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INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA GRAVE (FALLO HEPTICO FULMINANTE)

A Mas JM Salmern

En el ao 1970, Trey y Davidson definieron la hepatitis fulminante como un cuadro clnico agudo, de pocas semanas de evolucin y sin evidencias de enfermedad heptica previa, en el curso del cual aparecen signos clnicos de encefalopata heptica asociados a un notable descenso de la tasa de protrombina. En la actualidad se prefiere utilizar en lugar de hepatitis fulminante el trmino insuficiencia heptica aguda grave (IHAG). Se trata de un sndrome infrecuente, de etiologa diversa, que por mecanismos distintos aboca a una grave insuficiencia hepatocelular, que cursa con una elevada mortalidad, y en el que el trasplante heptico urgente ha modificado el pronstico de forma espectacular. En nuestro medio la causa ms frecuente de IHAG son las infecciones por los virus de las hepatitis, seguidas por las reacciones a frmacos o a txicos. En aproximadamente una tercera parte de casos de IHAG no es posible reconocer una etiologa concreta. Estos casos se atribuyen (con escasa base racional) a virus desconocidos (no A, no B, no C); probablemente sea mejor denominarlas IHAG idiopticas o de etiologa no determinada. Existen adems muchas otras causas menos frecuentes de IHAG .

CRITERIOS DIAGNSTICOS
El diagnstico de IHAG exige, por un lado, la ausencia de enfermedad heptica previa, y por otro, la presencia de signos clnicos y analticos de insuficiencia hepatocelular grave (encefalopata heptica y tasa de protrombina inferior al 40%). Clsicamente se diferencian dos cursos distintos en la IHAG; fulminante y subfulminante, segn que el intervalo entre la aparicin del primer sntoma de enfermedad heptica (ictericia) y la deteccin de encefalopata sea inferior a dos semanas (curso fulminante) o entre dos y ocho-doce semanas (curso subfulminante), Ms recientemente se ha propuesto otra clasificacin que divide los casos de IHAG en hiperagudos (intervalo sntomas-encefalopata menor de 7 das), agudos (entre 8 y 28 das), y subagudos (entre 29 y 72 das). En esta clasificacin se incluyen aquellos casos con enfermedad heptica crnica asintomtica o desconocida previamente, que debutan como una IHAG (por ejemplo una enfermedad de Wilson o una sobreinfeccin delta en un paciente con una hepatitis crnica B previa). Los diferentes cursos clnicos tienen importancia, tanto desde el pun-

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to de vista etiolgico, como del desarrollo de ciertas complicaciones. El llamado fallo heptico de comienzo tardo comprendera aquellos casos, similares a una IHAG, pero con curso ms prolongado (aparicin de encefalopata entre dos y seis meses del inicio del cuadro clnico). Junto a los criterios diagnsticos ya expuestos (ausencia de enfermedad heptica previa, encefalopata heptica, tasa de protrombina inferior al 40 %), en la IHAG pueden aparecer muchas otras manifestaciones clnicas, ya sea dependiendo de la causa del sndrome, o de las frecuentes complicaciones extrahepticas que aparecen a lo largo de su curso. El proceso diagnstico ante un posible cuadro de IHAG debe realizarse a tres niveles: 1. Confirmar que se trata de este sndrome: exige la exclusin de una enfermedad heptica previa (con las salvedades expuestas anteriormente), descartar otras causas de disminucin de la tasa de protrombina (malabsorcin, coagulacin intravascular diseminada-CID), y confirmar el diagnstico de encefalopata heptica (excluir que el trastorno neurolgico se deba a otras causas). 2. Diagnstico etiolgico: exige anamnesis detallada (exposicin a txicos, ingesta de frmacos, antecedentes de exposicin potencial a virus), exploracin fsica cuidadosa, y exploraciones complementarias: marcadores virales, determinaciones toxicolgicas en caso de sospecha de esta etiologa (paracetamol en sangre, alfa-amanitinas en orina), metabolismo del cobre en pacientes jvenes, auto-anticuerpos y eventualmente biopsia heptica por va transyugular. Es obligado realizar una ecografa abdominal, tanto para descartar signos sugestivos de hepatopata crnica o lesiones ocupantes de espacio como para valorar la permeabilidad vascular (vena porta, arteria heptica, venas suprahepticas). 3. Diagnstico de las posibles complicaciones asociadas a la IHAG: estos procedimientos se describen junto con las medidas teraputicas adecuadas.

