Dermatologa Rev Mex 2009;53(6):288-94

Artculo de revisin Abordaje teraputico del sndrome de necrlisis epidrmica txica (sndrome de Brocq-Lyell)
Claudia Reynoso von Drateln,* Manuel Villagrn Plascencia,** Norma Rodrguez Martnez,* Susana Rodrguez Beltrn,* Carlos Antonio Acosta Ramrez,** Ernesto Alcntar Luna,** Carlos Torres Garibay** REsUMEN
El sndrome de Stevens-Johnson, el sndrome de sobreposicin Stevens-Johnson-necrlisis epidrmica txica y la necrlisis epidrmica txica o sndrome de Brocq-Lyell son afecciones poco frecuentes, causadas en la mayor parte de las ocasiones por la ingestin o aplicacin de medicamentos. La necrlisis epidrmica txica es una enfermedad potencialmente mortal debido a la inflamacin cutnea generalizada y a la denudacin de las mucosas. Dada la baja incidencia de este sndrome, los tratamientos sugeridos son controvertidos; sin embargo, se coincide en que la suspensin oportuna del agente causal, el apoyo nutricional y el hidroelectroltico y el control de los procesos infecciosos agregados constituyen la clave para la mejor evolucin de los pacientes. La administracin de gammaglobulina intravenosa y ciclosporina A parece ser efectiva cuando no existen contraindicaciones para su utilizacin. Palabras clave: necrlisis epidrmica txica, sndrome de Stevens-Johnson, sndrome de sobreposicin, gammaglobulina, ciclosporina A.

ABsTRACT
Stevens-Johnson syndrome, overlap syndrome Stevens-Johnson-toxic epidermal necrolysis and toxic epidermal necrolysis or BrocqLyell syndrome are uncommon diseases caused by drugs in the most of cases. Toxic epidermal necrolysis is a potentially fatal illness, which is characterized by extensive epidermal detachment combined with severe inflammation and denudation of the mucosal surfaces. Because of low incidence of toxic epidermal necrolysis, the treatment is controversial, however, withdrawing causal medication, nutritional and electrolytic balance support and control of infections are the key to better evolution of the patients. Intravenous immunoglobulin and cyclosporine A can be effective therapies when there are no contraindications for its use. Key words: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, overlap syndrome Stevens-Johnson-toxic epidermal necrolysis, immunoglobulin, cyclosporine A.

as controversias acerca del tratamiento de la necrlisis epidrmica txica, tambin conocida como sndrome de Brocq-Lyell, surgen debido a la poca incidencia y prevalencia de este sndrome y, por tanto, a la falta de ensayos clnicos con* ** Servicio de Dermatologa. Servicio de Medicina Interna. Unidad Mdica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional de Occidente, IMSS.

Correspondencia: Dra. en C. Claudia Reynoso von Drateln. Servicio de Dermatologa, UMAE, Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS. Arcos 268, colonia Arcos Vallarta, CP 44130, Guadalajara, Jal. Correo electrnico: vondrateln02@yahoo.com.mx Recibido: septiembre, 2009. Aceptado: octubre, 2009. Este artculo debe citarse como: Reynoso DC, Villagrn PM, Rodrguez MN, Rodrguez BS y col. Abordaje teraputico del sndrome de necrlisis epidrmica txica (sndrome de Brocq-Lyell). Dermatol Rev Mex 2009;53(6):288-94. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.nietoeditores.com.mx

trolados, ciegos y con asignacin al azar, para demostrar la eficacia de los diversos agentes teraputicos administrados. Una de las causas ms frecuentes de este sndrome es la ingestin de medicamentos.1 Las reacciones adversas a los frmacos pueden clasificarse de diversas formas, por ejemplo en tipos: A) cuando son reacciones esperadas o predecibles, B) no predecibles, C) cuando hay efectos a largo plazo por tratamientos continuos, D) cuando las reacciones son diferidas, por ejemplo en el caso de carcinognesis o teratognesis, E) aparecen despus de la suspensin brusca del tratamiento y F) cuando los efectos son causados por agentes ajenos al principio activo, como los vehculos o excipientes.2 El sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica se consideran reacciones adversas a los frmacos tipo B. La importancia de ambos sndromes radica en la posibilidad de desencadenar complicaciones que amenazan la vida del paciente.1

