura en fascculos entrelazados cortos. Las clulas son en forma de huso, eosinfilas con citoplasma ms plido que la clula muscular lisa, con ncleos uniformes y ovoideos con un halo peri-nuclear claro. El 30% restante lo constituyen clulas ms redondeadas denominadas clulas epiteliodes. Los tumores epitelioides presentan una histo-arquitectura laminar o en nidos con clulas redondeadas o poligonales con citoplasma eosinofilico y claro. Presentan un ncleo central. Este ltimo grupo recibi la denominacin de leiomioblastomas o leiomiosarcomas bizarros en la era pre-inmunohistoqumica. Tpicamente los GIST presentan un citoplasma menos eosinfilo que los leiomiomas-leiomiosarcomas. 40

41 GIST duodenal. Crecimiento endoluminal.

(Langer: Br. J Surg 90(3) March 2003:332-339)

(Clnica Quirrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry) GIST yeyuno-ileal. Crecimiento exoftico.

41

42 GIST Gstrico. Se aprecia claramente el patrn fusiforme de sus clulas y el grado de eosinofilia de las mismas. (Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Hosp. Maciel.)

Se aprecia la lesin a nivel submucoso, respetando el epitelio. (Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Hosp. Maciel.)

42

43

GIST: Patrn fusiforme (60-70%).

GIST: Patron epitelioide (30%). (Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach) CHRISTOPHER D.M. FLETCHER, MD, FRCPATH.

Las figuras muestran las diferentes tcnicas utilizadas: H&E (hematoxilinaeosina) y marcadores inmunohistoqumicos CD34 y CD117.

(Am J Surg Pathol. 1999; 23(04):377-389)

43

44 - Ultraestructura La microscopa electrnica es otra herramienta de gran valor para la tipificacin de estas lesiones. Su utilizacin corre con el inconveniente de la poca practicidad clnica. La microscopa electrnica mostr que los GIST podan presentar una amplia variedad de diferenciacin ultra-estructural incluyendo: mioide, neural y/o ganglionar y frecuentemente todas ellas en un mismo tumor. La diferenciacin miognica es caracterizada ultraestructuralmente por mitocondrias dispersas y aparatos de Golgi prominentes, hebras de retculo endoplsmico rugoso, acumulacin focal de microfilamentos intra-citoplsmicos con ocasionales condensaciones focales, placas de anclaje sub-plasmalmicas y uniones inter-celulares inmaduras, focos extra-celulares de material de lmina basal, y actividad micro-pinoctica con orientacin respecto de las superficies3. En un trabajo sobre morfologa ultraestructural de los GIST que se public en el 2002, se analizan las caractersticas de 34 lesiones (15 gstricos, 12 de intestino delgado, 4 colnicos y 3 omentales)64. Los tumores predominantemente formados por clulas epiteliodes eran gstricos (60%) u omentales (67%), a diferencia de lo que suceda en el intestino delgado (33%) y colon (0%). Los filamentos intracitoplasmticos y las uniones intercelulares fueron apreciados en casi todos los casos. La membrana basal, generalmente poco formada, era apreciada solo en las lesiones gstricas y omentales, sin embargo en estas lesiones no se apreciaron microtbulos, a diferencia de lo que suceda en el intestino delgado y colon. Son elementos caractersticos tambin las vesculas de pinocitosis. Tanto los tumores gstricos como los del epipln tienen una mayor diferenciacin ultraestructural hacia las estructuras miognicas, y ambas lesiones presentaron en este trabajo similares caractersticas en la microscopa electrnica. Esta similitud orienta a la hiptesis de que los GIST epiploicos y mesentricos presenten el mismo origen que los GIST gstricos. Esta teora es apoyada por muchos autores. Por otro lado las lesiones de intestino delgado y las de colon presentan una estructura algo diferente a las antes mencionadas. Procesos de interdigitacin

44

45 celular, numerosas estructuras pseudpodo smiles y microtbulos

citoplasmticos. Se concluye afirmando que existe mucha superposicin de caractersticas ultraestructurales entre los GIST de diferente topografa, pero existen algunos elementos citoarquitecturales distintivos. Esto abre el interrogante respecto de si esta herramienta puede ser utilizada como parmetro diagnstico distintivo entre estas lesiones.

(Cancer control. 2001; 8(3):252-61)

45

46 2- Leiomiomas- Leiomiosarcomas Este tipo de lesiones por muchos aos se consideraron las ms frecuentes lesiones originadas en el estroma en el tubo digestivo. Como ya fue analizado, esto se debi a la similar morfo-estructura celular de estas lesiones con las clulas de msculo liso. En los estudios de hematoxilina-eosina, el patrn fusocelular ms frecuente o epiteliode en menor porcentaje llev a los patlogos a pensar en el origen muscular liso de estos tumores. Pero como vimos, las pruebas inmunohistoqumicas demostraron en los ltimos aos que la mayora de estas lesiones no derivan de la clula muscular lisa. Los verdaderos leiomiomas o su variedad maligna leiomiosarcomas, son por lo tanto actualmente tumores menos frecuentes a nivel del tracto gastrointestinal. Etiopatogenia. No es conocida. Comunicaciones aisladas invocan algunos factores exgenos en la gnesis de estas lesiones como las dietas ricas en Nitrosamidas y los antecedentes de radioterapia sobre el rgano por patologa benigna11. Epidemiologa. Los verdaderos leiomiomas son las lesiones
66

mesenquimticas

ms

frecuentemente encontradas en el esfago14 27 28 65

, superando en nmero a

los GIST. Los leiomiomas esofgicos son generalmente solitarios y miden entre 2 y 6 cm. Un estudio publicado en el 2005 recoge la experiencia de 40 aos de un centro, en el manejo de los leiomiomas de esfago67. Se recolectaron retrospectivamente 53 casos de leiomiomas esofgicos. Se coincide en afirmar que corresponden a los tumores estromales ms frecuentes de este rgano. Corresponden al 10% del total de los leiomiomas. La mayora fueron sintomticos y la media de edad al momento del diagnstico fue de 44 aos (menor que la media para los GIST). Segn una publicacin nacional, los leiomiomas son ms frecuentes en el hombre (rel: 1,8/1) y predominan en el tercio distal del esfago68. Es conocida, aunque poco frecuente la incidencia de leiomiomas mltiples. Su grado mximo se reporta como leiomiomatosis difusa. Ms del 90% de los leiomiomas en la poblacin peditrica se asocian a sordera, cataratas y hematuria constituyendo el denominado sndrome de Alport.

46

47 Respecto a los tumores estromales malignos del esfago, los ms frecuentes son los leiomiosarcomas, seguido por los GIST. Dos estudios reportaron tambin la presencia de tpicos leiomiomas en el estmago, fundamentalmente de topografa proximal subcardial. Sugieren que cuando esto ocurre, el origen de los tumores gstricos coincide con la misma capa muscular de los leiomiomas esofgicos
63 69

. Como ya vimos, a nivel

gstrico el tumor estromal predominante en frecuencia es el GIST. El leiomioma constituye 2% de todos los tumores gstricos en series descritas y ocurre fundamentalmente en varones en la sexta y sptima dcadas de la vida70. Son generalmente asintomticos, pero presentan cuadros de anemia asociados hasta en el 50% de casos como resultado de ulceracin de la mucosa. Los leiomiomas se localizan generalmente en el cuerpo (40%) en el antro gstricos (25%). Incluso sobre base histolgica son difciles de diferenciar las formas malignas y benignas en parte por ausencia de encapsulacin de stos tumores. De nuestro medio destacamos una publicacin reciente (abril 2004), donde se analiza el tema leiomiosarcoma gstrico, y se muestra una casustica de 7 casos documentados en diferentes centros del Uruguay71. Verdaderos leiomiomas tambin pueden observarse a nivel colorectal. En este sector del organismo, las lesiones estromales son muy poco frecuentes, pero los verdaderos leiomiomas-leiomiosarcomas superan en frecuencia a los GIST
25 28

. Generalmente involucran la muscularis mucosae en este sector.

Otra categora de leiomioma puede encontrarse en relacin con la pared externa serosa del colon. Son histolgica e inmunohistoqumicamente similares a los leiomiomas uterinos, e inclusive pueden presentar Receptores Estrognicos positivos36. Histologa72 Los leiomiomas se caracterizan por estar compuestos por clulas elongadas o ahusadas muy eosinoflicas similares al msculo liso maduro. Los leiomiosarcomas (variedad maligna de estas lesiones) estn compuestos por clulas fusiformes de msculo liso maduras, con ncleos grandes y atpicos con citoplasma variablemente eosinoflico. Son similares a los leiomiosarcomas retroperitoneales y vasculares36. Del punto de vista macroscpico se presentan con tres patrones diferentes73:

47

48 polipoide: gran componente endoftico. intramural. extramural: con invasin mediastinal (raro).

La diferenciacin histolgica entre los leiomiomas verdaderos y los GIST es importante no solo del punto de vista diagnstico, sino tambin del punto de vista pronstico. Los tumores de msculo liso presentan caractersticamente una escasa actividad mittica y un comportamiento generalmente benigno. En cambio los GIST, como luego describiremos, presentan un patrn biolgico incierto la mayora de las veces. Los verdaderos leiomiosarcomas son muy raros a nivel colorectal. Su frecuencia vara desde 6% en el recto a 20% en el colon. El nmero de verdaderos leiomiosarcomas gastrointestinales es tan bajo, que no se describen prcticamente comparaciones evolutivas con los GIST. El fenotipo inmunohistoqumico se caracteriza por presentar una positividad a la desmina y a la actina y ser caractersticamente negativos al antgeno CD34 y al CD117. Este ltimo marcador caracterstico de los GIST. Patrn histolgico caracterstico de leiomioma. Clulas ahusadas con marcada eosinofilia. Se respeta claramente el epitelio glandular en este caso. Departamento de Anatoma Patolgica. Hospital Maciel.

48

49

Histologa caracterstica de tumor estromal con clulas fusiformes con marcada eosinofilia. (Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach CHRISTOPHER D.M. FLETCHER, MD, FRCPATH.)

En el 2000 se presenta un estudio sobre 292 GIST, a los cuales se les realiz inmunohistoqumica y se los compar con 211 tumores que planteaban diagnsticos diferenciales con los primeros. En este estudio el 100% de los GIST fueron CD117 +, parmetro utilizado para su clasificacin. Los tumores estromales del tubo digestivo no GIST presentaron la siguiente topografa y perfil inmunohistoqumico: Tabla 2.

49

50 Tabla 2: Perfil inmunohistoqumico de los tumores estromales del tubo digestivo no GIST (CD117 --). Miettinen M, Sobn LH, Salormo-Rikala M. Inmunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a referente to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000; 13:1134-42.

Protena CD117 Leiomioma Esfago Leiomioma Pericolnico Leiomioma de Muscularis Mucosa Leiomiosarcoma Intestinal Schwannoma Intestinal 0/11 0/11 0/11 0/11 2/10* 0/10 0/22 0/22 0/8 0/8 0/32 0/32 CD34 SMA Desmina S-100 0/32

32/32 8/8 22/22

32/32 8/8 22/22

0/8

0/22

10/10

7/10

0/10

11/11

* CD117 + en forma limitada y focal. SMA: Actina de Msculo Liso.

Del anlisis del estudio precedente podemos afirmar: los leiomiomas-leiomiosarcomas verdaderos son CD117 --. prcticamente el 100% son SMA + y Desmina +. son ms frecuentes en el esfago y en segundo lugar a nivel colorectal.

50

51 Un trabajo nacional, que hace el anlisis inmunohistoqumico de 36 tumores estromales del tubo digestivo aporta datos similares74. Tabla 3. De los 36 tumores, 23 (el 65,7%) se consideraron GIST, caracterizndose del punto de vista antignico como CD117 + el 100%. Las restantes lesiones, el 34,3%, se consideraron lesiones NO GIST y presentaron la siguiente distribucin e inmunohistoqumica:

Tabla 3. CD117 Leiomiomas Gastricos Leiomiomas Delgado Leiomiomas Colorectales LM Sarcomas T. Maligno Vaina N. Perifrico 1/1 1/1 0/1 0/1 0/2 0/2 0/3 0/3 0/3 0/3 0/3 1/3 CD34 AML Desm. P S-100

3/3 3/3 3/3 2/2

3/3 3/3 3/3 2/2

0/3

0/3

0/3

0/2

1/1

AML: Actina Msculo Liso Desm: Desmina. P S-100: Proteina S-100. LM Sarcoma: Leiomio Sarcoma.

51

52

Leimioma esofgico. (http://www.kjronline.org/abstract/journal) Aspecto endoscpico.

Aspecto imagenolgico.

52

53 -Schwannomas gastrointestinales Estas lesiones son raras a nivel gastrointestinal, pero se incluyen dentro de la clasificacin de tumores estromales. Mazur y Clark fueron los autores que en 1983 introdujeron el trmino genrico de tumor estromal. Los mismos autores, confirmaron que algunos tumores estromales digestivos que expresaban antgenos de cresta neural, como la protena S-100 y la enolasa neuron-especifica, mostraban ultra estructura de diferenciacin neuroaxonal o Schwanniana4. Estos tumores fueron denominados por Herrera plexosarcomas en 1984 y despus mejor conocidos como tumores de los nervios autnomos gastrointestinales (GANTs). Pero debemos precisar que los tumores GANT corresponden a GIST (CD117 +) con un patrn histolgico con diferenciacin nerviosa, y los verdaderos Schwannomas son CD117 neg y con caractersticas histolgicas en algunos casos caractersticas, si bien no diagnsticas. El Schwannoma, tambin conocido como Neurinoma, es un tumor mesenquimatoso que se genera a partir de la vaina citoplasmtica (vaina de Schwann) que recubre las fibras nerviosas. Las clulas que la integran derivan de las crestas neurales y en menor extensin del tubo neural, son nucleadas y envuelven al nervio en forma de pastel, de naturaleza benigna aunque potencialmente malignos. Epidemiologa Segn una publicacin basada en el estudio de 24 casos, se afirma que estas lesiones son mayoritariamente benignas y corresponden del 2 al 8% de los tumores mesenquimticos gastrointestinales75. Son generalmente lesiones pequeas (dimetro medio de 3 cm), y su topografa ms frecuente es el estmago14. La serie ms grande publicada de 24 casos muestra que 23 eran gstricos y uno colonico75. Las otras localizaciones dentro del tracto gastrointestinal son muy infrecuentes. Tumores benignos en el tubo digestivo se han reportado en la cavidad bucal, intestino delgado, divertculo de Meckel y recto. La localizacin gstrica es la ms frecuente, con diferentes formas clnicas de presentacin; hemorragia digestiva, tumor palpable, e invaginacin gastroduodenoyeyunal. Estrugo en nuestro medio present un schwannoma gstrico que se manifest por 53

54 hemorragia digestiva e invaginacin gastro-duodeno yeyunal76. Existen otras comunicaciones nacionales previas que tambin refieren al tema77
78 79 80

. En

nuestra experiencia presentamos un caso de schwannoma gstrico que se present como tumoracin abdmino-plvica con sntomas digestivos altos inespecficos81. Citamos una publicacin que describe dos casos de schwannomas colonicos confirmados por el patrn inmunohistoqumico82. Se presentan en pacientes de mediana edad. De los 24 casos publicados por Daimaru, 9 eran hombres y 15 mujeres. La edad media de presentacin fueron los 58 aos (rango de 36 a 78 aos) 75. Se pens en algn momento que estas lesiones originadas en las vainas de los nervios perifricos podan estar vinculadas con la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), pero esto qued descartado con estudios genticos. Etiopatogenia La etiopatogenia de los schwannomas del tubo digestivo es desconocida. Se han visto delecciones a nivel del cromosoma 22 en algunos casos de schwannomas benignos. La caracterstica citogentica en el caso de tumores con comportamiento maligno es compleja, pudindose detectar numerosas aberraciones estructurales en el ADN de las clulas tumorales34. Histologa Macroscpicamente se presentan de tamao variable, redondos u ovoideos, medianamente blandos bien delimitados, a menudo encapsulados, de color gris rosado. A nivel del tubo digestivo pueden presentar un crecimiento endoftico u exoftico o presentarse como ndulos en la pared del rgano. Se ilustra ms abajo el caso de un schwannoma gstrico de crecimiento exoftico que al diagnstico se presentaba como una tumoracin pediculada desde el antro gstrico y topografiada en la pelvis mayor. Desde el punto de vista macroscpico sus clulas estn ordenadas en una forma muy especial, forman lminas curvas arremolinadas (ncleos de Verocay, patlogo uruguayo) y con ncleos uniformes que se encuentran todos en el mismo nivel ordenados en forma de empalizada83. Los ndulos son bien definidos, de clulas fusiformes que forman nidos entrelazados, originados en la muscular propia, aunque pueden extenderse hacia el msculo liso del rgano. Las clulas fusiformes generalmente

54

55 muestran alguna atipa nuclear generalmente focal y escasa o nula actividad mittica. Un signo histolgico caracterstico de los Schwannomas gastrointestinales son los agrupamientos linfoides que rodean al tumor, en ocasiones formando centros germinales. Este es un aspecto caracterstico y casi patognomnico que no se aprecia en los schwannomas de tejido blando. Daimaru solo encontr dos casos con estas caractersticas en 1000 schwannomas de tejido blando analizados.75 Estos elementos, si bien caractersticos no son suficientemente especficos para afirmar el diagnstico. Al igual que el resto de los tumores estromales del tubo digestivo, es necesaria la inmunohistoqumica para definir estas lesiones. El diagnstico diferencial histolgico es con los GIST con diferenciacin nerviosa incompleta (conocidos segn algunas clasificaciones como GANT (Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor). stos son CD117 + y S-100 Neg. Los schwannomas son tpicamente positivos para la Protena S-100 (S-100). Este es un marcador antignico caracterstico de las vainas nerviosas perifricas. Generalmente presentan positividad tambin al antgeno GFAP (glial fibrillary acid protein). Dos hiptesis se plantean para explicar la presencia de clulas positivas a GFAP en estos tumores: estos tumores derivan de las clulas de envoltura neuronal de los plexos mientricos. Son variantes de los schwannomas de tejido blando originadas en clulas de Schwann modificadas sitio especficas. La positividad para el antgeno Leu 7 (HNK-1), un marcador de superficie leucocitario (clula natural killer), afirma tambin la naturaleza schwanniana de la lesin. Estos tumores son negativos generalmente para la Actina de Msculo Liso, Desmina, CD34 y CD117, lo que las diferencia de los GIST y de los tumores derivados del msculo liso 72 84. Un trabajo publicado en el 2002 muestra el perfil inmunohistoqumico de una serie de 24 schwannomas gastrointestinales. El 100% presentaron positividad para el antgeno glial GFAP equiparable a la protena S-100, todos son negativos para CD117 y la desmina85.

55

56 En suma, la expresin de proteina S-100, unida a algunos datos morfolgicos tales como la presencia de un manto incompleto de infiltrado linfoide, la heterogeneidad celular con atipia nuclear focal, y un patrn arquitectural microtrabecular claramente identificable, conducen al diagnstico de Schwannoma. Al microscopio electrnico estos tumores consisten en clulas alongadas con procesos filamentosos citoplasmticos, rodeados por lmina basal. Caso Clnico de Schwannoma Gstrico. Hospital Central de las FFAA.

1- Imagen tomogrfica de lesin slida vinculada al antro gstrico. Planteo preoperatorio de GIST.

2- Tumoracin exoftico.

de

crecimiento

3- Reseccin incluyendo gastrectoma parcial distal.

56

57 Histologa: lesin constituida por conglomerado de clulas fusiformes entrelazadas con marcada eosinofilia. Probable GIST a confirmar con IHQ.

Inmunohistoqumica: CD 117 Neg. P S-100+. En Suma: Schwannoma Gstrico.

S-100 Positivo.

CD117 Neg.

57

58 La Tabla 4 muestra el perfil inmunohistoqumico diferencial entre

schwannomas gstrico, GIST y leiomioma esofgico. (Sarlomo-Rikala M, Miettinen M., Gastric Schwannoma: Clinicopathologic analysis of six cases. Histopathology 27: 335-340, 1995)84. Tabla 4. Tipo de tumor/ IHQ Schwannoma Gstrico S-100 Des MSA ASM CD31 CD34 GFAP CD57 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6

6/6
0/43 0/8

6/6
0/20 0/8

6/6

GIST Leiomioma esofgico

1/43 8/8

4/43 8/8

9/43 0/8

0/43 0/8

38/43 0/8

La Tabla 5 muestra las caractersticas histolgicas diferenciales entre un schwannoma 340, 1995)84. Tabla 5. Apariencia histolgica Caractersticas nucleares Agrupamientos linfoides peritumorales Hialinizacin vascular CD34 Marcadores Musculares Reactividad S-100 Generalmente negativo Generalmente negativo Negativo Positivo Ausentes Ausente Generalmente positivo Presentes Presente Negativo GIST Pueden estar ordenados Schwannoma Ordenados en forma de empalizada y un GIST. (Sarlomo-Rikala M, Miettinen M., Gastric Schwannoma: Clinicopathologic analysis of six cases. Histopathology 27: 335-

58

59 3-Tumores Desmoides del Tubo Digestivo Incluimos en esta revisin a los tumores desmoides gastrointestinales. Estas lesiones poco frecuentes no son incluidas generalmente en ninguna clasificacin, aunque claramente en un porcentaje de casos se presentan como tumores mesenquimticos de la pared del tubo digestivo. Destacamos una revisin personal del tema a propsito de un caso clnico, presentado en las Reuniones Cientficas de la Sociedad de Ciruga del Uruguay86. Los tumores desmoide son tumores benignos poco frecuentes, caracterizados por una proliferacin fibroblstica que tiene como origen estructuras faciales o musculoaponeurticas. Representan un tipo particular de fibromatosis87. Se definen como lesiones benignas basndose en el hecho de su nulo potencial metastasiante por va sistmica, pero su comportamiento agresivo loco-regional lleva a que estas lesiones se acompaen de importantes tasas de morbilidad e inclusive de mortalidad. Los trminos fibromatosis agresiva (Mackenzie, 1972) o fibrosarcoma de bajo grado son tambin utilizados para referirse a estas lesiones que presentan porcentajes elevados de recidiva local luego de la reseccin. Historia La primera descripcin de este tipo de neoplasias fue realizada por MacFarlane en 1832. El trmino desmoide proviene del griego desmos que significa similar al tendn, y fue utilizado por primera vez por Mller en 1838. En Uruguay en 1958, Folle realizo una extensa revisin del tema Tumores de Partes Blandas, donde se analizan los desmoides. En 1965 en la Revista de Ciruga del Uruguay se publican varios artculos a cargo de Cassinelli, Aguiar y Maquieira. Presentan una serie de casos de tumores desmoide abdominales y extra abdominales. Destacamos que todos los tumores abdominales fueron parietales, y ninguno intra abdominal88 89 90. En 1973 se analiza el tema en una mesa redonda del XXIII Congreso Uruguayo de Ciruga.

59

60 En 1982 los Dres. Pieyro y Perrier publican un caso de desmoide mamario en el contexto de un sndrome de Gardner91. En 1988 Croci y Caballero destacan un caso de tumor desmoide extra abdominal de origen post traumtico92. En 1994 se publica Sarcomas de Partes Blandas en Clnicas Quirrgicas del Uruguay. Esta publicacin coordinada por el Prof. Bolivar Delgado incluye a los tumores desmoide en el grupo de fibrosarcomas de bajo grado93. Incidencia Esta lesin neoplsica poco comn puede presentarse como un hecho espordico, o manifestarse asociado con la Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) aislada o en el contexto del sndrome de Gardner94. Los desmoides son tumores raros en la poblacin general, representando menos del 0,1% de los tumores humanos (segn ficha de Shields corresponde al 0.03% de todos los neoplasmas). Representan el 3,5% de los tumores del tejido mesenquimtico. La incidencia es de 2,4-4,3 casos por milln de habitantes por ao. Si bien en Uruguay no existen registros, la incidencia de estos tumores, extrapolando cifras internacionales, oscilara en 7,2- 12,9 casos al ao. Tanto los tumores desmoide abdominales como extra abdominales tienen una incidencia mucho mayor en los pacientes con FAP. Esta oscila entre 3,5 a 32%. En la descripcin original de Gardner la incidencia era del 29%. Esto significa que el paciente con FAP tiene 1000 veces incrementado el riesgo de desarrollar un tumor desmoide que la poblacin general. Las mujeres estn ms frecuentemente afectadas en los desmoides de tipo espordico (no relacionados a FAP), con un ndice mujer / hombre de 2-5:1. Por otro lado, en los tumores desmoide asociados a FAP la relacin mujer / hombre es similar. Ambas formas de presentacin tienen un pico de incidencia en la poblacin joven con edades entre 28 a 31 aos, aunque el rango es muy amplio, desde los 4 meses a los 80 aos. Etiologa95 96 La precisa etiologa de los tumores desmoide es desconocida. En la gnesis de estos tumores se describen factores genticos, traumatismos y factores hormonales estrognicos. 60

61 Un antecedente de traumatismo en la topografa del tumor, generalmente quirrgico, puede descubrirse en la historia de estos pacientes en aproximadamente el 25% de los casos. Se ha visto que la mitad aproximadamente de estos tumores se desarrolla en los primeros cuatro aos luego del trauma quirrgico. Por otro lado la mayora (ms del 60%) de los tumores desmoide intra abdominales asociados a FAP se desarrollan luego de realizada la colectoma.

Un defecto heredado o una nueva mutacin en los genes que regulan el crecimiento del tejido conectivo es la causa vinculada al desarrollo del tumor desmoide espordico. Este defecto puede ser generalizado o confinado a un sector anatmico especfico. Este hecho explica que el desmoide espordico pueda ser multicntrico o focal. En pacientes con tumores desmoide no asociados a FAP se han demostrado radiolgicamente en 80% de los casos la presencia de otras alteraciones sistmicas (malformaciones seas menores como exostosis, la formacin de islas de hueso compacto en tejidos blandos, y la segmentacin espinal incompleta). Estos defectos solo se ven en el 5% de la poblacin general. Lo hereditario de estas malformaciones es compatible con un rasgo autosmico dominante con un grado variable de penetrancia. Anormalidades cromosmicas clonales estn presentes tanto en los pacientes con desmoides espordicos como en aquellos asociados a FAP. En poco menos de la mitad de los casos de desmoides espordicos se demostr la presencia de trisoma 8 y 20. Otra anormalidad cromosmica incluye la prdida en el tejido tumoral del cromosoma Y. En estos tumores se descartaron mutaciones en el gen H-ras, K-ras, N-ras y p53, lo que coincide con la naturaleza no metastasiante de esta enfermedad. La ntima asociacin de estos neoplasmas con la FAP y el sndrome de Gardner, sumado a una gran importancia de la historia familiar de estos enfermos, demuestra la implicancia de un defecto gentico intrnseco en el desarrollo de los tumores desmoide. En los pacientes con tumores desmoide asociados a FAP existe tambin una alteracin generalizada en la regulacin del crecimiento tisular.

61

62 Una mutacin en el gen APC (adenomatous polyposis coli), en el brazo largo del cromosoma 5 (5q), es la responsable del desarrollo de la FAP. Este defecto gentico se manifiesta tambin como una alteracin autosmica dominante. Este gen fue estudiado para demostrar mutaciones especficas que lo vinculen al desarrollo de tumores desmoide. Varios reportes de tumores desmoide con un patrn familiar, desarrollados sin evidencia de FAP, o con una variable expresin de esta enfermedad, sugieren la existencia de defectos genticos diferentes a los de FAP que predisponen al desarrollo de estos tumores, o una mutacin de la FAP donde predomina el fenotipo desmoide con atenuacin de la poliposis colnica97. Se han demostrado micro delecciones en el gen APC as como mutaciones somticas entre los codones 1445 y 1578 del exn 15 de este gen, en los pacientes con tumores desmoide asociados a FAP98. El sndrome de Gardner es una variante fenotpica de la FAP resultado de mutaciones en el mismo gen. En los desmoides espordicos es poco comn la presencia de anormalidades en el 5q. Los tumores asociados a alteraciones en el 5q representan un grupo separado de aquellos con alteraciones en el cromosoma 8 y/o 20. En suma, los factores genticos estn claramente vinculados con el desarrollo de tumores desmoide. Sea por mutaciones especficas en el gen APC (tumores relacionados con FAP), o alteraciones a otros niveles como el cromosoma 8 o 20 (tumores espordicos), se produce como va final comn una falla en la regulacin del crecimiento del tejido conjuntivo, que lleva al desarrollo de esta neoplasia. Como tercer factor a analizar en lo etiolgico se encuentran los factores hormonales. Existe una clara preponderancia de casos ocurridos en mujeres, y sobre todo en aquellas que cursan su edad reproductiva o reciben anticonceptivos orales. Otros hechos vinculantes son la respuesta que han demostrado algunos de estos tumores al tamoxifeno, y algunas regresiones tumorales (anecdticas) con la menopausia. Se ha visto en estudios experimentales, en cultivos celulares, que las clulas de tumores desmoide crecen y producen colgeno en respuesta a los estrgenos, y que este crecimiento es inhibido con agentes antiestrognicos como el tamoxifeno. Los 62

63 estrgenos producen un efecto mitognico en muchos tejidos incluyendo el tejido fibroso. Anatoma Patolgica Las caractersticas histopatolgicas son similares en los dos tipos de desmoide. Macroscpicamente son tumores de consistencia firme elstica, tpicamente adheridos o infiltrando tejidos vecinos. Tienen una relativa pobre vascularizacin por lo que se presentan plidos, lo que permite diferenciarlos de los rganos y tejidos adyacentes. Al corte tienen una consistencia dura y fibrosa relativamente homognea sin reas de hemorragia ni necrosis. Aunque macroscpicamente puede apreciarse que estos tumores estn encapsulados, esta pseudo cpsula no evita la infiltracin tumoral a su travs. Microscpicamente estn constituidos por una red entrelazada de clulas fusiformes con una variable cantidad de colgeno, en oportunidades simulando tejido cicatrizal, pero sin elementos histolgicos de respuesta inflamatoria. A diferencia de los fibrosarcomas, en los tumores desmoide los fibroblastos son bien diferenciados, careciendo de elementos citolgicos de malignidad, presentando escasa actividad mittica o pleomorfismo celular. Pero se debe mencionar que algunos autores incluyen al tumor desmoide dentro de la clasificacin de fibrosarcoma de bajo grado. Los tumores desmoide intra abdominales o mesentricos presentan algunas diferencias con los de otras topografas. Son generalmente grandes al momento del diagnstico. Al desarrollarse en el mesenterio producen compresiones e infiltran intestino delgado y estructuras vecinas. Generalmente se aprecia una interfase entre el tumor y la capa muscular del intestino cuando esta est invadida. La infiltracin puede comprometer la mucosa. En los grandes tumores puede apreciarse una degeneracin qustica.

63

64 (Caso clnico tumor Desmoide colo-ileal espordico. Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Hospital Maciel)

Tumor desmoide colo-ileal.

Aspecto macroscpico.

Aspecto microscpico.

64

65

Del punto de vista inmunohistoqumico, los tumores desmoides son difciles de tipificar. Generalmente son CD117 negativos y presentan expresiones variables de antgeno de msculo liso. Con el planteo de que estos tumores, as como las lesiones fibromatosas del mesenterio presentan mutaciones a nivel del APC gen que condicionan una acumulacin anormal de Beta catenina a nivel nuclear, se intenta buscar la expresin de esta protena como marcador inmunohistoqumico de los desmoides. En un estudio publicado en el 2002 se demuestra la utilidad de este parmetro para el diagnstico diferencial de los GIST y la fibromatosis del Mesenterio99. Tabla 6. Extrapolando estos resultados a los tumores desmoides del intestino se puede concluir que este antgeno (Beta catenina), puede ser til para el diagnstico.

Tabla 6.

CD117

CD34

Actina

B-Catenina

GIST

11/11

11/11

5/11

0/11

Fibromatosis Mesentrica

6/10

--

6/10

9/10

Analizando estos resultados, podemos ver que la B-catenina es un estudio sensible que puede ser utilizado como herramienta diagnstica en casos de planteo de tumores desmoides. Restan estudios ms especficos para terminar de aclarar este aspecto. 65

66

CRITERIOS HISTOLGICOS DE MALIGNIDAD

Los tumores estromales del tubo digestivo en general y su grupo mayoritario, los GIST, en particular pueden presentar un comportamiento biolgico variable. ste puede oscilar entre una clara benignidad manifestada por un crecimiento lento y la ausencia de poder metastasiante, hasta un comportamiento muy agresivo con clara tendencia a las metstasis hepticas y/o peritoneales principalmente. Las lesiones claramente malignas son denominadas por algunos autores como GISS (de la sigla en ingls: Gastrointestinal Stromal Sarcoma)100. Es justamente una de las caractersticas particulares de los GIST, la dificultad para determinar los criterios de malignidad y los ms especficos aspectos predictores del pronstico101. A esto se suma que generalmente los pacientes carecen de caractersticas clnicas distintivas y de estudios diagnsticos convencionales especficos31. Debido a estos aspectos antes mencionados no existe actualmente un sistema de estadificacin o clasificacin universalmente aceptado17. Algunos autores apoyan la teora de que todos los GIST deben ser considerados potencialmente malignos. Lograr un diagnstico preciso de benignidad o malignidad, o lo que podra considerarse similar, lograr predecir el comportamiento biolgico de estas lesiones es un hecho fundamental. Esto es as no solo por la lgica necesidad del mdico y del paciente de conocer aspectos de evolucin natural de la enfermedad y sobrevida, sino tambin ltimamente por la posibilidad de terapia sistmica especfica con buenos resultados que se est aplicando. Los ms evidentes factores de valor pronstico son la presencia de metstasis hepticas y/o peritoneales al momento del diagnstico. Esto est claramente relacionado con un mal pronstico y una corta sobreviva. Segn algunas series la presencia de GIST metasttico al momento del diagnstico puede llegar al 40-50%. Segn DeMatteo, del Departamento de Ciruga del Memorial SloanKettering Cancer Center de New York, en un estudio sobre 200 tumores 66

67 gastrointestinales estromales, 94 (47%) se presentaron con metstasis al diagnstico20. Es en los tumores estromales no metastticos al momento del diagnstico donde la evaluacin del eventual potencial maligno adquiere mayor jerarqua. Existen una serie de factores clnicos, paraclnicos y fundamentalmente histolgicos que son utilizados para tratar de tipificar estas lesiones del punto de vista de su evolutividad biolgica. Es un tema actualmente no totalmente resuelto, habiendo en la literatura informes contradictorios. Se est inclusive incursionando en la citogentica para definir parmetros ms especficos. Recientes estudios de Hibridacin Genmica
49

Comparativa

en

GIST,

demostraron que cambios en las copias de ADN podan correlacionarse con el comportamiento clnico de las lesiones102 . Todo esto indica que las alteraciones genticas encontradas en estos tumores pueden ser utilizadas como herramientas complementarias en la valoracin del pronstico, y en el diagnstico diferencial entre benignidad y malignidad. Las ms numerosas opiniones coinciden en afirmar que el tamao tumoral, la actividad mittica y la localizacin anatmica son los tres criterios diagnsticos de malignidad ms especficos para los GIST. Un artculo del 2003 analiza en forma independiente los factores pronsticos de 140 tumores estromales gstricos resecados. El anlisis multivariado de los datos concluye que el sexo masculino, el tamao mayor a 10 cm., y el ndice mittico son
103

los

factores

independientes

ms

importantes

de

valor

pronstico

Independientemente de las caractersticas histolgicas, el tipo de reseccin realizada (R0, R1 o R2), segn Langer, es uno de los principales factores pronsticos. Se basa en un estudio realizado sobre 48 GIST resecados30. Otro factor aislado que influye con el pronstico vinculado a la teraputica es la ruptura tumoral espontnea o durante las maniobras quirrgicas101. Los verdaderos leiomiomas presentan casi nula actividad mittica y son considerados en forma unnime como lesiones benignas. Lo mismo sucede con los raros casos de schwannomas gastrointestinales104. Hay pocos reportes de la literatura respecto a este aspecto. Sin embargo una publicacin 67

68 del 2001 presenta el caso clnico de un Schwannoma esofgico maligno, demostrado por la presencia de una colonizacin linftica metastsica peri lesional. El mismo reporte afirma que de los 19 Schwannomas esofgicos publicados, todos eran benignos105. Los tumores desmoides son claramente considerados tumores benignos dado su nulo potencial metastatizante. Su agresividad se manifiesta generalmente a nivel loco regional por su alta tendencia a la recidiva. Analizaremos detalladamente todos los factores pronsticos considerados en la literatura.

Factores Pronsticos72.

1) Estadio Tumoral al Momento del Diagnstico Como ya analizamos ms arriba, la presentacin metastsica de la enfermedad es un predictor obvio de mal pronstico. Lo mismo sucede con la recidiva tumoral. La sobreviva media estimada en pacientes con GIST metastticos es de 20 meses y para GIST recidivados oscila entre 9 y 12 meses63. Generalmente las lesiones malignas son sintomticas. Es decir que su diagnstico se apoya en elementos clnicos. Por el contrario entonces debemos decir que la mayora de los pequeos tumores subserosos o submucosos diagnosticados en forma incidental por mtodos paraclnicos o en cirugas por otra causa, tienen casi invariablemente un comportamiento benigno. Este aspecto es inespecfico pero orientador. De los 12 GIST malignos de una serie de la Universidad de Tel Aviv, 9 eran sintomticos al momento del diagnstico100. Hay un aspecto de la patologa de los tumores estromales todava no totalmente aclarada, y es la diseminacin linftica. Al igual que los sarcomas de partes blandas, la va de diseminacin hematgena es la principal en estos tumores malignos del tubo digestivo, siendo generalmente lesiones con escasa linfofilia. Al igual que su contrapartida en partes blandas, el compromiso linftico en los tumores estromales del tubo digestivo, debe ser considerado un 68

69 factor de mal pronstico. Destacamos la poca informacin a este respecto en la literatura.

