Rev. Méd. Périnat.
DOI 10.1007/s12611-014-0267-7
ARTICLE DE SYNTHÈSE / REVIEW ARTICLE
Médicaments et grossesse : aspects néonatals
Drugs in Pregnancy: Neonatal Aspects
C. Vauzelle · E. Elefant · P. Vert
Reçu le 21 janvier 2014 ; accepté le 27 janvier 2014
© Springer-Verlag France 2014
Résumé L’impact sur le nouveau-né d’un traitement mater-
nel en cours de grossesse est souvent considéré uniquement
sous l’angle malformatif. Or, lorsqu’il a lieu en fin de gros-
sesse, un traitement maternel n’expose pas le futur enfant à
un risque de malformation, mais peut avoir des répercus-
sions pendant les premiers jours de vie. Dans la mesure où
la plupart des molécules passent le placenta, un médicament
pris jusqu’à l’accouchement a toutes les chances d’être pré-
sent dans l’organisme de l’enfant à la naissance et pourra
éventuellement être à l’origine de symptômes propres à son
profil pharmacotoxicologique. Néanmoins, à l’issue d’une
évaluation soigneuse de la balance bénéfice/risque, certains
traitements indispensables à l’équilibre d’une pathologie
maternelle sont parfois utilisés pendant toute la grossesse
malgré des effets néonatals connus. Les effets fœtaux et néo-
natals de l’exposition in utero aux médicaments seront pré-
sentés, d’abord sous l’angle des altérations possibles des
grandes fonctions mises en jeu dans l’adaptation néonatale
puis sous celui des conséquences des principales classes
pharmacologiques. La connaissance des répercussions néo-
natales éventuelles des médicaments pris en fin de grossesse
permet de prévoir l’accueil et la prise en charge du nouveau-
né lorsque le traitement maternel est connu, mais également
d’évoquer une cause médicamenteuse devant des symp-
tômes néonatals sans étiologie évidente.
Mots clés Médicaments · Grossesse · Nouveau-né · Fœtus ·
Adaptation néonatale
C. Vauzelle (*) · E. Elefant
Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT),
hôpitaux universitaires Est-Parisien,
hôpital Armand-Trousseau,
26, avenue du Docteur-Arnold-Netter,
F-75571 Paris cedex 12, France
e-mail : catherine.vauzelle@trs.aphp.fr
P. Vert
Maternité régionale universitaire Adolphe-Pinard,
CHU de Nancy, 10, avenue du Docteur-Heydenreich,
CS 74213, F-54042 Nancy cedex, France
DOSSIER
Abstract Birth defects are the most feared hazards of mater-
nal drug exposure during pregnancy. But if prescribed at the
end of pregnancy, maternal treatments do not carry a malfor-
mative risk anymore, but may have adverse effects during
the first post-natal days. As most drugs cross the placenta,
medications taken until delivery may be present in newborn
and cause symptoms linked to their pharmacological/toxico-
logical profile. Nevertheless, after a thorough benefit-risk
evaluation, some treatments essential for maternal disease
control might be used during pregnancy despite known neo-
natal effects. Fetal and neonatal effects of in utero drugs
exposure are reviewed, firstly by affected neonatal functions
and then by main pharmacological categories. The know-
ledge of neonatal effects of drugs taken late in pregnancy
is necessary to set up an appropriate newborn care when
the treatment is known, and also to think of drug-induced
effects when facing neonatal symptoms without clear
etiology.
Keywords Drugs · Pregnancy · Fetus · Newborn · Neonatal
adaptation
Introduction
La notion de risque pour le futur enfant lors de la prise de
médicaments par une femme enceinte, fait référence le plus
souvent à l’effet malformatif, qui concerne essentiellement
les expositions ayant lieu pendant la période d’organogenèse
(embryogenèse), c’est-à-dire pendant les deux premiers mois
de grossesse postconception (ce qui correspond aux dix pre-
mières semaines d’aménorrhée). La possibilité, lors d’un
traitement maternel en fin de grossesse, d’un effet indési-
rable fœtal et/ou d’une altération de l’adaptation du
nouveau-né à la vie extra-utérine et d’un retentissement néo-
natal pendant les premiers jours de vie est encore souvent
méconnue et mal évaluée, sauf en ce qui concerne les médi-
caments utilisés au cours de l’accouchement (qui ne seront
pas détaillés ici). Pourtant, les prescriptions chez les femmes
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enceintes ne sont pas rares. Certaines pathologies chroniques
peuvent nécessiter la poursuite, la reprise ou l’introduction
d’un traitement en cours de grossesse (dépression, asthme,
hypertension…), de même que des pathologies aiguës doi-
vent être traitées, comme les infections notamment. C’est
dans ce contexte que des recommandations ont été émises
par l’Académie nationale de médecine, insistant sur la néces-
sité d’une information spécifique des professionnels de santé
et des futures mères sur les risques néonatals des médica-
ments reçus in utero [1].
S’il est essentiel de connaître l’apparition possible de
symptômes chez le fœtus et/ou le nouveau-né dus à l’expo-
sition médicamenteuse in utero, cela ne doit cependant pas
faire perdre de vue le bénéfice attendu du traitement mater-
nel. Dans ce contexte, en l’absence d’une alternative plus
sûre, et si l’abstention thérapeutique expose la mère à une
décompensation ou à une complication délétère pour elle et
son futur enfant, une prévention et/ou une surveillance néo-
natale adaptée au médicament utilisé seront envisagées.
Les données sur les effets fœtaux et néonatals des médi-
caments sont variables selon les molécules ; cependant, la
connaissance du profil pharmacotoxicologique d’une sub-
stance peut amener à proposer une conduite à tenir même
en l’absence d’information ou d’effet déjà signalé.
Facteurs influençant l’exposition in utero
aux médicaments
L’importance de l’exposition fœtale dépend du passage pla-
centaire et des concentrations plasmatiques maternelles des
substances administrées.
Passage placentaire
La plupart des médicaments passent le placenta qui est une
zone d’échanges bidirectionnels entre l’organisme maternel
et l’organisme fœtal [2]. Au fur et à mesure de la grossesse,
sa surface augmente tandis que son épaisseur diminue, ce qui
