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Modelos neurocognitivos para el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad y sus implicaciones en el reconocimiento de endofenotipos
Marcela Henrquez-Henrquez, Francisco Zamorano-Mendieta, Francisco Rothhammer-Engel, Francisco Aboitiz
Introduccin. La identificacin de variantes gnicas relacionadas con el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH) ha sido difcil hasta el momento. Algunos autores sugieren que el poder estadstico de los estudios de asociacin geneticomolecular podra aumentarse si se abandona el diagnstico clnico de enfermedad como definicin de caso y se adoptan en su reemplazo marcadores biolgicos de riesgo, conceptualmente ms cercanos a las vas fisiopatolgicas de susceptibilidad gnica. Dichos marcadores, llamados genricamente endofenotipos, han atrado considerable inters en la comunidad cientfica. La identificacin de endofenotipos debe estar fundada en los modelos etiolgicos ms aceptados para el TDAH. Objetivo. Revisar las caractersticas de los modelos neurocognitivos propuestos para el TDAH y sus implicaciones en la bsqueda de endofenotipos. Desarrollo. Se discute la evolucin de los modelos neurocognitivos para el TDAH, desde modelos simples basados en vas etiopatognicas nicas hasta los actuales modelos complejos que plantean dos o ms vas paralelas. Asimismo, se describe el sistema estriadotalamocortical, sustrato anatmico comn para los modelos actuales de TDAH. Conclusiones. El sistema estriadotalamocortical se reconoce como el sustrato anatmico y funcional de los modelos neurocognitivos postulados para el TDAH. En este contexto, cualquier marcador electrofisiolgico, conductual, bioqumico o anatmico asociado a las funciones comandadas por dicho sistema (principalmente funciones ejecutivas y/o sistema de evaluacin de la recompensa) podra constituir un eventual endofenotipo. Es de especial inters explorar aquellas caractersticas potencialmente capaces de disecar vas etiopatognicas redundantes o paralelas, como es el caso de los marcadores electrofisiolgicos o las neuroimgenes. Las caractersticas psicomtricas del marcador deben permitir su cuantificacin sensible, especfica y reproducible. Palabras clave. Dficit de atencin. Endofenotipos. Etiologa. Modelos. Patognesis. TDAH.
Departamento de Psiquiatra y Centro de Investigaciones Mdicas; Facultad de Medicina (M. Henrquez-Henrquez, F. Zamorano-Mendieta, F. Aboitiz). Laboratorio de Neurociencias Cognitivas; Departamento de Psiquiatra; Pontificia Universidad Catlica de Chile; Santiago. (M. HenrquezHenrquez, F. Zamorano-Mendieta, F. Aboitiz). Centro de Alta Investigacin; Universidad de Tarapac; Arica, Chile (F. Rothhammer-Engel). Correspondencia: Dr. Francisco Aboitiz. Laboratorio de Neurociencias Cognitivas. Centro de Investigaciones Mdicas. Pontificia Universidad Catlica de Chile. Marcoleta, 391, 2. piso. Santiago, Chile. E-mail: faboitiz@uc.cl Financiacin: FONDECYT 1080219. Aceptado tras revisin externa: 17.11.09.