2) Topografa Tumoral Como ya pudimos analizar la incidencia de tumores estromales vara segn el sector del tubo digestivo considerado. Por orden decreciente: 1-estmago 2-intestino delgado. 3-recto 4-colon 5-otros (esfago, epipln, mesenterio).

Los GIST gstricos son en todas las series el nmero mayoritario. Tambin se coincide en decir que a igual estadio tumoral y tamao, la topografa gstrica tiene mejor pronstico que la topografa intestinal30 69. Parecera segn estos estudios que la topografa tumoral sera un factor pronstico no independiente, y relacionado con otros, ms contundentes como el tamao tumoral y el ndice mittico. Los GIST gstricos menores de 5 cm. son casi invariablemente benignos y generalmente hasta los de 10 cm. tienen buen pronstico106. Por contrapartida, entonces, la topografa a nivel del intestino delgado (duodeno-yeyuno-ileon) es un factor pronstico negativo no independiente. El porcentaje de GIST malignos en esta topografa oscila entre el 50 y 60%, citando 3 series107 108 109. En una serie donde se analiza la sobreviva a 10 aos de lesiones estromales resecadas, se informa una sobreviva global de 48%. Desglosada segn topografa, la sobreviva fue de 74% a 10 aos para las lesiones gstricas y de 17% para las lesiones intestinales. Esto afirma claramente el concepto anterior69. 69

70 Se coincide en catalogar al recto como el tercer sector en frecuencia en cuanto a la presencia de GIST. En esta topografa las lesiones al diagnstico son generalmente pequeas y casi invariablemente con buen pronstico110. Los tumores estromales del colon son muy poco frecuentes, lo que impide definir aspectos estadsticos. Las fichas que se citan coinciden en afirmar que las lesiones malignas duplican a las benignas111 112 . En el esfago, como se analiz, lo ms frecuente es el leiomioma benigno. Los GIST esofgicos sin embargo, muy poco frecuentes son generalmente tumores malignos. Destacamos en nuestra experiencia un caso de una paciente de 22 aos con un GIST esofgico que requiri una esofaguectoma total para su reseccin. Los factores histolgicos de la pieza lo catalogan como un tumor probablemente maligno. Pero debemos decir que en forma global, los tumores estromales esofgicos son los que tienen mejor pronstico y los del sector de intestino delgado, el peor30.

3) Tamao Tumoral Este aspecto es considerado por casi todos los autores como un factor pronstico mayor. En el estudio realizado por DeMatteo ya citado, donde se analizan los factores pronsticos en 200 tumores estromales gastrointestinales, el tamao tumoral result ser un factor pronstico independiente de sobrevida20. Pacientes con tumores mayores de 10 cm. al momento del diagnstico presentaron una sobrevida del 20% a 5 aos. Son coincidentes con estas afirmaciones otras publicaciones que se basan en estudios clnicos113. En un estudio publicado por Appelman y Heldwig en la Revista Americana de Patologa Clnica, se muestra que tumores de < 6 cm. tenan un porcentaje de metastasis al momento del diagnstico de 20%, y aquellos con tumores 6 cm. el porcentaje era del 85%114. Esta variable pronstica, debemos decir que est muy relacionada con la topografa tumoral, y la actividad mittica. Por ejemplo se afirma que las lesiones gstricas son menos agresivas que las intestinales entre otras cosas

70

71 porque al momento del diagnstico generalmente son ms pequeas (< 5cm.) y tienen un bajo conteo mittico69 101 106. En la Figura 11 se aprecia una grfica de sobreviva luego de la reseccin completa del tumor. Pacientes con tumores de ms de 10 cm. tenan claramente un menor sobreviva que aquellos con lesiones entre 5 y 10 cm. y aquellos con lesiones < a 5 cm.

Figura 11. (R. De Matteo et al. Annals of Surgical Oncology, 9(9):831839)

Aunado al parmetro de tamao tumoral, algunos autores consideran que la necrosis intra tumoral es tambin un factor que empeora el pronstico115 116 117.

71

72 No es considerada un factor pronstico mayor, y hay que analizar la utilizacin o no de tratamiento mdico previo para tomar en cuenta esta variable.

4) Actividad Mittica
La mayora de los patlogos estn de acuerdo en destacar que el conteo o la actividad mittica es uno de los parmetros importantes a tener en cuenta en la valoracin pronstica de estas lesiones. Se debe considerar para analizar esta variable, el n de mitosis por 50 Campos de Gran Aumento (HPF por su sigla en ingls). El recuento mittico debe realizarse por reas, y deben ser priorizadas sobre todo aquellas con mayor actividad mittica. Las mitosis atpicas no son comunes en los GIST, pero si lo son en los verdaderos leiomiosarcomas. Un n de < 5 mitosis por 50 HPF es comnmente utilizado como el parmetro para tipificar una lesin como benigna. Pero debemos destacar que si bien este parmetro se ajusta a la realidad evolutiva de estas lesiones en la mayora de los casos, puede existir un porcentaje pequeo de lesiones con actividad mittica nula que pueden metastasiar en la evolucin. De modo tal que esta valoracin, al igual que el resto de los parmetros histolgicos de pronstico no se comportan como variables independientes. Segn un estudio, el conteo mittico es una herramienta de utilidad para diferenciar tumores gstricos benignos de malignos, pero no presenta el mismo valor para diferenciar lesiones de intestino delgado101. Los GIST intestinales que presentan > 5 mitosis por 50 HPF y adems son mayores de 5 cm. tienen un alto riesgo de diseminacin metastsica tanto al hgado como al peritoneo. Para el mismo conteo mittico, en el estmago el riesgo asciende con tumores ms grandes que lleguen a los 10 cm. 20 29 113 118. Generalmente los tumores estromales con una actividad mittica > 5 por 50 HPF son grandes, mayores de 5 cm. Los GIST excepcionalmente se presentan con un patrn mittico de ms de 20 a 50 por 50 HPF. Los tumores estromales que presentan estos recuentos deben catalogarse como altamente malignos. De todos modos en los GIST primarios con esta caracterstica histolgica, las metstasis metcronas o las

72

73 recurrencias pueden presentarse hasta 10 o 15 aos despus del tratamiento inicial. Esto obliga a un seguimiento importante de estos pacientes, y como veremos en el captulo de tratamiento, est condicionando actualmente la indicacin de tratamiento mdico adyuvante con quimioterapia especfica. En un trabajo citado en una revisin sobre aspectos diagnsticos, de comportamiento biolgico y de tratamiento de los GIST17, Yu y colaboradores realizan la siguiente estratificacin119: tumores de bajo grado: 0 -1 mitosis por 30 HPF se asocian a 100% de sobrevida a 5 y 10 aos. tumores de grado intermedio: 5 mitosis por 30 HPF de asocian a 25 y 13% de sobrevida a 5 y 10 aos respectivamente. tumores de alto grado: 10 mitosis por 10 HPF se asocian a 5 y 0% de sobrevida a 5 y 10 aos respectivamente.

Destacamos de estos datos la no estandarizada valoracin del conteo mittico en funcin del n de Campos de Gran Aumento. Teniendo en cuenta las variables pronsticas analizadas hasta ahora, se ha intentado estratificar los diferentes tumores para poder contar con una herramienta de valor pronstico y gua de la teraputica. Tomando en consideracin el tamao, la topografa y el conteo mittico ilustramos abajo la clasificacin que propone Miettinen72. Tabla 7.

73

74 Tabla 7. Estimacin de malignidad basada en topografa, tamao y actividad mittica. (Miettinen M., Wael El-Rifai, et al: Evaluation of Malignancy and Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Review. Hum. Pathol. 2002; 33(5):478-83.

GASTRICO
Tamao Probablemente Benigno Probablemente Maligno Mitosis*

INTESTINAL
Tamao Mitosis*

5 cm. > 10 cm. 5-10 cm.

5 >5 5

2 cm. > 5 cm. 2-5 cm.

5 >5 5

Indeterminado

* Mitosis expresadas por 50 HPF.

5) Celularidad y Atipas Nucleares Algunos trabajos consideran que tanto la celularidad como el pleomorfismo nuclear pueden tener cierto grado de valor pronstico 107 108, en la estadificacin de los GIST. Estos elementos histolgicos clsicos, de existir, son en el mejor de los casos parmetros mucho ms inespecficos que los hasta ahora analizados. Es difcil su estandarizacin y por lo tanto su utilizacin como herramienta estadificadora til en la prctica clnica. Por otro lado, la atipa nuclear no es frecuente en los GIST, y su presencia se ha visto tanto en lesiones malignas como benignas. Esta poca especificidad llev a que estos parmetros sean considerados secundarios a los efectos de la prediccin pronstica.

74

75 Los leiomiosarcomas, por su lado se diferencian de su variedad benigna justamente por su mayor celularidad, pero por sobre todo por presentar ncleos grandes, atpicos y con marcada eosinofilia.

6) Invasin de estructuras vecinas Los GIST pequeos, que an estn confinados a la pared del rgano que les dio origen pueden tener, como ya dijimos, un crecimiento tanto exoftico hacia la serosa como endoftico hacia la mucosa. En los GIST de mayor tamao estos parmetros pierden relevancia. La invasin de las capas musculares es el patrn de crecimiento tpico de los GIST, sobre todo si consideramos que las clulas que le dieron origen (Clulas Intersticiales de Cajal) se encuentran entrelazadas entre las capas de msculo liso. Este tipo de invasin no tiene relevancia pronstica39. En su crecimiento expansivo estas lesiones comprometen sucesivamente la serosa del rgano y luego estructuras vecinas. Como vimos en el capitulo de patologa estas lesiones no presentan una cpsula verdadera y generalmente desplazan pero no invaden estructuras vecinas. La invasin de stas es un claro parmetro de malignidad. Aunque es fundamental aclarar que el valor pronstico de este hecho est estrechamente ligado a otros dos factores fundamentales: el tamao del tumor y el tipo de reseccin realizada (R0, R1 o R2). La invasin mucosa es otro elemento considerado como factor pronstico. Este hecho no es frecuente pero puede verse en el contexto de estas lesiones. Segn la experiencia de Miettinen, la invasin mucosa solo se ve en los GIST malignos72. Segn este autor el patrn de crecimiento submucoso de estas lesiones es similar al de los linfomas, entre los elementos glandulares. En tres series diferentes de casos clnicos se mostr a la invasin mucosa como parmetro negativo en cuanto al pronstico
107 108

La sola presencia de una lcera mucosa no debe ser considerada como invasin. La ulceracin de la mucosa puede ser comn en los GIST gstricos y de intestino delgado, y muchas veces condiciona su forma de presentacin. La

75

76 simple ulceracin de la mucosa, sin invasin de la misma no es considerada como un factor de mal pronstico, si bien generalmente este hecho est vinculado al tamao tumoral 72 97 107 109. La Tabla 8 intenta estratificar las lesiones estromales del tubo digestivo teniendo en cuenta todos los factores histolgicos analizados. Se debe resaltar que ningn factor tiene valor absoluto como variable independiente en la prediccin del comportamiento benigno o maligno de estas lesiones.

Tabla 8. (Pidhorecky I, Cheney R, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: Current Diagnosis, Biologic Behavior, and Management. Annals of Surgical Oncology, 7(9): 705-712. 2000.)

Benigno Tamao Celularidad Pleomorfismo Nuclear Necrosis Mitosis Patrn de Crecimiento Infiltrante Metstasis Mutacin c-Kit
*HPF. High-powered field, 400 x < 5 cm.

Maligno
> 5 cm.

Baja

Alta

Ausente o mnimo Ausente < 0-1 por 30-50 HPF*

Puede ser prominente Presente 1-5 o ms por 30-50 HPF Puede invadir estructuras vecinas

Ausente

Ausentes Ausente

Presentes Presente

76

77 7) Caractersticas inmunohistoqumicas como factores pronsticos Las caractersticas antignicas de los tumores pueden ser utilizadas tambin como parmetros que ayuden a predecir su comportamiento biolgico. Como vimos al analizar la histognesis de los GIST, stos se caracterizan por presentar mutacin en el gen c-Kit, expresada fenotpicamente como CD117+. Pero como tambin pudimos observar, existe una minora de GIST CD117 Neg. que pueden desarrollarse por mecanismos no mutacionales o por mutaciones no detectadas por las tcnicas convencionales. En un estudio de Taniguchi y col.46 de 1999, se correlacion la presencia de mutaciones en el c-Kit y el pronstico en 124 casos de GIST. La mayora de los GIST (89%) expresaban el CD117+, y en el 57% de ellos la mutacin estaba en el exn 11. Los pacientes que presentaron la mutacin en el gen c-Kit mostraron un porcentaje mayor de recurrencias (P = 0.0006) y una mayor mortalidad que aquellos sin la mutacin (49% vs. 86% sobreviva a 5 aos. P = 0.0001). Concluyen en este trabajo que la mutacin del c-Kit es un fuerte marcador pronstico y puede ser potencialmente utilizado como herramienta para predecir el resultado clnico de los pacientes con GIST. Otros estudios confirman que los pacientes que presentan la mutacin en el exn 11 generalmente tienen tumores ms grandes, con ms actividad mittica y con peor pronstico 44 45 46 120. La presencia de mutaciones parece ser un factor pronstico independiente en anlisis multivariados Las mutaciones pueden verse con menor frecuencia a nivel del dominio extracelular (exn 9) o en el sector intracelular del receptor (exones 13 y 17)43
47

. Conocer e identificar el tipo especfico de mutacin puede ser muy til para

predecir el comportamiento biolgico de la lesin y anticipar la respuesta al tratamiento mdico especfico, aunque esto todava no est completamente aclarado. Los resultados de los estudios que intentan identificar el valor pronstico de cada mutacin son contradictorios121 122. El resto de los marcadores inmunohistoqumicos, como el antgeno CD34 y la Actina de Msculo Liso (AML), tambin se analizaron para valorar su utilidad pronstica. Miettinen, ya citado en varias oportunidades por sus importantes estudios referidos a los GIST, no encontr diferencias pronsticas en funcin a

77

78 la positividad o no del CD34. La AML fue ms frecuentemente positiva en los GIST con comportamiento maligno que en los benignos, pero esto no se comprob para las lesiones gstricas36.

8) Anormalidades Cromosmicas En los GIST se han detectado varios tipos de alteraciones cromosmicas. Estas aberraciones citogenticas que pueden apreciarse en los GIST se encuentran caractersticamente en solo un subgrupo de clulas dentro del tumor. Este hecho, segn los especialistas sugiere que estos eventos cromosmicos pueden ser adquiridos durante la evolucin de la lesin, y secundarios a la mutacin del gen c-Kit. Se especula que las mutaciones del gen c-Kit iniciaran los procesos neoplsicos en la mayora de los GIST, mientras que las aberraciones citogenticas ulteriores seran importantes al determinar la evolutividad clnica y pronstica de estas lesiones. Estudios de Hibridacin Genmica Comparativa demostraron las prdidas o delecciones de material gentico a nivel del cromosoma 14 son las ms frecuentes tanto en las lesiones benignas como malignas49. Dos localizaciones potenciales de genes supresores fueron localizadas a nivel del cromosoma 14. Cambios cromosomales se han visto tambin a nivel de los cromosomas 9 y 1. Estas alteraciones son ms frecuentemente halladas en los GIST de alto riesgo y en los recidivantes123 124. Se realiz un estudio detallado en 95 piezas provenientes de 60 pacientes con GIST. Se utiliz la Hibridacin Genmica Comparativa para valorar el ADN de las piezas. Se demostr que los GIST benignos contenan un nmero significativamente menor de alteraciones (2,6 aberraciones por tumor promedialmente), que los GIST malignos (7,5 aberraciones por tumor), y que los GIST metastticos (9 aberraciones por tumor). Los tumores benignos presentaron casi exclusivamente delecciones de ADN. Otro dato interesante que arroja el estudio es que las prdidas cromosmicas se ven tanto en el cromosoma 1 como en el 14 y el 22 en los tres grupos de

78

79 pacientes (benignos, primarios malignos y metastticos). Este hecho demuestra que estos eventos son precoces en la patognesis de los GIST48. Las ganancias de material cromosmico son distintivas de los GIST malignos. La ausencia de stas puede ser utilizada para tipificar a un GIST como benigno. Todos estos datos pueden ser utilizados como elementos de valor pronstico, si bien mucha informacin se superpone. El mayor inconveniente de los estudios genticos radica fundamentalmente en los costos y la disponibilidad, lo que hace que todava no se utilicen rutinariamente en la prctica clnica. Todas las alteraciones cromosmicas de los GIST no son detectadas generalmente en los verdaderos leiomiomas-leiomiosarcomas, lo que puede ser utilizado como argumento diagnstico. Los schwannomas con comportamiento benigno presentan generalmente delecciones en el cromosoma 22, a diferencia de su contrapartida maligna donde las aberraciones generalmente son complejas y mltiples. Los tumores desmoides se caracterizan por delecciones en el brazo corto del cromosoma 5 que lleva a mutaciones en el APC gen. Se han visto tambin trisomias en el cromosoma 8 y en el 20.

La Tabla 9 muestra las principales caractersticas citogenticas y los eventos moleculares que estas condicionan en los tumores estromales digestivos.

79

80 Tabla 934.

Eventos Tipo de Tumor Citogenticas Caractersticos

GIST Monosomias 14 y 22 Deleccin 1

Eventos Moleculares

Mutacin gen c-Kit

Leiomiosarcoma

Aberraciones mltiples

Schwannoma Maligno

Aberraciones mltiples Inactivacin NF2

Schwannoma Benigno Tumor Desmoide

Deleccin 22 Deleccin 5 Trisoma 8 y 20

Mutacin APC

9) Actividad de la Telomerasa La telomerasa es una enzima que participa en la sntesis cromosmica. Se expresa durante el desarrollo embriolgico pero no en los tejidos adultos, salvo en las clulas germinales masculinas, los linfocitos y las clulas madre. Su expresin se puede ver en los cnceres, y se cree que participa en la alteracin de la apoptosis. La deteccin de actividad de esta enzima se puede correlacionar con la progresin y el mal pronstico en ciertos cnceres. Dos trabajos valoran la actividad de la telomerasa en los GIST. Ambos coinciden en que esta actividad solo se ve en los GIST malignos, y no en los benignos. Son estudios con pocos pacientes y con poco seguimiento lo que sugiere la necesidad de profundizar en el estudio de este aspecto125 126.

80

81 10) Anlogos Ki67 Los anlogos Ki67 pueden ofrecer informacin adicional si se aplican a las piezas fijadas con formol. Hay estudios que afirman que la presencia de ms de 10% de positividad nuclear a estos marcadores se corresponde con tumores metastticos y con mayor mortalidad127. Por contrapartida existen estudios que afirman que esta valoracin no es mejor que el ndice mittico para evaluacin del pronstico en los GIST 107 128. Restan estudios para definir este tpico.

Conclusiones De lo analizado precedentemente respecto a los factores histolgicos de malignidad o de valoracin pronstica se pueden destacar algunas conclusiones:

No existe un factor pronstico independiente que permita por si solo definir la malignidad de una lesin.

La combinacin de topografa tumoral, tamao e ndice mittico son los factores de mayor especificidad pronstica.

La valoracin de alteraciones del ADN est siendo utilizada y puede brindar informacin adicional.

La determinacin de la mutacin del gen c-Kit tiene importancia pronstica y se est convirtiendo en un aspecto fundamental en la indicacin de tratamiento sistmico especfico.

81

82 EXTENSIN LESIONAL Los tumores estromales del tubo digestivo presentan un crecimiento local caracterstico que en la mayora de ellos es exoftico por eso raramente ocluyen, aunque a veces pueden hacerlo por su forma de crecimiento expandiendo y comprimiendo. Menos frecuentemente presentan un crecimiento endoftico y es en estos casos donde determinan ms frecuentemente obstruccin intestinal, aunque en ellos el sangrado por ulceracin mucosa sigue siendo un sntoma no infrecuente. Estos aspectos sern analizados en el captulo de presentacin clnica. No se extienden por va submucosa lo que tiene importancia teraputica ya que el margen de reseccin en general no es un problema si se realiza una reseccin marginal incluyendo todo el tejido tumoral objetivable macroscpicamente en la pieza. En lo regional, al igual que el resto de los sarcomas, no es frecuente la diseminacin linftica. Las metstasis linfticas se presentan en 10-15% de los casos. En la Tabla 10 se muestra una recopilacin de diferentes series mostrando el porcentaje de metstasis linfticas en los sarcomas gastrointestinales138. El peritoneo se ve afectado con frecuencia En lo sistmico se diseminan por va hematgena al igual que el resto de los sarcomas. La localizacin metastsica heptica es la ms frecuente en el contexto de las lesiones estromales del tubo digestivo. Pueden presentar metstasis hepticas exclusivas o asociadas a metstasis peritoneales. Las localizaciones extra abdominales como pulmn y menos frecuentemente an encfalo se encuentran en general en pacientes que presentan metstasis hepticas y peritoneales siendo extremadamente raro su hallazgo aislado en el contexto de la enfermedad.

82

83 Tabla 10. Incidencia de metstasis ganglionares en sarcomas

gastrointestinales. (Lehnert T: Gastrointestinal Sarcoma (GIST)- A review of Surgical Management. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305,1998.)

Autor Dougherty Conion He Mc Grath Lindsay Burgess Berg Bedikian Shiu Grant Conlon Carson Garvie Heidelberg Shiu Akwari Chiotasso Meijer Randleman

Topografa Tubo digestivo Tubo digestivo Tubo digestivo Tubo digestivo Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Delgado y Colon Delgado y Colon Delgado Delgado, Colon y Recto Recto

N de casos Metstasis Linfticas 55 38 87 51 50 52 24 43 41 53 20 29 9 19 38 108 27 29 22 4% 5% 6% 15% 0% 2% 4% 7% 7% 8% 10% 10% 11% 16% 5% 6% 11% 21% 0%

83

84 PRESENTACIN CLNICA La forma de presentacin clnica de los tumores estromales del tubo digestivo es polimorfa y nunca patognomnica. La mayora de los pacientes con lesiones malignas probablemente presenten sntomas al momento del diagnstico, a diferencia de las pequeas lesiones benignas que son tpicamente diagnosticadas en forma incidental durante cirugas por otra causa o durante estudios radiolgicos o endoscpicos. Al diagnstico puede llegarse tambin mediante la palpacin de tumoraciones abdominales indolentes o al palpar tumoraciones submucosas al tacto rectal. Ms del 30% de las lesiones son asintomticas en varias series129. Las lesiones sintomticas presentan manifestaciones variables y que generalmente dependen del tamao tumoral, el rgano de asiento y el patrn de crecimiento de la lesin. Ms del 95% de los pacientes se presentan con lesiones nicas solitarias. Es poco frecuente el hallazgo de ms de una lesin en el tracto gastrointestinal19. Los elementos clnicos ms frecuentes son la tumoracin abdominal, seguido por la hemorragia digestiva debida a ulceracin mucosa y el dolor o disconfort abdominal. 17 130. Entre el 15 y el 50% de los pacientes con GIST, se presentan con enfermedad metastsica al momento del diagnstico. Generalmente las metstasis son hepticas o peritoneales. Esto contrasta con los sarcomas de otras localizaciones y con los leiomiosarcomas verdaderos que generalmente tienen una difusin hematgena hacia los pulmones20. Como la mayora de las lesiones estromales en otra topografa, los del tubo digestivo tienden, al menos en las primeras etapas a tener un crecimiento expansivo desplazando las estructuras vecinas sin invadirlas. Por lo tanto pueden tener un largo perodo de crecimiento silente hasta que por su tamao se manifiestan clnicamente. Esto explica que no sea infrecuente que estas lesiones puedan medir 20 o 30 cm. al momento del diagnstico. Segn DeMatteo1, hasta un 25% de los tumores se presenta con ruptura, la cual se puede ver hasta en las lesiones pequeas. En este caso el 84

85 hemoperitoneo o el dolor abdominal inopinado pueden ser los elementos diagnsticos. El resto de los sntomas son rgano especfico. Las lesiones esofgicas (leiomiomas benignos lo ms frecuente), generalmente son asintomticos y de diagnstico paraclnico. Sin embargo lesiones ms grandes o de comportamiento maligno se pueden manifestar por disfagia, odinofagia e inclusive hemorragia digestiva alta. Segn un trabajo publicado en la Revista de Ciruga del Uruguay en 1997, el sntoma ms frecuente en caso de leiomiosarcoma es la disfagia orgnica131. La prdida de peso, las regurgitaciones, el dolor retroesternal y la disnea tambin pueden acompaar a este tipo de lesiones. A nivel gstrico, que como vimos es el sector ms frecuente donde se desarrollan los GIST, las manifestaciones clnicas son variables. La hemorragia digestiva alta expresada con melenas y hematemesis puede ser una de las formas de presentacin. La hemorragia digestiva por ulceracin mucosa puede ser clnicamente indetectable y el paciente presentarse con anemia microctica hipocrmica lo que orienta a estudios endoscpicos. Manifestaciones tpicas de patologa tumoral gstrica como la anorexia, la dispepsia atpica y la plenitud precoz pueden tambin ser sntomas de presentacin, si bien esto siempre debe orientar a tumores epiteliales. El patrn de crecimiento endoftico de estas lesiones puede condicionar sndromes orificiales gstricos. Es as que la disfagia como ya vimos puede orientar a tumores proximales y el sndrome de estenosis gastroduodenal a tumores antro pilricos. Esto es muy poco frecuente. Ya desde 1958 hay publicado en nuestro medio el caso clnico de un leiomioma gstrico y su forma de presentacin clnica132. En 1977, Carney61 y colaboradores describieron la trada clnica que lleva su nombre. sta se caracteriza por una asociacin de tumores: tumor estromal gstrico, generalmente con morfologa epiteliode. paraganglioma extra adrenal generalmente funcionante. condroma pulmonar.

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86 En la publicacin original se describen dos casos que presentaron la trada completa y cinco casos con dos de los componentes. En las revisiones sobre este tema se aprecia que este sndrome es caractersticamente de la mujer joven. En una publicacin de la Clnica Mayo133 donde se analizan 79 casos recolectados, el 78% tenan solamente dos tumores. La combinacin ms frecuente fue la del tumor gstrico y el condroma pulmonar (53%). Este sndrome generalmente es indolente aunque crnico y persistente. Luego de una media de seguimiento de 20 aos, el 81% de los pacientes de esta serie seguan an con vida. Se destaca adems la posible presentacin metcrona de los tumores en estos pacientes. Las lesiones duodenales se presentan por hemorragia digestiva y en menor frecuencia por estenosis gastroduodenal. Ocasionalmente pueden condicionar ictericia obstructiva por compromiso del coldoco distal17. En una revisin nacional134 sobre leiomiosarcomas de duodeno, se comenta que las formas de presentacin ms frecuentes en orden decreciente fueron: - dolor abdominal inespecfico. - melenas. - anemia de causa indeterminada. - hematemesis. - nauseas y vmitos. - ictericia.

A nivel yeyunoileal, la forma de presentacin de estas lesiones es variable. Este aspecto de la patologa quirrgica fue ampliamente desarrollado en la mesa redonda Afecciones Quirrgicas Yeyunoileales, presentada por la Clnica Quirrgica 2, Prof. Dr. L. Carriquiry en el 74 Congreso Argentino de Ciruga en Noviembre de 2003135.

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87 Lo caracterstico en esta zona anatmica del tubo digestivo es: - patologa quirrgica poco frecuente - sntomas inespecficos - paraclnica de eficacia limitada Estos elementos que caracterizan al yeyunoileon han llevado a denominarlo regin silenciosa del tubo digestivo. Pese a que este sector representa el 75% de la longitud total del tubo digestivo y el 90% del rea mucosa, sus neoplasmas constituyen solo el 5% del total. Respecto a los tumores malignos, stos representan solo el 1 a 2% de todos los del tubo digestivo. Es evidente que factores protectores a nivel de la mucosa explican estas diferencias. Respecto a la forma de presentacin de los tumores yeyunoileales (sin considerar el tipo histolgico), citamos las palabras del cirujano argentino Dr. Emilio Etala, vertidas en el 5 Congreso Mdico Uruguayo en 1962: -Generalmente los pacientes afectados de tumores del yeyuno-ileon, sean stos de naturaleza benigna o maligna, son vistos por el cirujano cuando presentan un cuadro de obstruccin o hemorragia, mucho menos frecuentemente el cirujano deber actuar ante un caso an no complicado Estos conceptos son todava totalmente vigentes. Segn algunas estadsticas hasta el 22% de estas lesiones son diagnosticadas en el contexto de una ciruga de urgencia por abdomen agudo. Al igual que en el resto de las topografas, las lesiones malignas son ms frecuentemente sintomticas. La baja sospecha, y el bajo rendimiento de la paraclnica llevan a que aproximadamente el 50% de los tumores yeyunoileales sean diagnosticados en estadios avanzados (E III, E IV). Como se ilustra en la Figura 12, los tumores yeyunoileales benignos son ms frecuentes globalmente, aunque la mayora son asintomticos. Si consideramos el subgrupo de lesiones sintomticas, las malignas son claramente mayoritarias136 137. 87

88 Figura 12.

La oclusin intestinal completa es rara en esta topografa. Puede haber dolores clicos intermitentes que sugieran algn grado de oclusin y orienten a la topografa de la misma. La oclusin de intestino delgado puede ser tanto por compromiso intraluminal como por compresin extrnseca o adherencias vscero tumorales por grandes masas intraabdominales. Pequeos tumores endofticos pueden condicionar invaginacin intestinal ileoileal o ileo-clica. La hemorragia digestiva inopinada o de topografa incierta puede ser la manifestacin clnica de estas lesiones. Se entiende por hemorragia inopinada a aquella hemorragia digestiva con fibroesfago-gastroduodenoscopa y fibrocolonoscopa completa normal. Entre 10 y el 20% de los tumores estromales del intestino delgado pueden presentarse con perforacin tumoral y la consiguiente peritonitis138. En nuestro medio existen diversas publicaciones de leiomiosarcomas de intestino delgado: 88

89 1972. Gonzlez y Mendivil. Publican 2 casos de leiomiosarcomas yeyunoileales139. 1977. Sarroca y col. Presentan 2 leiomiosarcomas en 41 tumores de yeyunoileon140. 1978. Armand Ugon. Leiomiosarcoma de ngulo duodeno-yeyunal141. 1985. Praderi y col. 6 casos de leiomiosarcomas de esta topografa142.

Los tumores estromales de colon presentan como elementos clnicos ms caractersticos a la hemorragia digestiva baja, manifestada generalmente como enterorragias, y al dolor abdominal, generalmente inespecfico. Las lesiones con crecimiento exoftico hacia la serosa del rgano pueden presentarse como masas abdominales indolentes. La oclusin intestinal por compromiso luminar de la lesin es poco frecuente. En Uruguay se public el caso clnico de un leiomiosarcoma de colon143. La paciente se present en la clnica con una tumoracin abdominal de lento crecimiento en hipocondrio y flanco izquierdo, sin alteraciones del trnsito digestivo, urinario ni repercusin general. Una de las series ms grandes de tumores estromales de colon fue publicada en el 2000111. Se analizan las caractersticas clnicas, inmunohistoqumicas y genticas de 44 casos. 37 correspondan a GIST colnicos y los 7 restantes fueron leiomiosarcomas. Las localizaciones ms frecuentes fueron: sigmoides (n=12), colon transverso (n=7), ciego (n=6), colon descendente (n=4), y colon ascendente (n=2). Las formas de presentacin clnica ms frecuentes correspondieron a: - enterorragia (n=5). - dolor abdominal (n=5). - perforacin y peritonitis (n=4). - tumoracin abdominal o plvica (n=4). - signos de oclusin intestinal (n=2). - hallazgo incidental en ciruga por otra causa (n=4).

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90 A nivel rectal la sintomatologa es variable. Sangrado rodeando las materias, sensacin de ocupacin rectal y dolor pueden ser sntomas tpicos. La palpacin al tacto rectal de una lesin submucosa es caracterstica de las lesiones en esta topografa. En el 2001 se publica una amplia serie de 144 casos de tumores estromales de recto y ano110. Correspondan a 133 GIST, 3 leiomiomas intramurales y 8 leiomiosarcomas. La forma de presentacin de estas lesiones estuvo directamente relacionada con su tamao. Los tumores menores de 2 cm. tpicamente se diagnosticaron en forma incidental en el contexto de exploraciones ginecolgicas o de prstata (n=17). Estas pequeas lesiones ms raramente se presentaron como polipos al tacto rectal (n=3) o por dolor y sangrado (1 caso cada uno). Los tumores mayores de 2 cm. y hasta 5 cm. tambin se manifestaron en forma incidental al tacto rectal (n=8). 3 casos presentaron rectorragia y 2 tenesmo rectal. Los tumores > 5 cm. fueron comnmente sintomticos. Sangrado rectal (n=7), signos de obstruccin (n=5), pujos y tenesmos (n=3) y sntomas prostticos (n=1). En el resto de las lesiones de la serie no se especificaban los sntomas (recopilacin retrospectiva). En 1995 se publica en nuestro medio el caso de un leiomiosarcoma de recto que se present clnicamente por estreimiento progresivo y rectorragias. Al tacto rectal se re aprecia una tumoracin vegetante de cara anterior y derecha fija a la pared vaginal posterior144. Otra forma clnica de presentacin es la recidiva tumoral. La recidiva, en las formas metastsicas es muy frecuente. El 80 al 100% de las recidivas volvern a recidivar y esto marca la historia natural de la enfermedad. Las recidivas locales dependen del grado del tumor, son de mal pronstico y recurren como tumores de ms alto grado. El 50% presentan metstasis al momento del diagnstico de la recidiva. La recurrencia ms frecuente es la local y la peritoneal. En algunos casos se asocian con metstasis hepticas.

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91 En el trabajo publicado por Lenhert en 1998 se presenta una recopilacin de series clnicas donde se muestran las principales formas de presentacin en funcin de la topografa tumoral. Tabla 11138. En la Tabla 12 se muestra la forma de presentacin de 200 casos analizados en la serie de DeMatteo del Memorial Sloan-Ketterin de Nueva York20. La Tabla 13 muestra una serie de 55 tumores estromales malignos y su forma de presentacin145.

Tabla 11. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138

Estmago Duodeno (n= 447) (n=15)

Intestino Delgado (n=112)

Colon

Recto

(n=11) (n=183)

Sangrado Dolor Abdominal

47%

87%

64%

27%

45%

44%

67%

63%

54%

23%

Tumoracin Oclusin Intestinal

16%

27%

26%

8%

20%

9%

28%

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92 Tabla 12. Forma de Presentacin sobre 200 casos de tumores estromales. (DeMatteo RP, Lewis JJ, et al. Ann Surg 1999; 231:51-5.) Forma de Presentacin Tumor Primario Enfermedad Metastsica Tumor Primario + Metstasis Metstasis sin Primario evidente Recurrencia local + Metstasis Recurrencia local sola Nmero 93 94 26

51

17 13

Tabla 13. Signos y Sntomas. 55 pacientes con Sarcoma Gastrointestinal. (Yao KA., Talamonti MS., Langella RL., et al. Surgery 2000; 128:604-612.) Signos y Sntomas N. (%)

Sangrado Gastrointestinal 28 (51) Tumor Dolor Adelgazamiento Nauseas y Vmitos Obstruccin Fiebre Anemia 20 (36) 18 (33) 9 (16) 7 (13) 3 (5) 3 (5) 2 (4)

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93 Resumiendo, los aspectos ms resaltables de la presentacin clnica de estas lesiones son:

Aproximadamente el 30% de los tumores son asintomticos y su diagnstico se basa en estudios o en una laparotoma por otra causa.

Las lesiones sintomticas tienen una clnica inespecfica y nunca patognomnica.

Los factores que condicionan la forma de presentacin clnica son el tamao tumoral, el rgano de asiento y el patrn de crecimiento tumoral.

Un 30% de los GIST debutan con metstasis o diseminacin peritoneal.

La presentacin multifocal o con mltiples lesiones sincrnicas es rara.

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94 VALORACIN PARACLNICA

El diagnstico de tumor estromal del tubo digestivo se basa en un patrn histolgico caracterstico de clulas fusiformes o epiteliodes agrupadas, en la microscopa subgrupos de convencional tumores u ptica (GIST, sumado a caractersticas inmunohistoqumicas especficas. El diagnostico diferencial entre los diferentes estromales leiomiomas-leiomiosarcomas, schwannomas) se establece como ya ampliamente desarrollamos en base a sus caractersticas antignicas con inmunohistoqumica. De modo tal que las principales armas diagnsticas en esta patologa lo constituyen tanto la anatoma patolgica como la citogentica. Ninguno del resto de los estudios paraclnicos tanto imagenolgicos como endoscpicos tienen la especificidad suficiente como para confirmar el diagnstico. La utilidad de estos ltimos radica si, en ofrecer al clnico una orientacin diagnstica, descartando otras lesiones ms frecuentes como los tumores epiteliales del tubo digestivo. Por otro lado brindan informacin en cuanto a la topografa tumoral y con menor especificidad a la extensin lesional de los tumores. La paraclnica preoperatoria puede arrojar adems, en forma indirecta, datos referentes al eventual comportamiento biolgico de las lesiones (criterios de malignidad), como seran el tamao, la invasin a estructuras vecinas y la presencia o no de metstasis viscerales sistmicas. Por ltimo y como siempre la valoracin paraclnica nos brindar informacin en cuanto al terreno biolgico del paciente, lo que nos permitir planificar la teraputica tanto quirrgica como la eventual terapia sistmica. Analizaremos las caractersticas de los principales estudios paraclnicos y de los hallazgos que stos nos pueden brindar en el contexto de los tumores estromales del tubo digestivo. Valoraremos adems su utilidad en relacin a la topografa de las lesiones y sus caractersticas de crecimiento (endofticas u exofticas).