facilite le passage des molécules par diffusion passive, prin-
cipal mode de transfert placentaire des médicaments. Un
transport actif, contre un gradient de concentration, nécessi-
tant la présence de transporteurs à la surface du placenta, a
récemment été observé. Il met en jeu des transporteurs d’in-
flux (facilitant l’entrée des molécules vers le fœtus) et des
transporteurs d’efflux (limitant le passage dans le comparti-
ment fœtal), notamment la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1),
la breast cancer resistance proteine (BCRP, ABCG2) et les
multidrug resistant associated proteins (MRPs, ABCC). De
nombreux médicaments sont substrats de ces transporteurs,
ce qui limite leur passage placentaire et diminue ainsi l’ex-
position fœtale. Enfin, certains médicaments, comme la
prednisolone [3] et la méthadone [4], sont métabolisés au
niveau du placenta, et certaines molécules, comme les IgG,
sont transportées par pinocytose et transcytose [5].
À l’exception de quelques substances de poids molécu-
laire très élevé (insuline, héparines, interféron alpha), pres-
que tous les médicaments sont donc susceptibles de passer le
placenta dans des proportions diverses, et leur degré de pas-
sage peut être conditionné par la présence de transporteurs
présents sur le syncitiotrophoblaste.
Modifications des paramètres pharmacologiques
en cours de grossesse
Les adaptations physiologiques de l’organisme maternel
induites par l’état de grossesse sont à l’origine de modifica-
tions de la pharmacocinétique des médicaments chez la
femme enceinte. Celles-ci peuvent entraîner une augmenta-
tion de l’exposition fœtale, mais aussi diminuer l’efficacité
maternelle des traitements et nécessiter une augmentation
des posologies en cours de grossesse.
Absorption
Le débit cardiaque est augmenté de 30 à 50 % par rapport à
l’état basal ainsi que les flux sanguins régionaux (utérus,
peau, reins, poumons) [6], résultant notamment en un entraî-
nement plus rapide dans la circulation sanguine des molécu-
les administrées localement par voie inhalée (bronchodilata-
teurs…) ou par voie cutanée (anti-inflammatoires non
stéroïdiens [AINS]…).
Distribution
En raison de l’augmentation du volume plasmatique (d’en-
viron 50 %) qui atteint son maximum vers 30–34 semaines
d’aménorrhée, le volume de distribution de certains médica-
ments peut être accru. Du fait de la diminution de la concen-
tration d’albumine, la fraction libre des médicaments peut
augmenter les rendant alors plus disponibles pour le passage
placentaire ou l’effet thérapeutique, voire toxique, mais leur
élimination s’accroissant également, il en résulte peu de
conséquences en pratique [7].
Métabolisme
L’activité de certaines enzymes hépatiques est augmentée
pendant la grossesse, conduisant à un métabolisme accru
de certains médicaments [8] et donc à une diminution de
leurs concentrations plasmatiques pouvant nécessiter une
augmentation de leur posologie pour maintenir le contrôle
de la pathologie maternelle. C’est le cas, par exemple, pour
certains antiépileptiques, notamment la lamotrigine et l’ox-
carbazépine [9], pour la méthadone [10] et la buprénorphine
[11], et certains antidépresseurs (sertraline…).
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Élimination rénale
Le débit sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire
sont accrus. Ce dernier augmente de 40 à 50 % dès la fin du
premier trimestre et jusqu’à 36 semaines d’aménorrhée, puis
il diminue avant l’accouchement [6]. La clairance de la créa-
tinine augmente, ainsi que la clairance des médicaments éli-
minés par voie rénale, comme c’est le cas par exemple pour
le lévétiracétam, dont les posologies doivent parfois être
augmentées chez la femme enceinte pour maintenir l’équili-
bre thérapeutique [9].
Si la posologie d’un médicament a été augmentée en cours
de grossesse, après l’accouchement elle doit être réajustée à
son niveau antérieur sous peine de surdosage, comme cela a
été décrit par exemple pour la lamotrigine [12].
Différents types de risques liés à l’exposition
in utero à une substance exogène
La nature de ces risques dépend de la période de la grossesse
pendant laquelle a lieu l’exposition.
Risque tératogène
C’est au cours de la période embryonnaire, pendant les deux
premiers mois de grossesse (jusqu’à dix semaines d’aménor-
rhée), que les organes se mettent en place (organogenèse) et
que les risques tératogènes sont les plus importants. Certains
types de malformations peuvent compromettre l’adaptation
néonatale (malformations cardiaques…).
Risque fœtal
Après l’organogenèse vient la période fœtale, qui commence
à la fin du deuxième mois et se poursuit jusqu’à l’accouche-
ment. Cette longue phase permet la croissance du fœtus et la
maturation histologique et enzymatique des appareils mis en
place pendant l’organogenèse (système nerveux central,
reins…). L’effet malformatif au sens classique (morpholo-
gique) n’est plus à craindre pendant cette période. On pourra
en revanche éventuellement observer, selon le profil de toxi-
cité de l’agent exogène, un retard de croissance ou des alté-
rations fonctionnelles des organes en place. Ces effets « fœto-
toxiques » peuvent être diagnostiqués en cours de grossesse
(diminution des mouvements actifs fœtaux, mort fœtale in
utero, signes échographiques : hydramnios, oligoamnios…)
ou à la naissance (anurie, oligoanurie…). Ainsi, les inhibi-
teurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes
des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne sont pas mor-
photératogènes. Cependant, administrés après le premier tri-
mestre, ils peuvent provoquer une dysgénésie tubulaire
3
rénale fœtale se manifestant par des troubles de la fonction
rénale pendant la vie intra-utérine et postnatale [13].
D’autres manifestations dues à la présence d’un agent
pendant la vie fœtale se révèlent plus tardivement, bien à
distance de la naissance : troubles du développement psy-
chomoteur (acide valproïque : troubles cognitifs et troubles
envahissants du développement), carcinogenèse (diéthylstil-