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La necrlisis epidrmica txica es la expresin ms grave de estas enfermedades, se ha asociado con ms de 100 frmacos diferentes, pero los que por lo general desencadenan esta enfermedad son las sulfonamidas, los analgsicos, los anticonvulsivos, los antibiticos y el alopurinol.3,4 Mockenhaput y col. determinaron que el promedio de das entre el inicio del tratamiento anticonvulsivo y la aparicin de la necrlisis epidrmica txica fue de 63 das;5 sin embargo, la dermatosis puede ocurrir desde el primer o segundo da en caso de que el paciente ya se encuentre sensibilizado, o hasta dos meses despus.6 El paciente con necrlisis epidrmica txica sufre una insuficiencia cutnea aguda que se asocia con alteraciones metablicas, alto riesgo de embolismo pulmonar, sepsis, insuficiencia multiorgnica y hemorragia de tubo digestivo, la mortalidad es cercana a 30%.1 EPIDEMIOLOGA La enfermedad ocurre con una incidencia de 0.4-1.2 casos por milln de habitantes;4 es 2.7 veces ms frecuente en ancianos, y la mortalidad en este grupo de edad es el doble (51%) que en los jvenes (25%).1 En pacientes con VIH la incidencia es mayor, para quienes reciben sulfonamidas es de 8.4 por cada 100 mil exposiciones, mientras que una persona sin VIH es de 2.6 por 100 mil exposiciones.7 ETIOPATOGENIA La necrlisis epidrmica txica tiene un componente gentico en asociacin con el HLA B12 y HLA B*1502. Es un trastorno mediado por linfocitos T, en especial CD8+.1 La muerte celular extensa resulta en el desprendimiento de la membrana mucocutnea, mediada por la apoptosis de queratinocitos que resulta estimulada por la expresin del ligando de Fas del CD95, que induce la muerte celular mediada por Fas.4 En 1998, Viard y col. reportaron que la activacin del receptor Fas a travs de su ligando es un importante paso en la apoptosis de los queratinocitos en los pacientes con necrlisis epidrmica txica, y que puede responder a la inmunoglobulina humana.8 Adems de este receptor apoptsico, la liberacin de sustancias mediadas por linfocitos como la perforina y granzima B se han implicado como causa fisiopatolgica.9 Dermatologa Rev Mex

Las concentraciones del ligando de Fas se encuentran elevadas antes del inicio de la enfermedad en 71.4% de pacientes que padecen necrlisis epidrmica txica, mientras que en los sanos y con reaccin ordinaria a los frmacos no se eleva este marcador.8 CUADRO CLNICO La necrlisis epidrmica txica habitualmente comienza con una etapa prodrmica de dos a tres das que consiste en fiebre, tos y odinofagia; la fase aguda, con duracin de ocho a doce das, se caracteriza por exantema macular, con rpida necrosis de las mucosas y la piel, en esta etapa el signo de Nikolsky est siempre presente.10 En ausencia de infeccin, la piel sana en pocos das, aunque la reparacin de la mucosa puede durar semanas. Pueden quedar secuelas en las mucosas genitales y anales, como estenosis vulvar o anal; sin embargo, la secuela ms grave ocurre en la mucosa conjuntival, que puede desencadenar ceguera permanente. La inflamacin de las mucosas internas, como la gastrointestinal y respiratoria, son frecuentes y es posible que estn causadas por la liberacin masiva de citocinas proinflamatorias en la circulacin sistmica. Aun en la enfermedad extensa, la piel cabelluda por lo general no se afecta; la anemia y neutropenia son frecuentes, esta ltima es indicador de mal pronstico.1 DIAGNsTICO DIFERENCIAL En estadios iniciales no es posible distinguir entre la necrlisis epidrmica txica y el sndrome de Stevens-Johnson y