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95 - Radiologa Simple Los estudios radiolgicos simples, tanto la Radiografa de trax (RxTx) como la Radiografa simple de abdomen, no son generalmente de utilidad para el diagnstico de lesiones tumorales del estroma gastrointestinal. Excepcionalmente una gran lesin esofgica puede producir la aparicin de una masa retroesternal, subcarinal o retrocardaca en la RxTx. Un ensanchamiento mediastinal lleva generalmente a la solicitud de estudios ms especficos para completar el diagnstico (Imagen 1) A nivel abdominal la radiografa simple puede mostrar signos indirectos. En el caso de cuadros oclusivos o suboclusivos, la presencia de niveles hidroareos o la distribucin anmala de los gases orienta a la topografa del proceso obstructivo pero no a su etiologa. En raras ocasiones la presencia de una gran masa intra-abdominal puede apreciarse como una opacidad circunscripta que generalmente desplaza las estructuras vecinas en su crecimiento expansivo (deformacin de la cmara gstrica por ejemplo).

Imagen 1. Ensanchamiento del mediastino superior en la RxTx. El estudio contrastado ulterior demuestra una lesin esofgica estenosante (leiomioma). Departamento de Ciruga del Hospital Militar. Uruguay.

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96 - Estudios Radiolgicos Contrastados

1) Esfago-gastro-duodeno con doble contraste (EGD). Este estudio radiolgico clsico puede brindar informacin til que oriente al diagnstico de lesiones estromales en el sector alto del tubo digestivo. Consta de tres tiempos radiolgicos (esofgico, gstrico y duodenal) y es un estudio que nos brinda informacin tanto por radioscopia (fase dinmica del estudio) como con las imgenes estticas. Estos elementos y su complementariedad entre el mdico imagenlogo y el cirujano tratante permiten extraer conclusiones no solo anatmicas sino tambin funcionales. A nivel esofgico las lesiones estromales ms frecuentes son los leiomiomas verdaderos, que generalmente son pequeos y se encuentran confinados a la pared del rgano. Estas lesiones producen una imagen radiogrfica caracterstica en el EGD146. En el perfil, su aspecto es de un defecto de relleno cncavo liso, con bordes de mucosa intacta, perfectamente circunscripta ya que raramente presentan ulceracin de la misma. Cuando la lesin presenta un componente endoftico relativamente importante, los ngulos de la mucosa son agudos en el punto donde el sector tumoral se contina con el sector sano del esfago27. La Imagen 2 muestra la clsica imagen de un leiomioma esofgico. En algunos casos, cuando el tumor adquiere las caractersticas de una lesin polipoidea que ocupa la luz esofgica, la imagen baritada puede rodear la lesin y separar a esta de la pared del esfago. En estos casos puede ser difcil determinar el tallo de implantacin del tumor. Las lesiones con crecimiento fundamentalmente exoftico pueden no tener manifestaciones radiolgicas en el EGD. Puede suceder tambin que el aspecto radiolgico sea el de una compresin extrnseca que oriente a patologa mediastinal. En la Imagen 3 se observa el tiempo esofgico de una paciente de 22 aos con un tumor estromal (GIST) que creci hacia la luz del rgano, ocupndola y condicionando signos indirectos como la dilatacin del mismo.

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97 Imagen 2. Leiomiomas de esfago. Lesiones submucosas con contorno liso. (Radiologa del Abdomen. Operaciones Abdominales. Maingot. T 1 pag 8).

Departamento de Ciruga del Hospital Militar.

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98 Imagen 3. EGD de GIST esofgico. Clnica Quirrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.

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99 Las caractersticas radiolgicas de los tumores estromales gstricos son descriptas en un artculo de Lehnert, Cirujano perteneciente al Departamento de Ciruga Oncolgica de la Universidad de Heidelberg, Alemania138. Segn este autor, la demostracin de una fina lnea que sigue al defecto de relleno en el tiempo gstrico del EGD, asociada en ms del 70% de los casos a una ulceracin central, debe hacer sospechar una lesin estromal, sobre todo si esta lesin est topografiada en la gran curvatura gstrica o en el fundus. Esto es as fundamentalmente en las lesiones de comportamiento endoftico o en las lesiones de crecimiento intramural, que segn este autor se ven en el 30 y 20% respectivamente. Las lesiones pueden manifestarse tambin como lesiones pediculadas hacia la luz del rgano y apreciarse como masas intragstricas de superficie lisa con evidente vinculacin a algn sector de la pared del rgano o no. Los signos radiolgicos son menos frecuentes o ms difciles de interpretar en el caso de lesiones con crecimiento exoftico. Estos signos pueden ser la compresin extrnseca o el tironeamiento de algn sector del estmago por una masa que se extiende hacia la cavidad abdominal. La presencia de una ulceracin mucosa, como vimos puede ser un signo radiolgico de relativa frecuencia. sta puede apreciarse tanto en las lesiones benignas como malignas, por lo tanto no es este un criterio diagnstico diferencial. La radiologa contrastada no nos permite diferenciar en ningn caso lesiones benignas de malignas. La Imagen 4 muestra algunas caractersticas tpicas de los tumores estromales gstricos. La Imagen 5 muestra el signo del ojo de buey que traduce el depsito de contraste en una lesin gstrica sobreelevada y ulcerada. La Imagen 6 muestra un caso de tumor estromal gstrico proximal de la Clnica Quirrgica 2 del Hospital Maciel. Se aprecian las irregularidades inespecficas de relleno.

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100 En la Imagen 7 se aprecia el cambio morfolgico del estmago por una lesin exoftica que se origina en el antro y se extiende a la pelvis.

Imagen 4. http://www.emedicine.com/asp/image_search.asp?query=GIST&offset=12

1) Masa parietal gstrica. El aspecto liso de la superficie sugiere proceso submucoso. 2) A un ao, la masa ha aumentado de tamao.

1) RX EGD: defecto de relleno antral, de bordes lisos, sugestivos de proceso submucoso de cara. 2) GIST gstrico proximal con gran componente exoftico ulcerado: el bario rellena un gran crter.

100

101

Imagen 5. Tumor estromal fndico ulcerado. Signo radiolgico de ojo de buey. http://www.emedicine.com/asp/image_search.asp?query=GIST&offset=12

Imagen 6. Tumor estromal fndico. Se aprecian las irregularidades de relleno del sector proximal del estmago. Clnica Quirrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.

101

102

Imagen 7. Tumor estromal antral con crecimiento exoftico que tracciona el estmago en su desplazamiento hacia la pelvis de la paciente. Departamento de Ciruga. Hospital Militar. Uruguay.

El duodeno es el sector menos frecuentemente comprometido con tumores estromales dentro del intestino delgado. La recopilacin retrospectiva de 150 tumores estromales de duodeno publicada por Fishbein es la ms numerosa147. En 83 de estos casos la historia especificaba la topografa de la lesin. 55% de los casos fueron de la 2 porcin del duodeno, 28% de la 3 porcin, 13% de la 4 porcin y solo un 3% de la 1 porcin. En las lesiones estromales de esta topografa el EGD puede aportar elementos al diagnstico, si bien estos son muy inespecficos. Las imgenes con doble contraste pueden mostrar un desfiladero con superficie lisa en las lesiones de comportamiento endoftico. En las lesiones de cara puede apreciarse falta de relleno que condicione estudios endoscpicos. Deformaciones o imgenes de compresin extrnseca tambin pueden orientar a esta topografa.

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103 La Imagen 8 muestra una masa de bordes lisos que produce un estrechamiento en la 2 porcin de duodeno.

Imagen 8 (Gastrointestinal Stromal Tumors Leiomyoma/Leiomyosarcoma. Vu Nguyen, MD, Staff Physician, Department of Radiology, University of Wisconsin Hospitals and Clinics).

2) Estudio contrastado de intestino delgado. Enteroclisis148. Este estudio radiolgico tiene su utilidad para examinar la mucosa y la luz del intestino delgado. Esta utilidad se realza si consideramos que generalmente el yeyuno-ileon es un sector a donde los estudios endoscpicos tradicionales no tienen acceso. Los autores son coincidentes en afirmar que a nivel yeyuno-ileal el desafo de su patologa quirrgica es sobre todo el diagnstico y en menor medida teraputico.

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104 La sospecha de tumores de intestino delgado ya sea primitivos o metastticos es una de las indicaciones para solicitar este tipo de estudio. Las razones clnicas que pueden orientar a lo anterior seran: sangrado gastrointestinal de topografa y etiologa no determinada despus de estudios de rutina negativos. episodios mltiples de obstruccin de intestino delgado para buscar el sitio afectado y su causa. El estudio puede mostrar lesiones anulares con mucosa lisa o ms frecuentemente ulcerada (el sangrado digestivo es una forma de presentacin frecuente en los tumores estromales yeyuno-ileales). Puede haber dilatacin proximal por la obstruccin que causa el tumor. La lesin se puede manifestar adems como una dilatacin aneurismtica segmentaria de delgado secundaria al reemplazo parcial de la pared por el tumor. En un trabajo publicado en el 2001 se destaca el valor de la enteroclisis para el diagnstico de tumores estromales del intestino delgado149. Se presenta una serie de 9 casos en los cuales el 100% presentaron algn signo radiolgico. En 7 casos el estudio mostr una gran masa con algn grado de cavitacin que se rellenaba desde la luz intestinal, en 1 caso el tumor se present como una intususcepcin ileo-ileal, y en el ltimo caso como un aumento de la luz duodenal que sugera una obstruccin de primeras asas yeyunales. Imagen 9. Estudio contrastado de Intestino Delgado

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105 3) Colon por Enema de Doble Contraste

Este estudio constituye una de las principales herramientas para el estudio integral de colon, fundamentalmente para valorar su luz y la mucosa. Esto se debe a la tcnica de doble contraste (bario y aire) que permite realizar la correcta mucosografa del rgano. Ante cualquier sintomatologa que oriente a patologa colonica, este estudio puede brindar elementos tiles y orientadores del diagnstico. Esta afirmacin se cumple fundamentalmente en las lesiones neoplsicas ms frecuentes, los adenocarcinomas. Las imgenes en los tumores estromales son, al igual que en el resto de los estudios contrastados, muy inespecficas. Las lesiones submucosas pueden observarse como protuciones hacia la luz con mucosa lisa o imgenes de estenosis regular no circunscripta.

Para resumir la utilidad de los estudios contrastados del tubo digestivo en el diagnstico de tumores estromales, nos debemos remitir a estudios de series. En la revisin publicada por Lehnert de 1998, la recopilacin de series de pacientes con sarcomas gastrointestinales logra reunir 141 pacientes. La tabla 14 muestra la importancia que tuvieron los estudios contrastados en el diagnstico en las diferentes topografas tumorales. Generalmente el diagnstico de lesiones estromales con los estudios contrastados es proporcional al tamao de los mismos y al grado de componente endoftico que estos presenten. Como dijimos ms arriba la radiologa no puede definir generalmente el comportamiento biolgico de las lesiones, salvo en forma indirecta en funcin de la estimacin de su tamao.

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106 Tabla 14. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138

Autor Farrugia Lindsay Giberson Garvie Stavorovsky Chiotasso

Topografa Estmago Estmago Estmago Estmago Estmago Intestino Delgado Intestino Delgado Colon Recto

Estudios Contrastados 44/46 40/40 30/34 9/10 9/11 4/14

Eficacia Diagnstica (%) 95% 100% 88% 90% 81% 28%

Stavorovsky Stavorovsky Randelman

2/4 3/4 2/4

50% 75% 50%

Como resumen podemos afirmar: los estudios contrastados tienen utilidad en el diagnstico de lesiones estromales del tubo digestivo, si bien los signos son inespecficos. la eficacia diagnstica es mayor para las lesiones proximales, sobre todo gstricas. la eficacia diagnstica es proporcional al tamao tumoral y al componente endoftico de las lesiones. el menor rendimiento se obtiene en el contexto de las lesiones yeyunoileales. carece de utilidad en el diagnstico de malignidad.

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107 - Estudios Endoscpicos La endoscopa digestiva ha tenido importantsimos avances durante la ltima dcada, lo que la ha convertido en una de las principales herramientas para la valoracin diagnstica en la patologa de este sector del organismo. Tumores de menos de 5 mm. de dimetro pueden ser detectados ahora con los nuevos videoendoscopios de alta resolucin, siempre y cuando sean mucosos o protruyan hacia la luz en forma endoftica150. Como limitaciones de este estudio, y siempre refirindonos a las lesiones del estroma, podemos decir que cuando no hay manifestaciones mucosas (lcera o invasin) o cuando el componente endoftico no es importante, el rendimiento diagnstico es bajo. Estos estudios corren con la limitacin adems de la accesibilidad limitada a algunos sectores del tubo digestivo como el yeyunoileon con los equipos convencionales. Por otro lado, cuando esto es posible los estudios endoscpicos nos permiten adems de la valoracin macroscpica de las lesiones: - tomar muestras bipsicas profundas (biopsia sobre biopsia). - complementarse con estudios imagenolgicos (ecoendoscopa). 1) Fibro esfago-gastro-duodenoscopa (FGC) Las lesiones esofgicas estromales como ya mencionamos son generalmente pequeas, benignas y rara vez ulceran la mucosa (leiomiomas). Estas lesiones son ms frecuentes en el tercio medio del esfago. Generalmente la endoscopa tiene bajo rendimiento diagnstico y las biopsias son peligrosas (riesgo de perforacin) si no hay un componente endoftico. Pueden realizarse eco guiadas. A nivel gstrico, el diagnstico endoscpico de los tumores estromales (GIST en su mayora), es proporcional al tamao, al grado de protucin hacia la luz y al compromiso o no de la mucosa (ulceracin o invasin). La imagen caracterstica que puede sugerir el diagnstico es una leve protucin de la pared del estmago cubierta con mucosa sana. Pueden apreciarse

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108 tambin una ulceracin central en el vrtice del componente endoftico de la lesin o diversos estigmas de sangrado. Las biopsias cuando la mucosa est intacta generalmente no son efectivas y algunos autores inclusive no las recomiendan. Cuando la mucosa se encuentra ulcerada, las biopsias generalmente muestran tejido necrtico. Segn diversos estudios, el diagnstico de tumor estromal gstrico se logra en menos del 50% de los pacientes estudiados138. Generalmente cuando la endoscopa muestra una lesin gstrica atpica, el primer planteo a realizar generalmente es el de linfoma. ste es frecuentemente ms extendido a nivel submucoso, con ulceraciones mucosas ms frecuentes y con biopsia con mayor rendimiento diagnstico. La imagen 10 muestra la visin endoscpica de un GIST gstrico. Imagen 10.

108

109 2) Fibrocolonoscopa (FCC) Dada la escasa frecuencia de las lesiones estromales colorectales, la informacin respecto a los signos endoscpicos de las mismas son escasos. La mayora de los tumores estromales rectales son detectados por el tacto rectal y la rectoscopa. Ayuda a este respecto el hecho de que ms del 40% de las lesiones en esta topografa son ulceradas151. La visin de una lesin que abomba hacia la luz con mucosa sana o una ulceracin en el vrtice puede sugerir el diagnstico. Las imgenes 11 y 12 muestran el aspecto endoscpico de GIST gstrico (FGC) y GIST de ltima asa ileal (FCC)

Imagen 11.

Imagen 12.

(Kimiyoshi Y et al. J Nippon Med Sch. 2001; 68(5): 435-441.)

109

110 La Imagen 13 muestra la visin endoscpica (rectosigmoidoscopa) de una lesin submucosa ulcerada de recto. El planteo clnico endoscpico fue de tumor estromal de recto. Clnica Quirrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry. Imagen 13.

Tabla 15. Eficacia de los estudios endoscpicos en la deteccin de tumores estromales. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138

Autor Farrugia Lindsay Conion

Topografa Estudio Endoscpico Eficacia Diagnstica (%). Estmago Estmago Estmago 36/37 15/17 11/13 21/22 97% 88% 84% 95%

Randelman Recto

110

111 3) Enteroscopa Este estudio permite la valoracin yeyuno-ileal y tiene indicaciones limitadas. Como ya mencionamos la patologa yeyuno-ileal en general y la tumoral en particular son de difcil diagnstico. Esto se debe a varios factores, entre ellos la inespecificidad de los sntomas y la limitacin de los estudios paraclnicos. Existen situaciones clnicas particulares donde estos estudios pueden tener su indicacin. Una de ellas es la hemorragia digestiva de origen indeterminado (con FGC y FCC normales). La enteroscopa puede ser peroral o intra-operatoria. En el primer caso se debe contar con endoscopios especiales que pueden alcanzar entre 40 y 150 cm. (yeyuno medio). Son estudios engorrosos que pueden demandar hasta 1 hora en su realizacin. (Imagen 14). Segn algunos autores puede ser diagnstica en patologa tumoral de delgado hasta en el 80% de los casos152 153. La enteroscopa intra-operatoria es considerada el gold standard para el manejo diagnstico de la patologa yeyuno-ileal. Tiene un alto rendimiento para el diagnstico etiolgico de sangrados de topografa indeterminada154. Generalmente en el caso de tumores estromales del yeyuno-ileon, cuando se decide la ciruga la localizacin de los mismos es fcilmente realizable en el intraoperatorio sin necesidad de recurrir a esta herramienta. Imagen 14. Endoscopa peroral.

Las imgenes 15 y 16 muestran una enteroscopa intra-operatoria realizada para el diagnstico etiolgico de un sangrado digestivo indeterminado. 111

112 Imagen 15.

Imagen 16.

112

113 - Ecografa - Tomografa Computada Resonancia Magntica Nuclear 1) Ecografa transabdominal La ecografa transabdominal es un estudio que posee una buena sensibilidad para la valoracin de masas slidas intraabdominales, pero la especificidad diagnstica de la misma es muy baja. Esto es sobre todo as para las tumoraciones vinculadas al tubo digestivo. Las vsceras huecas con su contenido mixto hidroareo se constituyen en un mal medio para la transduccin ecogrfica transabdominal. Los tumores estromales se presentan como masas homogneas hipoecoicas en vinculacin con el tracto gastrointestinal. Un grado variable de heterogeneidad es esperable en tumores grandes. Esto generalmente representa necrosis, degeneracin qustica y hemorragia intra tumoral. La mayor utilidad de la ecografa radica en el estudio de metstasis hepticas fundamentalmente. stas son tambin hipoecoicas en relacin al resto del parnquima. Imagen 17. Tumoracin slida vinculada al colon derecho. Imagen ecogrfica.

GIST colnico. Clnica Quirrgica 2. Hospital Maciel

113

114 2) Ecoendoscopa y Ecografa endorectal El desarrollo y la utilizacin de la ecoendoscopa constituyen un importante hito en el manejo de las neoplasias del tubo digestivo. Su principal aporte est dado en la estadificacin locoregional de estas lesiones. Como sabemos la ecoendoscopa permite diferenciar con claridad las diferentes capas que constituyen la pared de los rganos digestivos. Esta cualidad permite una correcta identificacin del compromiso parietal de las lesiones (alrededor de 85% de sensibilidad y especificidad para la valoracin de la invasin local en los tumores epiteliales). Permite adems con una certeza mayor al 65% la identificacin del estatus ganglionar regional peritumoral con un radio de accin de por lo menos 6 cm. Estos datos hacen de este estudio uno de los de mejor rendimiento para la valoracin de la extensin lesional de tumores del tubo digestivo. Este estudio tiene un alto rendimiento para diferenciar entre lesiones extra murales, compresiones extrnsecas, lesiones vasculares y tumores slidos. La ecoendoscopa es fundamentalmente utilizada en el estudio de tumores esofgicos, donde la accesibilidad y las caractersticas anatmicas del rgano (estructura tubular), lo hacen ideal para este estudio. El leiomioma, el tumor estromal ms frecuente aparece como una masa hipoecognica que se origina en la capa muscular propia del esfago. El tamao (> 3 a 5 cm.) y sobre todo el patrn ecogrfico inhomogneo sugieren leiomiosarcoma, aunque este estudio no puede precisar malignidad155. En el estudio de lesiones gstricas y duodenales, la ecoendoscopa es menos utilizada y menos precisa, si bien ltimamente ha adquirido mayor desarrollo. Respecto a la ecoendoscopa colnica hay pocos reportes. Por otro lado, la realizacin de ecografas intrarectales est ampliamente difundida como estudio de alto rendimiento para la estadificacin loco regional de tumores de recto. Como vemos, una de las principales limitaciones de la tcnica es la accesibilidad de la endoscopa ya sea esta peroral o transanal. Debemos destacar que la precisin de los datos aportados por estos estudios es tcnico dependiente.

114

115 En el contexto de los tumores estromales del tubo digestivo la utilizacin de esta tecnologa permite claramente confirmar156: Localizacin intramural del tumor. Tamao. Infiltracin local y regional de la lesin. Compromiso ganglionar.

El diagnstico de lesin estromal se sospecha ante la evidencia de una masa hipoecognica en contigidad con la cuarta capa hipoecoica de la pared intestinal normal. Segn un trabajo publicado en 2003 la ecoendoscopa tiene en conjunto una eficacia del 90% para la estadificacin T (tumor) y N (ganglios) y permite con esto la toma de decisiones teraputicas (por Ej. indicacin de ciruga) 150. Un trabajo publicado en el 2004 evala la eficacia de la ecoendoscopa comparando sus resultados con el examen histopatolgico de las piezas resecadas. Se trataba de tumores submucosos del tracto digestivo alto. La ecoendoscopa arroj que el 48,9% de las lesiones se originaban en la muscular propia, 33,3% de la submucosa, 6,6% de la mucosa, 10% de la muscularis mucosae y 1,2% de la serosa. La primera conclusin que arroj el estudio histopatolgico de las piezas fue que este estudio detect el 100% de las lesiones y tuvo un altsimo rendimiento en cuanto al sector (capa) de origen de las mismas157. Segn un trabajo basado en el estudio de 106 leiomiomas esfago-gstricos, la ecoendoscopa tuvo una especificidad diagnstica del 94,7%. Concluyen los autores que este estudio es el mejor para no solo el diagnstico sino tambin para el seguimiento luego de eventuales resecciones locales de las lesiones158. Como dijimos ms arriba, la utilizacin de la ecografa anexada al fibrocolonoscopio para el estudio de las lesiones colnicas es menos frecuente. En un estudio chino publicado en World Journal of Gastroenterology en 2004 analiza la utilizacin de la ecoendoscopa colnica en 35 pacientes con lesiones submucosas del intestino grueso159. Respecto a las lesiones del estroma, los leiomiomas fueron identificados como masas homogneas hipoecoicas originadas en la muscular propia. Las caractersticas 115

116 imagenolgicas de los leiomiosarcomas fueron los bordes irregulares y la inhomogeneidad ecogrfica. Se concluye que la ecoendoscopa colonica otorga informacin precisa en cuanto al tamao, capa de origen y bordes en los tumores submucosos del intestino grueso, teniendo valor en la toma de decisiones teraputicas. Imagen 18. Visin endoscpica y ecoendoscpica de tumores estromales gstricos.

(Shen: Br J Surg. 2002; 89:231-235)

1 Vista endoscpica de una lesin polipoidea del fundus gstrico de un paciente que se present con melenas. La eco-endoscopa confirm una lesin hipoecoica y homognea, de 4 cm naciendo de la 4a. capa (muscular propia) (flecha) sin extensin ms all del estmago. La reseccin quirrgica confirm se trataba de un GIST. 2 Vista endoscpica de una lesin elevada del antro gstrico de un paciente que consult por dispepsia. Se sospech un GIST, pero la ecoendoscopa mostr una lesin hiperecoica confinada a la submucosa (flecha). La muscular propia no estaba comprometida. Se trataba de un lipoma. 116

117 El aspecto endoscpico de los GIST se caracteriza tambin por masas hipoecoicas de la 4 capa del rgano. Las caractersticas que orientan a malignidad son el tamao, los bordes extraluminales irregulares, los denominados hiatos ecognicos y los espacios qusticos, que traducen la tendencia a la necrosis en el crecimiento de stas lesiones160. Imagen 19. Imagen ecoendoscpica y correlacin endoscpica de GIST gstrico con ulceracin mucosa. Clnica Quirrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.

117

118 Tanto la ecografa trans abdominal como la ecoendoscopa permiten tambin en algunos casos y con resultados aleatorios segn los trabajos, la realizacin de punciones citolgicas guiadas para confirmacin diagnstica. En un estudio se compararon y describieron las caractersticas citolgicas de 9 leiomiomas gastrointestinales y 19 GIST en muestras tomadas por puncin guiada por ecoendoscopa. Se evalu la celularidad, la forma celular, las caractersticas nucleares y la inmunohistoqumica. Los resultados definieron a las muestras citolgicas tomadas por este mtodo como tiles para tipificar el diagnstico de tumor estromal y su subtipo (leiomioma-leiomiosarcoma o GIST) por inmunohistoqumica. Segn un estudio de radilogos nacionales que analiza el valor de la imagenologa en el diagnstico de los tumores estromales, la presencia ecoendoscpica de una lesin con bordes irregulares y contenido con focos ecognicos, tiene una sensibilidad de hasta el 80% para el diagnstico de malignidad161. Imagen 20. Lesin submucosa hipodensa en ecoendoscopa.

118

119 3) Tomografa Computada (TC) Segn la mayora de los autores la TC juega un papel de gran jerarqua en el estudio de las lesiones estromales del tubo digestivo. Los cortes seriados tanto axiales como sagitales y frontales que ofrece la tomografa moderna, hacen de sta un mtodo de mayor utilidad que la radiologa simple y contrastada para la valoracin de los tumores estromales. Actualmente la TC helicoidal como la TC Multislice aumentaron en forma importante la sensibilidad de este mtodo. Tanto la TC como la Resonancia Magntica Nuclear han adquirido un rol protagnico no solo en el diagnstico y tipificacin de estas lesiones, sino tambin en la evaluacin del tratamiento onco-especfico (STI 571) y en el seguimiento evolutivo. Segn una publicacin que trata especficamente el tema de la TC en vinculacin con los tumores estromales, sta es considerada la modalidad imagenolgica de eleccin para la deteccin, estadificacin, planificacin del tratamiento quirrgico y seguimiento de los pacientes con GIST162. Generalmente los estudios tomogrficos deben ser complementados con contraste va oral. Contrastes de alta densidad como el bario permiten valorar las relaciones luminares de las lesiones, pero son necesarios contrastes menos densos e incluso agua para poder determinar las relaciones vasculares y realizar la reconstruccin tridimensional (3D). El contraste intra venoso es esencial para la mejor tipificacin del tumor primitivo, ver su status vascular y detectar metstasis hepticas. Las imgenes durante la fase venosa portal generalmente son adecuadas, pero de todos modos los cortes en la fase arterial son tiles para la evaluacin de la vasculatura y la planificacin quirrgica. En la TC los pequeos tumores tpicamente aparecen como lesiones homogneas de tejido blando bien definidas y generalmente confinadas a la pared del rgano. La densidad tomogrfica es similar a la del msculo con un moderado realce vascular. Los tumores grandes generalmente se presentan con cierto grado de ulceracin mucosa, necrosis central y cavitacin qustica. El realce vascular es heterogneo. Esta heterogeneidad no permite predecir la malignidad de la 119

120 lesin. El realce vascular perifrico traduce zonas tumorales viables mientras que la atenuacin central corresponde a cambios qusticos, necrosis y hemorragia. Las cavidades necrticas pueden comunicar con la luz del tracto digestivo y contener aire, niveles hidroareos e inclusive contraste aportado por va oral163. Las calcificaciones, si bien pueden apreciarse, no son frecuentes en el contexto de los tumores estromales. En una serie de 29 GIST presentada por Lau y col. (ficha 163), solo 3 (10,3%) presentaron algn foco de calcificaciones apreciados en los estudios imagenolgicos. En los grandes tumores exofticos, la TC axial puede tener problemas en establecer la capa de origen en la pared del tubo digestivo de stas. Los cortes frontales y sagitales as como las tcnicas modernas de reconstruccin mejoran claramente la capacidad para detectar estos tumores. Los GIST gstricos comnmente tienen extensin hacia el ligamento gastroheptico (epipln menor), hacia el ligamento gastro-clico o hacia la transcavidad de los epiplones. En uno de los casos que ilustrarn nuestra serie mostramos un tumor estromal antral con un crecimiento descendente arrastrando la curvatura mayor del estmago hacia la pelvis. En suma podemos decir que generalmente la masa tumoral en estas lesiones tiene una representacin predominantemente extra gstrica. En un estudio publicado por Levy y col. 24 de los 28 GIST gstricos presentados mostraban algn grado de extensin extra gstrica. 75% de los casos eran del cuerpo gstrico y 11% eran antrales164. Un patrn de realce vascular perifrico se ve en la mayora de los casos (92%) en las imgenes TC con contraste intra venoso. La densidad homognea luego del contraste solo se aprecia en el 8% restante y generalmente se trata de tumores pequeos. La utilidad de la TC vara adems de acuerdo a la topografa de las lesiones. Es particularmente til en tumores de intestino delgado, donde la endoscopa no tiene alcance. En un trabajo referido a la evaluacin radiolgica y estadificacin de los tumores del intestino delgado, la TC juega un rol primordial para lograr estos objetivos al igual que la enteroclisis165. Los GIST del intestino delgado demuestran en la tomografa caractersticas de crecimiento perifrico, exoftico, con reas centrales de atenuacin. Se pueden manifestar tambin como masas intramurales o con un aspecto intraluminal 120

121 polipoideo. Las imgenes son caractersticamente diferentes a la del adenocarcinoma (el tumor primitivo ms frecuente), que tpicamente se aprecia como una lesin anular. Por el contrario la TC es menos til en lesiones rectales donde el examen clnico al tacto rectal, la endoscopa y la ecografa endorectal son ms especficos. Los GIST anorectales comnmente se presentan como masas murales, bien definidas, excntricas y con ulceracin mucosa en algunos casos. Las masas polipoideas intraluminales son menos frecuentes, aunque puede ser la forma de presentacin de un leiomiosarcoma rectal. En la TC lo ms caracterstico es una masa mural focal bien circunscripta. La diseminacin extra rectal puede extenderse a la fosa isquio-rectal a la prstata o a la vagina. La complementacin de la TC y la RMN valoran mejor este aspecto. Los tumores estromales colnicos se describen como masas transmurales que involucran caractersticamente tanto la luz como el sector extra seroso del rgano. Los GIST colonicos presentan un crecimiento circunferencial que lleva a que al momento del diagnstico puedan presentar grandes dimensiones. El compromiso luminar oclusivo con dilatacin proximal del rgano generalmente es tardo. Al igual que el resto de los sarcomas, los tumores estromales excepcionalmente colonizan los ganglios linfticos regionales. La presencia topogrfica de conglomerados adenopticos orienta a carcinomas o linfomas, alejndonos del diagnstico de tumor estromal. Las metstasis de los tumores estromales malignos son primordialmente hepticas. La TC es uno de los estudios ms utilizados para su deteccin. Imagenolgicamente son hipo o isodensas respecto al parnquima circundante. Ocasionalmente zonas de hiperdensidad pueden traducir hemorragia intra tumoral. Con el contraste iodado intravenoso, las metstasis aparecen con un realce heterogneo con reas no captantes que traducen quistificacin central o cambios necrticos. Luego del tratamiento con STI571 (Imatinib) las metstasis hepticas de los GIST adquieren una apariencia hipodensa, como se aprecia en los quistes, con un margen bien definido. Con una meticulosa valoracin de la densidad tomogrfica, estas lesiones pueden ser diferenciadas de los verdaderos quistes hepticos. La invasin peritoneal hmeda (ascitis y ndulos peritoneales) 121

122 tambin puede ser apreciada por la TC, si bien hay estudios ms especficos para ello. La Imagen 21 muestra el aspecto tomogrfico de una lesin estromal gstrica (GIST). Imagen 21

Las imgenes 22 y 23 muestran un GIST gstrico de pared posterior de estmago, evidenciado fundamentalmente en la TC en decbito ventral. Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry.

Imagen 22.

Imagen 23.

122

123 La Imagen 24 (corte axial) muestra una lesin estromal vinculada al sector ileocolonico. El corte frontal apreciado en la Imagen 25 complementa la valoracin topogrfica de la lesin. Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Imagen 24.

Imagen 25.

123

124 La secuencia tomogrfica de la Imagen 26 muestra una lesin estromal gstrica antral de crecimiento exoftico que llega a la pelvis. Departamento de Ciruga del Hosp. Central de las FFAA. Imagen 26.

124

125 La evaluacin radiolgica de las lesiones estromales del esfago, adems de los estudios contrastados y la ecoendoscopa, incluye tambin la valoracin tomogrfica. Los pequeos leiomiomas esofgicos se aprecian como masas hipodensas incluidas en la pared del rgano. Las lesiones con un patrn endoftico muestran imgenes polipoideas o vegetantes hacia la luz del rgano146. El diagnstico radiolgico diferencial entre GIST y el resto de las lesiones estromales se basa en el tamao y patrn de crecimiento de las lesiones. Las pequeas lesiones confinadas a la pared del rgano se corresponden generalmente con leiomiomas al estudio histolgico. Los GIST que se extienden hacia la luz del rgano simulan masas polipoideas que deben ser diferenciadas de lesiones de origen epitelial. Las lesiones estromales malignas pueden extenderse hacia el mediastino y presentar el aspecto radiolgico en la TC de carcinomas avanzados. La Imagen 27 muestra cortes axiales de una paciente con un GIST esofgico de crecimiento fundamentalmente endoftico. Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry.

125

126 Imagen 27.

En la imagen 28 se muestra el aspecto tomogrfico de un GIST duodenal. Imagen 28. (Langer: Br. J Surg 90(3) March 2003.332-339)

126

127 La Imagen 29 muestra el aspecto tomogrfico de las metstasis hepticas de un GIST. Se aprecia la hipodensidad radiolgica de las mismas y la quistificacin central en algunas de ellas. A la derecha se aprecia el efecto del STI571 Imagen 29. Pre tratamiento con STI571. Post tratamiento con STI571.

Algunos estudios publicados intentan demostrar la validez de los estudios radiolgicos, en especial la TC y la Resonancia Magntica Nuclear (RMN) para el diagnstico diferencial entre los diferentes subgrupos de tumores estromales166. Los GIST son caractersticamente ms grandes y se acompaan en un porcentaje mayor de cambios degenerativos intra tumorales. Los leiomiomas son ms homogneos en su aspecto radiolgico. Por otro lado los schwannomas, menos frecuentes, se caracterizan por su aspecto de masa bien definida homogneamente atenuada en los cortes tomogrficos y sin hemorragia, necrosis o degeneracin qustica167. La tcnica de Multislice logr diminuir la radiacin del procedimiento, hacerlo en menos tiempo y lograr la reconstruccin tridimensional de las imgenes161.

127

128 4) Resonancia Magntica Nuclear (RMN) La RMN no ofrece en trminos generales informacin adicional respecto a la TC en la valoracin de las caractersticas del tumor primario. Las imgenes son variables y no especficas. Las porciones slidas del tumor (refirindonos principalmente a los GIST), presentan una intensidad baja a intermedia en las imgenes T1, y una seal intensa en las T2 que se realza luego de la administracin de gadolinium161. Este marcador es captado en reas de tumor viable y ayuda a delinear las zonas de necrosis. Las caractersticas imagenolgicas de las zonas hemorrgicas pueden variar entre seales de baja o alta densidad tanto en T1 como en T2, dependiendo de lo evolucionado del sangrado intra tumoral. Las ventajas que ofrece la RMN es que contrasta mejor y tiene mayor resolucin en la valoracin de los tejidos blandos. Esas caractersticas ayudan en la localizacin del tumor y en la valoracin de las relaciones del mismo con los rganos adyacentes. Esto se resalta sobre todo en el estudio de tumores estromales exofticos ano rectales163. La RMN puede complementarse con la TC, sobre todo en la evaluacin de grandes tumores. La capacidad de la RMN en crear imgenes multiplanares es muy til como dijimos para determinar el sector de origen en el rgano de las lesiones y las relaciones tumorales con rganos adyacentes y grandes vasos168. 5) Tomografa por Emisin de Positrones (PET) 163 169 Este estudio requiere la utilizacin de un radio trazador, el 18F-fluoro-2-deoxyD-glucose (FDG). La tcnica se basa en un campo de positrones que utiliza el mencionado radiotrazador para identificar la localizacin del tejido tumoral. Las imgenes lo represen como reas hipercaptantes. Es el estudio ideal segn algunos autores para el seguimiento y la monitorizacin del tratamiento onco especfico con STI571 (imatinib). Por lo tanto sera indicado para el seguimiento de GIST irresecables, con reseccin parcial o con metstasis hepticas o peritoneales.

128

129 La informacin funcional que se obtiene con este estudio permite diferenciar entre tejido necrtico y tejido tumoral activo, as como entre tumor recurrente y tejido cicatrizal. El uso del PET scan ha demostrado mejorar el control del comportamiento tumoral, ya que permite detectar cambios funcionales tempranos en el metabolismo de la glucosa tumoral que se correlacionan estrechamente con la respuesta metablica del tumor al Imatinib. La Imagen 30 muestra la evolucin teraputica de paciente con GIST metasttico peritoneal luego de tratamiento con Imatinib. Imagen 30.

PET scan

(Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. N Engl J Med 2001; 344:10521056) - Marcadores Tumorales Los marcadores tumorales caractersticos de los tumores epiteliales del tubo digestivo como el CEA y el CA 19/9 usualmente no se elevan en los tumores estromales. Segn un estudio de Lehnert solo 3 de 16 pacientes en los que se midieron los niveles sricos de CEA y CA 19/9, stos estaban levemente elevados138. Algunos pocos tumores miognicos se asociaron con niveles elevados de CA125 en una publicacin170.

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130 - Angiografa163 La angiografa es un estudio vascular invasivo que puede tener cierta utilidad en el estudio de los tumores estromales. La mayora de los GIST son hipervasculares y presentan una densa red capilar homognea. Las grandes lesiones usualmente permiten apreciar gruesas arterias nutricias aferentes as como gruesas venas de drenaje. La angiografa adquiere una utilidad particular en caso de sangrado digestivo inopinado (sin diagnstico topogrfico luego de estudios endoscpicos habituales). Este estudio puede localizar el sitio de sangrado, valorar su cuanta y en casos seleccionados permite la embolizacin selectiva con criterio hemosttico. Es el caso de lesiones yeyuno-ileales. La localizacin tumoral puede ser problemtica en grandes tumores exofticos. La angiografa permite identificar el rgano de origen mediante la identificacin del patrn de irrigacin vascular. Antes de la era del Imatinib, la embolizacin de la arteria heptica usando partculas microscpicas o quimioterapia selectiva era una opcin paliativa para los GIST metastticos. Los resultados eran variables, en algunos casos con reducciones tumorales importantes. Pese a ello no existe evidencia de que esto mejorara la sobreviva. La Imagen 31 muestra la secuencia angiogrfica selectiva mesentrica de un paciente con sangrado digestivo inopinado. Se identifica una lesin tumoral hipervascularizada en vinculacin con las primeras asas yeyunales. La Imagen 32 ilustra el procedimiento quirrgico que confirma un GIST yeyunal como causa del sangrado digestivo.