Introduccin
Recientemente se ha planteado que los estudios de psiquiatra gentica deben dejar de utilizar el diagnstico dicotmico de enfermedad como objetivo de estudio, para reemplazarlo por alteraciones fenotpicas ms especficas, relacionadas ms directamente con los mecanismos fisiopatolgicos subyacentes al trastorno en cuestin. Estas caractersticas, llamadas genricamente endofenotipos, constituiran marcadores biolgicos de dichos mecanismos y aumentaran el poder de los estudios geneticomoleculares, al reducir la heterogeneidad del fenotipo en estudio y al aumentar la frecuencia de ste en la poblacin, mediante la identificacin de individuos susceptibles en poblacin sana [1-3]. En la ltima dcada, el inters por reconocer eventuales endofenotipos que ayuden a esclarecer las
bases genticas del trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH) ha aumentado exponencialmente. Dada la amplia variedad de caractersticas que tericamente pueden considerarse como endofenotipos, ha sido necesario establecer criterios que ayuden a identificar las caractersticas potencialmente tiles en gentica molecular de las que slo constituyen epifenmenos. El primero de estos criterios recomienda centrar la bsqueda de nuevos endofenotipos en los modelos etiolgicos ms aceptados para el trastorno en estudio [4]. Esta revisin intenta entregar una visin general acerca de los modelos neurocognitivos propuestos hasta el momento para el TDAH y su evolucin histrica. Secundariamente, se discutirn algunas implicancias de dichos modelos en la bsqueda de nuevos endofenotipos para el trastorno. Nuestro objetivo ltimo es servir como gua introductoria para investigadores clnicos y bsicos que deseen
Cmo citar este artculo: Henrquez-Henrquez M, ZamoranoMendieta F, Rothhammer-Engel F, Aboitiz F. Modelos neurocognitivos para el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad y sus implicaciones en el reconocimiento de endofenotipos. Rev Neurol 2010; 50: 109-16. 2010 revista de Neurologa
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Objetivo
Revisar y discutir las caractersticas fundamentales de los ltimos modelos neurocognitivos propuestos para el TDAH y sus eventuales implicaciones en la bsqueda de endofenotipos tiles en el estudio geneticomolecular del trastorno.
dficit en una o varias funciones ejecutivas superiores. Dichas funciones engloban procesos cognitivos de orden superior que permiten la persistencia del comportamiento orientado a la consecucin de un objetivo, y la regulacin de ste frente a eventuales cambios del medio interno o externo [21]. Entre estas funciones se encuentran la memoria de trabajo, la atencin y la funcin ejecutiva inhibitoria. La teora inhibitoria planteada por Barkley en 1997 es un buen exponente de esta clase de modelos. Segn Barkley, la alteracin cognitiva central en el TDAH sera el dficit de la respuesta ejecutiva inhibitoria del individuo, el que afectara de manera jerrquica otras reas que requieren un control inhibitorio adecuado para ejecutarse efectivamente y que seran, en ltimo trmino, responsables del espectro sintomtico que caracteriza al sndrome [11]. La teora inhibitoria de Barkley y los modelos neurocognitivos relacionados con ella entre ellos el modelo cognitivo/energtico desarrollado por Sergeant [13], en el que se plantea que el dficit primario de las funciones ejecutivas afectara la regulacin de los estados de activacin y alerta necesarios para adaptarse a las demandas ambientales cuentan con un importante cuerpo de evidencia emprica que apoya la asociacin entre TDAH y alteraciones en diversas funciones ejecutivas [22,23]. Un metaanlisis reciente, que incluy 83 estudios destinados a caracterizar distintos dominios de las funciones ejecutivas en pacientes con TDAH, demostr que dichos pacientes presentaron un rendimiento significativamente menor en todas las pruebas incluidas [24]. Estas diferencias fueron moderadas en magnitud (efectos de Cohen entre 0,49 y 0,69) y se encontraron tanto en estudios diseados basados en muestras clnicas como en aquellos que obtienen sus muestras de poblacin general. Las diferencias se mantuvieron significativas despus de controlar por edad, coeficiente de inteligencia, gnero y comorbilidad. Los hallazgos ms consistentes correspondieron al dficit en la inhibicin de respuestas, que fue notificado por un 80% de los estudios incluidos en el anlisis, seguido por las alteraciones en la estrategia, que fueron descritas por un 59% de los estudios. Apoyando estos resultados, un nmero importante de estudios de neuroimgenes sugiere que los pacientes con TDAH presentaran alteraciones anatmicas y funcionales en estructuras del circuito estriadotalamocortical implicadas tanto en el control ejecutivo inhibitorio como en otras funciones ejecutivas superiores [25-33]. Esta clase de evidencia llev a plantear que el TDAH podra entenderse como una alteracin de la funcin ejecutiva [34]. Sin embargo, dicha afir-
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macin desconoce que si bien los pacientes con TDAH presentan en promedio peor rendimiento que sus pares en la mayora de los dominios de las funciones ejecutivas estas alteraciones no seran necesarias ni suficientes para tener TDAH, como queda demostrado por el 50% de los pacientes con diagnstico clnico de TDAH que no presenta dficit ejecutivo [35]. En una lnea similar, Halperin y Shultz han planteado que las alteraciones anatmicas y funcionales del circuito estriadotalamocortical descritas en pacientes con TDAH no seran necesariamente parte central en la etiopatogenia del sndrome, sino epifenmenos asociados a la expresin clnica de la sintomatologa y a la remisin de sta [36].