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mculas eritematopurpricas que pueden observarse en el sndrome mencionado.1 COMPLICACIONEs Agudas De las complicaciones agudas destaca la infeccin de las reas denudadas como la ms frecuente, que puede llegar a complicarse con sepsis posiblemente ocasionada por S. aureus en pacientes recin atendidos o, bien, por P. aeruginosa en pacientes hospitalizados.9 La afectacin de las mucosas respiratoria y gastrointestinal puede desencadenar insuficiencia respiratoria aguda, que puede requerir invasin de la va area y hemorragia de tubo digestivo. Por postracin y estado inflamatorio agudo hay casos de enfermedad tromboemblica venosa, ya sea en la presentacin de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda. Las complicaciones oftalmolgicas agudas son la inflamacin conjuntival y la ulceracin corneal, esta ltima puede ser tan extensa que ocasiona ceguera en los casos ms complicados.11 Crnicas Las complicaciones crnicas oftalmolgicas son las ms frecuentes, la fotofobia crnica, el ojo seco y el entropin son las de mayor prevalencia. La mitad de los pacientes experimentan algn trastorno en las uas, como uas distrficas, hiperpigmentacin de lecho ungueal o no haber crecimiento. El 70% de los pacientes report alguna alteracin en el pigmento de la piel, la ms frecuente fue la hiperpigmentacin. Alrededor de 16% de las mujeres en las que hay afectacin de la mucosa vaginal experimenta adherencias genitales.11 Las complicaciones crnicas que afectan las mucosas aparecen con mayor frecuencia en la mucosa oral (45%), esofgica (45%) y respiratoria (18%).10 PRONsTICO En el 2000, se desarroll la escala SCORTEN para medir la mortalidad y severidad de la enfermedad; debe ser llevado a cabo al ingreso y cada tres das. Esta escala evala: 1)
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Figura 2.

otras reacciones ordinarias a frmacos:7 sndrome de piel escaldada, pustulosis exantematosa generalizada y trastornos inmunoampollosos, como el pnfigo paraneoplsico o el pnfigo vulgar.9 En trminos generales, la diferencia entre el sndrome de Stevens-Johnson, la necrlisis epidrmica txica y el sndrome de sobreposicin Stevens-Johnson-necrlisis epidrmica txica es el porcentaje de superficie corporal afectada, los tres sndromes cursan con dos o ms mucosas lesionadas, en el caso del sndrome de Stevens-Johnson el porcentaje de afeccin cutnea es menor de 10%, en la necrlisis epidrmica txica es mayor o igual a 30% y en el sndrome de sobreposicin es entre 10 y 30%. Debido a la semejanza clnica entre el eritema polimorfo, el sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica, Bastuji y Garin dividieron estas enfermedades en cinco categoras segn su espectro clnico: 1) eritema polimorfo ampolloso, 2) sndrome de Stevens Johnson, 3) sndrome de sobreposicin del sndrome de Stevens-Johnson-necrlisis epidrmica txica, 4) necrlisis epidrmica txica con manchas y 5) necrlisis epidrmica txica sin manchas, refirindose al aspecto de

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Cuadro 1. Escala SCORTEN SCORTEN 0-1 2 3 4 5 o ms Mortalidad 3.2 12.1 35.3 58.3 90.0