bestrol DES).
Risque néonatal
Il correspond aux conséquences de la présence chez le
nouveau-né de molécules acquises in utero par voie transpla-
centaire, son « héritage médicamenteux ». Pendant toute la
grossesse, l’organisme maternel assure l’élimination des
médicaments pour le fœtus. Après la naissance, le
nouveau-né va devoir éliminer les molécules présentes dans
son organisme par ses propres moyens, et ses capacités méta-
boliques et excrétrices étant partiellement immatures, la
demi-vie des médicaments est en général plus longue chez
lui que chez l’adulte, a fortiori s’il est prématuré (par exem-
ple la demi-vie de la clomipramine est de 42 heures chez le
nouveau-né alors qu’elle est de 20 heures chez l’adulte [14]).
Deux types de situations cliniques peuvent survenir, voire
parfois se succéder : l’imprégnation médicamenteuse et le
syndrome de sevrage.
Imprégnation
En cas de traitement pris par la mère juste avant ou jusqu’à
l’accouchement, le nouveau-né va être imprégné pendant
plusieurs heures ou jours en fonction de la demi-vie de la
molécule. Des symptômes néonatals, en général transitoires,
peuvent en résulter. Ils sont le plus souvent analogues aux
effets pharmacologiques attendus du traitement maternel et/
ou aux effets indésirables décrits chez l’adulte. Par exemple,
un blocage des récepteurs bêta est possible chez les nouveau-
nés dont la mère reçoit un bêtabloquant en fin de grossesse,
ce qui peut conduire à une hypoglycémie et/ou à une brady-
cardie néonatale [15] ; un effet sédatif peut s’observer chez
les nouveau-nés de mère recevant une benzodiazépine [16].
Les symptômes dus à un médicament revêtent parfois chez le
nouveau-né une allure particulière, comme l’opisthotonos, la
flexion des poignets et les mouvements de battements des
bras et des mains dans les troubles extrapyramidaux rappor-
tés lors de traitements maternels à posologies élevées de neu-
roleptiques (chlorpromazine et autres phénothiazines) [17].
Sevrage
Lors d’expositions maternelles prolongées, jusqu’à l’accou-
chement, à des molécules responsables de syndromes de
sevrage chez l’adulte (morphine, tramadol, buprénorphine,
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méthadone, antidépresseurs, benzodiazépines, baclofène…),
un syndrome de sevrage peut également survenir chez le
nouveau-né. Les signes cliniques apparaissent dans les jours
qui suivent la naissance, leur délai de survenue étant fonc-
tion de la demi-vie de chaque molécule. Un arrêt brutal du
traitement juste avant l’accouchement pourrait être un fac-
teur favorisant l’apparition d’un sevrage néonatal, comme
cela a été rapporté avec la paroxétine (antidépresseur inhibi-
teur de recapture de la sérotonine [IRS]) [18].
Adaptation néonatale et médicaments acquis
in utero
Physiologie de l’adaptation néonatale et facteurs
de vulnérabilité
La naissance est caractérisée par un accroissement soudain
du métabolisme énergétique multiplié par un facteur de 2 à 3.
Cette adaptation se fait sous l’influence d’une intense sécré-
tion hormonale : adrénaline et noradrénaline, thyroxine,
cortisol…
L’augmentation du métabolisme basal suppose un trans-
port d’oxygène adéquat depuis le poumon en cours de rema-
niement fonctionnel jusqu’aux tissus. Le cerveau compte
pour 60 % des besoins énergétiques.
Différentes conditions pathologiques éventuellement
associées sont susceptibles de rendre l’adaptation fonction-
nelle plus vulnérable en présence de médicaments :
• la prématurité : les enfants, même proches du terme, sont
non seulement plus sensibles aux effets dépresseurs cen-
traux, mais ont aussi une immaturité du métabolisme et de
l’excrétion des médicaments ;
• les conséquences d’une hypoxie ou asphyxie périnatale
peuvent être aggravées par les neurosédatifs et les
hypotenseurs ;
• l’infection systémique en particulier par des germes produi-
sant une exotoxine, comme le streptocoque B et certaines
entérobactéries, est de nature à exercer un effet vasocons-
tricteur artériel pulmonaire et vasoplégiant périphérique ;
• certaines malformations graves comme les cardiopathies ou
moins évidentes comme une oligonéphronie sont suscepti-
bles d’altérer la distribution et l’excrétion médicamenteuse.
Les grandes fonctions pouvant être altérées
par l’héritage médicamenteux
S’il est possible d’identifier d’éventuels effets délétères de
certaines molécules ou familles de molécules, on ne dispose
pas de données sur les conséquences possibles d’interactions
chez des enfants de mère recevant plusieurs médicaments,
ou associant la prise de médicaments avec celle de sub-
stances toxiques comme l’alcool ou des stupéfiants (opia-
cés…), cela bien que de telles interactions soient bien docu-
mentées chez l’adulte.
Il est impossible de présenter un catalogue exhaustif des
médicaments susceptibles de perturber l’adaptation néona-
tale. C’est pourquoi les principaux troubles sont répertoriés
selon les fonctions physiologiques.
Système nerveux
• Dépression
Hypotonie neuromusculaire, hypoventilation, apnées ; trou-
bles de la succion et de la déglutition, fausses-routes alimen-
taires ; troubles de la vigilance avec retentissement sur l’éta-
blissement de la relation mère–enfant ; exceptionnellement
coma.
Le score d’Apgar qui teste, à une et cinq minutes, la res-
piration, le tonus, la réponse à une stimulation, la fréquence
cardiaque et la couleur est un test principalement neurolo-
gique. Sont en cause à des degrés variables, analgésiques,
anesthésiques, antiépileptiques, psychotropes et somnifères
[16,19,20].
• Syndrome de sevrage (ou d’abstinence)
Initialement décrit chez des enfants de mère héroïnomane, il
peut se manifester pour l’ensemble des substances addicti-
ves. Après un délai de quelques heures à plusieurs jours,
dépendant de la vitesse d’élimination, l’enfant est agité, irri-
table, hypertonique et crispé, il peut même convulser. Une
tendance hyperphagique contraste avec des vomissements.
Une hypersudation aggrave le risque de déshydratation.
Ce tableau peut être observé chez des enfants de mère