tmicas y funcionales en las estructuras implicadas en los modelos emocionales. Estos modelos tambin se anclan neuroanatmicamente en los circuitos estriadotalamocorticales, especficamente en vas neuronales que conectan el estriado ventral (principalmente ncleo accumbens) con regiones de la corteza frontal y orbitofrontal y que, adems, reciben aferentes desde la amgdala, que participara en conferir significado emocional a los estmulos [46]. Hasta el momento, la mayor parte de la evidencia respecto a alteraciones en estos circuitos proviene de estudios realizados en modelos animales de TDAH [37,47-53]. A esta evidencia se suma el primer trabajo diseado especficamente para estudiar el sistema motivacional en pacientes con TDAH mediante neuroimgenes funcionales, publicado por Scheres et al, en el que se demuestra una reduccin en la activacin del estriado ventral en adolescentes con TDAH frente a una prueba diseada para medir la capacidad de anticipar la recompensa [54]. Estos resultados fueron replicados recientemente por Plichta et al en una muestra de adultos con TDAH [55]. En este trabajo, los autores describen una hiporrespuesta del estriado ventral en pacientes adultos con TDAH frente a las recompensas tempranas y tardas de un paradigma de eleccin intertemporal, en el cual los sujetos deben optar entre una recompensa monetaria pequea entregada inmediatamente y una recompensa mayor entregada semanas ms tarde. Concordando con la prediccin de respuestas emocionales negativas frente a las recompensas tardas planteada por el modelo de aversin al retraso en la recompensa, Plichta describe hiperactivacin de la amgdala frente a las recompensas tardas e hipoactivacin frente a las recompensas tempranas en los pacientes con TDAH comparados con el grupo control.
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Corteza frontal
Tlamo
Estriado dorsal
Estriado ventral
Cerebelo
frontoamigadloestriado asociado a la regulacin emocional (motivacional) del comportamiento. Para Nigg y Casey, es muy probable que cada una de estas alteraciones se asocie a fenotipos neurocognitivos ligeramente diferentes, lo que podra dar origen a una nueva subclasificacin del trastorno, basada en subgrupos etiolgicos [60]. Tanto Sonuga-Barke como Nigg y Casey anclan neuroanatmicamente sus modelos en los loops estriadotalamocorticales. Adicionalmente, estos autores plantean dichos modelos desde un punto de vista neuroevolutivo, considerando las posibles interacciones que el medio ambiente y la sociabilizacin pudieran ejercer sobre las vas funcionales implicadas en sus modelos, as como eventuales interacciones entre los distintos circuitos durante el neurodesarrollo.