130

131 Imagen 31. Arteriografa mesentrica selectiva por sangrado digestivo inopinado. Imagen 32. GIST yeyunal como causa de sangrado. Reseccin segmentaria.

131

132 - Estudios Antomo- Patolgicos Preoperatorios El cirujano debe saber que en la mayora de los pacientes en donde se plantea como diagnstico positivo un tumor estromal del tubo digestivo, deber ir a la ciruga sin una confirmacin antomo patolgica. El diagnstico positivo de tumor estromal y su subtipo especifico lo establece generalmente el estudio histopatolgico de la pieza de reseccin quirrgica. Esto se debe a varias razones. En primer lugar, al tratarse de lesiones de desarrollo predominantemente submucoso, la eficacia de las tcnicas tradicionales para obtener muestras representativas para estudio antomo patolgico es baja. El rendimiento de las biopsias endoscpicas clsicas no arroja buenos resultados. Deben realizarse biopsias profundas o la tcnica de biopsia sobre biopsia. Se public en el 2000 los resultados de dos series de pocos pacientes que muestran que el diagnstico positivo solo se logr entre el 27 y el 40% con biopsias endoscpicas de tumores gstricos. (Tabla 16). Tabla 16. Rendimiento de la biopsia endoscpica para el diagnstico de sarcomas gastrointestinales. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138

Autor Farrugia Lindsay

Localizacin Estmago Estmago

Biopsia/Eficacia 10/37 4/10 27% 40%

Por otro lado, las tcnicas ms invasivas para obtencin de material tumoral para estudio histolgico (punciones transparietales, biopsias quirrgicas) presentan como inconveniente el riesgo de diseminacin tumoral y por consiguiente un ensombrecimiento del pronstico oncolgico de estos pacientes.

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133 Adems en tumores primarios, donde la resecabilidad tumoral es en general alta, el diagnstico preoperatorio no cambia la conducta teraputica en la mayora de los casos. Podra estar indicada la obtencin de biopsias para diagnstico preoperatorio en circunstancias particulares: tumor estromal metasttico, donde la confirmacin diagnstica posibilite un eventual tratamiento sistmico. paciente de mal terreno donde no es planteable ciruga resectiva.

De todas maneras, cuando es posible, debe obtenerse una confirmacin antomo patolgica. sta puede ser citolgica o histolgica. La muestra citolgica en este tipo de tumores se puede obtener mediante la puncin aspiracin con aguja fina (PAAF), o a travs de una puncin transparietal protegida. El valor de la citologa adems es limitado ya que slo permite sospechar el diagnstico si se le asocia estudio inmunohistoqumico. Las caractersticas morfolgicas celulares si bien pueden ser tpicas no bastan para un diagnstico preciso. Es necesario para ello un patrn arquitectural histolgico que solo se obtiene mediante biopsias endoscpicas o quirrgicas. Las tcnicas de inmunohistoqumica son aplicables tanto a la citologa como a la histologa, pero el rendimiento diagnstico es claramente ms categrico en las muestras de tejido. Como mtodo diagnstico alternativo, varios trabajos modernos describen a la puncin citolgica guiada por eco-endoscopa. Un trabajo publicado en el 2000 a este respecto confirma a este mtodo como eficiente para el diagnstico preoperatorio de GIST ya que permiti la bsqueda antignica (CD117, CD34) en los especimenes obtenidos171. stos tuvieron una concordancia con el estudio ulterior de las piezas de reseccin. En un estudio del 2003 se demuestra la factibilidad del diagnstico de GIST (19 casos) y leiomiomas gastrointestinales (9 casos) con la puncin aspiracin con aguja fina guiada por eco-endoscopa. Las muestras obtenidas por esta tcnica permitieron al patlogo valorar la celularidad tumoral, las caractersticas

133

134 arquitecturales, la forma celular, las caractersticas nucleares y la

inmunohistoqumica172. Otro aspecto a tratar es la utilidad de la biopsia extempornea. Esta puede ser de utilidad en caso de hallazgo intraoperatorio de una lesin sospechosa. Confirmar que se trata de un tumor estromal y no otra estirpe como por ejemplo un tumor epitelial o un linfoma, lo que puede condicionar la conducta intraoperatoria, no solo en lo referente a la extensin visceral de la reseccin sino tambin el la conducta respecto a los vaciamientos ganglionares. Muchos autores prefieren la biopsia quirrgica y el estudio extemporneo a los estudios transparietales guiados por imgenes, ya que estos pueden condicionar diseminacin tumoral31. Debemos precisar que como contrapartida estas biopsias en tumores generalmente frgiles pueden inducir sangrados intraperitoneales, ruptura tumoral y eventual diseminacin peritoneal, todo lo cual se asocia a peor pronstico. Por otro lado en tumores grandes que han sufrido los procesos de necrosis intra tumoral, hemorragia y quistificacin, la biopsia puede ser no diagnstica113. La biopsia extempornea por congelacin brinda datos histolgicos morfolgicos y cuenta con el inconveniente de no poder ser pasible de estudios inmunohistoqumicos. Por lo tanto el informe se limita a confirmar un tumor estromal, dejando para el estudio en diferido la confirmacin de la sub variedad de lesin.

134

135 DIAGNSTICO Como ya queda claramente expresado, el diagnstico definitivo de tumor estromal o mesenquimtico del tubo digestivo es establecido por el patlogo y requiere el recurso de la Inmunohistoqumica. Por lo tanto este diagnstico se obtiene en la gran mayora de los casos en el postoperatorio con el estudio definitivo de la pieza de reseccin quirrgica. Las excepciones a este punto seran los casos poco frecuentes en donde se obtiene una muestra para estudio antomo-patolgico en el preoperatorio, y sta es positiva (biopsia endoscpica, guiada por imgenes o biopsia quirrgica extempornea). Todo esto implica que el cirujano en casi todos los casos debe tomar sus decisiones teraputicas basado en diagnsticos presuntivos que les brinda la endoscopia y fundamentalmente los estudios imagenolgicos como pudimos apreciar ms arriba. Los diagnsticos preoperatorios imprescindibles con los que el cirujano debe contar antes de planificar una ciruga son: No se trata de un tumor epitelial. stos, en sus diferentes variantes histolgicas que dependen del sector del tubo digestivo en donde se originan (carcinoma epidermoide o adenocarcinoma) son tumores con un comportamiento biolgico ms agresivo en casi todos los casos. Requieren una planificacin teraputica quirrgica diferente sobre todo en lo referente a la extensin de reseccin visceral y al tratamiento de los mesos para los vaciamientos ganglionares. Diagnstico presuntivo de tumor estromal o mesenquimtico del tubo digestivo. Este diagnstico se logra con la combinacin de estudios endoscpicos y fundamentalmente imagenolgicos. Los datos que nos ofrece sobre todo la ecoendoscopa y la TC son muy sugestivos de este diagnstico. Las densidades imagenolgicas y la homogeneidad o no de las mismas muchas veces orientan hacia el tumor estromal.

135

136 Diagnstico diferencial con linfoma primario del tubo digestivo. El linfoma digestivo ms frecuente es el gstrico y en segundo lugar el yeyuno ileal. Son lesiones que presentan en comn con los tumores estromales un crecimiento submucoso predominante, una clnica comn, un bajo rendimiento diagnstico de los estudios preoperatorios y un diagnstico definitivo mayoritariamente postoperatorio con el estudio de la pieza. Las biopsias endoscpicas profundas pueden brindar el diagnstico preoperatorio. Una caracterstica diferencial es el patrn de crecimiento de estas lesiones que generalmente es difuso e infiltrante, a diferencia de lo que sucede con las lesiones estromales que es expansivo y menos infiltrante. Muchas veces la valoracin intraoperatoria define el diagnstico. Diagnstico de rgano de origen de la lesin. Este aspecto generalmente es fcil de precisar con los estudios preoperatorios con los que contamos. La importancia de este punto radica en la planificacin quirrgica preoperatoria (tipo de reseccin, tipo de anastomosis, necesidad de preparaciones viscerales particulares, etc.). En ciertos casos de tumores grandes que tuvieron un patrn de crecimiento predominantemente exoftico, stos se presentan como tumores intra abdominales con importantes relaciones con todos los rganos vecinos. Aqu puede ser difcil reconocer cual es su rgano de origen. En estos casos generalmente este punto termina por definirse en el intraoperatorio. Diagnstico de resecabilidad o no de la lesin. Dado que la mayora de los tumores estromales del tubo digestivo presentan un crecimiento expansivo que desplaza sin infiltrar las estructuras vecinas, el ndice de resecabilidad de stos es alto. Los estudios por imgenes pueden predecir dificultades en la resecabilidad basados sobre todo en las relaciones de la lesin con los rganos vecinos y fundamentalmente con estructuras retroperitoneales como los grandes vasos de la lnea media. Este aspecto en ltima instancia tambin se define categricamente en el intraoperatorio. 136

137

Diagnstico de extensin lesional de la enfermedad. El equipo tratante de estos pacientes debe conocer el status oncolgico del paciente antes de iniciar la teraputica. Como ya vimos los tumores estromales malignos cuando se presentan evadidos, metastatizan predominantemente el hgado y el peritoneo. En la enfermedad metastsica (refirindonos especficamente a los GIST), son factibles tratamientos oncolgicos especficos en sus diferentes modalidades segn el caso (neoadyuvancia, adyuvancia postoperatoria o nico tratamiento).

Una vez resecada la lesin el patlogo define el diagnstico definitivo. La Tabla 17 resume lo estipulado en el Consenso publicado en el 2002 referente al diagnstico de los diferentes tumores estromales del tubo digestivo.12 Tabla 17. (Fletcher CDM, Berman J, Gorstein F et al. Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: a consensus Approach. Hum Pathol 2002; 33: 459.68.)

Immunohistochemical schema for the differential diagnosis of Spindel Cells Tumors of the GI tract.
KIT (CD 117) GIST Smooth muscle tumor Schwannoma Fibromatosis CD34 + (60% to 70%) + (10% to 15%) + (usually Antoni B) Rare SMA + (30% to 40%) Desmin Very rare S-100 5%+ Rare

+
Disputed*

+
+

+
Rare cells

+
-

Abbreviation: SMA, smoth muscle Actin *Most, but not all authors report that fibromatoses are negaive for KIT

137

138 La Tabla 18 expone el diagnstico de potencial biolgico de los GIST en funcin de dos de los parmetros histolgicos ms importantes: el tamao de la lesin y el conteo mittico. 12

Tabla 18. (Fletcher CDM, Berman J, Gorstein F et al. Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: a consensus Approach. Hum Pathol 2002; 33: 459.68.)

Proposed Approach for Defining Risk of Aggressive Behavior in GISTs Size Very low risk Low risk Intermediate Risk High risk <2 cm 2-5 cm risk <5 cm 5-10 cm >5 cm >10 cm Any size
Mitotic Count

<5/50 HPF <5/50 HPF Cr-10/50 HPF <5/50 HPF >5/50 HPF Any mitotic rate >10/50 HPF

En el 2005 se public un artculo donde se resume lo discutido en en el meeting de consenso internacional de marzo del 2004 sobre GIST173. En esta reunin se complementaron las opiniones de seis especialidades (patologa, biologa molecular, imagenologa, ciruga, oncologa mdica y metodologa mdica) de especialistas de todo el mundo. Se lograron aproximadamente 32 puntos de consenso.

138

139 Entre ellos. El anlisis inmunohistoqumico estndar debe incluir: CD117, CD 34, PS100, desmina y actina de msculo liso. La identificacin por biologa molecular de la mutacin KIT y del PDGFRA es un recurso adicional para las lesiones CD117 -. La reseccin completa del tumor con mrgenes libres es el procedimiento quirrgico de eleccin. El tratamiento adyuvante con STI571 luego de la reseccin completa del tumor primario, as como la neoadyuvancia se encuentran en fase experimental clnica. La terapia sistmica con STI571 debe iniciarse el da del diagnstico de la recada metastsica y continuarse hasta que surja intolerancia o enfermedad progresiva. Los criterios de respuesta ptima al tratamiento sistmico todava no estn bien delineados y deben incluir no solo la reduccin del tamao tumoral, y la estabilizacin de la enfermedad, sino tambin la reduccin de la densidad radiolgica de la lesin en la TC y de la actividad metablica en el PET scan. La reseccin de metstasis hepticas es un procedimiento experimental. Los aspectos vinculados al tratamiento arrojados por este consenso sern analizados ms abajo.

139

140 TRATAMIENTO Cuando analizamos la importancia que adquiri en los ltimos aos el estudio de los tumores estromales o mesenquimticos del tubo digestivo, consideramos como hecho destacable un aspecto que estaba referido al tratamiento de los mismos. Es as que en los ltimos tiempos hemos asistido al desarrollo de un tipo de terapia sistmica especfica que ha transformado radicalmente el enfoque teraputico de estas lesiones, especficamente de los GIST. El STI571 (Signal Transduction Inhibitor 571; Gleevec, imatinib mesylate) es una pequea molcula especfica que ha demostrado una enorme eficacia tanto en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crnica como de los GIST. La utilizacin de agentes sistmicos con accin especfica como el STI571 (otro ejemplo lo constituyen los Anticuerpos Monoclonales para el tratamiento del cncer), implican una revolucin en el tratamiento quimioterpico que se contrapone a la quimioterapia sistmica tradicional de accin ms inespecfica y con mayores efectos colaterales1. El STI571 inhibe especficamente la tirosin kinasa alterada por la mutacin gentica responsable del desarrollo de la neoplasia. Este aspecto del tratamiento de los GIST claramente ha revolucionado el manejo de estos pacientes y ya se han demostrado claras mejoras en los resultados globales del tratamiento, sobre todo en los casos de GIST metastticos y recidivados. Estos importantes avances que se establecieron en el campo de la biologa molecular, por otro lado debemos decir que no han modificado radicalmente el enfoque quirrgico de estas lesiones (considerando globalmente todas las lesiones estromales del tubo digestivo). La reseccin quirrgica radical en la enfermedad primaria, en algunos casos de recidiva locoregional y cuando es posible en tumores metastticos sintomticos sigue siendo la modalidad teraputica de eleccin. Esta aseveracin tiene plena vigencia actualmente en el ao 2005 y est firmemente respaldada por varias consideraciones:

140

141 la ciruga resectiva ha demostrado ser claramente la mejor opcin teraputica para todos los tumores estromales, incluyendo los GIST, con excepcin de algunos casos muy seleccionados. Esto est firmemente probado con parmetros objetivos como lo son la sobrevida a largo plazo, los ndices de recidiva, la morbilidad, etc. el resto de las terapias tanto locoregionales como sistmicas tradicionales (Radioterapia y Poliquimioterapia) no han probado buenos resultados en el tratamiento de estas lesiones. Por lo tanto y considerando como excepcin a los GIST, en el resto de las lesiones estromales del tubo digestivo, la ciruga se considera la nica modalidad teraputica efectiva. Es as que en la consideracin del tratamiento de los tumores estromales o mesenquimticos del tubo digestivo, la ciruga es universalmente considerada la opcin teraputica principal. Se consideraran sucesivamente: 1- Ciruga 2- Radioterapia 3- Quimioterapia 4- Otras opciones menos frecuentes

- 5- Terapia de inhibicin molecular 6- En un captulo aparte se realizaran algunas consideraciones

vinculadas al tratamiento de los tumores desmoides

141

142

- 1- Ciruga
Hasta la fecha la ciruga contina siendo la modalidad teraputica de eleccin en todos los pacientes con tumores estromales primarios. Una revisin de la literatura al respecto publicada en el 2003 en el British Journal of Surgery confirma lo antedicho30. Pero aspectos como la extensin de la reseccin visceral, el manejo de las adenopatas peri lesionales y de los rganos adyacentes a la lesin, continan presentando controversias para los autores y todava no est claramente definida una conducta uniforme113 115. La diversidad de procedimientos (tipo de reseccin, mrgenes, etc.) ha contribuido al amplio espectro de reportes en cuanto a sobreviva a 5 aos luego de resecciones pretendidamente curativas (desde 20 a 78 %)
174 175. 20 69 113 138

El correcto anlisis del valor de la ciruga para el manejo de estas lesiones se enfrenta a varias dificultades que son coincidentes para los diferentes autores138. En primer lugar, el comportamiento biolgico de los tumores estromales es muy variable, oscilando entre lesiones totalmente indolentes hasta sarcomas metastticos. Esta variacin tiene que ver con el tipo histolgico considerado (leiomioma-leiomiosarcoma, Schwannoma o GIST), y con caractersticas histolgicas propias en cada subgrupo. El segundo elemento que impide conocer exactamente los resultados quirrgicos es la baja frecuencia de estas lesiones lo que no permite crear experiencia en su manejo. Hay publicados pocos estudios que incluyen ms de 100 pacientes, y en todos stos, los datos se recolectaron entre 25 y 30 aos113
176

, y el anlisis estadstico es retrospectivo. En estos largos perodos de

tiempo es muy difcil comparar procedimientos tanto diagnsticos como teraputicos. Las grandes series de estudios patolgicos incluyen casos multi institucionales y generalmente carecen se seguimientos correctos. Estos estudios retrospectivos engloban adems casos no estudiados con inmunohistoqumica y por lo tanto se incluyen en las mismas consideraciones pacientes tanto con GIST como con tumores miognicos y neurognicos. Por ltimo son necesarios estudios con un seguimiento mayor a 5 aos para determinar con ms certeza la verdadera curacin de estos pacientes. Y por

142

143 supuesto la planificacin de estudios prospectivos randomizados que permitan comparar procedimientos o estrategias teraputicas arrojar ms luz a este aspecto de la patologa. Como premisa general, ante el diagnstico de tumor estromal del tubo digestivo, el procedimiento quirrgico resectivo debe realizarse como si el tumor fuera maligno. Esto se debe a que los parmetros que definen la malignidad de una lesin especfica se conocen definitivamente con el estudio diferido de la pieza. La excepcin a este precepto lo constituyen las lesiones pequeas (< 5 cm.) y en topografas como el esfago donde estadsticamente la mayora de las lesiones son benignas (leiomiomas). En stos casos, ante la alternativa de una reseccin mayor (esofagectoma), se pueden realizar procedimientos menores como la enucleacin con buenos resultados. Pero, para la mayora de las lesiones, y en especial para los GIST deben seguirse ciertas pautas17: Dado que no presentan una verdadera cpsula, la enucleacin no es un procedimiento oncolgico correcto. Los tumores estromales generalmente no se extienden

invadiendo la pared del rgano, por lo tanto no son necesarios mrgenes amplios de reseccin visceral. Si estn involucrados rganos contiguos, es necesaria una reseccin en bloque177. La apertura tumoral intra operatoria debe evitarse por el demostrado peor pronstico en estos casos. Se asocia con un aumento del riesgo de recurrencia peritoneal113. Al igual que el resto de los sarcomas, los tumores estromales no presentan una linfofilia importante. No deben realizarse

143

144 resecciones ganglionares regladas, salvo el compromiso

macroscpico evidente.

Debe realizarse una reseccin del tumor con intencin curativa tipo R0 (sin tumor macroscpico ni microscpico residual), con mrgenes de tejido sano, incluyendo rganos adyacentes si stos estn involucrados
20 28 30 100 178.

Se analizarn: - a) Mrgenes de reseccin visceral. - b) Valor de la linfadenectoma. - c) Resecciones multi viscerales. - d) Anlisis de series. - e) Tipo de reseccin segn topografa tumoral. - d) Ciruga de las recidivas y las metstasis. a) Mrgenes de reseccin visceral A diferencia de lo que sucede con los tumores epiteliales del tubo digestivo (carcinomas), no est claro los mrgenes de reseccin visceral necesarios en el tratamiento de los tumores estromales. El status de los mrgenes de reseccin fue estudiado en un trabajo en 5 leiomiosarcomas gstricos138. En estos pacientes el margen macroscpico seguro considerado oscil entre 1,5 y 2 cm. El estudio microscpico de las piezas rebel que no se reconoca tumor ms all de los 3mm de la lesin. Basados en esta escasa pero aparentemente contundente observacin, se permite afirmar que 2 cm. es un margen seguro en la extensin de la reseccin visceral. Estos datos son confirmados en dos estudios que analizan este aspecto, valorando su importancia en funcin del tratamiento laparoscpico de estas lesiones gstricas179
180

Pero se debe

aclarar que estos datos se refieren a ciruga gstrica y especficamente al tratamiento de leiomiosarcomas. Faltan datos que nos aclaren la conducta respecto a otros rganos del tubo digestivo y al resto de los subgrupos de 144

145 tumores estromales. Datos comparativos de recidiva y sobreviva similares entre procedimientos resectivos menores y resecciones mayores apoyan las afirmaciones anteriores. Este aspecto del tratamiento adquiere fundamental importancia sobre todo en el caso de lesiones duodenales o rectales, donde los mrgenes de reseccin pueden ser ms estrechos, ante la alternativa de procedimientos como la duodenopancreatectoma ceflica o la amputacin abdominoperineal. abajo especificaremos las conductas recomendadas en estos casos. Ms

b) Valor de la linfadenectoma Las metstasis ganglionares en este tipo de lesiones son poco frecuentes. Como vimos en la Tabla 10, en la mayora de las series el porcentaje de compromiso nodal es menor al 10%. Por lo tanto es coincidente para los autores que la linfadenectoma no es necesaria en forma sistemtica. Las resecciones ampliadas a nivel mesial en la mayora de los casos no muestran ventajas en cuanto a la recidiva locoregional y a la sobrevida a largo palzo. En la mayora de los casos con compromiso linftico, ste es tardo y generalmente se asocia a enfermedad metastsica visceral por va sistmica.

La linfadenectoma estara indicada si: hay evidencia de compromiso ganglionar en ausencia de enfermedad metastsica sistmica.

Analizando lo expuesto hasta ahora, podemos decir que las recomendaciones formuladas por Berg y McNeer en 1960 tienen todava validez: Dado que la evaluacin intraoperatoria de los sarcomas hecha por el cirujano con experiencia es generalmente adecuada y dado que las 145

146 metstasis ganglionares son raras, realizar una diseccin ganglionar meticulosa parece innecesario. Realizar operaciones extendidas solo en demanda de la topografa y el tamao del tumor. No hay mayor diferencia a este respecto en lo referente al tratamiento de lesiones miognicas benignas o malignas del estmago.181 c) Resecciones multiviscerales La reseccin multivisceral en bloque est justificada si sta ofrece chances potenciales de curacin, es decir si se realiza como procedimiento pretendidamente curativo177. Este artculo de Carson indica similares porcentajes de recurrencia locoregional luego de resecciones multiviscerales en comparacin con resecciones simples. Informa peor sobrevida a largo plazo en el grupo de resecciones ampliadas. Existen otros estudios que apoyan esta postura e inclusive informan similares porcentajes de recidiva y sobrevida en ambos grupos31 113. Debemos destacar que se trata de estudios retrospectivos, cuya metodologa en estudios clnicos adolece de errores metodolgicos. Como se ha demostrado en el tratamiento de los carcinomas digestivos, en aproximadamente la mitad de los casos, las adherencias tumorales a rganos vecinos no son neoplsicas sino inflamatorias. Independientemente de este aspecto que solo debe ser definido por el patlogo, las resecciones ampliadas aumentan el riesgo quirrgico y fundamentalmente desde el punto de vista oncolgico el riesgo de ruptura tumoral y diseminacin peritoneal de la enfermedad. Quizs sea este uno de los motivos de la peor sobrevida cuando son necesarias este tipo de cirugas. d) Anlisis de series En un reporte publicado en el 2003 se analizan los resultados quirrgicos en 39 pacientes con GIST30. Se trata de un anlisis retrospectivo de los casos de un nico centro. En 35 de estos pacientes se pudo realizar una reseccin de tipo R0, y de este grupo solo 5 murieron por enfermedad recurrente. En los cuatro pacientes restantes en los que solo se pudo realizar una reseccin incompleta, tres (75%) murieron por la enfermedad. Estas diferencias resultaron 146

147 estadsticamente significativas (p= 0.020), con las limitantes que un estudio retrospectivo. Las resecciones incompletas se realizaron ante tumores irresecables o en estadios IV con el objetivo de paliar el dolor, el sangrado o el efecto masa. El citado trabajo concluye que el tipo de reseccin quirrgica (R0) es uno de los principales condicionantes del pronstico y que la reseccin quirrgica completa es el mejor tratamiento para los GIST. Un reporte similar del 2001 analiza retrospectivamente los resultados de 69 pacientes con GIST tratados en un centro de atencin terciaria entre 1973 a 1998182. La reseccin completa se pudo realizar en 59% de los casos. En este grupo la sobreviva a 5 aos fue del 42% comparada con el 9% de los pacientes con reseccin incompleta. De los 39 pacientes que estuvieron libres de enfermedad luego de la ciruga, 2% desarrollaron recidiva ganglionar, 25% recurrencia local y 33% recurrencia a distancia (54% en el hgado y 20% en el peritoneo). Realizando un anlisis multivariado de estos 69 pacientes, los autores concluyen que los siguientes elementos tienen un valor pronstico negativo:

Elementos de Valor Pronstico Negativo:

reseccin incompleta. edad mayor a 50 aos. tumor histolgicamente no derivado del msculo liso. tumor con ms de una mitosis por 10 HPF. tamao mayor de 5 cm.

147

148 La Tabla 19 muestra las series ms grandes publicadas de tumores estromales resecados, donde se analiza el porcentaje de resecabilidad y la sobreviva a 5 aos en el grupo de pacientes con reseccin completa1. Tabla 19. (DeMatteo R, Maki R, Antonescu C, Brennan M. Targeted Molecular Therapy for Cancer : The Aplication of STI571 to Gastrointestinal Stromal Tumor. Current Problems in Surgery. Vol 40 N3.pag 158. March 2003.)

Autor

Aos

Total de Pacientes. (n)

Reseccin Completa. (n) 52 20 30 99 80

Sobreviva a 5 aos. (%) 50 65 63 48 54

Akwari y col.176 Shiu y col.115 McGrath y col.183 Ng y col.113 DeMatteo y col.

20

1950-74 1949-73 1951-84 1957-97 1982-98

108 38 51 191 200

En el ao 2000 fue publicado un artculo que recoga la experiencia en el tratamiento de 200 GIST de una nica institucin, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York20. En este grupo de enfermos se logr valorar los resultados con un seguimiento prospectivo. De los 200 pacientes, el 46% se presentaron con tumores primarios sin metstasis, el 47% se present con metstasis y el 7% restante se present como una recurrencia aislada local. Todos los pacientes fueron estudiados y preparados para ciruga, considerando

148

149 a sta la nica alternativa curativa. La reseccin completa fue realizada en 80 pacientes con enfermedad primaria, 28 con metstasis y 6 con enfermedad recurrente. Por lo tanto los porcentajes de resecabilidad fueron: Tumor primario: Tumor metasttico: Tumor recidivado: n = 93 Resecabilidad: 80 (86%). n = 94 Resecabilidad 28 (30%). n = 13 Resecabilidad 6 (46%).

De los 114 pacientes a los que se les realiz una reseccin pretendidamente curativa, el 82% tuvieron mrgenes microscpicos negativos en los estudios histolgicos. Por lo tanto 86 enfermos del total (43%) se consideraron con enfermedad residual macroscpica o microscpica luego de la ciruga. La Tabla 20 muestra los resultados de la serie en funcin de la sobrevida. ( DeMatteo RP, Lewis JJ, et al. Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival. Ann Surg 1999; 231:51-5.)

Tabla 20. Forma de Presentacin n Sobreviva Media (meses) Tumor Primario Tumor Metastsico Solo metstasis. Tumor primario + Metstasis. Recurrencia local + Metstasis. Recurrencia local. 17 13 9 12 26 23 93 94 51 60 19 22

Reseccin Completa n % del total

80 28 16 8 4 6

86 30 31 31 24 46

149

150 Como conclusiones del estudio de desprenden: La sobreviva global de los 200 pacientes fue de 35% a 5 aos. La resecabilidad en caso de tumores primarios es del 86% y la sobreviva a 5 aos es del 54% con una media de 60 meses. La ciruga sola no es una herramienta suficiente para el tratamiento de los GIST. El estatus de los mrgenes de reseccin no tuvo efecto en la sobrevida. La sobrevida media fue de 19 meses para los pacientes metastticos y de 12 meses para las recidivas. Queda demostrado el impacto positivo que la resecabilidad tiene en el pronstico de estos pacientes. En el 2000 tambin es publicado un artculo que analiza los resultados de 55 pacientes tratados quirrgicamente por sarcomas gastrointestinales. Surge que la reseccin completa de la lesin es una de las variables pronsticas ms importantes, inclusive si es necesaria una reseccin en bloque. La sobrevida media de los pacientes sometidos a una reseccin completa fue de 46 meses comparada con los 10 meses de los pacientes con reseccin incompleta145. La Tabla 21 muestra el tipo de procedimiento quirrgico realizado en cada uno de los casos. De los 55 casos, en 35 (64%) se logr realizar una reseccin completa tipo R0 ya sea univisceral o en bloque con estructuras vecinas. Fueron 19 las reacciones en bloque y todas quedaron includas en el subgrupo de R0. Se realizaron 17 (31%) resecciones incompletas (R1 o R2), y en 3 casos (5%) solo se pudo tomar muestras bipsicas sin intentar un procedimiento resectivo.

150

151 Tabla 21. (Yao KA., Talamonti MS., Langella RL., et al: Primary gastrointestinal sarcomas: Anlisis of prognostic factors and results of surgical management. Surgery 2000; 128:604-612.)

Tipo de reseccin
Reseccin completa (mrgenes negativos) Gastrectoma subtotal o parcial atpica. Reseccin segmentaria de delgado. Reseccin anterior de recto. Reseccin segmentaria de colon. Esofagogastrectomas parciales. Gastrectomas totales o subtotales con resecciones en bloque.

N (%). N = 55 35 (64) 4 4 3 2 3 15

Reseccines de delgado con resecciones en bloque Resecciones en bloque Estmago+bazo+pncreas. Estmago+bazo+pncreas+colon transverso Estmago+bazo+pncreas+colon transverso + hgado. Estmago+bazo+pncreas+colon transverso+diafragma. Intestino delgado+colon. Intestino delgado+colon+vescula Resecciones incompletas (R1 o R2) Gastrectomas subtotales. Resecciones de delgado Solo biopsia (sarcoma gstrico localmente avanzado)

4 19 10 2 2 1 2 2 17 (31) 7 10 3 (5)

151

152 e) Tipo de reseccin segn topografa tumoral e 1- Tumores esofgicos

Los tumores estromales del esfago son poco frecuentes. Dentro de stos, los leiomiomas son las lesiones mayoritarias. Estos tumores, como pudimos ver al analizar la patologa, son benignos y representan el 10% aproximadamente de todos los leiomiomas gastrointestinales. Por otro lado debemos analizar el segundo grupo de lesiones en frecuencia, los GIST, que como pudimos ver presentan, por lo menos en etapas preoperatorios un potencial biolgico incierto. De modo tal que para considerar las opciones teraputicas quirrgicas en las lesiones estromales esofgicas hay varios aspectos que deben ser considerados: Indicacin quirrgica. Tipo histolgico de lesin. Tamao y topografa de la misma. Presentacin endoftica o exoftica. Estado biolgico del paciente.

Generalmente se est de acuerdo que los leiomiomas pequeos y asintomticos no tendran indicacin quirrgica. Surge ante esta afirmacin la dificultad de lograr generalmente un diagnstico preciso en el preoperatorio. Ya mencionamos las limitaciones y el bajo rendimiento de los estudios histolgicos preoperatorios. Por otro lado debemos decir que cuando la sospecha clnica e imagenolgica es de leiomioma, la mayora de los autores proscribe la biopsia preoperatoria para evitar violar los planos de diseccin de la lesin y comprometer una futura enucleacin17. En este subgrupo de pacientes (leiomioma pequeo y asintomtico) es planteable una conducta abstencionista y un seguimiento estricto. Si bien la reseccin completa de la pieza es el nico procedimiento que descarta completamente la malignidad, los leiomiomas tienen un aspecto radiolgico caracterstico, una lenta tasa de crecimiento y un prcticamente nulo potencial de degeneracin maligna, lo que los hace 152

153 adecuados para el control evolutivo. La ecoendoscopa es en la actualidad una herramienta fundamental para este seguimiento. Si el tumor supera los 5 cm. o se presenta con sntomas, hay unanimidad de opiniones en plantear una conducta reseccionista. Se suma a estas indicaciones la incertidumbre diagnstica. Se anteponen as los procedimientos de enucleacin quirrgica o endoscpica del tumor a las resecciones esofgicas regladas. El procedimiento quirrgico ms frecuentemente realizado a nivel del esfago es la enucleacin quirrgica. La misma implica la reseccin completa de la lesin de la pared del rgano siguiendo el plano entre sta y los tejidos normales sin involucrar la mucosa. Este ao se public un artculo que describe la experiencia del Massachusetts General Hospital en el tratamiento de los leiomiomas esofgicos67. Se revisaron retrospectivamente los casos tratados con diagnstico de leiomioma esofgico durante 40 aos, recolectndose 53 pacientes. El 97% de los mismos fue tratado con enucleacin quirrgica y el restante con reseccin esofgica. Ningn caso present transformacin maligna o recurrencia y no se report morbi-mortalidad operatoria. Tradicionalmente la enucleacin de estos tumores se realiza mediante abordaje quirrgico convencional. Para las lesiones del esfago torcico medio y superior se realiza una toracotoma posterolateral derecha, la que permite un amplio abordaje a este sector del rgano. Las lesiones del tercio inferior del esfago torcico pueden ser abordadas por toracotoma izquierda tanto anterior como posterolateral. No hemos encontrado reportes de leiomiomas de esfago cervical, pero para esta topografa los abordajes de cervicotoma lateral convencional son adecuados. El procedimiento de enucleacin consiste en la apertura longitudinal del msculo esofgico, la reseccin cuidadosa de la lesin sin apertura mucosa y el cierre de la capa muscular de ser posible, evitando la estenosis y previniendo la formacin de un divertculo por pulsin27. La enucleacin quirrgica de las lesiones puede ser realizada tambin por un abordaje de video-toracoscopa. Este procedimiento es tcnicamente 153

154 demandante, existiendo pocos reportes al respecto184. Se public en el 2004 la reseccin toracoscpica de una lesin submucosa del esfago medio de 4 cm. de dimetro medido por ecoendoscopa. El procedimiento curs sin incidentes y la anatoma definitiva tipific la lesin como un GIST185. La enucleacin toracoscpica o video asistida es el procedimiento de eleccin para los GIST benignos segn un artculo de 1995 publicado en el Journal of American Collage of Surgeons186.

Imagen 33. Enucleacin toracoscpica de leiomioma esofgico.

En los ltimos aos se han publicado adems varios artculos referidos a la reseccin endoscpica de lesiones esofgicas benignas. Estos procedimientos se reservaban para lesiones polipoideas mucosas y submucosas, pero ltimamente su utilizacin se ha extendido, sobre todo en Japn, para la reseccin de tumores musculares benignos. Importantes avances como la utilizacin de la ecoendoscopa y el perfeccionamiento de tcnicas de reseccin endoscpica han transformado este procedimiento de una tcnica diagnstica a una teraputica187. La reseccin endoscpica es tcnicamente desafiante y debe tener en consideracin varios factores, entre ellos el tamao de la lesin y su potencial maligno. Un artculo publicado en el 2004 hace referencia a este aspecto188. Durante un perodo de 4 aos, los autores realizaron la reseccin endoscpica de lesiones

154

155 esofgicas submucosas benignas a 20 pacientes consecutivos. Las lesiones eran todas menores de 4 cm. y tenan una confirmacin diagnstica con ecoendoscopa. En 11 de los casos se logr un diagnstico histolgico preoperatorio mediante puncin endoscpica guiada por eco. En la mayora de los pacientes el tumor exoftico era ligado con bandas elsticas y resecado con lazos de diatermia. Microscpicamente la reseccin endoscpica fue efectiva en 19 de los 20 pacientes, quedando un enfermo para resolucin quirrgica. No hubo complicaciones mayores (se necesit hemostasis endoscpica en el 40% de los casos). La anatoma patolgica definitiva revel en 12 casos tumor de clulas granulosas, en 6 leiomioma, un lipoma y un GIST. En 18 de los pacientes resecados endoscpicamente (18/19) la reseccin se catalog como R0. Se operaron 2 pacientes (10%), uno por reseccin incompleta (el paciente con el GIST) y el otro en el que no fue posible la reseccin. El seguimiento a 12 meses no mostr evidencias de recadas. Se concluye que la reseccin endoscpica de tumores submucosos benignos es efectiva y segura y que las posibilidades de lograr un R0 son altas en tumores menores de 4 cm. Un estudio similar chino muestra la experiencia en la reseccin endoscpica de 64 leiomiomas valorados por ecoendoscopa y diagnosticados por puncin guiada por ecoendoscopa189. De stos, 50 eran esofgicos, 12 gstricos y 2 duodenales. Como resultados se destaca que los 50 tumores esofgicos fueron resecados exitosamente con esta tcnica al igual que la mayora de las lesiones gastroduodenales. No se registraron perforaciones viscerales ni sangrados digestivos significativos. Imagen 34. Reseccin endoscpica de leiomioma esofgico.

155

156 No debe plantearse la enucleacin de las lesiones cuando: leiomiomas grandes o circunferenciales. leiomiomas de la unin gastroesofgica. leiomiomatosis (es posible la enucleacin mltiple, aunque no recomendada). leiomiosarcoma, GIST.