VIGILANCIA
Dada su elevada morbimortalidad, los pacientes con IHAG deben ser ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos, y en un centro que disponga de un programa activo de trasplante heptico. En funcin de la gravedad del cuadro, es aconsejable monitorizar diversos parmetros, mediante catter venoso central (y catter de Swan-Ganz en caso de problemas hemodinmicos), catter arterial, sonda vesical, y sonda nasogstrica e intubacin orotraqueal si el grado de encefalopata heptica es III o IV. Aparte de la monitorizacin analtica habitual en pacientes crticos (hemograma, iones, gases, funcin renal), debe controlarse la funcin heptica al menos diariamente (o

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como mnimo bilirrubina y tasa de protrombina). La vigilancia incluye la deteccin precoz de las frecuentes complicaciones extrahepticas.

TRATAMIENTO
Se divide en medidas generales o inespecficas, llamadas tambin convencionales, que deben aplicarse en todos los pacientes con IHAG, medidas especficas (dependiendo de la etiologa), y medidas extraordinarias, que incluyen el trasplante heptico urgente.

MEDIDAS GENERALES
Tratamiento de la encefalopata heptica. No difiere del tratamiento habitual de este problema (lactulosa o lactitol por va oral). Dado que la encefalopata heptica constituye un criterio diagnstico de IHAG, y su grado y persistencia pueden orientar hacia la adopcin de medidas teraputicas extraordinarias (trasplante heptico), debe descartarse siempre que el trastorno neurolgico se deba a otras causas, o que aparezca, aumente o perdure debido a la administracin de frmacos depresores del sistema nervioso central. En este sentido es conveniente administrar una dosis intravenosa 1 mg, de flumazenil (antagonista de las benzodiacepinas) para excluir esta ltima posibilidad. Los pacientes pueden recibir una dieta hipoprotica (20-40 g de protenas/da) solamente en caso de que se hallen en encefalopata grado I-II. En caso de encefalopata ms avanzada se mantendr una dieta absoluta. No se ha demostrado que el aporte de nutricin parenteral sea beneficioso en esta situacin. Tratamiento de las alteraciones extrahepticas Prcticamente todos los rganos y sistemas pueden verse afectados en la IHAG. A continuacin se describen someramente estas alteraciones, sus posibles mecanismos fisiopatolgicos, y su tratamiento. Edema cerebral/hipertensin endocraneana. Muy frecuente en los cuadros de IHAG de curso fulminante (o hiperagudo), constituye la causa ms habitual de muerte (por enclavamiento amigdalar) de este sndrome. El mecanismo de su aparicin en la IHAG no se conoce con certeza, dado que se han hallado alteraciones, tanto en el flujo sanguneo cerebral, como en la barrera hematoenceflica (edema vasognico), as como trastornos de la osmoregulacin neuronal (edema citotxico, sobre todo a nivel de los astrocitos). Los datos clnicos sugestivos de hipertensin endocraneana (hiperreflexia, rigidez de descerebracin, alteraciones pupilares) pueden aparecer tardamente, por lo que para su deteccin es necesario el uso de un sen-