sous méthadone ou sous buprénorphine [21]. Des troubles
de même nature, mais évoluant sur un mode atténué, peuvent
survenir chez des enfants dont la mère prend des barbituri-
ques, des benzodiazépines, des antidépresseurs comme les
IRS. Ils sont aussi évoqués après intoxication alcoolique ou
nicotinique.
Thermorégulation
Le nouveau-né est normalement un homéotherme imparfait.
À la naissance, le métabolisme énergétique est augmenté de
deux à trois fois, cela avec un apport extérieur réduit. Grâce
aux effets conjugués des catécholamines et de la thyroxine,
le métabolisme basal est augmenté. Les benzodiazépines
et les barbituriques à fortes doses exercent à des degrés
divers un effet contraire exposant l’enfant au risque d’hypo-
thermie [22].
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Adaptation circulatoire
Le nouveau-né subit en quelques heures le passage du mode
de circulation fœtale avec pression artérielle pulmonaire plus
élevée que la pression systémique et shunts droite–gauche au
niveau du canal artériel et du foramen ovale, au mode adulte.
Durant cette période, la pression artérielle augmente, ce qui
accroît la perfusion viscérale et périphérique. Tous les anti-
hypertenseurs ralentissent cette adaptation de même que le
sulfate de magnésium [23].
Les AINS, inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines,
s’opposent au mécanisme de levée de la résistance vasculaire
pulmonaire (le débit est normalement multiplié par 6) et peu-
vent être source d’hypertension artérielle pulmonaire persis-
tante, d’autant plus résistante au traitement qu’elle peut s’ac-
compagner d’une hyperplasie de la couche musculaire lisse
des artérioles pulmonaires [24].
Les médicaments antiprostaglandines peuvent causer, in
utero, une fermeture du canal artériel, l’enfant, s’il survit,
naît en état d’anasarque [25].
En cas de stress hypoxique, les bêtabloquants empêchent
le rythme cardiaque, donc le débit, de s’adapter, ce qui est
cause d’une aggravation de l’ischémie viscérale, en particu-
lier cérébrale.
Respiration
À la naissance, l’établissement d’une respiration régulière et
efficace suppose une triple adaptation :
• établissement d’une commande respiratoire régulière avec
ajustement du seuil de sensibilité des chémorécepteurs
centraux et périphériques (carotidiens, aortiques…),
mécanismes pouvant être altérés par les dépresseurs du
système nerveux et causes d’apnée [26,27] ;
• aération de l’espace bronchoalvéolaire avec constitution
d’une capacité résiduelle fonctionnelle. Cela comporte
l’arrêt de la sécrétion du liquide pulmonaire et sa résorp-
tion lymphatique, mécanisme en partie induit par les caté-
cholamines et contrecarré par les bêtabloquants, cause de
dyspnée transitoire plus ou moins sévère dite « retard de
résorption du liquide pulmonaire » (ce tableau est égale-
ment plus fréquent après naissance par césarienne, proba-
blement par sécrétion moindre de catécholamines) ;
• levée des résistances vasculaires pulmonaires par vasodi-
latation artériolaire perturbée par les AINS.
Fonctions digestives
Indépendamment des fonctions de succion et de déglutition,
l’adaptation néonatale est marquée par l’évacuation méco-
niale, la constitution de la flore intestinale, la multiplication
des microvillosités et la maturation de la muqueuse.
5
On a relaté des retards d’évacuation du méconium avec
pseudo-iléus du fait des propriétés anticholinergiques de cer-
tains neuroleptiques ou de certains antidépresseurs et, dans
le passé, de l’alpha-méthyldopa (antihypertenseur) [28].
La présence d’antibiotiques est de nature à perturber le
développement de la flore bactérienne saprophyte, au profit
de germes pathogènes. On ne dispose pas de données sur les
risques infectieux ainsi induits, mais de possibles « translo-
cations bactériennes » ont été incriminées à l’origine de
septicémies.
Fonctions hépatiques et métabolisme de la bilirubine
Si des effets médicamenteux sur la glucuronoconjugaison de
la bilirubine sont décrits (induction enzymatique par les bar-
bituriques [29], inhibition par la novobiocine), ils ne sem-
blent pas être cause de morbidité. Par contre, l’effet néfaste
des sulfamides et des sulfonamides sur la liaison albumine–
bilirubine (augmentation de la bilirubine libre susceptible de
passer la barrière hématoencéphalique) a été amplement
démontré par des risques d’ictère nucléaire après administra-
tion à l’enfant lui-même [30].
Le retard de développement de la flore saprophyte limite
la dégradation de la bilirubine en urobiline et en stercobiline
favorisant sa réabsorption par cycle entérohépatique.
L’hyperbilirubinémie consécutive à la perfusion d’ocyto-
ciques per-partum est consécutive à l’hémolyse par hypoto-
nie consécutive à un transfert d’eau libre de la mère à l’en-
fant (sérum glucosé ou Ringer-lactate dont le substrat est
métabolisé).
Fonction rénale et vésicale
L’augmentation postnatale de la filtration glomérulaire est en
partie sous la dépendance du débit sanguin systémique. Elle
est retardée par les antihypertenseurs en particulier les bêta-
bloquants [31]. Les prostaglandines interviennent également
dans cette adaptation perturbée par les AINS. Il peut en
résulter une oligoanurie avec baisse de l’excrétion d’autres
médicaments [32]. Ainsi, les taux sanguins d’aminosides
peuvent dépasser les seuils toxiques tant pour le tubule rénal
que pour l’oreille interne. La fonction rénale néonatale peut
également être altérée par les IEC et les ARA II administrés à
la mère en fin de grossesse [13].
Les anticholinergiques (neuroleptiques…) peuvent être à
l’origine de retard à la miction avec « paralysie » vésicale [33].
Hémostase
Si les anticoagulants oraux de type antivitamines K sont
généralement contre-indiqués durant la grossesse (sauf dans
certaines circonstances assumées chez les porteuses de pro-
thèses valvulaires cardiaques, en particulier mécaniques),
des hypoprothrombinémies (et une baisse de l’ensemble
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Tableau 1 Médicaments contre-indiqués en fin de grossesse en raison de leur effet fœtotoxique.