En estos casos est indicada una reseccin esofgica. El tipo de reseccin esofgica depender de varios factores que deben considerarse. Entre estos factores hay que tener en cuenta: Topografa de la lesin y extensin en el rgano. Necesidad o no de realizar una toracotoma. Reseccin programada o de necesidad por imposibilidad de enucleacin segura. En estos pacientes debe analizarse adems el rgano a utilizar para el reemplaza esofgico: Estmago entero. Tubo gstrico. Colon.

Generalmente para las lesiones de tercio medio y superior del esfago est indicada la realizacin de una esofagectoma casi total. Este procedimiento si se realiza en forma programada puede realizarse por va trans-hiatal. Esto se justifica por varios motivos: Las lesiones estromales crecen desplazando las vsceras vecinas sin invadirlas en las primeras etapas. No hay necesidad en la mayora de los casos de realizar vaciamientos ganglionares. Este abordaje es menos mrbido, sobre todo en pacientes aosos o con enfermedades intercurrentes.

156

157 De quedar dudas de la resecabilidad o ante la evidencia de adenopatas sospechosas, el abordaje planteable es la esofagectoma transtorcica, por triple abordaje o por tcnica de Ivor-Lewis. Para las lesiones del tercio inferior del esfago, el tipo de reseccin puede variar entre una esofagectoma limitada con gastrectoma polar superior o una esofagectoma casi total por va transhiatal. Respecto al rgano de reemplazo esofgico, la mayor parte de la literatura apoya el uso del estmago entero o preferentemente en forma de tubo gstrico confeccionado con la curvatura mayor. Esta literatura refiere preferentemente al tratamiento de tumores malignos. Por otro lado, y basados sobre todo en la experiencia de algunos centros en el tratamiento con esofagectoma de la acalasia, se sugiere para la patologa benigna la utilizacin del colon como rgano de reemplazo. La esofagocoloplastia es un procedimiento tcnicamente muy demandante y debe ser realizada por equipos entrenados en ciruga esofgica. La Tabla 21 muestra las ventajas y desventajas de cada rgano de reemplazo. Tabla 21.

Tubo Gstrico:
Ventajas. Fcil realizacin. Buena vascularizacin. Desventajas. RGE. Prdida del reservorio gstrico.

Esofagocoloplastia:
Ventajas. Buena funcionalidad. No RGE. Desventajas. Tcnicamente complejo. Vascularizacin limitante.

157

158 Imagen 35. Confeccin de tubo gstrico a expensas de la curvatura mayor para reemplazo esofgico.

158

159 e 2 Tumores Gstricos

Los tumores estromales gstricos presentan dos particularidades que se deben destacar en vistas a su tratamiento: La mayora de los tumores estromales del tubo digestivo son gstricos. La mayora de los tumores estromales gstricos son GIST.

Para la reseccin de las lesiones estromales gstricas deben cumplirse las mismas premisas generales hasta ahora analizadas. - Lo indicado es la reseccin completa del tumor con mrgenes viscerales libres de lesin. - No estn indicados en principio los vaciamientos ganglionares perigstricos ni regionales. - La invasin macroscpica de vsceras vecinas resecables obliga a la reseccin en bloque de las mismas. El tipo de reseccin visceral depende de varios factores: Topografa de la lesin. rea de compromiso visceral.

Teniendo en cuenta estos aspectos, el tipo de reseccin planteable puede oscilar entre:

Reseccines regladas:

- gastrectoma total. - gastrectoma subtotal distal. - antrectoma. - gastrectomas polares superiores.

Resecciones atpicas:

- resecciones parietales parciales.

159

160 Respecto a la topografa tumoral, las lesiones proximales fndicas, generalmente se resuelven con gastrectoma total. La mayora de los autores considera este procedimiento seguro y de eleccin frente a la alternativa de las gastrectomas polares superiores que tienen peores resultados funcionales con similar morbimortalidad. Las lesiones ms distales tienen indicacin o de gastrectoma subtotal distal o antrectoma, segn topografa y extensin. Las gastrectomas menores de 3/4 requieren vagotoma troncal complementaria. El trnsito debe reconstruirse con asas defuncionalizadas para evitar el reflujo alcalino en pacientes con porcentajes altos de curacin. En lesiones predominantemente exofticas, donde el pedculo de vinculacin con el estmago no presenta una amplia base de implantacin, se plantea la realizacin de resecciones parietales totales limitadas y el cierre de la brecha gstrica en dos planos. En los ltimos aos se ha apreciado un aumento creciente de las publicaciones que describen la reseccin de este tipo de lesiones por va laparoscpica o con la combinacin de laparoscopa y endoscopa190 191. La ciruga mnimamente invasiva ha revolucionado el manejo de las lesiones gstricas no epiteliales. Se ha hecho posible la reseccin laparoscpica de los tumores submucosos sea por va extragstrica o por va transgstrica. Ya desde 1991 se est realizando en el mundo la reseccin laparoscpica de lesiones tumorales gstricas192. Si bien todava no hay aceptacin universal del procedimiento, el nmero de procedimientos ha aumentado y las publicaciones arrojan buenos resultados en casi todos los parmetros de jerarqua (morbimortalidad operatoria, sobrevida). Se reconoce por otro lado la necesidad de estudios prospectivos randomizados para homologar estos resultados con un grado de evidencia mayor. Ya un estudio publicado en el 2000 muestra la experiencia en esta tcnica con 34 pacientes193. Los autores realizaron entre 1993 y 1997, 34 resecciones laparoscpicas de lesiones submucosas gstricas que oscilaron entre 8 y 60 mm de dimetro. El estudio de las piezas no mostr ningn margen comprometido (14 GIST, 7 pncreas ectpicos, 4 leiomiosarcomas, 3 Schwannomas, 2 carcinoides, 2 leiomiomas, 1 lesin inflamatoria y 1 quiste).

160

161 Destacan los autores que todos los pacientes estaban comiendo a las 24 hs, el alta se dio entre el 5 y 7 da y no hubo recurrencias en un seguimiento a 5 aos. Concluyen que esta tcnica es factible para lesiones mayores de 20 mm de dimetro. En las siguientes imges se muestra los aspectos tcnicos ms destacados de una gastrectoma distal laparoscpica por tumor benigno194. Imagen 36. Ubicacin endoscpica de lesin antral.

161

162 Imagen 37. Liberacin de curvatura mayor y transeccin gstrica

laparoscpica.

Imagen 38. Se completa la transeccin gstrica y se comienza esqueletizacin de curvatura menor.

162

163 Imagen 39. Seccin y cierre duodenal.

Imagen 40. Gastroyeyunoanastomosis laparoscpica en sus 2 variantes: latero-lateral con mquina lineal cortante y latero-terminal con mquina de sutura circular.

163

164 Un trabajo similar publicado en el 2003 avala la factibilidad de la tcnica laparoscpica mano-asistida para la reseccin de lesiones estromales195. En un perodo de 2 aos se realizaron 16 procedimientos. En 15 de ellos se realiz el abordaje extragastrico laparoscpico de las lesiones. La reseccin de las mismas y el cierre de la brecha parietal se realizaron por la tcnica manoasistida. En un caso la reseccin se realiz por un abordaje intragstrico laparoscpico. (Imagen 41). En todos los casos los mrgenes de reseccin estaban libres de lesin, y no se destacan complicaciones perioperatorias. Se recomienda esta tcnica para lesiones gstricas pequeas. Se plantea como alternativa tambin la tcnica laparoscpica para lesiones estromales de la unin gastro-esofgica. Un trabajo japons publicado en el 2004 analiza la experiencia de 7 casos con lesiones en esta topografa. Se realiza el abordaje laparoscpico y la reseccin de las lesiones por va transgstrica. Las pinzas y la cmara se manejan por puncin de la pared gstrica. La pieza es retirada por endoscopa. No se destacan complicaciones y los mrgenes fueron libres de lesin196. Un trabajo similar del mismo ao destaca la importancia de la eversin del tumor para optimizar la reseccin laparoscpica transgstrica197. Imagen 41. Abordaje laparoscpico intragstrico para lesin chica y benigna198.

164

165 Imagen 42. Gastrectoma parcial atpica por lesin de cara posterior.

Imagen 43. Lesin estromal gstrica (GIST) vinculada a la curvatura mayor del estmago. (Clnica Quirrgica 2. Prof. L. Carriquiry).

165

166

Imagen 44. Reseccin atpica gstrica de la lesin de Imagen 43 y cierre en dos planos de brecha visceral.

Pieza de Reseccin.

166

167 e3 Tumores del Intestino Delgado

- e3a Tumores de Duodeno El manejo quirrgico de las lesiones estromales duodenales es variable, dependiendo de varios factores no solo vinculados a la anatoma y biologa del tumor primario, sino tambin al estado biolgico previo del paciente. Para cumplir con las premisas establecidas en el manejo quirrgico de estos tumores puede ser necesario desde una reseccin local parietal del duodeno con un cierre primario de la brecha, hasta una duodeno-pancreatectoma ceflica. Es as que lesiones pequeas que permitan respetar un mrgen de 2 cm pueden ser resecadas en forma local. El manejo de la brecha visceral idealmente se realiza con un cierre simple en dos planos. Estn descriptas otras opciones tcnicas para cuando lo anterior no es posible como la aposicin serosa visceral (idealmente con yeyuno) o incluso la duodenoyeyunoanastomosis. La reseccin local tambin puede estar indicada en pacientes con mal terreno y alto riesgo quirrgico aunque no se respeten estrictamente los mrgenes quirrgicos. Esta opcin, solo de necesidad (reseccin R1 o R2), se justifica ante la opcin de una duodenopancreatectoma ceflica en un paciente que no tolerara este procedimiento. Para los pacientes de buen terreno con tumores grandes o biolgicamente agresivos, la literatura justifica ampliamente la realizacin de una duodenopancreatectoma ceflica138 147. De los 150 casos recopilados por Fishbein y publicados en 1995, en 115 se describi el tipo de reseccin duodenal realizada147: Duodenopancreatectoma ceflica en 38 casos. Reseccin de la pared duodenal y cierre en 50 casos. Tumor irresecable en 27 casos (se realiz derivacin digestiva). En 9 de los casos resecados se agreg reseccin segmentaria del colon por invasin tumoral. 167

168 Segn este autor, la topografa que requiri mayor porcentaje de

duodenopancreatectomas ceflicas fue la 2 porcin del duodeno. Los tumores en esta topografa presentaron adems el mayor porcentaje de irresecabilidad. El caso de leiomiosarcoma de duodeno publicado en nuestro medio134, corresponda a una lesin de la 3 porcin del duodeno. El tumor fue resecado en su totalidad incluyendo la cara anteroinferior del rgano. Se cerr la brecha borde a borde con sutura continua y se realiz aposicin del epipln. El paciente present buena evolucin postoperatoria pero se constata recada de la enfermedad a los dos aos. Se realiza re-reseccin de la tumefaccin con cierre simple del duodeno nuevamente. La anatoma patolgica inform leiomiosarcoma con alto ndice mittico. Se discuti el caso con onclogo y se decidi tratamiento adyuvante con radioterapia y quimioterapia en base a Adriamicina. Una serie de 20 casos de tumores estromales duodenales fue publicada en 1995107. El 50% tuvieron caractersticas histolgicas de malignidad y los 10 restantes de benignidad. Luego de la reseccin completa de las lesiones (no se especifica el tipo de reseccin), 8 pacientes murieron de la enfermedad en una media de 31 meses, casi todos ellos con metstasis hepticas. - e3b Tumores Yeyuno ileales Dentro de los rganos del tubo digestivo, el intestino delgado es el segundo lugar en frecuencia afectado por los tumores estromales, luego del estmago. Este aspecto es coincidente en casi todas las series como pudimos ver. Dentro del intestino delgado, el yeyunoileon se ve ms afectado que el duodeno. En una serie de 1997 que analiza 22 tumores estromales resecados del intestino delgado, su distribucin fue la siguiente199: Duodeno 3 casos. Yeyuno 7 casos. Ileon 9 casos. Sin especificar topografa 3 casos.

168

169 Las lesiones tumorales yeyunoileales se manejan del punto de vista quirrgico mediante una reseccin segmentaria y anastomosis primaria. Los ndices de resecabilidad en esta topografa son relativamente altos, comparado con los ndices conocidos de las lesiones duodenales. Este concepto resulta obvio y est condicionado por: mrgenes de reseccin visceral fcilmente alcanzables. Generalmente la extensin de la reseccin visceral est ms condicionada por razones vasculares que por razones oncolgicas. Alta resecabilidad de rganos vecinos en caso de necesidad de resecciones ampliadas (colon, delgado, pared abdominal, vejiga, tero). Podran condicionar irresecabilidad lesiones con compromiso mesentrico importante que pongan en riesgo el flujo mesentrico superior, o la invasin retroperitoneal de grandes vasos como aorta o cava inferior. Se destacan en el tratamiento de las lesiones tumorales yeyunoileales dos aspectos particulares. Por un lado las lesiones vinculadas con el ngulo duodenoyeyunal pueden condicionar la necesidad de su reseccin y la anastomosis duodenoyeyunal a la derecha de la raz del mesenterio. Por otro lado las lesiones de ltima asa ileal pueden requerir para su correcto tratamiento la reseccin cecal por razones vasculares y la anastomosis ileo clica sobre el colon derecho. Una de las series publicadas ms grandes de tumores estromales del intestino delgado fue presentada en el 2001200. Los autores analizan en forma prospectiva 50 casos identificados entre 1989 y 1998. Todos los tumores estaban localizados en el intestino delgado, 10% en el duodeno, 34% en el yeyuno y 30% en el ileon. En el 18% restante la topografa se refiere al intestino delgado sin especificar. Todos los pacientes se sometieron a reseccin quirrgica. La reseccin completa fue factible en el 70% de los casos. En el restante 30% se realiz una reseccin parcial con tumor residual remanente o presentaba metstasis a distancia. El trabajo no especifica el tipo de reseccin realizada.

169

170 De los 35 pacientes en donde se inform reseccin completa, en 22 (63%) presentaban mrgenes microscpicos negativos, 9 (26%) presentaron mrgenes comprometidos y los restantes 4 casos (11%) no se especific el informe diferido de anatoma patolgica. La Tabla 22 muestra la forma de presentacin de las lesiones y el porcentaje de reseccin completa en cada grupo. Tabla 22. Total por grupo N (%) Tumor localizado. Tumor localmente avanzado (invade rganos vecinos o peritoneo). Perforacin al momento del diagnstico. Lesiones primarias mltiples. Metstasis a distancia al diagnstico Total 24 (48) 4 (8) 2 (4) 9 (18) 50 19 (79) 4 (100) 0 (0) 1 (11) 35 11 (22) Reseccin completa N (%) 11 (100)

Sobreviva del grupo segn resecabilidad. (Crosby JA., Catton CN., Davis A. Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors of the small intestine: A Review of 50 cases from a Prospective Database. Ann Surg Oncol, 8(1):50-59. 2001.)

170

171 Imagen 45.

Tumor estromal exoftico vinculado al yeyunoileon. Clnica Quirrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.

Reseccin segmentaria amplia y anastomosis termino-terminal.

Pieza de reseccin con mrgenes viscerales amplios.

171

172 e4 Tumores del Colon

Como pudimos analizar en el captulo de epidemiologa, los tumores estromales del colon son muy poco frecuentes. Esto hace que no existan trabajos con un nmero importante de enfermos que analicen los aspectos del tratamiento quirrgico especficamente para esta topografa. A nivel colonico el tipo de reseccin quirrgica mantiene las premisas generales del tratamiento pretendidamente curativo para los tumores estromales. El margen de reseccin visceral est en esta topografa condicionado por el tipo de ligadura vascular. Es as que para el manejo de estas lesiones son aptas las resecciones colonicas clsicas como la colectoma derecha, la colectoma transversa, la reseccin segmentaria del ngulo izquierdo, la colectoma izquierda y la sigmoidectoma. Debemos decir que para el manejo de estas lesiones no es necesario inclur resecciones mesiales. Por lo tanto pueden preservarse de ser necesario, y a preferencia del cirujano las arcadas paraclicas y realizarse resecciones ms conservadoras o atpicas. El tipo de reseccin depende por lo tanto de: Topografa tumoral. Grado de compromiso mesial. Estado vascular colnico del paciente. Preferencia del cirujano.

De ser necesario deben realizarse resecciones ampliadas con intencin pretendidamente curativa. Es as que para tumores colonicos pueda ser necesario inclur por frecuencia intestino delgado, pared anterolateral del abdomen, vejiga, tero, vescula biliar, urter y rin. La irresecabilidad de estas lesiones puede estar condicionada por invasin vascular como los vasos ilacos externos o invasiones viscerales como duodeno pncreas. En estos casos la extensin de la reseccin condiciona riesgos desproporcionadamente altos. Se justifican las resecciones viscerales paliativas ante casos de sangrado digestivo bajo, estenosis luminal o efecto masa sobre estructuras vecinas. 172

173 Dependiendo de la oportunidad de la ciruga, del estado general del enfermo y del estado de preparacin colonica se decide la reconstruccin primaria o no del trnsito. En ciruga de urgencia indicada por sangrado o estenosis (oclusin intestinal), la reseccin primaria generalmente no se acompaa con una reconstruccin del trnsito en el mismo acto. La excepcin lo constituye las colectomas derechas con ileo transverso anastomosis primaria o cuando se plantea una preparacin intraoperatoria del colon. En el caso especfico de las oclusiones colonicas, stas pueden contemporizarse con la colocacin endoscpica de stents autoexpandibles, para luego ser intervenidas con una correcta preapacin. La colocacin de estos stents se ha descripto tambin como procedimiento paliativo exclusivo. En pacientes operados de coordinacin es obligatoria la correcta preparacin colonica para poder realizar una anastomosis primaria luego de la reseccin, aunque este aspecto actualmente est sometido a una importante revisin. Respecto a las series publicadas de tumores estromales del colon debemos mencionar la de Miettinen del 2000, que analiza 44 casos112. Este patlogo finlands es uno de los autores que ms publicaciones tiene referidas a los tumores estromales. En esta publicacin se analizan factores histolgicos y de biologa molecular de las lesiones y no se hace referencia al tipo de tratamiento quirrgico. En la serie de DeMatteo de 200 pacientes con tumores estromales del tubo digestivo, 11 (5%) eran colonicos20. El porcentaje global de resecabilidad de la serie es del 80%. Un caso de tumor estromal colonico fue reportado en la literatura nacional143. Se trataba de una mujer de 50 aos que se present al examen con una gran tumoracin abdominal palpable. Luego de la valoracin paraclnica se decide realizar una laparotoma exploradora con el diagnstico probable de sarcoma retroperitoneal. Los hallazgos intraoperatorios muestran una gruesa lesin que involucra el colon izquierdo y que invade grasa retroperitoneal y msculo transverso del abdomen. Se realiza colectoma izquierda clsica en bloque con grasa pararenal izquierda y sector comprometido de msculo transverso del abdomen. Se reconstruye el trnsito con anastomosis colonica terminoterminal. La paciente presenta buena evolucin postoperatoria y es dada de alta al 8 da. La anatoma patolgica diferida confirm un leiomiosarcoma 173

174 colonico con moderado grado de malignidad. Se decidi realizar terapia adyuvante. El seguimiento a 21 meses no mostr recaidas. En una revisin uniinstitucional se recolectaron 39 tumores estromales del intestino delgado y del colon201. La distribucin fue la siguiente: 4 duodenales, 8 yeyunales, 20 ileales, 4 colonicos y 3 rectales. En estos enfermos, el 38% present compromiso de rganos vecinos. La terapia inicial consisti en reseccin completa en el 72% del total de los casos. La sobreviva media fue significativamente superior en el grupo con reseccin completa (33 meses) en oposicin al grupo que requiri resecciones incompletas o solo biopsia (15 meses). Un serie de la Clnica Mayo referida a los tumores estromales del colon (especficamente los de origen miognico), muestra un 45% de resecciones completas, un 45% de resecciones paliativas y un 10% de lesiones irresecables202.

e5 Tumores de Recto

Segn la recopilacin de 1004 tumores estromales del tubo digestivo publicada por Emory, el 11% (108 casos) correspondieron a lesiones del intestino grueso. Dentro de stos 2 eran cecales, 37 se definan como de topografa colonica sin especificar, 15 eran sigmoideos y 54 eran rectales33. La mayora de las series coinciden en afirmar que la topografa rectal de estas lesiones es ms frecuente que la colonica. El tratamiento de los tumores estromales rectales es quirrgico, y este precepto se basa en todas las consideraciones descriptas hasta ahora. A nivel rectal el tipo de reseccin debe tener en cuenta no solo los enunciados oncolgicos referidos a los mrgenes de reseccin sino tambin conceptos vinculados a la anatoma y funcionalidad anorectal y al estado biolgico del paciente. Como sucede en el manejo del adenocarcinoma de recto, el tratamiento debe balancear radicalidad oncolgica con funcin. Es as que la eleccin del tratamiento en esta topografa debe considerar: Topografa de la lesin (altura en el recto y sector de la circunferencia que ocupa). 174

175 Extensin locoregional. Estatus oncolgico general (enfermedad metastsica o no). Estado funcional anorectal (estado de los esfnteres). Estado general del enfermo.

Los procedimientos quirrgicos indicados, teniendo en cuenta estos parmetros pueden ser: Reseccin local. Reseccin anterior de recto. Reseccin anterior baja de recto. Amputacin abdmino perineal. Reseccin rectal ampliada a visceras vecinas.

En el 2001 fue publicada la serie ms grande de tumores estromales anorectales, analizandose en ella los factores clnico patolgicos y de tratamiento de cada uno de ellos. La serie retrospectiva incluy 133 GIST, 3 leiomiomas y 8 leiomiosarcomas110. En este artculo, respecto al tratamiento se destaca que: Los tumores pequeos menores de 2 cm fueron tpicamente tratados con enucleacin (leiomiomas intramurales), excepto un caso que recibi reseccin local. Los tumores mayores de 2 cm y menores de 5 cm fueron tambin en su mayora tratados con reseccin local. De todas maneras en este grupo 6 casos de tumores primarios y 3 de recidivas fueron tratados con reseccin anterior o amputacin abdmino perineal. Los tumores mayores de 5 cm fueron tratados sea con reseccin anterior o con amputacin abdmino perineal (15 casos en tumores primarios y 2 recurrencias). Analizadas las caractersticas antomo patolgicas e inmunohistoqumicas de las lesiones, los autores concluyen que los GIST rectales demuestran un espectro de comportamiento que depende del tamao tumoral y que las 175

176 recurrencias y metstasis diferidas son frecuentes. Los leiomiosarcomas rectales son muy raros y generalmente se presentan como plipos intraluminales en pacientes viejos. Estas lesiones tienen un mejor pronstico que los GIST a igual actividad mittica. Otra publicacin referida al tratamiento de los tumores estromales rectales detaca lo siguiente151: Una revisin retrospectiva colectiva de 135 casos mostr que la excisin local del tumor era seguida por una recurrencia del 68% en comparacin del 20% de recurrencia de la amputacin abdmino perineal. La sobrevida a 5 y 10 aos no se vi afectada por la extensin de la operacin. Se llega a la conclusin de que: La reseccin local se recomienda para los sarcomas de bajo grado no mayores a 2 o 2,5 cm de dimetro. Tumores mayores o de alto grado deben tratarse con resecciones convencionales203. En el 2000 se publica un reporte de un caso de un tumor rectal submucoso con desplazamiento de la cara posterior de la vagina204. La paciente fue sometida a una amputacin rectal ampliada con colpectoma posterior e histerectoma. La anatoma patolgica demostr que se trataba de un GIST. La buena evolucin demuestra la indicacin de resecciones ampliadas a visceras pelvianas con el concepto de lograr una reseccin R0. En nuestro medio existe una publicacin que refiere al tratamiento de un caso de leiomiosarcoma rectal144. Se trataba de una paciente de 46 aos en donde el diagnstico de tumor rectal se realiz en el curso de una ciruga por indicacin ginecolgica. Se realiza una valoracin paraclnica posterior de la lesin llegandose al diagnstico de miosarcoma poco diferenciado de recto. En la ciruga se realiza una amputacin abdmino perineal con colpectoma posterior. El informe patolgico definitivo fue de leiomiosarcoma muy vascularizado de recto.

176

177 Tabla 23.

Diagnstico confirmado o sospecha de Tumor Estromal.

Esfago.

Estmago, Intestino Delgado, Colon y 2/3 sup. Recto.

1/3 inf. Recto.

Enucleacin toracoscpica.

Exploracin.

Lesin pequea de bajo grado.

Lesin grande de alto grado.

Anatoma Patolgica. Benigno. Maligno.

Tumor metasttico.

No metasttico.

Reseccin local

RA o AAP

Reseccin paliativa si es posible.

Reseccin completa con mrgenes negativos.

Observacin

Esofagectoma.

RA: reseccin anterior de recto. AAP: amputacin abdmino perineal.

La Tabla 23 muestra un algoritmo teraputico para el manejo quirrgico de los tumores estromales del tubo digestivo, utilizado en el Roswell Park Center Institute17.

177

178 d) Ciruga de las Recidivas y las Metstasis17 19 Existen pocos datos referidos al tratamiento quirrgico de las recidivas tumorales y de la enfermedad metastsica. En algunas series la mortalidad especfica referida a la enfermedad y los porcentajes de sobrevida no difieren significativamente entre los pacientes sometidos a la reseccin quirrgica completa de la enfermedad recurrente y aquellos a los que se les realiza una reseccin parcial o incluso solo biopsia205. Por otro lado hay alguna evidencia de que la metastasectoma puede mejorar el pronstico en algunos casos seleccionados. Pacientes con GIST bien o moderadamente diferenciados, presentan generalmente un intervalo libre de enfermedad desde el tratamiento del tumor primario hasta el diagnstico de la recada mayor a 12 meses. Estos enfermos son quizs los que puedan beneficiarse de un tratamiento quirrgico agresivo de la recurrencia206. Como concepto general debemos decir que ante la presencia de una recada locoregional, sin evidencias de enfermedad metastsica sistmica, la ciruga resectiva contina siendo una opcin teraputica de primera lnea. Esto se aplica al manejo de todos los subgrupos de tumores estromales y especialmente a las lesiones no GIST, en donde la terapia hormonal especfica no tiene indicacin. En este grupo (leiomiosarcomas fundamentalmente), la ciruga contina siendo la mejor arma teraputica. A este respecto, se publica un artculo donde se realiza la exploracin quirrgica a 14 pacientes con GIST gstrico recidivado. La reseccin completa pudo realizarse solo en 6 casos y la sobrevida de estos enfermos fue similar a los que recibieron reseccin paliativa177. Los mismos autores enfatizan por otro lado que en el paciente con buen riesgo no hay razones para no indicar una reseccin quirrgica en el intento de paliar los sntomas. En los tumores estromales de alto grado el riesgo de desarrollar metstasis es alto. Las metstasis predominan en el hgado (60-70%), pulmn (25%) y hueso (25%). En ms de la mitad de los pacientes con metstasis est afectado ms de un rgano138. 178

179 Un trabajo de 1992 analiza el rol de la metastasectoma en el sarcoma intrabdominal diseminado207. En su serie de 72 pacientes, 34 (47%) correspondan a GIST. El hgado estaba involucrado en el 40% de los pacientes. Fue posible la realizacin de una metastasectoma completa en casi dos tercios de los casos (64%). Se demostr una clara mejora de la sobrevida en aquellos pacientes resecados (104 meses) en comparacin con el grupo de no resecados (40 meses) (p= 0.06). El impacto positivo sobre la sobrevida fue ms pronunciado an en los pacientes que tuvieron un intervalo libre de enfermedad a distancia mayor de 12 meses. El valor de la metastasectoma luego del tratamiento quirrgico del tumor estromal primario fue analizado en un estudio por Chen206. Se sometieron a ciruga resectiva 11 pacientes consecutivos con metstasis hepticas de leiomiosarcomas primarios (6 viscerales y 5 retroperitoneales). Los pacientes a los que se les pudo resecar completamente la enfermedad heptica tuvieron una mayor sobrevida que aquellos que recibieron reseccin incompleta (significativo p = 0. 03). Por lo tanto se sugiere la metastasectoma para aquellos pacientes que inicialmente se presentan con lesiones de bajo a moderado grado y que tienen un prolongado perodo libre de enfermedad. Todos estos aspectos del tratamiento analizados sugieren la conveniencia de un seguimiento estrecho de los pacientes resecados (con TC por ej.) para el diagnstico precoz de la recada locoregional o sistmica. Este diagnstico precoz aumentara las chances de resecabilidad en estos pacientes. Todos estos aspectos del manejo de la enfermedad recidivada o metastsica han tenido un espectacular giro desde el advenimiento del tratamiento con STI571. Todos los protocolos que incluyan actualmente este tipo de pacientes (refiriendonos especficamente a los GIST), deben inclur en la consideracin teraputica el manejo multidisciplinario de la patologa (ciruga, terapia hormonal especfica, etc). Estos elementos se considerarn ms adelante.

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- 2 Radioterapia (R) 19 200

La radioterapia como tratamiento tanto neoadyuvante como adyuvante en forma general no ha arrojado buenos resultados en el tratamiento de los tumores estromales del tubo digestivo. Las referencias a esta modalidad teraputica son prcticamente anecdticas y de resultados inciertos. Los obstculos con los que se enfrenta la radioterapia externa para tratar estas lesiones son: Motilidad de los rganos intrabdominales. Necesidad de blancos amplios para R. Tolerancia limitada de las vsceras huecas. Efectos indeseables de alta morbimortalidad (enteritis rdica por ej.). Lesiones con radiosensibilidad limitada.

Por todos estos elementos la radioterapia externa prcticamente no tiene indicaciones en el tratamiento de los tumores estromales del tubo digestivo. Podra considerarse su uso en las siguientes situaciones: Lesiones fijas a la pared abdominal o a rganos vecinos. Masas tumorales residuales localizadas en estmago o recto. Tumores rectales irresecables para disminuir su volumen.

No hay estudios que muestren beneficios claros. Por el contrario se han demostrado recurrencias tumorales tanto en el campo de la irradiacin postoperatoria como fuera de l. Los mismos autores, Crosby y colaboradores reportaron la utilizacin de R postoperatoria en 10 pacientes con GIST metasttico originados en el intestino delgado. En 6 de 9 pacientes evaluados la enfermedad se consider controlada en los campos irradiados, pero la duracin de la respuesta no es conocida200. Un grupo report la utilizacin de R adyuvante con 5040 cGy luego de la reseccin de GIST de alto grado a nivel rectal (reporte de caso)208.

180

181 Queda por demostrar la utilidad o no de la radioterapia intraoperatoria. Esta modalidad permite administrar altas dosis de radiacin en campos limitados y en teora evitaria las complicaciones de la R externa31 177. La R puede ser utilizada como tratamiento paliativo. Las referencias tambin son muy escasas. Meijer trat 5 pacientes con tumores de colon y recto con resultados insatifactorios y Berg trat 10 pacientes con tumores gstricos con similares resultados138 178 203.

- 3 Quimioterapia
La mayora de los autores est de acuerdo en afirmar que la quimioterapia sistmica convencional tiene malos resultados en el tratamiento de los tumores estromales. Por la heterogeneidad de las lesiones histolgicas y porque generalmente las referencias son retrospectivas, es muy difcil evaluar la utilidad de esta terapia. Analizando entonces las referencias histricas se afirma que la respuesta generalmente es menor al 10%209. El anlisis de las series retrospectivas que analizan sin distincin la respuesta tanto de leiomiosarcomas (LMS) como GIST a una serie de drogas sistmicas, muestra un porcentaje de efectividad del 0 al 15%. La tabla 24 muestra el anlisis de esas series. Existen pocas publicaciones que analizan este aspecto de la teraputica distinguiendo la respuesta de los GIST y de los leiomiosarcomas. Un estudio clnico de fase II de la Clnica Mayo compar la respuesta a un plan que inclua decarbazina, mitomicina C, dexocirrubicina y cisplatino en pacientes con LMS y GIST avanzados. La respuesta en los LMS fue del 67% en contraposicin al 4,8% de los GIST. Los resultados en este estudio fueron estadsticamente significativos210. Resultados similares aportan otros estudios, demostrando la casi nula respuesta de los GIST al tratamiento sistmico convencional.

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182 Tabla 24. ( DeMatteo R., Heinrich MC., El-Rifai WE., et al: Clinical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and after STI-571. Hum Pathol 2002; 33: 466-477.) 209. Response Rates to Chemotherapy in Patients With Metastatic GIST Partial Response Regimen N patients N (%)

DOX + DTIC: 43 3 (7%) DOX + DTIC: +/- IF 60 10 (15%) DOX + DTIC:+ IF 11 3 (27%) IF + VP-16 10 0 (0%) Paclitaxel 15 1 (7%) Gemcitabinc 17 0 (0%) Liposomal DOX 15 0 (0%) DOX 12 0 (0%) DOX or docetaxel 9 0 (0%) High-dose IF 26 NR (0-8%) EPI + IF 13 0 (0%) Various (e.g., DOX, ggencitab 40 4(10%) CT2584) DTIC: + MMC: + CDDP + GM-CSF 21 1 (5%) TOTAL 266 22 (8.3%) Abbreviations: DOX, doxorubin; DTIC, dacarbazine; famide; CDDP, cisplatin; VP16, etoposide; EPI, epirubicin; NR, not reported.

En la experiencia del Roswell Park Cancer Institute de Nueva York con el tratamiento sistmico de GIST gstricos con un rgimen que inclua dexocirrubicina, el porcentaje de respuesta fue del 20%, pero solo en un caso fue completa. La duracin en las respuestas fue variable pero siempre corta, entre 1 y 4 meses17. El impacto en la sobrevida no pudo ser determinado ya que el estudio no cont con un grupo de control.

182

183 Un estudio presentado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center no mostr respuesta en un grupo de 5 pacientes con enfermedad metastsica115. Resultados similares arroja un estudio del M.D. Anderson con 17 pacientes que recibieron quimioterapia por GIST diseminados. Solo 2 pacientes mostraron respuestas parciales al tratamiento211. Se registra solo un estudio prospectivo randomizado que evala el rol de la dexocirrubicina y la decarbazina en el tratamiento de los sarcomas gastrointestinales. El estudio no mostr buenos resultados con solo el 7% de respuesta al tratamiento212 (3 de 43 casos) en los pacientes con tumores GIST. La respuesta en el mismo estudio fue de 22% en los pacientes con LMS uterino y del 21% en los pacientes con LMS de otras topografas (p = 0.05). Esto sugiere una quimioresistencia relativa de los tumores estromales gastrointestinales. Una de las explicaciones a la poca respuesta de los GIST al tratamiento quimioterpico sistmico convencional puede ser la frecuente expresin en estas lesiones de la Glicoprotena P y de la Multidrog Resistance Protein 1 (MDR1). Un estudio demostr que los GIST expresaban la Glicoprotena P en el 38,4% de los casos y la MDR1 en el 35,4%, mientras solo el 13,4% y el 13,3% de los LMS gastrointestinales expresaban estas protenas respectivamente213. Por otro lado o en forma concomitante, la variacin oncognica en la expresin del KIT en los GIST, contribuye a aumentar las seales anti apoptosis y los mecanismos de resistencia a las drogas 47 209. La utilizacin de quimioterapia intraperitoneal luego de ciruga citoreductora por carcinomatosis peritoneal fue investigada por algunos autores como Karakousis y Sugarbaker17
209

. Estos autores reportan sobrevidas a 5 aos del 7 y 12%

respectivamente. El trabajo de Sugarbaker utiliza luego de la citoreduccin quirrgica una combinacin de cisplatino y dexorrubicina intraperitoneal. Un trabajo ms reciente utiliza mitroxantrone intraperitoneal luego de la ciruga214. En forma genrica esta conducta tiene poco impacto en la sobrevida y no afecta a las metstasis hepticas. Pero puede tener un impacto significativo en la recurrencia peritoneal en aquellos pacientes en los cuales sta es la unica manifestacin de enfermedad avanzada. 183

184 Las ventajas de la quimioterapia intraperitoneal son la menor toxicidad que la quimioterapia sistmica y las ms altas concentraciones logradas a nivel de las lesiones. Segn el trabajo analizado anteriormente de 27 pacientes con carcinomatosis peritoneal, la media de sobrevida fue de 8 meses para aquellos con peritonectoma sola y de 21 meses para los pacientes con peritonectomia ms quimioterapia intraoperitoneal. Solo se benefician aquellos pacientes que presentan solo enfermedad peritoneal. Actualmente la quimioterapia intraperitoneal est siendo testeada para el tratamiento de los GIST metastticos, pero su utilizacin solo est aprobada en aquellos con tumores resistentes al STI571.

- 4 Otras opciones Terapeuticas menos Frecuentes

- Embolizacin de la Arteria Heptica209 Tanto la embolizacin simple como la quimioembolizacin de la arteria heptica son una opcin teraputica para el manejo de las metstasis hepticas en los GIST. Esta opcin es atractiva ya que estas metstasis son primordialmente hipervasculares. La quimioembolizacin presenta varias ventajas tericas al tratamiento quimioterapico sistmico: Oclusin mecnica del flujo arterial a la metstasis. Aumento del aporte del quimioterpico a la lesin. Aumento de la exposicin del tumor a la droga. Toxicidad sistmica mnima debido a una alta depuracin de la droga por el pasaje heptico. En un estudio con 14 pacientes con GIST con metstasis hepticas, se utiliz la infusin intraheptica de partculas de esponja polivinilo alcohol embevidas en cisplatino y luego vinblastina intra arterial. El 70% (10 pacientes) tuvieron una respuesta parcial que dur entre 8 y 31 meses (media de 12 meses). En

184

185 este estudio la respuesta a la quimioembolizacin fue muy superior al tratamiento quimioterpico sistmico215. Otro trabajo similar muestra los resultados del tratamiento de 11 pacientes mediante quimioembolizacin con cisplatino, dexocirrubicina, mitomicina c, ethiodol y partculas de polivinil alcohol. La respuesta fue parcial en el 13% de los casos y hubo estabilizacin de la enfermedad en el 69% de los pacientes216. No queda claro para los autores si la respuesta a esta teraputica se debe principalmente a la accin de las drogas a nivel local o al efecto de la interrupcin del flujo arterial de las metstasis. La embolizacin selectiva tambin est descripta para el tratamiento paliativo de los sangrados metastticos.