edad mayor de 40 aos, 2) frecuencia cardiaca mayor de 120 latidos por minuto, 3) cncer, 4) desprendimiento de ms de 10% de la superficie de la piel en el da uno, 5) urea mayor de 28 mg/dL, 6) glucosa mayor de 252 mg/ dL, 7) bicarbonato menor de 20 mEq. A cada reactivo se otorga un punto y segn el puntaje es el promedio de mortalidad9 (cuadro 1). Esta escala se ide originalmente en Europa, pero se ha comprobado su utilidad tambin en el continente americano en diversos estudios.12 TRATAMIENTO No existe un tratamiento unificado en el mundo debido a la baja incidencia de la necrlisis epidrmica txica, los recursos en diferentes partes del mundo son variables y el abordaje teraputico depende de los insumos con los cuales se dispongan. El tratamiento puede dividirse en dos grandes grupos: medidas generales y especficas. Medidas generales Abordaje inicial Retirar el frmaco del que se sospeche como agente causal y evitar otros medicamentos que pueden provocar reacciones cruzadas. El paciente debe ingresar a una unidad de cuidados intensivos para pacientes quemados.13 En cuanto se hospitalice, se canaliza una vena en el sitio ms adecuado, se toman hemocultivos y cultivos de secrecin en la piel y las mucosas. Se toman muestras sanguneas para la determinacin de exmenes: biometra hemtica, albmina y globulinas, qumica sangunea, pruebas de funcionamiento heptico completas, tiempos de coagulacin, calcio, magnesio, sodio, cloro, potasio, inmunoglobulinas y examen general de orina. Dermatologa Rev Mex

Se programa para la realizacin de aseos quirrgicos bajo anestesia general y se valora la posibilidad de aplicar apsitos de Acticoat (apsito de plata nanocristalina para la reduccin de la posibilidad de infeccin agregada), se tratan con tcnica cerrada y los aseos quirrgicos se efectan tres a cuatro veces por semana, segn del caso. Para evitar la hipotermia en estos pacientes debe mantenerse la temperatura ambiente cuando menos a 28 grados Celsius, adems de calentar las soluciones intravenosas a esa temperatura.14 El paciente se evala desde su ingreso por el servicio de oftalmologa y se ofrece apoyo por parte del servicio de psicologa. Manejo de lquidos Las prdidas insensibles de agua pueden ser dos a tres litros por da en pacientes con 50% de piel afectada y pueden requerir cinco a siete litros de soluciones cristaloides en 24 horas. La correccin de lquidos debe tener por meta mantener un flujo urinario de 0.5-1 mL/kg/h, para evitar la sobre-reanimacin hdrica.1,10 Valoracin y apoyo nutricional Debe mantenerse un adecuado soporte nutricional para cubrir las prdidas estimadas en gramos mediante la siguiente frmula: 1.2 x superficie en m2 x superficie afectada. La inclusin de glutamina pudiera ser benfica en estos pacientes.15 Se prefiere la alimentacin por va enteral a la parenteral, se coloca una sonda naso-eneral y se indica la ingestin de alimentos oligomricos que de preferencia contengan elementos que estimulen el sistema inmunitario (Inmunex).9 Medidas especficas Tratamiento con gammaglobulina humana La mayor controversia reside en la administracin de inmunoglobulina humana desde el estudio de Viard, en 1998, en el que con una muestra de diez pacientes demostr la posible inactivacin del ligando de Fas.8 Estudios a favor de esta intervencin se basan en estudios descriptivos o comparativos con cohortes histricas, entre los estudios ms relevantes est el de Prins y col. con 48 pacientes que recibieron inmunoglobulina humana con una dosis promedio total de 2.7 g/kg durante un promedio de cuatro das (uno a cinco), que se asoci con un rpido cese del desprendimiento de las mucosas en 43 pacientes (90%) y