Médicaments Risque fœtal et/ou néonatal

Inhibiteurs de synthèse des prostaglandines
• AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)
– Acide niflumique (Nifluril®)
– Ibuprofène (Advil®…)…
– Y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase
2 (COX2), célécoxib (Celebrex®…)
• Aspirinea à dose anti-inflammatoire
(supérieure ou égale à 500 mg par jour)
• Toxicité liée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines fœtales
et néonatales, en particulier à partir de 24 semaines d’aménorrhée [25,40] :
1. Insuffisance rénale fœtale (oligoamnios, anamnios) et/ou néonatale,
transitoire ou définitive, pouvant entraîner une mort fœtale in utero
2. Constriction in utero (partielle ou totale) du canal artériel pouvant entraîner
une mort fœtale in utero, une insuffisance cardiaque droite et/ou une
hypertension artérielle pulmonaire parfois mortelles chez le nouveau-né. Ces
atteintes peuvent apparaître lors de prises très brèves (1 jour), à posologie
usuelle, ce d’autant que la prise est proche du terme
3. En plus pour l’aspirine : altération de la fonction plaquettaire
• Contre-indication formelle à partir de 24 semaines d’aménorrhée (début
du 6e mois)
• Éviter les prises prolongées avant 24 semaines d’aménorrhée : risque
d’atteinte rénale fœtale