- 5- Terapia de inhibicin molecular 1 19 209 217

El desarrollo de la pequea molcula denominada STI571 (Signal Transduction Inhibitor 571, imatinib mesylate, Gleevec) constituye un hito clave en la historia de la quimioterapia moderna. El STI 571 es un agente dirigido especficamente a un blanco determinado y demostr una eficacia muy importante en el tratamiento tanto de la Leucemia Mieloide Crnica (LMC) como de los GIST218. La aplicacin de este tipo de terapia especfica representa un cambio sustancial cualitativo en el uso de drogas quimioterpicas. En contraposicin a esto, en los ltimos 50 aos, las drogas quimioterpicas utilizadas eran no especficas. Los agentes citotxicos utilizados hasta ahora, cumplen su funcin bsicamente interfiriendo con los mecanismos de reproduccin y crecimiento celular, tanto en las clulas neoplsicas como en las normales (por ejm. sntesis de ADN). En consecuencia esta terapia generalmente se caracteriza por la falta de selectividad, por el estrecho mrgen teraputico y por la alta toxicidad. Es ms, gran parte de los avances en biotecnologa de las dcadas de los 80 y 90 se concentraron en mejorar las terapias de soporte para los pacientes que reciban quimioterapia (factores de crecimiento celular, eritropoyetina sinttica, antiemticos de accin central, etc.).

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186 Los hechos que han posibilitado el desarrollo y cncer. En la actualidad existen para el tratamiento del cncer en humanos dos tipos de terapias blanco especficas. Uno lo constituyen los anticuerpos monoclonales desarrollados y dirigidos para atacar blancos celulares especficos en las clulas neoplsicas. Un ejemplo de esto es el trastuzumab (Herceptin) que mostr gran efectividad en el tratamiento del cncer de mama que expresa el Her2/neu antgeno. El otro tipo de droga blanco especfica es el STI571. Esta molcula es un inhibidor competitivo de cierto tipo de tirosin kinasas, entre ellas de las kinasas intracelulares ABL y la fusin proteica BCR-ABL presente en la LMC, de KIT, presente en los GIST y del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Esta accin (inhibicin competitiva), es el efecto buscado para contrarrestar los efectos del defecto gentico responsable de la neoplasia. La utilizacin de esta droga en el tratamiento de los GIST es el primer ejemplo de la utilizacin de terapia sistmica especfica para el manejo de tumores slidos. Estas molculas son ms fciles de administrar que los anticuerpos monoclonales y adems cuentan con la ventaja de que fcilmente atraviezan la membrana celular. Se estn desarrollando una variedad importante de molculas similares, incluyendo el ZD1839 y el OSI-774 (anti receptor de factor de crecimiento epidrmico), el CI-1033 (anti receptor de factor de crecimiento epitelial) y el ZD6474 (anti receptor 2 de factor de crecimiento del endotelio vascular). Desarrollo de STI571 y Mecanismo de Accin la utilizacin de agentes

especficos son sin duda el conocimiento a nivel molecular de la patogenia del

El STI571 fue descubierto por Novartis durante estudios de investigacin en inhibidores de receptores de factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGFR). Se realizaron exhaustivos screenings con el objetivo de lograr una molcula hidrosoluble capaz de inhibir la funcin tirosin kinasa. Se identific el denominado CGP57148B, una 2-phenylaminopyrimide, como el ms activo

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187 inhibidor de la ABL y del PDGFR alfa y beta. Este agente luego recibi el nombre de STI571 (Imagen 46).

Imagen 46. Composicin qumica del STI571.

Druker y colaboradores en 1993 demostraron que esta droga, inclusive en concentraciones submicromolares, inhihan la autofosforilacin de ABL, PDGFR y KIT en cultivos celulares1. La accin especfica consiste en competir con el ATP por sus sitios a nivel de la kinasa, previniendo la fosforilacin de las mismas. Esta accin inhibe la cascada de seales intracelulares desde la proteina de membrana, dirigidas a favorecer el crecimiento e inhibir la apoptosis celular. Imagen 47.

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188 Imagen 47. Mecanismo de accin del STI571 en la LMC.

El siguiente paso fue desarrollar estudios preclnicos para valorar la eficacia de la droga. El STI571 mostr que inhiba el crecimiento celular en clulas que expresaban BCR-ABL tanto in vitro como in vivo. En la LMC, una traslocacin entre los cromosomas 9 y 22 condiciona una fusin proteica BCR-ABL que desencadena una actividad tirosin kinasa constitutiva. Esta actividad irrestricta de la tirosin kinasa ABL es el defecto patognico de la LMC. La utilizacin de esta droga en el tratamiento de la LMC demostr una respuesta completa en ms del 90% de los pacientes en la fase crnica de la enfermedad. Debido a su gran eficacia y a los escasos y generalmente indolentes efectos colaterales, la FDA (Food and Drug Administration), aprob la utilizacin del STI571 para la LMC en mayo del 2001. Las imgenes 48 y 49 muestran la accin inhibitora de la tirosin kinasa del STI571.

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189 Imagen 48. KIT mutado con accin irrestricta, independiente del Stem cell factor.

Imagen 49. STI compite a nivel de tirosin kinasa con receptores, inhibiendo su funcin.

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190 El STI571 se absorve muy bien en su administracin por va oral y est disponible en formato de cpsulas. Su metabolizacin es predominantemente heptica por la isoenzima P450, y sus metabolitos son mayoritariamente eliminados por la bilis hacia las materias. Su vida media en la circulacin es de aproximadamente 20 hs. lo cual es compatible con una posologa de administracin una vez al da. Estudios preclnicos sugieren que las concentraciones sricas de mantenimiento necesarias para el ptimo efecto teraputico rondan 1 micromol/litro, y que estas concentraciones se logran en la mayora de los pacientes con dosis diarias de 300 mg o ms. - Utilizacin del STI571 en GIST Ya en 1998, Hirota y colaboradores, publicaron su observacin de que 5 pacientes con GIST presentaban una mutacin del proto encogen c-KIT10. Como ya lo manifestamos anteriormente, esta mutacin, generalmente localizada en el exn 11, condicionaba una actividad tirosin kinasa en el KIT de membrana. Se concluye que la activacin permanente del receptor KIT es la base patognica de la carcinognesis en el GIST. Sobre esta base entonces se plante la hiptesis de que el STI571 poda inhibir a KIT as como lo haca con ABL en la LMC. El primer paciente con GIST tratado con STI571 fue finlands. Se trataba de un paciente con una enfermedad metastsica con CD117 positivo y una mutacin del exn 11 en el gen c-KIT. Luego de unas semanas de tratamiento el paciente mostr una mejora objetiva que se mantuvo por lo menos por 18 meses219. La respuesta tumoral fue no solo documentada con RMN sino tambin mediante una disminucin dramtica de la actividad tumoral demostrada en el PET- scanner. Las biopsias repetidas de las lesiones demostraron que el tejido tumoral fue reemplazado por una degeneracin mixoide y fibrosis a las 4 semanas. Esta primera experiencia reportada, sumada a los buenos resultados en las pruebas preclnicas estimul la utilizacin de la droga en pruebas clnicas a mayor escala. En julio del 2000 se inici un estudio multicntrico en fase II. En principio se trataron 36 pacientes con GIST irresecable o metasttico. El STI571 demostr 190

191 eficacia y mnimos efectos colaterales, con una respuesta parcial en aproximadamente el 60% de los casos. Aunque no se demostraron respuestas completas, solo en 2 pacientes se demostr progresin de la enfermedad. Las respuestas fueron objetivadas fundamentalmente con el PET scanner220. Este mismo estudio (Finlandia EEUU) se extendi luego a 145 pacientes, y los resultados preliminares se presentaron en el plenario de la Sociedad Americana de Oncologa (ASCO) en mayo del 2001. Las dosis de la droga oscilaron entre 400 y 600 mg da. El rango de respuesta parcial fue de 59% con solo un 13% de progresin de la enfermedad. Tabla 25. Tabla 25. Rangos de Respuesta luego del STI571 en pacientes con GIST metasttico. (DeMatteo R., Heinrich MC., El-Rifai WE., et al: Clinical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and after STI-571. Hum Pathol 2002; 33: 466-477.) 209 EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Total (n = 36)* 59 26 13 69t 19 11

U.S.-Finland Collaborative GIST Study Group (n =86) Response Partial response (%) Stable disease (%) Progression (%) 400 mg/day 50 27 21 600 mg/day 6 8 2 4 5

*Dose ranged from 400 to 1000 mg/day. Includes partial or minor respondes.

En este trabajo fueron demostradas mutaciones en c-KIT en el 86% de los pacientes. Se plantea que los pacientes que no presentan la mutacin probablemente respondan menos al tratamiento sistmico. Un estudio diferente dirigido por la EORTC (Organizacin Europea para el estudio y tratamiento de los sarcomas seos y de partes blandas) report datos

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192 similares al anterior. En 36 pacientes, se demostr una respuesta favorable en el 69%, con 11% de progresin de la enfermedad y 19% de pacientes con enfermedad estable221. La Imagen 50 muestra los resultados en forma grfica. Imagen 50.

En ambos estudios mencionados alrededor del 90% de los pacientes sintomticos tuvieron regresin de los sntomas en algn grado. En los dos trabajos se consider como criterio de inclusin una histologa compatible con GIST y CD117 positivo en la inmunohistoqumica. Los efectos adversos reportados en estos estudios fueron siempre leves a moderados e incluyeron edema periorbital (74%), nauseas (52%), diarrea (45%), fatiga (35%), rash cutneo (31%), cefaleas (26%) y dolor abdominal (26%). El sangrado digestivo o la hemorragia intraabdominal se observ en el 5% de los casos y siempre en los pacientes que presentaron una buena respuesta al tratamiento objetivada imagenolgicamente. No se observaron efectos colaterales objetivamente diferenciables cualitativa ni cuantitativamente entre los pacientes que recibieron 400 y aquellos que recibieron 600 mg da. La mayora de los efectos adversos se resuelven a los pocos das de cesada la administracin de la droga, y la mayora de los pacientes pueden continuar el

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193 tratamiento con dosis menores. El edema asociado al uso de esta droga responde bien a la utilizacin de diurticos. Puede haber interacciones farmacolgicas indeseabeles, sobre todo con drogas metabolizadas tambin por P450 a nivel heptico. No se recomienda la utilizacin simultnea de STI571 con paracetamol ni warfarina. La respuesta al STI571 puede ocurrir en forma rpida, inclusive en pacientes con grandes masas tumorales, pero la regresin ulterior suele ser lenta, fundamentalmente luego de una fase inicial rpida de regresin tumoral. El tiempo medio de respuesta es de alrededor de 13 semanas222. Es interesante comentar que no se ha descrito en estos pacientes el denominado sndrome de lisis tumoral, incluso desde que la hidratacin parenteral y el uso de allopurinol dejaron de ser rutinarios en el tratamiento con STI571. Luego del plenario de la ASCO del 2001 rpidamente se iniciaron nuevos estudios clnicos de fase III para completar la valoracin clnica de este tratamiento. Uno de estos estudios es norteamericano (North American Sarcoma Intergroup Study S0033). Se trata de un estudio prospectivo randomizado que compara los resultados clnicos entre dos poblaciones tratadas con diferentes dosis de STI571 (800mg da en dos tomas vs. 400 mg da). El n necesario calculado fue de 600 pacientes y el estudio ya incluy 750 pacientes. Un estudio similar europeo incluy 900 casos. Los resultados finales de los estudios estan pendientes pero los resultados parciales confirman que el STI571 es efectivo con ambas dosis. La dosis ptima de STI571 para el tratamiento de los GIST recidivados o metastticos todava no se estableci claramente. Basados en datos preliminares presentados en la ASCO, el STI571 es demostradamente seguro y efectivo a dosis similares de las usadas para el tratamiento de la LMC (400 a 800 mg da por va oral)223. Con respecto a la duracin del tratamiento, no hay datos especficos. En la enfermedad metastsica la administracin de STI571 probablemente sea necesaria por varios meses e inclusive algunos aos. En el estudio finlands-americano se objetivaron mejores respuestas y ms durables en un tratamiento de por lo menos 9 meses. Inclusive se han visto respuestas hasta un ao luego de iniciado el tratamiento, pero tambin se ha objetivado resistencia secundaria a la droga en algunos pacientes19. 193

194 Basados en todos estos datos preliminares, en febrero del 2002, la FDA aprob el uso del STI571 para el tratamiento de los GIST recidivados y metastticos. Del punto de vista imagenolgico las lesiones metastsicas hepticas adquieren generalmente un aspecto qustico luego de iniciado el tratamiento sistmico. Esto se aprecia tanto en la TC (Imagen 51) como en la RMN.

Imagen 51. Caractersticas tomogrficas de metstasis hepticas de GIST antes y despus del tratamiento con STI571.

Histolgicamente estas lesiones se caracterizan por una degeneracin hialina, pudiendo haber algunas clulas residuales CD117 positivas. stas se consideran clulas GIST durmientes o de proliferacin lenta. El potencial maligno de este hallazgo todava no se conoce219. Adems de la TC y la RMN, la dosificacin del fluorodeoxyglucosa en el PET scanner es una tcnica imagenolgica muy til para valorar la respuesta al tratamiento sistmico. La captacin de glucosa en las lesiones GIST disminuye a las pocas horas de iniciado el tratamiento con STI571. Esta tcnica puede ser muy til adems para distinguir entre sangrado intratumoral y progresin de la enfermedad. Las imgenes 52 y 53 muestran la progresin de la enfermedad metastsica de un paciente con GIST tratado con STI571 en el seguimiento con el PET- scanner.

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Imagen 52. (Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. N Engl J Med 2001; 344:1052-1056)

PET Scan

Imagen 53. (Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. N Engl J Med 2001; 344:1052-1056)

S T I 5 7 1 c o m o tratamiento adyuvante

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La utilizacin de este frmaco en el GIST primario est siendo estudiada. Esto se basa en dos puntos clave: La alta incidencia de recidivas tanto locoregionales como sistmicas en los GIST de alto grado. La efectividad demostrada del STI571 en el tratamiento de la enfermedad metastsica. La hiptesis que se plantea es que el STI571 puede tener su mximo impacto en la sobrevida cuando existe poca carga tumoral, y esto sucede luego de la reseccin macroscpica del tumor primario. El tratamiento de los eventuales focos microscpicos residuales sera el objetivo de la terapia adyuvante. El Colegio American de Cirujanos est liderando actualmente un estudio clnico de fase II con el objetivo de verificar la eficacia del STI571 (400 mg da por un ao) en pacientes con GIST resecados de alto grado224. Los criterios de inclusin son: tumor de ms de 10 cm. ruptura tumoral intraoperatoria. tumor multifocal.

La comparacin en las respuestas se har con controles histricos. Un estudio de fase III del mismo grupo compara en forma randomizada a pacientes resecados con tumores de alto y moderado grado224. El grupo de estudio recibe STI571 400 mg da por un ao y el grupo control, placebo. Los pacientes del grupo placebo pasan a recibir el tratamiento si se comprueba recada. Por otro lado est en marcha un estudio en fase II que intenta testear el tratamiento neoadyuvante con STI571. El grupo de Radioterapia Oncolgica en colaboracin con el Colegio Americano de Radiologa intenta demostrar la utilidad del STI571 en el preoperatorio de los pacientes con GIST primarios.19 Hasta la fecha, la utilizacin de la terapia sistmica en el tratamiento de los GIST, solo est aprobada para la enfermedad metastsica y recidivada. Su utilizacin en forma adyuvante o neoadyuvante solo se recomienda en el contexto de estudios clnicos. 196

197 Un trabajo publicado en el 2003 destaca el rol de la ciruga luego de terapia con STI571 para pacientes con tumores en principio irresecables225. Entre enero del 2001 y octubre del 2002 se identificaron 126 pacientes con GIST irresecables en tratamiento sistmico. Del total, 17 fueron luego a ciruga de reseccin luego de una media de tratamiento mdico de 10 meses. Un paciente (6%) evidenci una respuesta completa, 12 (70%) evidenciaron una respuesta parcial, 3 (24%) no evidenciaron respuesta y 1 (6%) present progresin de la enfermedad. 16 de los 17 pacientes recibieron una reseccin completa de la enfermedad. El trabajo concluye afirmando que la ciruga puede ser una opcin aceptable para aquellos pacientes que en principio presentaban lesiones irresecables y que demostraron una respuesta an parcial a la terapia con STI571. Un trabajo del 2004 se refiere tambin a la utilizacin del STI571 como neoadyuvante en tumores irresecables. En dos casos con esta secuencia se logr una respuesta lo suficientemente satisfactoria que permiti la reseccin quirrgica tumoral226. En nuestro medio destacamos una comunicacin personal del Dr. D. Varela. Se realiz el tratamiento con STI571 400 mg da por dos meses a una paciente de 37 aos con un tumor CD117 positivo rectal en principio candidata para una amputacin abdmino perineal. En la revaloracin post tratamiento no se evidenciaron restos de tumor ni clnicos ni en la RMN. La paciente actualmente se encuentra asintomtica plantendose el equipo tratante el mejor curso de accin (reseccin radical o seguimiento con STI571).

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Imagen 54. Respuesta al STI571 en cultivos celulares. (Tuveson D. et al. Oncogene. 2001.)

Mecanismos de resistencia

Es importante intentar contestar las siguientes preguntas relacionadas a la utilizacin del STI571: El tipo de mutacin a nivel del c-KIT puede predecir la respuesta al tratamiento? Cules son los mecanismos biolgicos que condicionan la resistencia a la droga?

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199 Se ha demostrado que en los GIST la mutacin ms frecuente se encuentra a nivel del exn 11, como ya analizamos en detalle previamente. Las otras mutacines encontradas se aprecian en el exn 9 y 13. El tipo de mutacin, segn algunos trabajos, se correlaciona con la sobrevida. El trabajo de Taniguchi demostr una sobrevida del 86% en los pacientes sin una mutacin demostrable en el exn 11 comparado con una sobrevida del 49% en aquellos con una mutacin demostrada en el exn 11 del c-KIT46. Pero independientemente de estos resultados actualmente no est claro si el tipo de mutacin condiciona o no en forma independiente el pronstico y la respuesta al tratamiento sistmico. Se ha visto s una relacin entre la efectividad de la droga y el sitio de la mutacin. Pacientes con la mutacin del exon 11 tuvieron una respuesta del 72%. En pacientes con la mutacin en el exon 9 una respuesta del 32% y del 12% en los restantes por lo cual la ciruga debe ser agresiva en estos pacientes debido a la pobre respuesta al tratamiento farmacolgico con inhibidor molecular227. Como analizramos antes es tambin importante determinar si se trata de una mutacin de tipo enzimtico o regulatorio, ya que en la mutacin de tipo enzimtico al estar modificado el receptor no responden al tratamiento con el STI571. Por otro lado la mutacin del c-KIT puede estar condicionada por diferentes mecanismos, lo cual puede tener implicancias en la accin del inhibidor de la tirosin kinasa como el STI571. Estudios de especimenes luego del tratamiento con STI571 y ampliaciones del estudio de la resistencia a la terapia en la LMC muestran algunos posibles mecanismos de resistencia a la droga. Por ejemplo la resistencia al STI571 en la LMC con crisis blstica se debe a la amplificacin gentica del BCR-ABL, as como al desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio kinasa. La falta de una respuesta completa se deba quizs a la resistencia que presentan estos tumores. Esta puede ser primaria, la presentan un 10 a 15% de los pacientes, que podra corresponder a una mutacin del gen c-Kit especfica. Pueden tambin presentar resistencia secundaria, entendiendo por esta, la que se presenta luego de una respuesta positiva inicial. Se desconoce

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200 hasta el momento los mecanismos ntimos, como pudimos analizar, a travs de los cuales se generan tanto resistencia primaria como secundaria. Estado actual del tratamiento de inhibicin molecular El STI571 es sin duda actualmente el tratamiento de primera lnea para el GIST metasttico. Los pacientes que respondan al tratamiento sistmico pueden volverse candidatos para la ciruga de las metstasis. El tratamiento sistmico debe continuarse hasta que la progresin de la enfermedad se haga evidente o los efectos colaterales sean intolerables. Los pacientes refractarios al tratamiento con STI571 son candidatos a terapias sistmicas tradicionales (R, PQT, embolizacin de la arteria heptica, etc.). La ciruga contina siendo la principal herramienta para el tratamiento del GIST primario, pero actualmente se estn ensayando combinaciones con STI571 adyuvante o neoadyuvante.

Estrategias de Futuro

Existen varios puntos vinculados a esta terapia que estn siendo estudiados. Por un lado, es claro que muy pocos pacientes con enfermedad sistmica exiben una respuesta completa al STI571. Esto puede ser explicado por el subgrupo de clulas que permanecen dormidas bajo el efecto de la droga, pero que no completan su apoptosis. El desafo de investigaciones futuras es descubrir esta variable respuesta a la droga y saber porque algunas clulas responden y otras no al tratamiento.

200

201 En segundo lugar queda por desarrollar modalidades teraputicas de segunda lnea para aquellos pacientes con resistencia primaria a la droga y para aquellos que adquieren esta resistencia luego de un perodo variable de tratamiento. En tercer lugar se est usando la experiencia en la terapia molecular y tratando de extrapolar la misma al tratamiento de otro tipo de tumores. La Imagen 55 muestra estas interrogantes. Imagen 55. Otros posibles tumores que pueden responder a terapia de inhibicin molecular.

201

202

6 Algunas consideraciones vinculadas al tratamiento de los Tumores Desmoides86

Numerosas modalidades teraputicas se han descrito para el tratamiento de los tumores desmoide, pero ninguna en forma aislada ha probado ser completamente efectiva. La poca frecuencia de stos, sumado a su variable topografa y curso clnico, lleva a que la demostracin de la eficacia de cualquier tratamiento sea dificultosa. Se describen: Ciruga Reseccin quirrgica Radioterapia Tratamiento farmacolgico
228 229

La reseccin quirrgica agresiva con mrgenes libres de lesin, contina siendo el gesto teraputico ms aceptado y que condiciona mejores resultados. Pese a esto, la magnitud de la reseccin y la influencia que tienen los mrgenes de la misma en la recurrencia local, son aspectos controvertidos. Para muchos autores la reseccin quirrgica sigue siendo la primera eleccin teraputica inclusive para la recidiva tumoral230. Segn algunos reportes, los mrgenes quirrgicos libres de lesin no son garanta de la ausencia de recidiva, aunque aseguran una mayor sobrevida libre de enfermedad. El porcentaje de recidiva en pacientes tratados exclusivamente con ciruga, y considerando globalmente todos los desmoides pueden llegar al 40%. En tumores intra abdominales se debe practicar resecciones completas intentando preservar la irrigacin y anatoma de las estructuras viscerales contiguas. Esto no es posible en tumores grandes o en aquellos que por su crecimiento han involucrado pedculos vasculares o infiltrado vsceras. En la mayora de las series, por lo menos en un tercio de los pacientes sometidos a reseccin de desmoides intra abdominales, debe realizarse variable grado de 202

203 sacrificio de intestino delgado e inclusive colon. Lo anterior condiciona cifras de morbimortalidad operatoria no despreciables que pueden oscilar entre el 10 y el 60% segn algunas series. En casos extremos de grandes resecciones, que condicionaran la constitucin de un sndrome de intestino corto, se han ensayado tcnicas de trasplante de intestino delgado. Al momento esta tcnica no ha demostrado ser eficaz con porcentajes altos de morbimortalidad. Esto lleva al planteo de algunos autores, que recomiendan evitar la ciruga en los tumores muy voluminosos, a menos que sean sintomticos (oclusin intestinal, sangrado digestivo, etc.).

Radioterapia La utilizacin de la R est limitada para los casos de tumores intra abdominales o mesentricos. Esto se debe a varios factores, como el limitado campo de administracin, la morbilidad causada por la radiosensibilidad de los tejidos vecinos, y la frecuente falta de respuesta a esta modalidad teraputica.

Tratamiento Farmacolgico 94 Se estn ensayando varios protocolos con el uso de diferentes agentes farmacolgicos para el tratamiento de estos tumores231. Los dos tipos de drogas ms usados, excluyendo los frmacos citotxicos, son los AINES y los antiestrgenos. Ambas drogas se comportan como agentes antiproliferativos. Los AINES inhiben la ciclo-oxigenasa, lo que bloquea a nivel celular la activacin de ornitin-descarboxilaza, una enzima asociada con la proliferacin tumoral. Se produce adems una disminucin en la clula tumoral de los niveles de AMPc. La ciclo-oxigenasa cataliza adems la oxidacin del cido araquidnico a precursores de las prostaglandinas. Estas afectan el crecimiento tumoral, posiblemente estimulando una subpoblacin de linfocitos T supresores promotores de la respuesta inmunolgica a las neoplasias.

203

204 Existen protocolos que utilizan Sulindac o Indometacina como primer lnea de tratamiento. In vitro se ha demostrado que el Sulindac inhibe el crecimiento de clulas desmoide. Con dosis que oscilan en 150-200mg dos veces al da se ven respuestas hasta en el 50% de los casos. La respuesta generalmente se manifiesta entre dos semanas y tres meses luego de iniciado el tratamiento, y se puede prolongar hasta dos aos. Los antiestrgenos como el Tamoxifeno o su anlogo Toremifeno, mostraron ser efectivos tambin en el tratamiento de los tumores desmoide. Compiten con los estrgenos a nivel de receptores celulares, restringiendo la activacin de una familia de genes que estimulan el crecimiento y la proliferacin celular. El tratamiento quimioterpico es frecuentemente insatisfactorio. Los resultados no son concluyentes y la utilizacin es espordica. Es indicada en un nmero limitado de casos, como recurrencias tumorales irresecables, que no responden a otras terapias de primera lnea. Algn reporte reciente refiere respuestas efectivas con la utilizacin de drogas antisarcoma como dexorrubicina, decarbacina, actinomicina C y carboplatino. Estas induciran respuestas parciales o completas en tumores desmoide asociados a FAP. Su indicacin se limita a tumores irresecables. La toxicidad de esta modalidad teraputica es alta en todas las series. Otros agentes farmacolgicos como testolactona, megestrol, progesterona, teofilina, clortiazida, colchicina, interfern gamma y cido ascrbico utilizados como agentes nicos o en combinacin con AINES o antiestrgenos fueron usados en el tratamiento de tumores desmoide irresecables con resultados variables.

El Futuro en el tratamiento de los desmoides Los intentos futuros para mejorar los resultados teraputicos en esta enfermedad, se estn centrando en el anlisis molecular de la mitognesis de los fibroblastos.

204

205 Los potenciales blancos farmacolgicos serian factores reguladores de la proliferacin celular como el factor de crecimiento insulino simil (IGF-I), vinculado a la regulacin de la apoptosis. La inhibicin de la ciclo-oxigenasa por los AINES se ha demostrado que disminuye la proliferacin celular en tumores colorectales. El efecto producido por stos en el tejido conjuntivo de los plipos, puede ser extrapolado para el tratamiento de los desmoides. La irregular respuesta de los tumores a los antiestrgenos como el tamoxifeno, podra estar explicada por la presencia de al menos dos tipos de receptores estrognicos intracelulares diferentes. Este es otro aspecto a identificar para optimizar la indicacin y predecir mejor la respuesta a los diferentes tratamientos.

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206 PRONSTICO Y SEGUIMIENTO DE LOS TUMORES ESTROMALES DEL TUBO DIGESTIVO

Los factores pronsticos de los tumores estromales ya fueron analizados ampliamente en otra parte de este trabajo. Recordamos que juegan un papel importante la topografa tumoral, el tamao de las lesiones y el ndice mittico de las mismas. La Tabla 26 muestra la sobrevida en funcin de la topografa lesional segn la serie de Ng. La Tabla 27 muestra una serie de sobrevida a 5 aos en funcin del tamao lesional y el nmero de mitosis. Tabla 26. (Ng EH, Pollock RE, Romsdahl MM. Cancer 1992 Mar) Sobrevida a 5 aos Estmago Delgado 50 60% 40 50%

Tabla 27. (Koga H et al. Am J Gastroenterol 1995 Aug; 90(8): 1307-12) Sobrevida a 5 aos de GISTs Tamao <6 >6 <6 >6 Mitosis por 20 CGA <4 <4 >4 >4 Sobrevida a 5 aos 97.5% 91.5% 80.0% 17.7%

Otro factor analizado que juega un papel importante en el pronstico de estos enfermos es el estatus oncolgico al momento del diagnstico y el tipo de reseccin quirrgica realizada. En los tumores primarios sin evidencia de

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207 enfermedad sistmica, la reseccin R0 (sin tumor residual micro ni macroscpico) es un factor pronstico independiente favorable. De todos modos, la sobrevida en general para estos pacientes no es buena con un promedio a los 5 aos del 56%. Tienen adems estos tumores una alta tasa de recurrencia estando libres de enfermedad luego de un seguimiento prolongado solo un 10% de los pacientes Se citan cifras de sobrevida de 30% al ao en la era pre- STI571 versus 90% de sobrevida al ao en la era post- STI571 para los pacientes con enfermedad metastsica. La Tabla 28 muestra series histricas con sus porcentajes de resecabilidad y de sobrevida a 5 aos. Tabla 28. (DeMatteo et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors, recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231: 51-58)

Actualmente adems como pudimos ver, el grado de respuesta a la terapia de inhibicin molecular es otro factor a tener presente en el anlisis pronstico de los GIST metastticos. Por supuesto que estos porcentajes se refieren principalmente a tumores estromales malignos.

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208 El pronstico en caso de leiomiomas o tumores neurognicos tipo schwannomas es excelente, considerandose estas lesiones benignas. En cuanto al seguimiento de estos pacientes se ha visto que el 40 60 % de las recurrencias se ve en los 2 primeros aos. Por ello a pacientes en los cuales se realizo una reseccin R0, se debera hacer un control anual preferentemente con imagenologa (TC o RMN). De esta manera se lograr un diagnstico precoz de la recada heptica y en algn caso peritoneal, con el objetivo de iniciar la terapia sistmica. No hay trabajos actuales que recomienden un protocolo de seguimiento. Para el seguimiento de la terapia onco especfica con STI571 en el caso de tumor metastsico, la utilizacin del PET- scanner es muy indicada232 233.

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209 TUMORES ESTROMALES DEL TUBO DIGESTIVO CONSIDERACIONES FINALES Como pudimos apreciar durante el desarrollo del tema existen varios aspectos vinculados a los tumores estromales del tubo digestivo que merecen consideracin. Son tumores de relativa baja frecuencia, sobre todo si los comparamos con los tumores epiteliales del tubo digestivo. Su histologa es bastante homognea con los estudios antomo patolgicos convencionales, pero la inmunohistoqumica permite claramente diferenciar los diferentes subgrupos histolgicos (GIST, leiomioma-leiomiosarcoma, schwannoma). Su importancia radica en su potencial biolgico incierto en la mayora de los casos y en la posibilidad de terapia sistmica especfica de los GIST. Se distribuyen a todo lo largo del intestino con clara mayor frecuencia a nivel del estmago Su forma de presentacin clnica es inespecfica y se debe siempre recurrir a la paraclnica para lograr el diagnstico. La ciruga contina siendo la herramienta teraputica fundamental para las lesiones primarias resecables. Los GIST metastticos cuentan con una terapia efectiva sistmica onco especfica (STI571). Este es el nico ejemplo hasta la fecha de este tipo de tratamiento para los tumores slidos. Pese a estas armas teraputicas el pronstico global dista de ser bueno. La mayora de las series muestra una sobrevida a 5 aos que ronda el 50%. Quedan an puntos importantes por definir en el manejo de estas lesiones, fundamentalmente en lo que respecta al tratamiento adyuvante y neoadyuvante con STI571.

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210 CASOS CLNICOS Se ilustran una serie de casos clnicos documentados por el autor durante la etapa formativa y docente en la Clnica Quirrgica 2 del Hospital Maciel y como cirujano del Departamento de Ciruga del H.C.FF.AA. CASO CLNICO N 1. GIST Esofgico. Historia Clnica. S.F. Paciente mujer de 22 aos sin antecedentes personales a destacar. Comienza varios meses previo a la consulta con cuadro caracterizado por disfagia para slidos de carcter orgnico (permanete pero no progresiva). No regurgitaciones ni sialorrea. No elementos de sndrome mediastinal. No repercusin general. El examen clnico es normal no aprecindose elementos de repercusin hematolgica ni nutricional. Dada la edad de la paciente surgen dudas en cuanto al planteo clnico de lesin orgnica esofgica. Paraclnica. - Fibroesofagogastroscopia: a 20 -22 cm de la arcada dentaria sobre cara posterior del esfago, se aprecia una lesin alargada recubierta por mucosa de aspecto algo irregular, que permite el pasaje del endoscopio. Resto del esfago y estmago sanos. Se biopsia la lesin. - Anatoma patolgica: el material examinado consiste en tejido inflamatorio inespecfico, y material necrtico, no identificandose elementos de valor diagnstico. - Esofagogastroduodeno con doble contraste: se aprecia en el tiempo esofgico una dilatacin moderada del rgano, con imgenes de sustraccin de contraste en su interior que sugieren la presencia de una lesin orgnica sobre todo en el tercio superior y medio del esfago torcico. Buen pasaje del medio de contraste al estmago que se presenta sin elementos radiolgicos a destacar. (Imagen 1)

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211 Imagen 1. EGD. Caso Clnico 1.

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212 - TC Trax: a nivel de esfago torcico superior y medio se aprecia un rgano dilatado con imagen slida vinculada a la cara posterior y que protruye hacia la luz. (Imagen 2). Imagen 2. TC Trax. Caso Clnico 1.

212

213 - Eco Endoscopa: lesin slida parietal esofgica que se extiende por el plano submucoso y parece originarse a nivel de la capa muscular. (Imagen 3). Imagen 3. Ecoendoscopa. Caso Clnico 1.

Tratamiento. Luego de la valoracin paraclnica, y con el planteo de tumor estromal del esfago, se decide la resolucin quirrgica del cuadro. Se plantea en primer trmino un abordaje torcico mediante una toracotoma posterolateral derecha. De la exploracin se destaca un esfago dilatado, de paredes engrosadas pero macroscpicamente sanas. Se realiza una apertura longitudinal del rgano con el objetivo de completar la valoracin antomo topogrfica de la lesin y eventualmente valorar la

213

214 posibilidad de una enucleacin, con el fin de conservar la integridad antomo funcional del rgano. Una vez realizada esta maniobra se constata en el interior de la luz una lesin ahusada que impresiona cubierta de mucosa, no pudiendose identificar el punto de contacto o implantacin en la pared del rgano. (Imagen 4 y 5). Imagen 4. Apertura intraoperatoria del esfago. Caso Clnico 1.

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215 Imagen 5. La masa tumoral impresiona intraesofgica, no pudiendose identificar el punto de origen en la pared del rgano.

215

216 Dado el tamao tumoral, y sobre todo por la imposibilidad de definir los lmites de reseccin, se decide proceder a realizar una esofagectoma casi total. Se cierra la brecha esofgica realizada y se moviliza el rgano en sentido proximal y distal en forma completa. Se deja un drenaje pleural y se cierra la toracotoma. Se cambia de posicin a la enferma y se realiza un abordaje abdominal por incisin mediana supraumbilical. Se completa la movilizacin esofgica por va transhiatal. Por una cervicotoma preesternocleidomastoidea izquierda se completa la movilizacin y seccin esofgica. Se extrae la pieza por el abdomen y se decide utilizar como rgano de reemplazo esofgico el colon. Se realiza una esfagocoloplastia posicionada en mediastino posterior y anastomosada al cuello. La paciente tuvo una buena evolucin postoperatoria, sin complicaciones. Imagen 6. Pieza de reseccin. Caso Clnico 1.

216

217 Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: se reciben mltiples fragmentos de aspecto blanquecino amarillento, friables, que se incluyen para estudio histolgico. No involucran la mucosa. (Imgenes 7 y 8). Microscopa: proliferacin submucosa de clulas fusiformes con citoplasma eosinfilo. Aspecto histolgico de tumor estromal. (Imagen 9). Inmunohistoqumica: CD117+. (Imagen 10). Conclusin: GIST esofgico con patrn histolgico de alto grado.

Imagen 7. Aspecto macroscpico del tumor. Caso Clnico 1.

217

218 Imagen 8. Aspecto macroscpico del tumor al corte. La lesin respeta la mucosa. Caso Clnico 1.

Imagen 9. Microscopa. Clulas de aspecto fusiforme. Caso Clnico 1.

218

219

Imagen 10. Inmunohistoqumica. CD117 + en forma difusa y homognea. Caso Clnico 1.

En suma: 22 aos. Mujer. GIST esofgico de alto grado resecado en forma completa. Se planea un seguimiento estricto fundamentalmente imagenolgico con el objetivo de deteccin precoz de recidivas tumorales o metstasis a distancia. No se plantea en principio el tratamiento en forma sistmica con STI571 como adyuvante, ya que esta prctica no est an aprobada.

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220 CASO CLNICO N 2. Leiomioma esofgico. Historia Clnica. N 399131. H.C.FFAA. S.V. Mujer. 32 aos. Antecedentes personales de HTA tratada IECA. En estudio por HTA primaria. Historia clnica caracterizada por disfagia para slidos que es intermitente, sin episodios de afagia. No otros elementos de sndrome esofgico. No historia de reflujo gastro-esofgico. Adelgazamiento voluntario (dieta) de varios kilos en los ltimos meses. Del examen fsico se destaca un biotpo longilneo. No anemia. Buen estado nutricional. Examen pleuro-pulmonar y abdominal normal. Paraclnica. Rx Tx. Este estudio fue el primero realizado en la valoracin de su HTA. Se destaca claramente un ensanchamiento del mediastino superior de bordes regulares. No hay imgenes patolgicas en el resto del estudio. (Imagen 1). Imagen 1. RxTX. Ensanchamiento mediastino superior. Caso Clnico 2.