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supervivencia de 88% (42 pacientes). Los pacientes que respondieron al tratamiento recibieron inmunoglobulina de manera temprana en el curso de la enfermedad.4 En otro estudio llevado a cabo por Trent, de manera retrospectiva, se descubri una disminucin en la mortalidad esperada por el SCORTEN de 36 a 6% en el grupo que recibi inmunoglobulina.11 Aunque la administracin de gammaglobulina para el tratamiento de la necrlisis epidrmica txica es controvertida, se recomienda que se valoren los beneficios y riesgos en cada paciente; hay que tomar en cuenta que los pacientes con insuficiencia renal o depuracin de creatinina igual o menor de 20 mL/kg/h podran cursar con mayores efectos adversos como: hipertensin arterial, cefalea, fiebre o mayor dao renal. La nica contraindicacin absoluta para la administracin de inmunoglobulina humana es la deficiencia de IgA con anticuerpos IgA comprobados. Nosotros sugerimos que la gammaglobulina humana se indique en pacientes con necrlisis epidrmica txica en la primeros diez das del inicio de la dermatosis, a dosis de 400 mg/kg/da durante cinco das; esto con base en que la mayor parte de los estudios publicados de 1998 a 2006 son reportes o series de casos y revelan que la dosis mencionada es adecuada y el tiempo mximo de diez das, desde el inicio de la dermatosis, podra considerarse el tiempo en el cual la gammaglobulina producira mayor beneficio.22 Ciclosporina A La ciclosporina modula la actividad de los linfocitos T y en estudios in vitro ha demostrado ser capaz de inhibir el ligando de Fas. En general, slo reportes de casos y un par de series de casos han demostrado que es benfica, al administrar dosis variables entre 3 y 5 mg/kg con duracin entre 8 y 30 das, aunque no ha demostrado ser capaz de mejorar la reepitelizacin o cambiar la morbilidad y mortalidad de los pacientes.22 Tratamiento antimicrobiano El tratamiento antimicrobiano debe incluirse al hallar datos de infeccin. No es recomendable la profilaxis emprica por la probable relacin con infeccin con organismos multirresistentes. El principal microorganismo implicado es S. aureus, y en pacientes hospitalizados la complicacin infecciosa con P. aeruginosa es la ms comn.9 Desde el ingreso del paciente deben tomarse cultivos de orina,

sangre y piel. Se administran antibiticos dependiendo del resultado del antibiograma.1 Profilaxis antitrombtica Los pacientes con enfermedades que imposibiliten su movilizacin son enfermos que se encuentran en riesgo de fenmenos trombticos, por lo que en el caso de pacientes con necrlisis epidrmica txica, la profilaxis antitrombtica est indicada con heparina estndar y en caso necesario, segn la situacin especfica, podra utilizarse heparina de bajo peso molecular.21 Terapia con glucocorticoides Este tipo de tratamiento es muy controvertido debido a su mecanismo de accin y a los efectos adversos que pueden ocasionar. Por un lado algunos estudios han mostrado que los glucocorticoides en la necrlisis epidrmica txica inhibiran la liberacin de interleucinas derivadas de los linfocitos; por otro lado, al disminuir la inmunidad celular favoreceran los procesos infecciosos. En caso de que el paciente curse adems con sndrome de hipersensibilidad a los frmacos, puede indicarse metilprednisolona a dosis de 1 mg/kg/da, por un periodo que vara de cinco a diez das.6 Cuidados oculares La morbilidad ocular y la prdida visual son un tema de gran relevancia en los pacientes con necrlisis epidrmica txica, ya que pueden causar ceguera por los grandes defectos epiteliales de la crnea que afectan el limbo; sin embargo, algunos pacientes a su egreso tienen crneas claras y visin normal, pero gradualmente sufren ceguera por las complicaciones cicatriciales de la conjuntiva y el margen palpebral por la inflamacin prolongada de la superficie ocular. La evaluacin oftalmolgica del paciente en cuanto ingresa al hospital es muy importante para la prevencin de sinequias oculares, debe realizarse el aseo de los ojos cada 24 horas y prescribir antibiticos o antinflamatorios tpicos, segn el caso. CONCLUsIONEs El sndrome de Stevens-Johnson, de sobreposicin Stevens-Johnson-necrlisis epidrmica txica y la necrlisis epidrmica txica son afecciones poco frecuentes, causadas en la mayor parte de las ocasiones por la ingestin
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o aplicacin de medicamentos. Debido a la posibilidad de la presentacin de insuficiencia cutnea aguda, son dermatosis potencialmente mortales, en especial la necrlisis epidrmica txica. El tratamiento es todava un tema controvertido debido a que la baja incidencia de los sndromes no ha permitido realizar ensayos clnicos con asignacin al azar y con grupos placebo, de manera que la informacin de la cual se dispone proviene de ensayos clnicos no controlados o comparados con estudios histricos, o bien reportes o series de casos. Nosotros apoyamos la administracin de la gammaglobulina intravenosa a dosis de 400 mg/kg/da durante cinco das junto con la ciclosporina A, a dosis de 5 mg/kg/da dividida en dos dosis, por dos semanas; despus reducir la dosis a 50% las siguientes dos semanas. Evitar el frmaco posiblemente causal, la reposicin de lquidos, electrlitos, el equilibrio nutricional, los aseos quirrgicos, el control del dolor, de los procesos infecciosos agregados y el apoyo de los servicios de medicina interna, oftalmologa, psicologa, anestesiologa, rehabilitacin y enfermera son indispensables para que estos enfermos logren la recuperacin que todos buscamos.
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EVALUACIN 1. A qu tipo de reaccin adversa a los frmacos se considera que pertenece la necrlisis epidrmica txica? a) A b) B c) C d) D e) E