Antihypertenseurs Toxicité commune à ces 2 groupes de médicaments [13]

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) 1. Insuffisance rénale fœtale (oligoamnios, anamnios) et/ou néonatale
– Énalapril (Renitec®) transitoire ou définitive, morts fœtales in utero, morts néonatales précoces
– Ramipril (Triatec®) par dysgénésie tubulaire rénale fœtale
–… 2. Quelques cas de retard d’ossification des os du crâne
• Antagonistes des récepteurs Contre-indication formelle aux 2e et 3e trimestres
de l’angiotensine II (ARA II)
– Candesartan (Atacand®)
– Valsartan (Nisis®, Tareg®)
–…
a
L’aspirine à dose antiagrégante plaquettaire (50 à 100 mg par jour), inhibant irréversiblement la COX1 plaquettaire, n’est pas contre-
indiquée en cours de grossesse.

des facteurs vitamino-K-sensibles) peuvent être observées
lors de traitements inducteurs enzymatiques pour épilepsie
(phénobarbital…). Des hématomes viscéraux ont été rappor-
tés [34]. Cela est également signalé pour d’autres inducteurs
des cytochromes P450 comme la rifampicine [35].
Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines
(AINS), et en particulier l’acide acétylsalicylique, ont un rôle
inhibiteur des fonctions plaquettaires et peuvent être à l’ori-
gine d’hémorragies cérébrales périnatales (en particulier
chez le prématuré) pouvant prêter à confusion avec des com-
plications postasphyxiques [36].
Troubles métaboliques
Des hypoglycémies sont observées chez des enfants exposés
aux bêtabloquants [37] et parfois à l’acide valproïque [38].
Une hypocalcémie asymptomatique a été décrite lors
d’exposition au phénobarbital induisant une hypovitaminose
D maternelle [39]. De fortes hypermagnésémies après traite-
ment par sulfate de magnésium peuvent s’accompagner
d’hypocalcémie néonatale.
Médicaments à risque fœtal et/ou néonatal
Les effets fœtaux et néonatals des principales classes phar-
macothérapeutiques sont résumés dans les Tableaux 1 et 2,
en distinguant les médicaments qui sont formellement
contre-indiqués en fin de grossesse en raison d’un effet fœto-
toxique avéré et de l’existence d’alternatives plus sûres
(Tableau 1), et ceux qui, s’ils peuvent éventuellement être
utilisés en cours de grossesse en raison du bénéfice thérapeu-
tique malgré des effets connus ou anticipés, nécessitent une
prévention et/ou une surveillance (Tableau 2). Parmi ces der-
niers, les antidépresseurs, les benzodiazépines, le baclofène,
le tramadol, la codéine, la buprénorphine et la méthadone, de
même que la morphine, l’oxycodone… peuvent être à l’ori-
gine d’un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Si dans
le cas des morphiniques (tramadol, codéine, buprénorphine,
méthadone…), le volet pharmacologique de la prise en
charge est bien codifié, reposant principalement sur l’admin-
istration d’opiacés aux nouveau-nés [54], il n’en est pas de
même pour le sevrage néonatal en relation avec l’exposition
à une molécule d’une autre famille pharmacologique
Rev. Méd. Périnat.
Tableau 2 Médicaments utilisables pendant la grossessea, mais dont les risques fœtaux et/ou néonatals nécessitent une prévention et/
ou une surveillance (liste non exhaustive).
Médicaments
Antibiotiques aminosides
• Gentamicine (Gentalline®)
• Tobramycine (Nebcine®)
• Nétilmicine (Nétromicine®)
• Amikacine
Antituberculeux inducteur enzymatique
• Rifampicine (Rifadine®…)
Anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques
• Phénobarbital (Gardénal®)
• Primidone (Mysoline®)
• Phénytoïne (Dihydan®)
• Carbamazépine (Tégrétol®)
• Oxcarbazépine (Trileptal®)
Antithyroïdien de synthèse
• Propylthiouracile : PTU (Propylex®)
• Carbimazole (Néo-Mercazole®)
Bêtabloquants par voie générale
• Propanolol (Avlocardyl®…)
• Labétalol (Trandate®)
• Aténolol (Ténormine®…)
• Métoprolol (Seloken®…) …
Et aussi par voie locale oculaire : Timolol
(Timoptol®…)
Antidépresseurs
• Tricycliques : clomipramine
(Anafranil®…)…
• Inhibiteurs de recapture de la sérotonine
(IRS) : fluoxétine (Prozac®…), sertraline
(Zoloft®…), …
• Inhibiteurs de recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline : venlafaxine
(Effexor®), duloxétine (Cymbalta®)
Neuroleptiques Syndrome extrapyramidal néonatal possible en particulier si les doses maternelles
• Phénothiazines : chlorpromazine sont fortes [17]
(Largactil®), … Sédation possible pour les phénothiazines, l’olanzapine et la rispéridone [47]
• Butyrophénones : halopéridol (Haldol®…),
…
7
Risques fœtaux et/ou néonatals
Surveillance de la fonction auditive néonatale par otoémissions dès la naissance,
en particulier en cas d’exposition prolongée en cours de grossesse
Syndrome hémorragique précoce du nouveau-né par déficit en vitamine K
Pendant les 15 derniers jours de grossesse : vitamine K1 à la mère (10 à 20 mg/j
par voie orale)
À la naissance : vitamine K1 au nouveau-né (posologie d’enfant à risque
hémorragique majoré)
Syndrome hémorragique précoce du nouveau-né par déficit en vitamine K
Pendant les 15 derniers jours de grossesse : vitamine K1 à la mère (10 à 20 mg/j
par voie orale)
À la naissance : vitamine K1 au nouveau-né (posologie enfant à risque hémorragique
majoré) [41]
Pour phénobarbital et primidone : somnolence, hypotonie, difficultés de succion
et parfois syndrome de sevrage chez le nouveau-né
Hypothyroïdie fœtale ou néonatale transitoire, rarement goitre [42]
Posologie maternelle la plus faible possible
Surveillance échographique de la thyroïde fœtale
Bilan thyroïdien néonatal
Persistance possible du bêtablocage néonatal plusieurs jours après la naissance,
le plus souvent non symptomatique chez le nouveau-né : hypoglycémie, bradycardie
Très rares insuffisances cardiaques aiguës par inadaptation du cœur à l’effort lors
de la naissance (facteurs de risque mal connus : accouchement difficile, souffrance
fœtale aiguë associée…) [43]
Trémulations, hyperexcitabilité et troubles respiratoires possibles dès la naissance
et persistant quelques jours (troubles de l’adaptation néonatale, imprégnation
sérotoninergique et/ou sevrage) [44,45]
En plus pour les tricycliques : distension abdominale possible si les molécules ont
des propriétés atropiniques, en particulier si les posologies maternelles sont élevées
En plus pour les IRS après 20 SA : hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
du nouveau-né évoquée passerait de 0,1–0,2 % (population générale) à environ
0,3 %. Mais résultats contradictoires et certains facteurs de risques d’HTAP néonatale
non pris en compte, notamment césarienne en dehors du travail [46]
8 Rev. Méd. Périnat.