Imagen completa.

Detalle

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221 Fibroesofagogastroscopia: a 20 cm de la arcada dentaria se aprecia una lesin elevada, trilobulada, submucosa del esfago. Se biopsia. Ocupa dos tercios de la circunferencia y se extiende 4 a 5 cm en sentido distal. Mucosa sana. Aspecto endoscpico de lesin submucosa. Anatoma Patolgica: se reciben 3 fragmentos de 1 a 2 mm que se incluyen totalmente. Secciones de 2 fragmentos de mucosa malpighiana de tipo esofgico de arquitectura conservada, que presentan escasos cambios inflamatorios inespecficos. Un tercer fragmento est formado por fibras musculares lisas dispuestas en haces cortos en diferentes direcciones. Dado el dato endoscpico de lesin submucosa, podra corresponder a un leiomioma. Esofagogastroduodeno con doble contraste: Se observa alteracin de la distensibilidad del esfago a nivel del tercio medio (en su sector superior). Importante reflujo gastro-esofgico de rpida aclaracin. Estmago de evacuacin normal, sin signos de lesin. Bulbo y arco duodenal sin alteraciones. Imgenes 2 y 3. Imagen 2. Se aprecia claramente un desfiladero de bordes regulares en viculacin con la imagen del mediastino superior. Caso Clnico 2.

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222 Imagen 3. Tpica imagen de lesin orgnica submucosa con bordes regulares que traducen mucosa sana. Caso Clnico 2.

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223 TC Trax: engrosamiento de la pared del esfago a nivel del tercio superior del trax que se extiende por lo menos 5 cm y que estenosa casi totalmente la luz y condiciona una dilatacin supreestentica. No se aprecian adenopatas mediastinales. Imagen 4. Imagen 4. Imagen tomogrfica de lesin parietal esofgica que ocupa por lo menos dos tercios de la circunferencia y estenosa la luz del rgano. Caso Clnico 2.

223

224 Ecoendoscopa: a 25 cm de la arcada dentaria se observa lesin submucosa que ocupa 2/3 de la circunferencia, con mucosa sana y que se extiende 2 cm en sentido distal. Estmago y duodeno sanos. La ecoendoscopa realizada con transducers de 7,5 y 12 MHz muestra que dicha lesin se corresponde con un engrosamiento de la muscularis propia. Resto de los sectores de aspecto ecogrfico normal. No se vieron adenopatas ni compromiso de estructuras vecinas. En suma: lesin esofgica que ecoendoscpicamente corresponde a un tumor estromal. Tratamiento. Se discute en ateneo y se decide realizar a la paciente un abordaje por toracotoma posterolateral derecha para valorar la posibilidad de enucleacin completa de la lesin. De esto no ser posible, por el tamao de la misma, se plantea realizar una esofagectoma casi total. De la exploracin se destaca que la lesin esofgica no compromete la capa muscular externa longitudinal del rgano y que ocupa 3/4 de la circunferencia del rgano. Imagenes 5 y 6. Imagen 5. Visin intraoperatoria de la lesin. Caso Clnico 2.

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225 Imagen 6. Visin intraoperatoria de la lesin. Caso Clnico 2.

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226 Dado que la masa tumoral es principalmente posterior y el cuadrante esofgico respetado es anterior, como se apecia en las imgenes anteriores, se procede a liberar el esfago proximal y distalmente, a rotarlo y a realizar una miotoma longitudinal en la cara posterior para intentar la enucleacin. Se destaca un claro plano de diseccin entre el tumor y la capa muscular adyacente y entre el tumor y la mucosa. Se logra la enucleacin completa sin abrir la mucosa y se cierra la capa muscular longitudinal con sutura reabsorvible. Imgenes 7 y 8. Imagen 7. Apertura longitudinal de la capa muscular e inicio de enucleacin. Caso Clnico 2.

226

227 Imagen 8. Se aprecia un claro plano de diseccin entre el tumor y la capa muscular externa, as como entre el tumor y la mucosa (arriba). En la imagen inferior se procede al cierre de la capa muscular con la mucosa intacta.

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228 La paciente cursa un postoperatorio sin incidentes y es dada de alta a la semana de la ciruga. La Imagen 9 muestra el estudio contrastado esofgico realizado a la paciente previo al alta. Imagen 9. Transito esofgico postoperatorio que muestra un buen pasaje y descarta fugas de contraste. Caso Clnico 2.

Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: tumoracin lobulada, blanco amarillenta de consistencia firme de 6x4 cm aproximadamente. Imagen 10. Imagen 10. Aspecto macroscpico de la pieza. Caso Clnico 2.

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229 Microscopa: patrn histolgico constitudo por clulas fusiformes, alargadas, dispuestas en forma regular, compatible con lesin de origen muscular. No se aprecian mitosis ni atipas nucleares. Por las caractersticas histolgicas corresponde a una tumoracin estromal benigna, un leiomioma esofgico. Resta valoracin inmunohistoqumica.

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230 CASO CLNICO N 3. GIST Gstrico con diferenciacin mioide. Historia Clnica. Clnica Quirrgica 2. Hospital Maciel. O.S. Hombre. 75 aos. Montevideo. HTA tratada con IECA. Comienza tres das antes del ingreso con cuadro caracterizado por melenas, que repite en tres oportunidades por lo que consulta al hospital. No hematemesis. No repercusin hemodinmica al ingreso. Como AEA refiere desde hace varios meses anorexia, astenia y adinamia. Adelgazamiento discreto en el ltimo tiempo. Repugnancia selectiva, plenitud precoz y distensin abdominal postprandial desde la misma fecha. Al examen fsico se destaca paciente normocoloreado con PA de 130/80 mmHg. Repercusin nutricional leve. Abdomen plano, simtrico, blando, depresible e indoloro. No tumoraciones ni visceromegalias. T.R: ampolla sana. Melenas al guante. Con el planteo de probable lesin orgnica gstrica, se ingresa y solicita paraclnica. Paraclnica. Hemograma: Hb 12,6 g/dl. Htco: 39,4%. Fibroesofagogastroscopa: Esfago: sin lesiones. Cardias: caractersticas y topografa habitual. Estomago: residual en ayunas con escasos restos de alimentos. A nivel de cuerpo bajo sobre gran curva presenta gruesa lesin elevada redondeada, ssil, de ms de 4 cm, de base ancha con pliegues en puente. Parte de la superficie de la misma es de color pardo negruzco, y parte presenta mucosa algo congestiva. Al contacto con la pinza de biopsia su consistencia es firme elstica. Se biopsia. Ploro: regular y permeable. Bulbo duodenal y D II: sin lesiones. Imagen 1.

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231

Imagen 1. Aspecto endoscpico de lesin gstrica. Caso Clnico 3. Lesin elevada y ulcerada.

atoma Patolgica: Macroscopa: 1) 8 fragmentos parduscos de 2mm. 2) 2 fragmentos grisceos de 2mm. Microscopa: 1) secciones de mucosa gstrica que muestra hiperplasia foveolar con epitelio intensamente regenerativo, ausencia de mucosecrecin y erosin. Se asocian sectores de aspecto hiperplsico. Las criptas son regenerativas. Corion edematoso con extravasacin de glbulos rojos e infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario y PMN. No se observa metaplasia intestinal ni elementos de malignidad en el material examinado. 2) las secciones examinadas corresponden a tejido de granulacin con vasos de endotelio prominente, fibrina y glbulos rojos. Infiltrado inflamatorio leucocitario con escasos plasmocitos.

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232 Ecoendoscopa Gstrica: Esfago: sin lesiones. Cardias: de topografa y caracteres normal. Estomago: residual con algunos alimentos. A nivel de cuerpo bajo, sobre gran curva, se observa lesin ulcerada ssil, redondeada, blanca, de aspecto submucoso, de aproximadamente 30 mm de dimetro con ulceracin central de 10 mm. Resto de la mucosa gstrica sana. Ploro y duodeno: sano. Imagen 2. Imagen 2. La ecoendoscopa: muestra que la lesin es submucosa, con un dimetro de 24,8 mm x 14,4 mm. Se observa claramente la zona ulcerada con exposicin de la lesin a la luz gstrica. Caso Clnico 3.

Con el planteo de tumor gstrico submucoso, se plantea el tratamiento. Tratamiento: Se realiz la reseccin quirrgica de la lesin con margen mnimo. Mediana supraumbilical. Se palpa lesin firme de gran curva entre cuerpo y antro. Se realiza gastrostoma, se evidencia una lesin que impresiona submucosa y ulcerada (Imagen 3). No se evidencian adenomegalias. Hgado y peritoneo sin lesiones. Reseccin parietal total de la tumefaccin con mrgenes de 0,5 1 cm. Cierre de la gastrostoma con sourget de polipropileno 4.0. Reseccin de ganglio

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233 linftico del epipln mayor y de la raz del mesocolon. Cierre parietal con polipropileno 1. Cierre de piel. Buena evolucin postoperatoria. Imagen 3. Aspecto macroscpico intraoperatorio. Caso Clnico 3.

Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: 1- La lesin submucosa mide 2 x 1,5 x 1,4 cm, aspecto circunscrito, impresiona encapsulada, coloracin parda. La mucosa subyacente no muestra elementos a destacar salvo la ulceracin ya descrita en la extempornea. 2- Rotulado como ganglio de la curvatura mayor se recibe un fragmento tisular irregular de 1 x 0,8 x 0,5 cm blanquecino. Se incluye en 2 fragmentos. 3- rotulado como ganglio de raz del mesocolon se recibe 1 fragmento de 0,5 x 0,3 x 0,8 cm blanquecino. Se incluye en 1 fragmento. Microscopa: Secciones de pared gstrica que muestran en topografa submucosa, una proliferacin celular de estirpe mesenquimtica con crecimiento expansivo, sin cpsula verdadera aunque aparece pseudocpsula. Adopta un patrn slido con pequeos haces cortos de clulas ovoideas

233

234 alargadas, ocasionalmente fusiformes que adoptan un aspecto epitelioide en sectores. Citoplasma eosinfilo plido con pequea vacuola clara perinuclear. Ncleo ovoideo con cromatina en grumos. No se observan mitosis. Abundantes capilares ectasicos. Aislados eosinofilos. La mucosa suprayacente esta focalmente ulcerada, con colgajos leucopiocitatios y fibrina asociando cambios regenerativos. Se examinan 3 ganglios linfticos que muestran arquitectura conservada, hiperplasia folicular dilatacin e histiocitosis sinusal. El material referido como raz del meso colon corresponde a 2 ganglios linfticos con similares caracteres a los descritos en los 3 anteriores. Inmunohistoqumica: Se realizan tcnicas de inmunohistoqumica para Vimentina, protena S 100, desmina, actina y CD34. Se utilizan testigos internos y externos positivos. Se obtienen los siguientes resultados: Vimentina: negativo en la proliferacin, positiva en la pared de los vasos. Desmina: positividad muy leve citoplasmtica difusa, positividad intensa en el msculo liso. Protena S 100: negativa en la proliferacin, positiva en clulas aisladas intralesionales (clulas reticulares). CD 34: negativo en la proliferacin, positiva en la pared de los vasos. Actina: negativo en la proliferacin, positiva en el msculo liso y en los vasos. Se enviaron mustras de tejido al exterior para realizacin de CD117 para confirmacin definitiva de GIST. En suma: la imagen histopatolgica corresponde a un tumor estromal benigno (GIST). El perfil inmunohistoqumico, donde se destaca la leve positividad para la desmina, sugiere que se trata de un tumor estromal con diferenciacin muscular lisa.

234

235 CASO CLNICO N 4. GIST Gstrico. Historia Clnica. Clnica Quirrgica 2. Hospital Maciel. A.A. Mujer de 69 aos. Paciente portadora de una lipomatosis difusa. Lipoma interescpulo torcico por lo que se realiza TC traco abdominal. Imgenes 1 y 2. TC traco abdominal: En cara posterior del estmago, probablemente en la regin fndica, se observa tumoracin slida de 3 cm de dimetro mayor, bien delimitada de densidad homognea con umbilicacin central, que protruye hacia la luz. No adenomegalias. Debido a este hallazgo radiolgico se profundiza en el interrogatorio. No anorexia ni repugnancia selectiva. Dispepsia atpica caracterizada por hambre dolorosa. No RGE. No pirosis. No plenitud precoz. TDB: no melenas. AP: hace 35 aos lipoma mamario. Reintervenciones varias por la misma causa. Examen: P y M bien coloreadas. Buen estado general. BF: s/p. CV y PP s/p. Tumoracin supraclavicular izq. de 6 cm poco limitada, ovoidea de superficie lisa, consistencia elstica, indolora. Imagen 1. Lesin gstrica slida vinculada a la cara posterior fndica. Caso Clnico 4.

235

236 Imagen 2. TC con paciente en decbito ventral evidencia claramente la lesin gstrica vinculada a la cara posterior. Caso Clnico 4.

Fibroesofagogastroscopia: Esfago s/p. Cardias: s/p. Estmago: residual en ayunas claro y escaso. A nivel del fundus se observa gruesa lesin elevada de aprox. 40mm de base ancha con pliegue en puente, superficie de color rojo vinoso finamente irregular con ulceracin central, se biopsia (fco 1). Prximo a la misma presenta rea de mucosa de unos 10 mm ligeramente sobreelevada, superficie plida, regular, se biopsia (fco2). Ploro, bulbo duodenal y DII sanos. En suma: lesin de aspecto submucoso en fundus gstrico. Area de mucosa sobreelevada tambin en fundus, ambas a determinar por A. Patolgica. Esofagogastroduodeno por doble contraste: esfago s/p. No se observa RGE ni HH.

236

237 Imagen vegetante de superficie lisa de aprox. 4 x 3,5 cm con umbilicacin central a nivel del sector posterior central derecho del fundus gstrico. Resto del estmago sin lesiones. Abundante lquido residual en la luz. Bulbo y resto del duodeno sin alteraciones. Imagen 3. Imagen 3. EGD. Caso Clnico 4.

Anatoma Patolgica: Fco 1: secciones de mucosa gstrica que muestran epitelio regenerativo y una proliferacin celular de estirpe mesenquimatosa con arquitectura slida y en heces de clulas fusiformes, en ocasiones con aspecto

237

238 epitelioide. Muestran citoplasma eosinfilo y ncleos ahusados con extremos sanos y ncleos con cromatina gruesa y granular. No se reconocen mitosis. En sectores se reconoce una vacuola perinuclear. Se observan tambin vasos de paredes gruesas y escaso infiltrado linfocitario. Fco 2: Secciones de mucosa gstrica fndica sin epitelio regenerativo ni metaplasia intestinal, escaso infiltrado linfoplasmocitario en el corion y muscularis mucosae algo ensanchada. Se asocia un pequeo fragmento de tejido muscular liso. En suma: Fco 1: tumor estromal con un perfil de benignidad. Fco 2: mucosa gstrica fndica con muscularis mucosae ensanchada. Tratamiento. Con el diagnstico de lesin estromal gstrica se decide la realizacin de una laparotoma exploradora. Se destaca de la exploracin una lesin gstrica vinculada a la cara posterior del cuerpo en relacin con la curvatura menor. No elementos de exteriorizacin serosa, ni adenopatas regionales. Se realiza una reseccin gstrica atpica, parcial de la pequea curva. Cierre de la brecha gstrica en dos planos con material reabsorvible. Imagen 4. Buena evolucin postoperatoria. Alta a domicilio sin complicaciones. Imagen 4. Reseccin Gstrica parcial. Caso Clnico 4.

238

239 Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: Imagen 5. Imagen 5. Caso Clnico 4.

Microscopa: lesin que presenta clulas ahusadas, fusiformes con clara eosinofilia y que se extiende sin invadir la mucosa. Imagen 6. Imagen 6. Caso Clnico 4.

nmunohistoqumica. CD117 positivo. En Suma: GIST Gstrico.

239

240 CASO CLNICO N 5 GIST Gstrico con diferenciacin neural (GANT). Historia Clnica. 0406073. H.C.FFAA. N.V. Paciente mujer de 52 aos. En estudio por HTA. De la valoracin paraclnica de la paciente se detaca la realizacin de una TC abdominal que evidencia una tumoracin slida vinculada al estmago. TAC Abdomen: por delante del cuerpo del pncreas, desplazando la cara posterior del estmago, se visualiza proceso expansivo, de densidad slida y homognea tras la administracin de contraste i/v, de aproximadamente 45x36 mm de dimetro mayor. Dicha imagen puede corresponder, de acuerdo al dato clnico (HTA primaria?), a tumoracin suprarrenal ectpica. Imagen 1. Imagen 1. Tumoracin slida vinculada a la cara posterior del estmago. Caso Clnico 5.

240

241 Dado el hallazgo tomogrfico y el planteo de suprarrenal ectpica se solicitan dosificacin de metabolitos de las catecolaminas para descartar un feocromocitoma, que son normales. Del resto de la valoracin paraclnica se destaca. Fibroesofagoduodenoscopia: elementos de gastritis leve. Resto s/p. Ecoendoscopa gstrica: a nivel de la cara posterior de cuerpo gstrico, se aprecia una imagen redondeada, hipoecoica, bien delimitada, con un dimetro de 36x34 mm y que est en contacto con la serosa pero no impresiona originarse en la pared gstrica. Imagen 2. Imagen 2. Aspecto ecoendoscpico de la lesin. Caso Clnico 5.

241

242 RMN: proceso expansivo vinculado a la pared posterior del estmago, eventualmente originado en la misma. Mide 43x38 mm y se impregna con el gadolinio. Imagen 3. Imagen 3. RMN. Caso Clnico 5.

Para descartar un feocromocitoma extra adrenal se solicit un Centellograma con MIBG 131, especfico para esta patologa. El informe concluye que la lesin es intensamente captante del MIBG y compatible con un feocromocitoma extra adrenal. Imagen 4. Imagen 4. Caso Clnico 5.

242

243 Con el planteo de probable feocromocitoma extra adrenal se decide realizar su tratamiento quirrgico. Tratamiento. Se realiza una laparotoma por incisin mediana supraumbilical. De la exploracin se destaca, a nivel de la transcavidad de los epiplones, una tumoracin slida, bien delimitada, que impresiona estar adherida al estmago. Imagen 5. Durante la diseccin del tumor se abre en forma puntiforme la pared gstrica. Se cierra en dos planos. El resto del abdomen no presenta nada a destacar. Imagen 5. Tumoracin retrogstrica. Caso Clnico 5.

La paciente present una buena evolucin postoperatoria y fue dada de alta a la semana sin complicaciones.

243

244 Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: lesin slida, firme al corte, blanco nacarada. Imagen 6. Imagen 6. Aspecto macroscpico. Caso Clnico 5.

Microscopa: lesin con un patrn de clulas fusiformes entrelazadas con marcada eosinofilia. Imagen 7. Algunas caractersticas estructurales sugieren una diferenciacin de Sistema nervioso autnomo. Imagen 7. Microscopa. Caso Clnico 5.

244

245 Inmunohistoqumica: CD117 +, CD34 +, Cromogranina A +, S-100 Neg. Imagen 8. En Suma: GIST con diferenciacin neural (GANT). Imagen 8. Patrn inmunohistoqumico. Caso Clnico 5.

S-100 Neg. CD117 +

Cromogranina A +

CD34 +

Dado en resultado de la anatoma patolgica, la paciente fue reintervenida para ampliar el mrgen de reseccin gstrica. Se realiza una reseccin parietal total del sector de cara posterior vinculada a la lesin. Buena evolucin. Anatoma Patolgica: pared gstrica sin lesiones. 245

246 CASO CLNICO N 6. GIST Gstrico.

Historia Clnica. Clnica Quirrgica 2. Hospital Maciel. F.B. Mujer de 70 aos. No AP a destacar. Historia de varios meses de evolucin caracterizada por una dispepsia atpica. La paciente relata un dolor epigastrico gravativo no claramente vinculado con las ingestas. No hematemesis ni melenas. No anorexia. No repugnancia selectiva ni plenitud precoz. No adelgazamiento. Del examen fsico se destaca una paciente sin anemia clnica con un buen estado nutricional. El abdomen es algo globuloso, y no se palpan tumoraciones ni visceromegalias. Con el planteo clnico de probable lesin orgnica gstrica, se solicitan estudios paraclnicos. Paraclnica. Fibroesofagogastroscopia: esfago sin lesiones. A nivel de fondo gstrico se aprecia una lesin redondeada, vegetante, que abomba hacia la luz y que est cubierta de mucosa sana. Resto del estudio sin particularidades. En suma: imagen endoscpica de tumor gstrico submucoso. Imagen 1. Imagen 1. Aspecto endoscpico de lesin gstrica. Caso Clnico 6.

246

247 TC Abdomen: tumoracin slida, homognea, viculada a la cara posterior del fundus gstrico, y que se proyecta hacia la luz del rgano. Hgado sin imgenes patolgicas. No adenopatas en los territorios explorados. Imagen 2. Imagen 2. Aspecto tomogrfico de tumor estromal gstrico. Caso Clnico

6.

Con el planteo de probable lesin estromal gstrica, se decide completar los estudios de valoracin general y coordinar una laparotoma exploradora.

247

248 Tratamiento. Se aborda el abdomen por una incisin mediana supraumbilical. De la exploracin quirrgica se destaca un hgado y peritoneo sanos. A nivel del fundus gstrico se destaca la presencia de una tumoracin slida, bien circunscripta a la pared del rgano. No adenopatas perigstricas ni regionales. Imagen 3. Imagen 3. Exploracin intraoperatoria. Lesin slida gstrica en cara posterior de fundus. Caso Clnico 6.

248

249 Se procede a realizar una reseccin gstrica atpica, involucrando la tumefaccin y el sector de pared gstrica a la que pertenece en forma completa y con mrgenes viscerales macroscpicamente libres. Se cierra la brecha gstrica en dos planos con sutura reabsorvible. Imagen 4. Imagen 4. Reseccin parcial de pared gstrica involucrando el tumor y cierre de la brecha visceral. Caso Clnico 6.

249

250 La paciente present una buena evolucin y fue dada de alta sin complicaciones. Estudio Anatomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: tumoracin parietal gstrica slida, blanquecina que respeta la mucosa. Imagen 5. Imagen 5. Pieza de reseccin. Caso Clnico 6.

Microscopa: patrn celular constitudo por clulas ahusadas, fusiformes, compatible con tumor estromal, probablemente GIST, a definir por inmunohistoqumica.

250

251 CASO CLNICO N 7. Schwannoma Gstrico. Historia Clnica. (Caso presentado en las reuniones cientficas de la Sociedad de Ciruga del Uruguay) 81. L.V. Mujer 51 aos procedente de Minas. Enviada para valoracin por tumoracin abdominoplvica. Sufrimiento digestivo alto inespecfico. No anorexia, no repugnancia selectiva. No historia de sangrado digestivo alto ni bajo. Relata adelgazamiento de 8 kg en los ltimos 4 meses. Buen estado general, sin anemia. No impresiona adelgazada. Abdomen plano, blando, depresible, indoloro. Se palpa tumoracin intraabdominal, en hipogastrio, firme, mvil, de lmites netos de 10 por 10 cm, con polo inferior suprapbico. No ascitis. Tacto rectal: tumoracin en fondo de saco de Douglas, mvil. Mucosa rectal sana. Tacto vaginal: dicha tumoracin no parece vinculada al aparato genital. Planteo clnico: Dado el sufrimiento digestivo alto inespecfico acompaado de un adelgazamiento pronunciado se plantea una patologa orgnica gstrica; un cancer gstrico. En cuanto a la tumoracin abdominoplvica se plantea pudiera corresponder a un secundarismo peritoneal, a un tumor de Krukenberg, o a una patologa asociada. Con este planteo clnico es que se solicitan los estudios paraclnicos.

251

252

Paraclnica.
Fibroesofagogastroscopia: en cara posterior de cuerpo gstrico se aprecia gruesa sobreelevacin, que respeta la mucosa pudiendo corresponder a compresin extrnseca o a tumoracin submucosa. Imagen 1.

Imagen 1. Lesin gstrica sobreelevada cubierta de mucosa sana. Caso Clnico 7.

252

253 Esofagogastroduodeno por doble contraste: estmago hipotnico que con la paciente de pie llega hasta la pelvis. No elementos obstructivos, con buen pasaje al duodeno. Imagen de defecto de relleno en el sector distal de la curvatura mayor, de superficie lisa y ngulos agudos con la superficie del rgano. Impresiona lesin de crecimiento submucoso. Imagen 2.

Imagen 2. EGD que evidencia lesin antral que arrastra el estmago hacia la pelvis. Caso Clnico 7.

253

254 TAC abdominoplvica: Voluminosa tumoracin abdminoplvica.

Topografiada en lnea media, densidad vecina a las partes blandas, de 12 cm. de dimetro mayor. No impresiona vinculada al aparato genital. Discreta dilatacin del aparato urinario izquierdo. No ascitis. No adenomegalias. Hgado sano. Imagen 3. Imagen 3. Secuencia tomogrfica que muestra la lesin slida abdmino plvica vinculada al antro gstrico. Caso Clnico 7.

254

255 Planteo Diagnstico. Tumor gstrico probablemente submucoso. Tumor mesenquimatico gstrico. Por frecuencia GIST. Tratamiento. Se discute en ateneo y se decide exploracin quirrgica. Hgado sano. No ascitis ni ndulos peritoneales. No adenopatas retroperitoneales. Tumor vinculado a cara posterior de antro gstrico, que ocupa la transcavidad de los epiplones y desciende hacia la pelvis. Colon transverso sano. Resto del colon y delgado s/p. No adenopatas. Imagen 4. Imagen 4. Aspecto quirrgico de la lesin. Caso Clnico 7.

255

256 Procedimiento: Se realiza una gastrectoma distal 50%, con reconstruccin del trnsito mediante gastroyeyuno anastomosis, oral parcial, sobre asa desfuncionalizada en Y de Roux. Vagotoma troncal. Biopsia extempornea: tumor estromal gastrointestinal. Evolucin: buena evolucin postoperatoria. Alta a los 7 das sin complicaciones. Estudio Antomo Patolgico de la Pieza: Macroscopa: lesin slida, blanco amarillenta, firme al corte, viculada a la pared del estmago, pero sin comprometer la mucosa. Imagen 5. Imagen 5. Aspecto macroscpico de la pieza. Caso Clnico 7.

256

257 Microscopa: haces de clulas fusiformes con disposicin entrelazada. Agrupamientos linfoides peritumorales. Clulas con alguna atipa nuclear. Imagen 6.

Imagen 6. Microscopa. Caso Clnico 7.

257

258 Inmunohistoqumica: CD117 Neg. , CD34 Neg., AML Neg., S-100 + difuso e intenso. Imagen 7. En Suma Schwannoma Gstrico. Imagen 7. Perfil inmunohistoqumico de la lesin. Caso Clnico 7.

CD34 Neg. S-100 +

CD117 Neg.

AML Neg.

258

259 CASO CLNICO 8. GIST De Intestino Delgado. Historia Clnica. Clnica Quirrgica 2. Hospital Maciel. M.P. Hombre de 80 aos. No antecedentes patolgicos a destacar. Presenta historia de varios meses de evolucin caracterizada por un dolor abdominal inespecfico, difcil de tipificar, no claramente vinculado a las ingestas. No anorexia ni repugnancia selectiva. No melenas ni alteraciones del trnsito digestivo bajo. Al examen se destaca que se trata de un paciente con buen estado general, sin elementos de repercusin nutricional ni hematolgica. Abdomen plano y depresible. Impresiona palparse tumoracin abdominal en FID de lmites poco netos, indolora. Resto s/p. Paraclnica. Fibroesofagogastroscopa: normal. Fibrocolonoscopa: normal. TAC Abdomen: se evidencia una tumoracin slida en la proyeccin de la FID en vinculacin con las asas delgadas que no se rellena con el contraste v/o. No evidencia de adenopatas mesentricas. Hgado sin lesiones. No ascitis. Imagen 1. Imagen tomogrfica. Caso Clnico 8.

259

260 Se decide proceder a realizar una laparotoma exploradora con el objetivo de completar el diagnstico y valorar la teraputica mas adecuada. Tratamiento. De la exploracin quirrgica se destaca una gruesa lesin polilobulada, slida, vinculada al ileon de donde se origina macroscpicamente. No adenopatas palpables ni otras lesiones sincrnicas a destacar. Imagen 2. Se realiza una reseccin segmentaria de intestino delgado, con mrgenes viscerales amplios y una entero-entero anastomosis termino terminal. Imagen 3. El paciente tuvo una buena evolucin y fue dado de alta sin complicaciones a los 7 das.

Imagen 2. Aspecto macroscpico de la lesin en la exploracin quirrgica. Caso Clnico 8.

260

261 Imagen 3. Resecin y anastomosis de delgado. Caso Clnico 8.

Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: tumoracin slida, blanco nacarada, originada en la pared del intestino delgado. No compromiso mucoso. Microscopa: tumor caracterizado por una proliferacin fusocelular. Ms de 50 mitosis por 50 HPF. Inmunohistoqumica: CD117 +, CD34 +, Desmina Neg, Actina Neg, S-100 Neg. Imagen 4. En Suma: GIST de delgado de alto grado.

261

262

Imagen 4. Inmunohistoqumica. Caso Clnico 8.

262

263 CASO CLNICO 9. Tumor Desmoide Intra Abdominal Espordico Coloileoapendicular. Historia Clnica. (Caso presentado en las reuniones cientficas de la Sociedad de Ciruga del Uruguay) 86. C.V. 44 aos. Sexo Masculino. Montevideo. 20 das previos al ingreso el paciente nota tumefaccin abdominal. La misma se topografa a nivel infraumbilical, no presentando crecimiento evidente. Indolora. El paciente no presenta ninguna alteracin del trnsito digestivo bajo ni enterorragias, rectorragias ni gleras. Trnsito digestivo alto sin particularidades. No dolor abdominal. Examen Fsico: Biotipo normolneo. Buen estado general. Abdomen asimtrico a expensas de tumefaccin topografiada a nivel de hipogastrio y fosa iliaca derecha. La misma se atena al contraer los msculos de la pared anterolateral del abdomen durante la inspeccin dinmica. No se moviliza con los movimientos respiratorios. No dolor con dichas maniobras. No circulacin colateral. Piel sana. Palpacin: tumoracin de aproximadamente 7-8 cm de dimetro, redondeada, topografiada en fosa iliaca derecha e hipogastrio, de superficie lisa, consistencia firme, no ptrea, e indolora. No se moviliza con la respiracin pero s con la palpacin sobre todo transversalmente. Dicha tumefaccin desaparece con la contraccin muscular. Se plantea probable lesin orgnica de colon por lo cual se solicita paraclnica. Paraclnica. Estudios humorales de rutina: s/p. Fibrocolonoscopia: hasta el fondo del ciego normal. TAC Abdmino plvica: gruesa lesin slida, homognea topografiada en la proyeccin de la FID que desplaza al colon hacia fuera y no impresiona invadir estructuras vecinas. No adenopatas abdominales. Hgado sin lesiones. Imagen 1.

263

264

Imagen 1. Aspecto tomogrfico. Caso Clnico 9.

Con estas imgenes se plantea probable tumor estromal del tubo digestivo. Como diagnsticos diferenciales se considera al sarcoma intraabdominal o un tumor de estirpe linftica. Se decide realizar una laparotoma exploradora. Tratamiento. Se aborda el abdomen por una incisin mediana infraumbilical ampliada a supra. Exploracin: gran tumefaccin slida bien delimitada, mvil que no impresiona invadir estructuras vecinas. Se vincula al sector terminal del mesenterio. Involucra en su superficie el apndice cecal y presenta estrecha relacin sin invasin directa con ileon distal y ciego. Imagen 2. No adenopatas mesentricas ni latero articas. Hgado s/p. Resto: s/p.

264

265 Procedimiento: reseccin tumoral incluyendo sector ileal y ciego, previa ligadura escalonada del meso. Se enva pieza a anatoma patolgica. Ileoascendentoanastomosis termino-lateral en dos planos. Imagen 2. Aspecto intraoperatorio de la lesin. Caso Clnico 9.

265

266 El paciente presenta buena evolucin postoperatoria y es dado de alta a la semana sin complicaciones. Estudio Antomo Patolgico de la Pieza. Macroscopa: Pieza quirrgica integrada por ocho cm de leon terminal, ocho cm de colon ascendente. Presenta adherido por el meso, gran tumoracin de 12 x 10 x 8 cm. Superficie externa lisa, blanca, con reas de piqueteado hemorrgico, con red vascular marcada lobulada. Se observa AC elongada que rodea dicha tumoracin. Mide 22 cm de longitud x 6cm de dimetro, blanquecina. Al corte slido, firme, blanco grisceo con reas parduscas. Adhiere a colon e leon por el borde mesial. No compromete la pared de stos rganos. El colon e leon presentan pliegues mucosos conservados. Se disecan cuatro ganglios en el meso de 0.5 cm de permetro mximo. Imagen 3. Imagen 3. Aspecto macroscpico de la pieza. Caso Clnico 9.

266

267 Microscopa: secciones de una proliferacin mesenquimtica, que adopta un patrn fascicular constituido por clulas fusiformes de ncleos ahusados, en sectores serpinginosos. Algunas de estas clulas poseen nucleolos evidentes. Citoplasma eosinfilo. Leve pleomorfismo nuclear. Dicha proliferacin compromete el apndice cecal. La capa muscular parece infiltrada por la proliferacin. El ndice mittico es variable pero llega a cinco mitosis en 50 campos de gran aumento. Moderada celularidad no se ve necrosis. Imagen 4. Los ganglios examinados son reactivos presentando hiperplasia centro folicular (0/4). Los bordes de reseccin ileal y colnico se encuentran libres de neoplasia. En suma: TUMOR MESENQUIMTICO QUE COMPROMETE APNDICE CECAL Y CIEGO CUYO POTENCIAL BIOLGICO ES INCIERTO (BORDER LINE). BORDE ILEAL Y COLNICO SIN NEOPLASIA. GANGLIOS SIN NEOPLASIA (0/4). Imagen 4. Aspecto microscpico de la lesin. Caso Clnico 9.

Inmunohistoqumica: CD117 Neg. En Suma: el patrn histolgico y antignico sugiere un TUMOR DESMOIDE.

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268 AGRADECIMIENTOS La realizacin de esta monografa fue posible gracias a la desinteresada colaboracin de un nmero importante de colegas y amigos tanto de la Clnica Quirrgica 2 del Hospital Maciel como del Departamento de Ciruga del H.C. FFAA. Debo agradecer tanto a los residentes, que participaron en la recopilacin de los casos clnicos y en la documentacin iconogrfica de los mismos, como a los colegas y profesores que me transmitieron sus experiencias, amablemente me cedieron sus casos y me brindaron constante apoyo. Mi inters por este tema es el resultado del estmulo que me brindaron los profesores de la Clnica Quirrgica 2. Especialmente debo agradecer al Profesor Alberto Pieyro que actu como tutor de la monografa, me brind toda su experiencia y estuvo conmigo hasta la ltima correccin. Por supuesto agradezco a Rosario y a Victoria por su apoyo y me disculpo por el tiempo que les rob.

268

269 BIBLIOGRAFA

DeMatteo R, Maki R, Antonescu C, Brennan M. Targeted Molecular Therapy for Cancer: The Aplication of STI571 to Gastrointestinal Stromal Tumor. Current Problems in Surgery. Vol 40 N3.pag 158. March 2003.

Lee YTM: Leiomyosarcoma of the gastro-intestinal tract: general patern of metastasis and recurrence. Cancer Treat Rev 10:91-101, 1983.
3

STOUT AP: Bizarre smooth muscle tumors of the stomach. Cancer 15: 400409, 1962.
4

Mazur MT, Clark HB: Gastric stromal tumors: Reappraisal of histognesis. Am J Surg Pathol 7:507-519, 1983.

Schaldenbrand JD, Appelman HD: Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausens disease with minimal smooth muscle differentiation. HUM PATHOL 15:229-232, 1984. Herrera GA, Cerezo L, Jones JE, et al.: Malingnant small bowel neoplasm of enteric plexos derivation (plexosarcoma). Light and electron microscopio stady confirming the origin of the neoplasm. Dig Dis SCI 29:275-284, 1984. Lauwers GY, Erlanson RA, Casper ES, et al: Gastrointestinal autonomic nerve tumors: A clinicopathologic, inmunohistochemical and ultraestructural study of 12 cases. Am J Surg Pathol 17: 887-897, 993.
8 7 6

Mikhael AI, Bacchi CE, Zarbo RJ, et al: CD34 expression in stromal tumors of the gastrointestinal tract. Appl Inmunohistochem: 89-93, 1994.

Miettinen M, Virolainen M, Sarlomo-Rikala M: Gastrointestinal Stromal Tumors Value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol 19:207-216, 1995. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguro S,et al: Gain-of-function mutations of c-Kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279:577-80.
11 10

De Silva et al: Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST).c-Kit Mutations, CD117 Expression, Differential Diagnosis, and Targeted Cancer Therapy with Imanitib. Path Onc RE. 2003; 9 (1): 13-19.

Fletcher CDM, Berman J, Gorstein F et al. Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: a consensus Approach. Hum Pathol 2002; 33: 459.68. Lee JR, Joschi V, Griffin JW Jr el al. Gastrointestinal autonomic nerve tumor: inmunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. Am J Surg Pathol 2001; 25: 979-987.
13

12

269

270

Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999; 30:121320.
15

14

Suster Saul: Gastrointestinal Stromal Tumors. Seminars in Diagnostic Pathology, Vol 13, N 4. Nov 1996:pp297-313. Shields, C.J. Winter, D.C. et al. Desmoid tumours. EJSO 2001:27:701-706.

16 17

Pidhorecky I, Cheney R, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: Current Diagnosis, Biologic Behavior, and Management. Annals of Surgical Oncology, 7(9): 705-712. 2000. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors. Ann Chir Gynaecol 1998; 87: 278-81. Joensuu H, Fletcher C, et al. Management of malignant gastrointestinal stromal tumors. The Lancet Oncology Vol 3 Nov 2003. pp :655-664. DeMatteo RP, Lewis JJ, et al. Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival. Ann Surg 1999; 231:51-5.
20

18

19

Thomas RM, Sobin LH: Gastointestinal Cncer incidente and prognosis by histologic type, SEER population-based data 1973-1987. Cncer 75:154-170, 1995.
22

21

Neugut A, Jacobson JS, et al. The epidemiology of Cancer of the Small Bowel. Cancer Epid Vol. 7, 243-251, Mar 1998.