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sor de Presin Intracraneal (PIC), a pesar del riesgo de hemorragia que supone su colocacin en un paciente con un importante trastorno de la coagulacin. Los sensores epidurales tienen un menor riesgo de sangrado. Se aconseja colocar el sensor en aquellos pacientes con encefalopata grado III o IV. El objetivo es mantener la PIC por debajo de 20 mmHg, y la presin de perfusin cerebral, que se obtiene de restar la presin arterial media de la PIC, por encima de 50 mmHg. Deben adoptarse una serie de medidas tendentes a evitar aumentos de la PIC: incorporar la cabecera de la cama a 30 grados y procurar mantener la cabeza semiflexionada para favorecer el drenaje yugular, ajuste exquisito del balance hdrico, mantener en los posible al paciente libre de estmulos sensoriales (luz, dolor, maniobras tales como punciones venosas, enemas), y sedacin farmacolgica en casos de agitacin (benzodiacepinas o propofol a dosis adecuadas). Si la PIC supera los 20-25 mmHg de forma persistente debe precederse a hiperventilacin mecnica (para obtener pC02 < 32mmHg), y diuresis forzada con manitol (0,5-1 g/kg de peso corporal de solucin al 20% endovenoso, en forma de bolos). En caso de insuficiencia renal o falta de respuesta al manitol debe recurrirse a medidas de depuracin extrarrenal (hemofiltracin). En caso de fracaso de estas teraputicas, la administracin de barbitricos (bolos de tiopental sdico de 3-5 mg/kg de peso seguido de perfusin continua a dosis de 3-5 mg/kg/hora) pueden ser eficaces. A pesar de estas medidas, especialmente en casos fulminantes o hiperagudos, el edema cerebral y la hipertensin endocraneana pueden ser incontrolables y constituyen la causa ms frecuente de fallecimiento de los pacientes con IHAG. Otros procedimientos alternativos a la monitorizacin de la PIC, que informan del estado circulatorio cerebral como el doppler transcraneal, saturacin de oxgeno en sangre venosa del bulbo de la yugular, o medicin del flujo sanguneo cerebral mediante tcnicas no invasivas, ofrecen datos complementarios que pueden ayudar a la toma de decisiones terapeticas. Insuficiencia renal. Puede tener caractersticas funcionales o corresponder a una necrosis tubular aguda. Su presencia constituye un signo de mal pronstico. Debe relacionarse con los trastornos hemodinmicos frecuentes en la IHAG (ver ms adelante), con el uso de frmacos nefrotxicos, o con el mismo txico que causa la lesin heptica (Amanita phalloides, paracetamol). La cifra de urea es un falso indicador de la funcin renal en la IHAG, puesto que su sntesis heptica est muy disminuida; por otra parte, algunas tcnicas de determinacin colorimtrica de la creatinina srica puede verse interferidas en caso de hiperbilirrubinemia importante. La profilaxis de la insuficiencia renal en la IHAG exige evitar situaciones hemodinmicas que disminuyan la perfusin renal, y los frmacos nefrotxicos. En caso de que aparezca, debe tenerse en cuenta que los mtodos de depuracin extrarrenal han de indicarse ms precozmente que en otras situaciones. La hemofiltracin continua es preferible a las sesiones de hemodilisis. Ditesis hemorrgica. Debida a la importante disminucin de los factores de la coagulacin de sntesis heptica. Puede existir adems una