Médicaments Risques fœtaux et/ou néonatals

• Atypiques : olanzapine (Zyprexa®), En plus, pour les phénothiazines à fortes doses : signes d’imprégnation atropiniques
rispéridone (Risperdal®), … (hypertonie, trémulations, distension abdominale) qui peuvent être majorés
par la coprescription de correcteurs antiparkinsoniens

Benzodiazépines Hypotonie, difficultés de succion, mauvaise courbe pondérale, rarement rétention

• Longue demi-vie : clorazépate vésicale, pseudo-iléus
(Tranxène®), diazépam (Valium®…) À fortes doses : apnées et hypothermie possibles
• Demi-vie intermédiaire : oxazépam Syndrome de sevrage à distance de la naissance : possible en cas de prise répétée
(Séresta®) avant l’accouchement, mais rare [16].

Thymorégulateurs Possibilité (rare) de diabète insipide néphrogénique fœtal (hydramnios)

• Lithium Troubles du rythme cardiaque fœtal et toxicité thyroïdienne possibles sont à surveiller
[48]

Myorelaxant Possibilité de syndrome de sevrage néonatal [49]

• Baclofène (Liorésal®)

Corticoïdes par voie générale (en dehors
de la maturation du surfactant
pulmonaire)
• Prednisone (Cortancyl®)
• Prednisolone (Solupred®)
• Méthylprednisolone (Solumédrol®)
Retards de croissance intra-utérins et petits poids de naissance signalés lors
de traitements au long cours pour des pathologies chroniques (lupus, asthme, greffe
d’organe…). Le rôle propre de la maladie ne peut être exclu
Insuffisance surrénale néonatale possible en théorie, peu probable avec un traitement
d’entretien à dose modérée
Surveillance du nouveau-né : poids, diurèse et glycémie

Immunosuppresseurs Risque accru d’infections maternofœtales (CMV, listériose, toxoplasmose…) [50]

• Azathioprine (Imurel®), ciclosporine Immunosuppression néonatale possible : surveillance néonatale clinique, voire
(Néoral®)… biologique
• Anti-TNF-alpha Passage placentaire possible et concentrations néonatales parfois supérieures à celles
– Infliximab (Remicade®) de la mère (infliximab, adalimumab) [51]
– Adalimumab (Humira®) Risque d’infections maternofœtales important, avec masquage de la fièvre maternelle
– Certolizumab (Cimzia®) par le traitement (listériose, CMV…)
– Étanercept (Enbrel®) Durée de l’immunosuppression postnatale : jusqu’à 6 mois pour l’infliximab
–… Surveillance néonatale et précautions pour les vaccinations par vaccin vivant
(BCG…) jusqu’à disparition de l’effet immunosuppresseur chez les enfants [52]