TDAH y no se sobreponen en un mismo paciente ms all de lo esperable por azar. Ms an, Solanto et al comunicaron que ambos tipos de dficit se asocian al TDAH en forma independiente, y que dichas caractersticas, consideradas en conjunto, permiten clasificar correctamente al 90% de los pacientes con TDAH de la muestra [57]. Estos resultados permiten postular que tanto las vas etiopatognicas implicadas en los modelos cognitivos como las vas implicadas en los modelos emocionales participaran en la etiologa del TDAH en forma independiente. En respuesta a esta evidencia, diversos autores han comenzado a plantear modelos neurocognitivos ms complejos para TDAH, que consideran la presencia de dos o ms vas independientes entre s en la gnesis del trastorno, cada una asociada a mecanismos fisiopatolgicos especficos. El modelo dual planteado por Sonuga-Barke considera, por ejemplo, que la sintomatologa asociada al TDAH corresponde a la expresin clnica final de procesos etiopatognicos distintos en distintas poblaciones de pacientes. Estos procesos se encontraran mediados por alteraciones en circuitos neurofuncionales independientes: el circuito ejecutivo, modulado por terminaciones dopaminrgicas mesocorticales y nigroestriatales, y el circuito de regulacin emocional (o motivacional) del comportamiento, modulado por terminaciones dopaminrgicas mesolmbicas [58]. En la misma lnea, Nigg y Casey proponen que el TDAH sera el correlato clnico asociado a la presencia de alteraciones en vas neurofuncionales independientes, principalmente en el circuito frontoestriatal asociado a funciones ejecutivas superiores, en el circuito frontocerebelar asociado a la percepcin y valoracin del tiempo, y en el circuito
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el cuerpo estriado como el globo plido y el ncleo subtalmico reciben inervacin dopaminrgica proveniente desde la sustancia negra. Dicha inervacin sera esencial en la regulacin de las vas estriadotalamocorticales directa e indirecta [64,65]. La figura 2 es una representacin explicativa de las vas directa e indirecta de transmisin dopaminrgica, incluyendo las principales estructuras implicadas. Pese a que la organizacin estructural de los circuitos estriadotalamocorticales se ha documentado bien, poco se sabe acerca de los mecanismos implicados en la integracin de la informacin a lo largo de los distintos loops, proceso fundamental para lograr una conducta adaptable y susceptible de ser modificada a travs del aprendizaje. Una de las mejores aproximaciones para resolver este problema es el modelo recientemente publicado por Haber et al, quienes, basndose en una coleccin de estudios que permiten caracterizar simultneamente el patrn de organizacin de las proyecciones estriadocorticales y de las vas dopaminrgicas que modulan el estriado, plantean que la informacin en el interior del circuito estriadotalamocortical sigue un flujo en espiral, en el que el estriado ventral (lmbico) modulara la actividad del estriado central (asociativo) y este ltimo regulara la actividad del estriado dorsal (sensorial y motor) [66]. Apoyado en el modelo de Haber y en las ideas de Zelano et al, quienes postulan que las funciones ejecutivas tendran caractersticas diferentes segn si stas se relacionan con las reas dorsal o ventral del estriado [67], Castellanos et al plantean que los circuitos estriadotalamocorticales presentaran loci de vulnerabilidad neuronal, que, de encontrarse alterados, se asociaran fenotpicamente a perfiles cognitivos disociables e independientes, explicando la heterogeneidad fenotpica observada en el TDAH [68]. De esta manera, alteraciones de la corteza orbitofrontal medial, el estriado ventral o cualquiera de los componentes del circuito corticoestriado ventral (incluyendo las vas implicadas en su modulacin) se traduciran fenotpicamente en dficit del tipo aversin a la espera por la recompensa, mientras que alteraciones en la corteza prefontal dorsolateral, cngulo y estriado dorsal se relacionaran con alteraciones en la funcin ejecutiva inhibitoria y memoria de trabajo. Estas ltimas funciones ejecutivas son denominadas genricamente por Castellanos et al y Zelano et al como funciones ejecutivas fras, dado que se encuentran poco afectadas por el contexto emocional de la tarea. Esta denominacin tiene por objeto diferenciarlas de aquellas funciones ejecutivas en que la contextualizacin emocional de la prueba es tericamente
Figura 2. Vas de transmisin dopaminrgica directa e indirecta. GPe: globo plido externo; GPi: globo plido interno; NST: ncleo subtalmico; NVL: ncleo talmico ventrolateral; SNC: sustancia negra compacta.
relevante, como podra ocurrir con ciertos aspectos de la atencin, que se clasifican por dichos autores como funciones ejecutivas calientes.