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CID asociada. Se manifiesta fundamentalmente por hemorragia digestiva alta, aunque pueden aparecer hemorragias a muy diversos niveles. No existe ninguna evidencia de que la administracin profilctica de factores de la coagulacin sea til, e incluso puede ser peligrosa; por ello es aconsejable administrar plasma fresco nicamente cuando existen hemorragias clnicamente significativas o antes de proceder a tcnicas invasivas (por ejemplo, colocacin de un sensor de PIC). La profilaxis de hemorragia digestiva alta con inhibidores H2 o sucralfato s se ha mostrado eficaz en reducir esta complicacin. Alteraciones metablicas, hidroelectrolticas y del equilibrio cidobase. La hipoglicemia es muy frecuente, debido a la deplecin de glucgeno heptico y a una neoglucognesis reducida. Exige la monitorizacin frecuente (horaria) de la glicemia, y la eventual perfusin de soluciones de glucosa hipertnica. Es habitual la alcalosis respiratoria, a excepcin de los casos de IHAG debidos a sobredosis de paracetamol, en la que la acidosis metablica constituye un factor pronstico. En casos de IHAG no debidas a paracetamol, la acidosis metablica suele ser un fenmeno terminal. La hipofosforemia es habitual. La elevacin del lactato srico traduce la intensidad del dficit de perfusin tisular. Debe procederse a la monitorizacin frecuente del ionograma plasmtico y urinario; los casos de curso prolongado (subfulminante) pueden cursar con ascitis e insuficiencia renal, y entonces puede aparecer hiponatremia dilucional. Infecciones bacterianas y fngicas. Se han descrito diversas alteraciones que justifican la frecuente aparicin de infecciones en la IHAG (dficit de complemento, escasa funcin quimiotctica de los neutrfilos, escasa funcin kuppfferiana). Pueden cursar de forma silente, y se asocian a una elevada mortalidad. Su diagnstico exige un alto ndice de sospecha; es aconsejable practicar rutinariamente cultivos de sangre y lquidos biolgicos. Dado que el mayor nmero de infecciones se deben a grmenes gramnegativos y de origen entrico, la administracin de antibiticos poco absorbibles por va oral (norfloxacino 400 mg/12 h, asociado a nistatina 1 milln de uu cada 6 horas) reduce de forma significativa la incidencia de infecciones en la IHAG. Otros autores prefieren iniciar tratamiento antibitico sistmico profilctico junto con la descontaminacin intestinal. Datos tan inespecficos como un empeoramiento de la encefalopata, una discreta leucocitosis sin fiebre, o la aparicin de insuficiencia renal sugieren que el paciente puede estar iniciando una sepsis. Antes de disponer de cultivos y antibiograma, es conveniente iniciar antibioterapia emprica, preferentemente con una cefalosporina de tercera generacin, asociada a un antifngico (fluconazol) dada la elevada incidencia de infeccin por hongos descrita en la IHAG. Alteraciones cardiocirculatorias. La mayora de pacientes muestran un estado circulatorio hiperdinmico, con gasto cardaco elevado, y resistencias perifricas muy bajas. No se conocen los mecanismos fisiopatolgi-

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cos que conducen a esta situacin, pero probablemente se deba a diversos factores como la presencia de endotoxemia bacteriana y una mayor permeabilidad capilar. Junto a estas alteraciones, y a pesar de un aporte de oxgeno elevado, existe una baja extraccin tisular y un bajo consumo de oxgeno. Esta hipoxia tisular conduce a la aparicin de fallo multiorgnico. Los pacientes con IHAG que fallecen tienen menores resistencias vasculares sistmicas, menores ndices de extraccin de oxgeno y mayores niveles de lactato sanguneo que los supervivientes. El tratamiento de estas alteraciones sigue sujeto a debate; es evidente que la administracin de vasopresores (adrenalina, noradrelina) no corrige, sino que empeora las alteraciones de la oxigenacin tisular. Algunos autores recomiendan el uso de N- acetilcistena o prostaciclina. Alteraciones respiratorias. Ms de la mitad de los pacientes afectos de una IHAG presentan en su evolucin alteraciones en la radiografa de trax. Adems de la elevada incidencia de infecciones respiratorias, es frecuente la existencia de edema pulmonar (se ha descrito la presencia de un distress respiratorio del adulto en ms de 30% de pacientes). Las causas de esta frecuente alteracin se desconocen. Su tratamiento no debe diferir del habitual de cualquier paciente crtico.