Possibilité de syndrome de sevrage aux opiacés en cas de traitement prolongé

Antalgiques de palier 2 (opioïdes légers)
• Codéine jusqu’à l’accouchement
• Tramadol (Topalgic®…) • À doses thérapeutiques pour le tramadol [53]
• À doses suprathérapeutiques pour la codéine
Traitement substitutif de la dépendance Syndrome de sevrage néonatal aux opiacés possible
aux opiacés : buprénorphine (Subutex®), Le maintien d’un traitement de substitution efficace est une priorité chez la femme
méthadone enceinte, et il est parfois nécessaire d’augmenter les posologies pour maintenir
l’efficacité

Anesthésie pendant le travail Répercussions fœtales possibles en cas d’hypotension maternelle

• Locorégionale Dépression respiratoire possible avec les analgésiques morphiniques
• Générale
a
Pour plus de détails sur chaque molécule, consulter le site Internet du Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) : www.
lecrat.org.
Rev. Méd. Périnat.
(antidépresseurs, benzodiazépines, baclofène). Dans ces
situations cliniques, les données manquent, mais il semble
illusoire de tenter de réduire les signes de sevrage néonatals
en prescrivant un opiacé à un enfant sevré d’un traitement
qui n’est pas un opiacé (puisque ses récepteurs aux opiacés
spécifiques [κ, μ] ne sont pas impliqués). Par exemple, l’uti-
lisation de baclofène a été décrite avec succès lors d’un syn-
drome de sevrage chez deux enfants exposés in utero à cette
molécule [49]. Dans la même logique, un traitement par ben-
zodiazépine paraît cohérent quand un recours pharmacolo-
gique s’avère nécessaire lors d’un syndrome de sevrage aux
benzodiazépines chez un nouveau-né.
Pour les antidépresseurs, la distinction entre sevrage et
imprégnation n’est parfois pas aisée, notamment avec les
IRS. Des symptômes, évocateurs de sevrage mais pouvant
aussi exprimer une imprégnation sérotoninergique, sont rap-
portés, diversement associés, sous le terme général de « poor
neonatal adaptation syndrome », ou « postnatal adaptation
syndrome », que l’on pourrait traduire par « troubles de
l’adaptation néonatale ». Il s’agit de signes neurologiques (tré-
mulations, irritabilité, agitation, troubles du sommeil ou de
l’alimentation, troubles du tonus), de troubles respiratoires
(détresse respiratoire ou tachypnée) et plus rarement de
convulsions. Dans une méta-analyse récente, le risque de sur-
venue de ce tableau en cas d’exposition à un antidépresseur
(en particulier IRS) en fin de grossesse est cinq fois plus élevé
qu’en l’absence de traitement (odds ratio [OR] : 5,13 ; IC
95 % : [2,86–9,21]). Pour les trémulations, l’OR est de 7,89
(IC 95 % : [3,33–18,73]) [44]. Ces symptômes sont transitoi-
res, peu sévères dans la grande majorité des cas, et leur prise
en charge est le plus souvent non médicamenteuse (nursing).
Dans de rares situations, l’administration d’un traitement au
nouveau-né peut être nécessaire, mais à ce jour aucune théra-
peutique n’a été clairement évaluée. L’usage du phénobarbital
a parfois été proposé [45], mais on pourrait également utiliser
le diazépam [55]. La distinction entre sevrage et imprégnation
sérotoninergique étant souvent difficile à établir cliniquement,
l’utilisation d’un antidépresseur pour traiter des symptômes
neurologiques tels que trémulations, agitation et irritabilité
chez un nouveau-né exposé in utero n’est pas envisagée.
Enfin, devant des signes cliniques sans étiologie évidente
chez un nouveau-né, la notion d’une prise médicamenteuse
maternelle doit être recherchée. Un dosage plasmatique de la
molécule suspectée peut parfois être utile (si le dosage du médi-
cament est accessible), de même qu’une recherche urinaire de
substances lorsque la prise médicamenteuse n’est pas connue,
mais qu’il existe des symptômes néonatals évocateurs.
Conclusion
Certains médicaments pris par la mère en fin de grossesse
peuvent avoir des conséquences chez le nouveau-né ; cepen-
9
dant, le maintien du bon équilibre d’une pathologie mater-
nelle requiert parfois leur utilisation. Il est alors important
d’en informer l’équipe prenant en charge le nouveau-né,
car l’imprégnation par un médicament maternel susceptible
de retentir sur l’adaptation néonatale doit faire l’objet d’une
surveillance appropriée. Il serait utile de prévoir des proto-
coles spécifiques dans les maternités et les unités de néona-
tologie, permettant la détection, la surveillance, la prise en
charge de ces troubles néonatals et permettant également
d’intervenir lors de la décision de retour à domicile. La
concertation multidisciplinaire (obstétriciens, pédiatres,
prescripteurs, spécialistes des médicaments) et la mise en
place d’une consultation spécifique avant l’accouchement
pour les femmes recevant un traitement chronique contribue-
raient à une prise en charge de leurs nouveau-nés dans les
meilleures conditions.
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