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2. La necrlisis epidrmica txica se caracteriza por la afectacin de por lo menos dos mucosas, cul es el porcentaje de superficie corporal lesionada que se seala como criterio diagnstico de este padecimiento? a) Menos de 10% b) 20% c) 30% o ms d) 50% e) 100% 3. Las complicaciones ms frecuentes de la necrlisis epidrmica txica son: a) Desequilibrio cido-base b) Hemorragias c) Sinequias oculares d) Infecciones e) Insuficiencia cardiaca de alto gasto 4. En un paciente con necrlisis epidrmica txica se detectan los siguientes signos: a) Signo de Nikolsky negativo y Asboe-Hansen positivo b) Signo de Nikolsky negativo y Darier positivo c) Signo de Asboe-Hansen positivo y Nikolsky negativo d) Signo de Darier positivo y Nikolsky positivo e) Signo de Asboe-Hansen positivo y Nikolsky positivo 5. Las siguientes son sustancias liberadas por los linfocitos T que intervienen en la apoptosis y patogenia de la necrlisis epidrmica txica: a) Perforinas y molculas de adhesin b) Granzimas y perforinas c) Granzimas e interleucinas 6 y 8 d) Fas y perforinas e) Fas ligando y Fas receptor 6. Las reacciones adversas a los frmacos causadas por los excipientes se clasifican como tipo: a) A b) C

c) F d) B e) E 7. La escala SCORTEN se utiliza para medir la mortalidad de la necrlisis epidrmica txica, toma en cuenta siete parmetros, de los cuales tres son los siguientes: a) Urea, glucosa y plaquetas b) Urea, bicarbonato y glucosa c) Transaminasas, urea y glucosa d) Biometra hemtica, glucosa y gammaglutamiltranspeptidasa e) Biometra hemtica, glucosa y urea 8. Entre los parmetros clnicos de la escala SCORTEN estn los siguientes: a) Edad menor de 40 aos y frecuencia cardiaca de ms de 120 latidos por minuto b) Cncer y frecuencia respiratoria > 24 por minuto c) Edad mayor de 40 aos y cncer d) Infeccin en dos sitios y edad mayor de 40 aos e) Sepsis y cncer 9. Uno de los mecanismos de accin de la gammaglobulina en la necrlisis epidrmica txica es: a) Bloquear la liberacin de granzimas y perforinas b) Inhibir al factor de crecimiento transformante beta c) Estimular el factor de transcripcin nuclear kappa d) Estimular el factor de crecimiento epidrmico e) Bloquear la unin del ligando Fas con su receptor 10. En general, el nmero de das en los que se indica la aplicacin de la gammaglobulina para la necrlisis epidrmica txica son: a) 5 das b) 7 das c) 9 das d) 12 das e) 15 das

El Consejo Mexicano de Dermatologa, A.C. otorgar dos puntos con validez para la recertificacin a quienes enven las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada nmero de Dermatologa Revista Mexicana. En los nmeros siguientes se publicar la direccin a la que el lector deber enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas. Fecha lmite de recepcin de evaluaciones: 20 de enero de 2010.

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