Garca Mansilla J, Sanchez Bueno F, et al. Primary small bowel malignant tumors. European J of Surg Onc 1994; 20: 630-634.
24

23

Christopher DM, Fletcher MD, et al. Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors : A Consensus Approuch. Hum. Pathol. 2002 ; 33(5) : 459-65. Goldblum JR. Gastrointestinal Stromal Tumors. A review of characteristics morfhologic, inmunohistochemical, and molecular genetic features. Am J Clin Pathol. 2002 Jun; 117 Suppl: S49-61. Siddiq MA, East D, Hock YL, Warfield AT. Gastrointestinal stromal tumour of the pharynx. J Laryngol Otol. 2004 Apr; 118(4):315-6. Orringer MB. Tumores del Esfago. Tratado de Patologa Quirrgica. Sabinston.14 Ed. Vol1. 1991. pag 779. Connolly EM, Gaffney E, Reynolds JV. Gastrointestinal Stromal Tumors. British Journal Of Surgery 2003; 90:1178-1186.

25

26

27

28

270

271

29

Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal Stromal Tumors: definition, clinical, histological, inmunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 438:1-12, 2001.

30

Langer C, Gunawan B, et al. Prognostic factors influencing surgical management and outcome of gastrointestinal stromal tumours. British Journal of Surgery 2003; 90: 332-339. Conlon KC, Caper ES, Brennan MF. Primary gastrointestinal sarcomas: analysis of prognostic variables. Ann Surg Oncol 1995; 2:26-31.

31

He LJ, Wang BS, Chen CC. Smooth muscle tumors of the digestive tract: reporto f 160 cases. Br J Surg 1988; 75:184-6.
33

32

Emory T, Sobin L, Lukes L, et al. Prognosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site. Am J Surg Pathol 1999; 23:827. Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of Gastrointestinal Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations. Hum Pathol. 2002; 33(5):484-495. Surcar K. Intersticial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000; 13:377-89.

34

35

Miettinen M, Sobn LH, Salormo-Rikala M. Inmunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a referente to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000; 13:1134-42.
37

36

Huizinga JD, Thuneberg L, Kluppel M, et al: W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. Nature 373:347349, 1995. Horisawa M, Watanabe Y, et al. Distribution of c-KIT inmunopositive cells in normal human colon and in Hirschsprungs disease. J Pedriatic Surg 1998; 33:1209-14. Kindblom LG, Remotti HE, et al. Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumor (GIPACT): Am J Pathol 1998; 152(5): 1259-1269. Huizinga JD, Thuneberg L, Kluppel M, et al: W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. Nature 373:347-349, 1995. Torihashi S, Nishi K, Tokutomi Y, et al: Blockade of KIT signaling induces transdifferentiation of interstitial cells of Cajal to a smooth muscle phenotype. Gastroenterology 117:140-148, 1999.

38

39

40

41

Nakama A, Hirota S, Okazaki T, et al Disturbed pyloric motility in Ws/Ws mutant rats due to deficiency of c-kit-expressing interstitial cells of Cajal. Pathol Int 48:843-849, 1998. 271

42

272

43

Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al: KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 61:81188121, 2001.

Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al: Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 154:53-60, 1999. Lasota J., Wozniak A., et al: Mutations in exon 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors: a study of 200 cases. Am J Pathol 2000; 157:1091-5.
46 45

44

Taniguchi M, Nishida T., et al: Effect of c-KIT mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 1999; 59:4297-300. Lux ML, Rubin BP., et al: KIT extracelular and kinasa domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000; 156:791-5.

47

Sakurai S., Hishima T., et al: Gastrointestinal Stromal Tumors and KITpositive mesenchymal cells in the omentum. Pathol Int 2001; 51:524-31.
49

48

El-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC et al. DNA sequence copy number changes in gastrointestinal stromal tumors: tumor progression and prognostic significance. Cancer Res. 2000; 60(14): 3899-903.

Nishida T., Hirota S. Bilogical and Clinical Review of Stromal Tumors in the gastrointestinal tract. Histol Histopathol 2000 Oct; 15(4):1293-301.
51

50

Debiec-Rychter M., Wasag B., et al: Gastrointestinal Stromal Tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) inmunoreactivity. J Pathol. 2004 Apr; 202(4):430-8.

Orosz Z., Tornocz T., Zapi Z : Gastrointestinal Stromal Tumors: a Clinicopathologic and inmunohistochemical study of 136 cases. Pathol Oncol Res. 2005; 11(1):11-21. Epub 2005 Mar 31.
53

52

Tzen CY, Mau BL. Analysis of CD117-negative gastrointestinal stromal tumors. World J Gastroenterol. 2005 Feb 21; 11(7):1052-5.

Motegi A, Sakurai S, Nakayama H, Sano T, Oyama T, Nakajima T. PKC theta, a novel immunohistochemical marker for gastrointestinal stromal tumors (GIST), especially useful for identifying KIT-negative tumors. Pathol Int. 2005 Mar; 55(3):106-12. Taniere P., Poncet G., Atieh R., et al : Toutes les tumeurs digestives exprimant la protine c-Kit ne sont pas des tumeurs stromales. Gastroentrologie Clinique et Biologique.Vol 26 N 11 Nov 2002.
55

54

272

273

Isozaki K., Terris B., et al. Germline-activating mutations in the kinasa domain of KIT gene in familial gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000; 157:1581-85.
57

56

Carballo M, Roig I, Aguilar F, Pol MA, Gamundi MJ, Hernan I, MartinezGimeno M. Novel c-KIT germline mutation in a family with gastrointestinal stromal tumors and cutaneous hyperpigmentation. Am J Med Genet A. 2005 Feb 1; 132(4):361-4. Li, F P.; Fletcher, J A.; Heinrich, M C., et al: Familial Gastrointestinal Stromal Tumor Syndrome: Phenotypic and Molecular Features In Kindred. Journal of Clinical Oncology. 23(12):2735-2743, April 20, 2005. Kindblom LG., Remotti HE., et al: Gastrointestinal pacemaker cell tumors: A manifestation of neurofibromatosis 1. Mod. Pathol 12:77A.1999. Kinoshita K., Hirota S., Iaozaki K., et al: Absence of c-KIT mutations in gastrointestimal stromal tumors from neurofibromatosis type 1 patients. J Pathol. 2004 Jan; 202(1):80-5. Carney JA, Sheps SG, Go VLW and Gordon H. The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary condroma. N Engl J Med 1997; 296: 1517-1518. Diment J, Tamborini E, Casali P, Gronchi A, Carney JA, Colecchia M. Carney triad: case report and molecular analysis of gastric tumor. Hum Pathol. 2005 Jan; 36(1):112-6. Graadt van Roggen JF., van Velthuysen MLF., Hogendoorn PCW. The histopathological differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumours. J Clin Pathol 2001; 54:96-102. Yantiss RK, Rosenberg AE, Selig MK, Nielsen GP. Gastrointestinal stromal tumors: an ultrastructural study. Int J Surg Pathol 2002 Apr;10(2):101-13

58

59

60

61

62

63

64

Appelman HD, Helwig EB. Mesenchymal tumors of the gut: Histological perspectives, new approaches, new results, and does it make any difference. Monogr Pathol 31:220-246, 1990.
66

65

Miettinen M: Gastrointestinal Stromal Tumors: an inmunohistochemical study of cellular differentiation. Am J Clin Pathol 89:601-610, 1988. Mutrie CJ, Donahue DM, Wain JC, Wright CD, Gaissert HA, Grillo HC, Mathisen DJ, Allan JS. Esophageal leiomyoma: a 40-year experience. Ann Thorac Surg. 2005 Apr; 79(4):1122-5.

67

Estap G: Tumores Benignos del esfago. Cap 22. Estenosis Esofgicas del Adulto: Estap G., Taruselli R. Publicacin de la Academia Nacional de Medicina. Montevideo. 2000. Pag 135-139.

68

273

274

69

Ueyama T, Guo KJ., Hashimoto H., et al: A clinicopathologic and inmunohistochemical study of gastrointestinal stromal tumors. Cancer 69:947955, 1992. Echenique Elizondo M., Amondaran Arratbel JA., Lirn de Robles Sanz C. Tumoraciones benignas gstricas: anlisis de una serie. Publicacin Hospital Donostia. Departamento de Ciruga. Universidad del Pas Vasco. 2001.

70

Gonzalez D., Vicente J., Antnez C., y col: Leiomiosarcoma Gstrico. A propsito de 7 casos. Cir Uruguay 2004, 74(1):3-11. Miettinen M., Wael El-Rifai, et al: Evaluation of Malignancy and Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Review. Hum. Pathol. 2002; 33(5):478-83. Ormaechea E. Tumores Malignos no Epiteliales del Esfago. Cap 24. Estenosis Esofgicas del Adulto: Estap G., Taruselli R. Publicacin de la Academia Nacional de Medicina. Montevideo. 2000. Pag 157-159.
74 73 72

71

Gualco G., Musto M., Ortega M., Gonzalez E., Ardao G. Tumores Estromales del Tracto Gastrointestinal. Anlisis Morfolgico y valor de la inmunohistoqumica en su tipificacin. Pster presentado en el 8 Congreso Uruguayo de Oncologa. Dic. 2004. Daimaru Y., Kido H., Hashimoto H, et al: Bening schwannoma of the gastrointestinal tract: A clinicopathologi and inmunohistchemical study. Hum Pathol 19:257-264, 1988.

75

76

Estrugo, R. y col. Invaginacin gastroduodenoyeyunal por Schwanoma sangrante. 1981. Cirg.Urug. 51 (3):286. Prat D., Ardao H. Schwannoma del Estmago. Boletn de la Sociedad de Ciruga del Uruguay. XVII, 293. 1946. Stajano C., Scandroglio J., Menendez C. Tumores benignos Intersticiales pediculados submucosos o subserosos de la pared gstrica de naturaleza discutida. Apartado de los Anales de la Facultad de Medicina de Montevideo. Tomo XXVI. 1941.

77

78

79

Farcic A., Schneeberger F., Iraola ML. Tumores Gstricos Benignos Intramurales. Cir Ur, 48: 283; 1978.

Cardeza H. Schwannoma Gstrico. Boletn de la Sociedad de Ciruga de Uruguay. 21:398, 1950.

81

80

Cabilln J., Estap Viana G., Santiago P. Schwannoma Gstrico. Caso Clnico. Presentado en Reunin de Sociedad de Ciruga del Uruguay. Junio 2005. Inagawa S, Hori M, Shimazaki J, Matsumoto S, Ishii H, Itabashi M, Adachi S,

82

274

275

Kawamoto T, Fukao K. Solitary schwannoma of the colon: report of two cases. Surg Today. 2001; 31(9):833-8.
83

Pia Prieto L., Nazario Dolz AM., Cisneros Domnguez CM. Schwannomas Gstricos. Publicacin del Hospital Docente Saturnino Lora. Santiago de Cuba. Sarlomo-Rikala M, Miettinen M., Gastric Schwannoma: Clinicopathologic analysis of six cases. Histopathology 27: 335-340, 1995. Salormo-Rikala M., Tsujimura T., et al: Patterns of nestin and other intermediate filament expression distinguish between gastrointestinal stromal tumors, leiomyomas and schwannomas. APMIS 2002 Jun; 110(6): 499-507.

84

85

Santiago P., Cedrez A., Ferreira C., Yapur M. Tumor Desmoide Intraabdominal Espordico. Trabajo Presentado en la Sociedad de Ciruga del Uruguay. Marzo 2003.
87 88

86

Shields, C.J. Winter, D.C. et al. Desmoid tumours. EJSO 2001:27:701-706.

Cassinelli J. Fibromas desmoides abdominales y extraabdominales. Rev. Cirug. Uruguay. Vol.XXXV, N 1, pag 91-94. Cassinelli, J. Aguiar,A. Fibromas desmoides abdominales. (7 observaciones). Rev. Cirug.Uruguay, vol. XXXV, N 1, Pag 95-96. Maquieira,G. Tumores desmoides de la pared abdominal. Rev. Cirug. Uruguay, Vol XXXV, N 1, pag 99-100.

89

90

Pieyro, A. Perrier, J.P. y col. Desmoide de mama y sndrome de Gardner. Cir. Urug; 52(3):242, 1982.
92

91

Croci,F. Caballero,R. Y col. Desmoide extraabdominal de aparicin postraumtica. Cir. Urug; 58(2/3), mar-jun, 1988. Bolivar Delgado, coordinador. Sarcoma de partes blandas.Clnicas Quirrgicas del Uruguay. Vol 12, Oct 1994. Kulaylat, M. Karakousis, C. et al. Desmoid tumour: a pleomorfic lesion. European Journal of Surgical Oncology 1999: 25 487-497.

93

94

95

Giarola,M. Wells, D. et al. Mutations of APC gene are uncommon in sporadic desmoid tumours. British Journal of Cancer. 1998; 78(5) 582-587. Soravia C. Berk T. Et al. Desmoid disease in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 2000 Mar; 43(3): 363-9. Bright Thomas R.M. Agrawal A. Hargest R. Preclinical Studies of gene transfer for the treatment of desmoids disease in FAP. Br J Surg. 2002 Dec; 89(12):1563-9. 275

96

97

276

Hoos A., Lewis J. et al. Characterization of Molecular Abnormalities in Human Fibroblastic Neoplasms: A model for Genotype-Phenotype Association in Soft Tissue Tumors. Cancer Research.61 April 2001. 3171-75.
99

98

Montgomery E., Torbenson M., et al: (beta)-Catenin Inmunohistochemistry Separates mesenterio Fibromatosis from Gastrointestinal Stromal Tumor and Sclerosing Mesenteritis. Am J Pathol 26(10) Oct. 2002. 1296-1301.

100

Lev D., Kariv Y., Merhav H.: Gastrointestinal Stromal Sarcomas Br J Surg 1999, 86,545-549. Emory TS., Sobn LH., Lukes L., Lee DH., et al. Prognonosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site. Am J Pathol 1999; 23:82-87. Knutila S., Bjrkquist A-M., et al: DNA copy number amplifications in human neoplasms. Review of comparative genomic hybridization studies. Am J Pathol 1998; 152:1107-1123. Fujimoto Y, Nakanishi Y, Yoshimura K, Shimoda T. Clinicopathologic study of primary malignant gastrointestinal stromal tumor of the stomach, with special reference to prognostic factors: analysis of results in 140 surgically resected patients. Gastric Cancer. 2003;6(1):39-48.

101

102

103

Inagawa S, Hori M, Shimazaki J, Matsumoto S, Ishii H, Itabashi M, Adachi S, Kawamoto T, Fukao K. Solitary schwannoma of the colon: report of two cases. Surg Today. 2001; 31(9):833-8.
105

104

Murase K, Hino A, Ozeki Y, Karagiri Y, Onitsuka A, Sugie S. Malignant schwannoma of the esophagus with lymph node metastasis: literature review of schwannoma of the esophagus. J Gastroenterol. 2001 Nov; 36(11):772-7. Appelman HD, Helwig EB: Cellular leiomyomas of the stomach in 49 patients. Arch Pathol Lab Med 101:373-377, 1977. Goldblum JR, Appelman HD: Stromal tumors of the duodenum: A histologic and immunohistochemical study of 20 cases. Am J Surg Pathol 19:71-80, 1995. Brainard JA, Goldblum JR: Stromal tumors of jejunum and ileum: A clinicopathologic study of 39 cases. Am J Surg Pathol 21: 407-416, 1997.

106

107

108

109

Tworek JA, Appelman HD, Singleton TP, et al: Stromal tumors of jejunum and ileum. Mod Pathol 10:200-209, 1997.

110

Miettinen M, Furlong M, Sarlomo-Rikala M, et al: Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the rectum and anus:

276

277

A clinicopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 144 cases. Am J Surg Pathol 25:1121-1133, 2001.
111

Tworek JA, Goldblum JR, Weiss SW, et al: Stromal tumors of the abdominal colon: A clinicopathologic study of 20 cases. Am J Surg Pathol 23:937-945, 1999. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH, et al: Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcomas in the colon: A clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 44 cases. Am J Surg Pathol 24:1339-1352, 2000.
113 112

Ng EH., Pollock RE., et al: Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas: implications for surgical management and staging. Ann Surg 1992; 215:68-77. Appelman HD., Helwiq EB: Sarcomas of the stomach. Am J Clin Pathol 1977; 67:2-10. Shiu MH., Farr GH., Papachristou DN: Myosarcomas of the stomach: natural history, prognosis factors and management. Cancer 1982; 49:177-187. Chou FF., Eng HL., Sheen-Chen SM: Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract: analysis of prognostic factors. Surgery 1996; 119:171-7. Franquemont DW. Differentiation and risk assessment of gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Pathol 1995; 103:41-7. Appelman HD: Mesenchymal tumors of the gut: Histological perspectives, new approaches, new results, and does it makes any difference. Monogr Pathol 31:220-246, 1990.

114

115

116

117

118

119

Yu C., Fletcher C., Newman p., et al: A comparison of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) inmuno-staining, nucleolar organizer region (AgNOR) staining, and histological grading in gastrointestinal tumours. J Pathol 1992; 166:147-152. Ernst SI, Hubbs AE, Przygodzki RM, et al: KIT mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Lab Invest 78:1633-1636, 1998. Longley BJ, Reguera MJ, Ma Y: Classes of c-KIT activating mutations: Proposed mechanisms of action and implications in disease classification and therapy. Leuk Res 25:571-576, 2001.

120

121

277

278

122

Moskaluk CA, Tian Q, Marshall CR, et al: Mutations of c-kit JM domain are found in a minority of human gastrointestinal stromal tumors. Oncogene 18:1897-1902, 1999. Debiec-Rychter M., Lasota J., Salormo-Rikala M: Chromosomal aberrations in malignant gastrointestinal stromal tumors: correlation with c-Kit gene mutation. Cancer Genet Cytogenet 2001; 128:24-30. Gunawan B., Bergmann F., Hoer J., et al: Biological and Clinical significance of cytogenetic abnormalities in low-risk and high-risk gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 2002; 33:24-30. Gentler T, Schneider-Stock R, Hackel C, et al: Telomarase activity and expression of hTRT and hTR in gastrointestinal stromal tumors in comparison with extragastrointestinal sarcomas. Clin Cancer Res 6:1811-1818, 2000. Sakurai S, Fukayama M, Kaizaki Y, et al: Telomerase activity in gastrointestinal stromal tumors. Cancer 83:2060-2066, 1998. Panizo-Santos A, Sola 1, Vega F, et al: Predicting metastatic risk of gastrointestinal stromal tumors: Role of cell proliferation and cell cycle regulatory proteins. Int J Surg Pathol 8:133-144, 2000.

123

124

125

126

127

Emory TS, Derringer GA, Sobin LH, et al: Ki-67 (MIB-1) immunohistochemistry as a prognostic factor in gastrointestinal smooth-muscle tumors. J Surg Pathol 2:239-242, 1997
129

128

Lee JSY., Nascimento AG., Farnell MB., et al: Epithelioid gastric stromal tumors (leiomyoblastomas): A study of fifty-five case. Surgery 118:653-661, 1995. Dougherty MJ., Compton C., Talbert M., et al: Sarcomas of the Gastrointestinal tract. Ann Surg 1991; 214:569-74. Filartiga A., Wattiez CR., y col: Leiomiosarcoma de esfago. Cir Uruguay 1997; 67:250-254. Piquinela J., Maana J., Toledo N; Leiomioma de Estmago. Bol. Soc. Cir. Uruguay 1958; 29:161-79.

130

131

132

Carney JA., Gastric Stroma Sarcoma, pulmonary condroma and extra adrenal paraganglioma (Carney triad): natural history, adrenocortical component, and posible familial occurrence. Mayo Clin Proc 1999;74:543-52.
134

133

El Ters E., Piazze A., Miranda E., Estrugo R: Leiomiosarcoma de duodeno. Cir Uruguay 1997; 67(2):97-101.

278

279

135

Pieyro A., Rodrguez JL., Vivas C., Santiago P: Afecciones Quirrgicas Yeyunoileales. Mesa Redonda 74 Congreso Argentino de Ciruga. Buenos Aires. Nov 2003. Talamonti, Mark., Goetz Laura; et al. Primary Cancers of the small Bowel : AnalYsis of Prognostic Factors and Results of Surgical Management. Arch Surg, Vol 137(5) May 2002 Gill SS, Heuman DM, Mihas AA. Small intestinal neoplasms. J Clin Gastroenterol 2001 Oct; 33(4):267-82. Lehnert T: Gastrointestinal Sarcoma (GIST)- A review of Surgical Management. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305,1998.

136

137

138

Gonzalez A., Mendivil J. Leiomiosarcoma de intestino delgado. Cir Uruguay 1972; 42:386-90. Sarroca C., Campos N., Trotschansky J., Dauria A. Urgencias Quirrgicas por tumores yeyuno-ileales. Cir Uruguay 1977; 47(4):282-4. Armand Ugon C., Kamaid E., Soto J., Belloso R., Iraola M. Leiomiosarcoma de ngulo duodeno-yeyunal. Cir Uruguay 1978; 48(3):260-2.
142 141 140

139

Praderi J., Bermudez J., Abascal W., Falchetti J., Armand >Ugon A. Leiomiosarcoma de ngulo duodeno-yeyunal. Cir Uruguay 1985; 55(1):32-6.

Da Silva Emma., Bounous M. Leiomiosarcoma de colon. Cir Uruguay 1993; 63:74-76.

144

143

Viola Nuez H., Praderi L., Reissenweber N. Leiomiosarcoma de recto. Cir Uruguay 1995; 65:56-57. Yao KA., Talamonti MS., Langella RL., et al: Primary gastrointestinal sarcomas: Anlisis of prognostic factors and results of surgical management. Surgery 2000; 128:604-612. Levine MS. Bening tumors of the esophagus: radiologic evaluation. Semin Thorac Cardiovascular Surg. 2003 Jan; 15(1):9-19. Fishbein T., Carroll M., Beazley R. Duodenal leiomyosarcoma. J Surg Oncol 1995; 58(1):70-3. Kadell BM., Zimmerman P., Lu DS. Radiologa del Abdmen. Operaciones Abdominales. Maingot T1. 10 Ed. Ed Panamericana.. Pag 24. Ousehal A., Abdelouafi A., et al: Malignant stromal tumors of the small intestine: report of 9 cases. J Rdiol 2001 Jan; 82(1):35-40.

145

146

147

148

149

279

280

150

Seitz U., Soehendra N. Endoscopy: Current state and future trends in tumor diagnosis. Anticancer Res. 2003 Mar-Apr; 23(2A):827-9.

Khalifa AA., Bong WL., et al: Leiomyosarcoma of the rectum. Report of a case and review of the literature. Dis Colon Rectum 29:427-432, 1986.
152

151

OMahony S, Morris AJ, Streiton M, et al.: Push -enteroscopy in the investigation of small-intestinal disease QJM 1996,89(9).685-690

Linder J, Cheruvattath R, Truss C, et al.: Diagnostic Yield and Clinical implications of push enteroscopy. Results from a none specialized center J Clin Gastroenterol 2002, 35(5):383-386.
154

153

Lewis MPN, Khoo DE, Spencer J. Value of laparotomy in the diagnosis of Obscure gastrointestinal haemorrhage GUT 1995,37(2):187-190

Fernandez W., Fernandez G. Ecoendoscopa del Esfago. Cap 5. Estenosis Esofgicas del Adulto: Estap G., Taruselli R. Publicacin de la Academia Nacional de Medicina. Montevideo. 2000. Pag 35.
156

155

Wolf O., Glaser F., Kuntz C., Lenhert T: Endorectal ultrasound and leiomyosarcoma of the rectum. Clin Invest 72:381-384, 1994.

Oguz D., Filik L., Parlak E: Accuracy of endoscopio ultrasonography in upper gastrointestinal submucosal lesions. Turk J Gastroenterol. 2004 Jun; 15(2):825.
158

157

Xu GQ., Zhang BL., Li Ym., et al: Diagnostic value of endoscopic ultrasonography for gastrointestinal leiomyoma. World J Gastroenterol. 2003 Sep; 9(9):2088-91. Zhou PH., Yao LQ., Zhong YS., et al: Role of endoscopic miniprobe ultrasonography in diagnosis of submucosal tumor of large intestine. World J Gastroenterol. 2004 Aug 15; 10(16):2444-6.

159

Nguyen V., Taylor A. Gastrointestinal Stromal Tumors, LeiomyomaLeiomyosarcoma. eMedicine Specialties > Radiology > Gastrointestinal . e Medicine World Medical Library
161

160

Martinez I., Alvarez J., Sgarbi N: Tumores Estromales del Tracto Digestivo

(GIST). Presentado en el Curso bi-anual de la Sociedad de Radiologa de Crdoba, Argentina. Junio 2005.
162

Horton K., Jurulu K., Montogomery E., Fishman E. Computed Tomography Imaging of Gastrointestinal Stromal Tumors with Pathology Correlation. J Comput Assist Tomogr. Vol 28 N6 Nov-Dic 2004. Pag 811-817.

280

281

163

Lau S., Tam KF., Lui CY., et al. Imaging of Gastrointestinal Stromal Tumour (GIST). Clinical Radiology (2004) 59, 487-498. Levy AD., Remotti HE., Thompson WM., et al: Anorectal gastrointestinal stromal tumors: CT and MR imaging features with clinical and pathologic correlation. AJR Am J Roentgenol. 2003; 180: 1607-1612.

164

165

Korman MU. Radiologic evaluation and staging of small intestine neoplasms. Eur J Radiol. 2002 Jun; 42 (3):193-205. Sandrasegaran K., Rajes A., et al: Gastrointestinal stromal tumors: CT and MRI findings. Eur Radiol. 2005 Mar 11.

166

Levy AD., Quiles AM., Miettinen M., Sobin LH: Gastrointestinal schwannomas: CT features with clinicopathologic correlation. AJR Am J Roentgenol. 2005 Mar; 184(3):797-802. Levy AD., Remotti MAJ., Thompson W., et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: Radiologic Features with Pathologic Correlation. AFIP Archives. Vol 23. N2. Mar-Abr 2003. Pag 283-304. Van den Abbeele AD., Badawi RD. Use of positron emission tomography in oncology and its potential role to assess response to imatinib mesylate therapy in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Eur J Cancer. 2002 Sep; 38 Suppl 5:s60-5.
170 169 168

167

Whiteley MS., Marshall J: Raised serum CA125 level in leiomyoma and leiomyosarcoma of gastrointestinal origin. Br J Surg 80:1551, 1993.

Seidal T., Edvardsson H. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumor by fineneedle aspiration biopsy: a cytological and inmunocytochemical study. Diagn Cytopathol. 2000 Dec; 23 (6):397-401.
172

171

Stelow EB., Stanley MW., Mallery S., et al. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration findings of gastrointestinal leiomyomal and gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Pathol. 2003 May; 119 (5): 703-8.

Blay JY, Bonvalot S, Casali P, Choi H, Debiec-Richter M., et al : Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors * Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol. 2005 Apr; 16(4):566-78.
174

173

Peiper M., Schorder S., Zorning C. Stromal Sarcoma of the stomach- a report of 20 surgically treated patients. Langenbecks Arch Surg 1998; 383:442446. Clary BM., DeMatteo RP., Lewis JJ. et al. Gastrointestinal Stromal Tumors and leiomyosarcomas of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Am Surg Oncol 2001; 8: 290-299.

175

281

282

176

Akwari OE., Dozois RR., Weiland LH., et al: Leiomyosarcoma of the small and large bowel. Cancer 42: 1375-1384, 1978. Carson W., Karakousis C., Douglass H, et al. Results of agressive treatment of gastric sarcoma. Ann Surg Oncol 1994; 1:244-51.

177

Casper ES. Gastrointestinal stromal tumors. Curr Treat Options Oncol 2000 Aug;1(3):267-73
179

178

Yoshida M., Otani Y., Ohgami M., et al: Surgical management of gastric leiomyosarcoma: evaluation of the propriety of laparoscopic wedge resection. World J Surg 21: 440-443, 1997.

Katai H., Sasako M., Sano T., et al: Wedge resection of the stomach for gastric leiomyosarcoma. Brit J Surg 84:560-561, 1997.
181

180

Berg J., McNeer G. Leiomyosarcoma of the stomach. A clinical and pathological study. Cancer 13:25-33, 1960. Pierie J-P., Choudry U., Muzikansky A., et al: The effect of Surgery and Grade on Outcome of Gastrointestinal Stromal Tumors. Arch Surg 2001; 136:383-398. McGrath PC., Neifeld JP., Lawerence WJ., et al: Gastrointestinal Sarcomas. Analysis of prognostic factors. Ann Surg 1987; 206:706-10. Gosst D., Fourquier P.: Exerese thoracoscopique des tumeurs bnignes intraparietales de lsophage. Gastroenterol Clin Biol 1993 ; 17 :215. Koide N, Kishimoto K, Komatsu O, Yoshizawa A, Sugiyama A, Miyagawa S. Thoracoscopic enucleation of esophageal stromal tumor. Dis Esophagus. 2004;17(1):104-8.

182

183

184

185

Bonavina L., Segalin A., Rosati R., et al. Surgical therapy of esophageal leiomyoma. J AM Coll Surg 1995; 181:257-62.
187

186

Kinney T, Waxman I. Treatment of benign esophageal tumors by endoscopic techniques. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2003 Jan;15(1):27-34.

188

Wehrmann T, Martchenko K, Nakamura M, Riphaus A, Stergiou N. Endoscopic resection of submucosal esophageal tumors: a prospective case series. Endoscopy. 2004 Sep; 36(9):802-7.

Sun S, Jin Y, Chang G, Wang C, Li X, Wang Z. Endoscopic band ligation without electrosurgery: a new technique for excision of small upper-GI leiomyoma. Gastrointest Endosc. 2004 Aug; 60(2):218-22.
190

189

Matthews BD, Joels CS, Kercher KW, Heniford BT. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach. Minerva Chir. 2004 Jun; 59(3):219-31.

282

283

191

Rohatgi A, Singh KK. Laparoendoscopic management of gastrointestinal stromal tumors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2003 Feb; 13(1):37-40. Kitano S, Shiraishi N. Minimally invasive surgery for gastric tumors. Surg Clin North Am. 2005 Feb;85(1):151-64

192

Otani Y, Ohgami M, Igarashi N, Kimata M, Kubota T, Kumai K, Kitajima M, Mukai M. Laparoscopic wedge resection of gastric submucosal tumors. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2000 Feb; 10(1):19-23.
194

193

Dennis L., Fowlwr MD: Gastrectoma laparoscpica. Captulo 16. Atlas de Ciruga Laparoscpica. Ballantyne. McGraw-Hill Interamericana Ed. Enero 2002. Lee JH, Han HS, Kim YW, Min SK, Lee HK. Laparoscopic wedge resection with handsewn closure for gastroduodenal tumors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2003 Dec; 13(6):349-53. Uchikoshi F, Ito T, Nishida T, Kitagawa T, Endo S, Matsuda H. Laparoscopic intragastric resection of gastric stromal tumor located at the esophago-cardiac junction. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2004 Feb; 14(1):1-4. Morinaga, Nobuhiro MD, PhD ; Sano, Akihiko MD ; Katayama, Kazuhisa MD, et al : Laparoscopic Transgastric Tumor-everting Resection of the Gastric Submucosal Tumor Located Near the Esophagogastric Junction. Surgical Laparoscopy, Endoscopy & Percutaneous Techniques. 14(6):344-348, Dec 2004.

195

196

197

Geis WP., Stratoulias C: Reseccin Laparoscpica de Tumores Gstricos Benignos. Captulo 18. Atlas de Ciruga Laparoscpica. Ballantyne. McGrawHill Interamericana Ed. Enero 2002. Ma CK., De Peralta MN., Amin MB., et al: Small Intestinal Stromal Tumors. A clinicopathologic Study of 20 Cases with Inmunohitochemical Assessment of Cell Differentiation and the Prognostic role of Proliferation Antigens. Am J Clin Pathol 1997; 108:641-51.
200 199

198

Crosby JA., Catton CN., Davis A. Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors of the small intestine: A Review of 50 cases from a Prospective Database. Ann Surg Oncol, 8(1):50-59. 2001.

Horowitz J., Spellman JE., Driscoll DL., et al: An Institutional review of sarcomas of the large and small intestine. J AM Coll Surg 1995; 180:465-71. Akwari DE., Dozois RR., Welland LA. Leiomyosarcomas of the small and large bowell. Cancer 1978; 42:1375-84.
203 202

201

Meijer S., Peretz T., Gaynor JJ., et al: Primary colorectal sarcoma. A retrospective review an prognostic factor study of 50 consecutive patients. Arch Surg 125:1163-1168, 1990. 283

284

204

Kurokawa Y., Nishisho I., Kawahara K., et al: Gastrointestinal Stromal Tumor of the Rectum with Activating Mutation of c-kit. Dis Coln Rectum 2000; 43:131618. Mudan SS., Conlon KC., Woodruff JM., et al: Salvage Surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patients selection. Cancer 2000; 88:66-74. Chen H., Pruitt A., Nicol TL., et al: Complete hepatic resection of metastases from leiomyosarcoma prolongs survival. J Gastrointest Surg 1998; 2:151-55. Karakousis CP., Blumenson LE., Canavase G., et al : Surgery for disseminated abdominal sarcoma. Am J Surg 1992 ; 163 :560-4. Pollock J, Morgan D, Denobile J, et al: Adjuvant radiotherapy for gastrointestinal stromal tumor of the rectum. Dig Dis Sci 46:268-272, 2001.

205

206

207

208

DeMatteo R., Heinrich MC., El-Rifai WE., et al: Clinical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and after STI-571. Hum Pathol 2002; 33: 466-477. Edmondson J, Marks R, Buckner J, et al: Contrast of response to D-MAP + sargramostim between patients with advance malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Proc ASCO 18:541x, 1999
211 210

209

Bedikian AY., Khankhanian N., Valdivieso, et al: Sarcoma of the stomach: clinicopathologic study of 43 cases. J Surg Oncol 1980; 13:121-7.

212

Zalupski M., Match B., Balcerzak S., et al: Phase III compararison of doxorubicin and decarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sarcomas: a southwest oncology group study. J Nattl Cancer Inst 1991; 83:926-32.

Plaat BE., Hollema H., Molinar WM., et al: Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and expression of multigrug resistance proteins. J Clin Oncol 2000; 18:3211-20.
214

213

Eilber FC, Rosen G, Forscher C, et al: Surgical resection and intraperitoneal chemotherapy for recurrent abdominal sarcomas. Ann Sung Oncol 6:645-650, 1999. Mavligit GM, Zukwiski AA, Ellis LM, et al: Gastrointestinal leiomyosarcoma metastatic to the liver: Durable tumor regression by hepatic chemoembolization infusion with cisplatin and vinblastine. Cancer 75:2083-2088, 1995.

215

216

Rajan DK, Soulen MC, Clark TW, et al: Sarcomas metastatic to the liver: response and survival after cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, ethiodol, and polyvinyl alcohol chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 12:187-193, 2001. 284

285

217

von Mehren M. Targeted Therapy With Imatinib: Hits and Misses?. Journal of Clinical Oncology. 23(1):8-10, January 1, 2005. Bono P, Krause A, von Mehren M, Heinrich MC, Blanke CD, Dimitrijevic S, Demetri GD, Joensuu H. Serum KIT and KIT ligand levels in patients with gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib. Blood. 2004 Apr 15; 103(8):2929-35. Epub 2004 Jan 08.

218

219

Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al: Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl j Med 344:1052-1056, 2001

Van den Abbeele, GIST Collaborative Pet Study Group. F18FDGPET provides early evidence of biological response to STI 571 in patients with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO Proc 20:144, 2001
221

220

Van Oosterom AT, Judson I, Verwcij J, et al: STI 571, an active drug in metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST), an EORTC phase I study. ASCO Proc 20:2, 2001. Demetri GD., von Mehren M., Blanke CD., et al: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347:472-80.

222

223

Blanke CD, von Mehren M, Joensuu H, et al: Evaluation of the molecularly targeted therapy STI 571 in patients with unresectable or metastasic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. ASCO Proe 20: 2, 2001. American College of Surgeons Oncology Group. wuw.acosog. org.2001.

224 225

Scaife CL, Hunt KK, Patel SR, Benjamin RS, et al. Is there a role for surgery in patients with "unresectable" cKIT+ gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib mesylate? Am J Surg. 2003 Dec; 186(6):665-9.

Katz Daniela, Segal Amiel, Alberton Yossef, et al: Neoadjuvant imatinib for unresectable gastrointestinal stromal tumor. Anti-Cancer Drugs. 15(6):599-602, July 2004.
227

226

Heinrich MC., Corless CL., Blanke C., et al: KIT mutational status predicts clinical response to STI571 in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:2a. Burke A.P. Sobin L.H. et al. Intra abdominal fibromatosis. A pathologic anlisis of 130 tumors with comparision of clinical subgroups. Am J Surg Pathol 1990; 14:335-41.

228

229

Aguiar A. Aspectos clnicos y teraputicos en tumores desmoide. Cir Urug Vol XXXV, N 1, 1965.Pag 101-105.

285

286

230

Bauernhofer T. Stoger H. et al. Sequential treatment of recurrent mesenteric desmoid tumor. Cancer 1996; 77: 1061-5.

Reichardt P, Schneider U, Stroszczynski C, Pink D, Hohenberger P. Molecular response of gastrointestinal stromal tumour after treatment with tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate. J Clin Pathol. 2004 Feb; 57(2):2157.
233

232

Makaiova, I.; Vesely, J.; Kovacova, S. et al. A55 PET/18F-FDG IN THE FOLLOW-UP OF THERAPY RESPONSE IN GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOUR. Nuclear Medicine Communications. 26(3):285 March 2005.

286