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alteraciones en distintos componentes dentro de un mismo locus funcional del circuito estriadotalamocortical se traduzcan en un perfil cognitivoconductual comn, es de especial inters dirigir la bsqueda de nuevos endofenotipos hacia aquellos marcadores potencialmente capaces de disecar los procesos neurobiolgicos asociados a los perfiles cognitivos, como es el caso de los marcadores electrofisiolgicos (potenciales evocados o anlisis de frecuencia) y de neuroimgenes funcionales. La bsqueda de marcadores endofenotpicos para el TDAH debe centrarse en el sustrato neurobiolgico postulado para el trastorno. Segn los modelos recientes, dicho sustrato corresponde a la alteracin de las funciones moduladas por los distintos loci del circuito estriadotalamocortical, lo que implica que inicialmente existe un amplio espectro de caractersticas susceptibles de ser evaluadas como potenciales endofenotipos para el TDAH. Estas caractersticas incluyen el desempeo cognitivo y conductual asociado a las distintas funciones ejecutivas superiores (funcin inhibitoria, memoria de trabajo y planificacin), la sensibilidad frente a la recompensa o la capacidad de esperar por la recompensa, la percepcin temporal, la modulacin emocional sobre tareas cognitivas o atencionales, los fenmenos electrofisiolgicos, neuroendocrinos y bioqumicos asociados a cada uno de los procesos neurocognitivos mencionados, y las eventuales alteraciones anatmicas de las estructuras asociadas al circuito estriadotalamocortical. Inicialmente, la eleccin de una o ms de estas caractersticas como objeto de estudio depender mayoritariamente de las facilidades para cuantificar de manera sensible, especfica y reproducible dicha caracterstica. Dependiendo de los objetivos especficos de cada estudio, se requerir, adems, cierta evidencia previa acerca de la heredabilidad de dicha caracterstica o de su asociacin a genes vinculados al trastorno.
triadotalamocorticales implicados en la regulacin sensorimotora, cognitiva y emocional de la conducta. Por lo tanto, cualquier marcador electrofisiolgico, conductual, bioqumico o anatmico asociado a las funciones ejecutivas o al sistema de evaluacin de la recompensa podra constituir eventuales endofenotipos para el TDAH. La eleccin de uno de estos marcadores como objeto de estudio depender mayoritariamente de los objetivos especficos del estudio y de las facilidades para cuantificar cada marcador de manera sensible, especfica y reproducible.
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Conclusiones
Los nuevos modelos neurocognitivos para el TDAH consideran la presencia de dos o ms vas etiopatognicas independientes entre s, cada una asociada a mecanismos fisiopatolgicos especficos. Adicionalmente, estos modelos consideran que las vas funcionales implicadas pueden ser afectadas por el medio ambiente y la sociabilizacin durante el desarrollo, e interactuar entre s, modificando la presentacin clnica del TDAH. El sustrato neuroanatmico y funcional de estos modelos se ancla en la alteracin de los circuitos es-
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Neurocognitive models for attention deficit hyperactivity disorder and their consequences on the searching of endophenotypes
Introduction. The influence of genetics in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is well confirmed. However, identification of the specific genes involved in the pathogenesis of the disorder has proved to be difficult. Some authors suggest that the statistical power of molecular genetic studies could improve by replacing the diagnosis of the disease on the basis of clinical phenotype by quantitative risk markers closer to underlying genetic pathophysiology and gene action. Such markers, generically called endophenotypes, have attracted considerable scientific interest. When searching for new endophenotypes, priority must be given to markers that are based or anchored in the actual neuro-cognitive etiological models for ADHD. Aim. To describe the principal concepts involved in current models of ADHD and to briefly discuss their implication for identification of endophenotypes in ADHD. Development. Herein we discuss the evolution of causal models for ADHD, from simple core deficit models to complex multiple-pathways models. Additionally, we describe the thalamo-cortico-striatal circuits, which is the common anatomic substrate for all causal models for ADHD. Conclusion. Thalamo-cortico-striatal circuits are recognized as the anatomic and functional substrate for all causal neurocognitive models for ADHD. In this context, any electrophysiological, behavioral, neuro-humoral or anatomic marker related with functions commanded by such system (mainly executive functions and reward functions) could be a promising endophenotype for ADHD. Special interest must be taken in markers that potentially allow us to dissect parallels etiological pathways, like electrophysiological parameters or functional neuroimages. Finally, the psychometric properties of potential endophenotypes must be adequate for a reliable, sensitive and specific quantification. Key words. ADHD. Attention deficit. Endophenotypes. Etiology. Models. Pathogenesis.
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