MEDIDAS TERAPETICAS ESPECFICAS

No existe ningn tratamiento especfico que se haya mostrado eficaz en la IHAG de causa vrica, excepto en los casos excepcionales de IHAG debidas a infecciones por herpes o citomegalovirus. En cambio, en otras etiologas de IHAG s se dispone de tratamientos especficos, de eficacia variable, que deben aplicarse lo ms precozmente posible y que no deben sustituir sino complementar a las medidas generales antes mencionadas. Entre ellas, la N-acetilcistena en la intoxicacin por paracetamol, las medidas terapeticas en la intoxicacin por A. Phalloides (diuresis forzada, aspiracin duodenal, penicilina G sdica, silibinina), la interrupcin del embarazo en casos de esteatosis aguda gravdica, o la colocacin de una derivacin porto-sistmica percutnea en un sndrome de Budd-Chiari agudo son medidas cuya eficacia parece indudable. En caso de que se trate de la primera manifestacin de una hepatitis autoinmune puede ser til el tratamiento inmunosupresor, o D-penicilamina en el caso de una enfermedad de Wilson (intil en casos de IHAG ya establecida). La inmediata supresin del contacto con el txico o frmaco potencialmente causante de una IHAG en cuanto se detecten signos de hepatotoxicidad es fundamental para reducir la gravedad del cuadro. A pesar de las medidas mencionadas, el pronstico de la IHAG sigue siendo extraordinariamente grave; su mortalidad alcanza en algunas series a ms del 80% de casos. Los casos de IHAG debidas a reacciones a

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frmacos e idiopticas (no A no B no C) son los que se asocian a menor probabilidad de supervivencia (mortalidad superior a 90% en algunas series), mientras que la IHAG por virus A o la que puede aparecer tras una intoxicacin por paracetamol tienen pronstico menos sombro (mortalidad inferior al 50%). Otros factores pronsticos son el grado de encefalopata (peor cuanto ms avanzado), la edad (peor en nios de menos de 10 aos y en adultos de ms de 40), y el curso clnico subfulminante o subagudo.

TRASPLANTE HEPTICO
Debido a la elevada mortalidad de la IHAG, se han ensayado diversos procedimientos teraputicos que venimos en denominar extraordinarios, fundamentalmente por su complejidad. Hasta el momento, ninguno ha conseguido reducir la mortalidad de forma significativa, a excepcin del trasplante heptico urgente. Las peculiaridades ms importantes del trasplante heptico en la IHAG son la necesidad de disponer de un rgano con urgencia (ello motiva que eventualmente se deban aceptar hgados ABO incompatibles u rganos subptimos), la necesidad de una valoracin frecuente de la persistencia de la indicacin del trasplante (ya sea porque existan signos de mejora espontnea, o porque surjan contraindicaciones mientras se espera un donante), y el momento preciso de la indicacin (para por un lado no trasplantar a pacientes con elevadas probabilidades de sobrevivir sin este procedimiento, y por otro no llegar al trasplante cuando el paciente se halla en una fase muy avanzada, con complicaciones irreversibles). Existen varios criterios para indicar el trasplante urgente en la IHAG. Nosotros usamos nicamente el grado de encefalopata y el tipo evolutivo de la IHAG (fulminante o subfulminante), e indicamos el trasplante cuando el nivel de encefalopata llega a grado III, cuando la encefalopata empeora despus de una mejora inicial, o cuando no mejora tras 72 horas de tratamiento conservador en los casos subfulminantes con encefalopata grado I-II (debido a que los pacientes con IHAG de curso subfulminante tiene peor pronstico que los que evolucionan de forma fulminante). Estos criterios no seran aplicables a la IHAG debida a paracetamol. Las contraindicaciones para el trasplante son similares a las de las enfermedades hepticas crnicas (edad, insuficiencias de otros rganos), a las que debe aadirse la existencia de signos de dao neurolgico irreversible. El intra y postoperatorio inmediato del trasplante heptico en la IHAG difiere poco del que se realiza por enfermedades hepticas crnicas. Solamente cabe resaltar de nuevo la necesidad de la monitorizacin (y tratamiento si es preciso) de la hipertensin endocraneana. En este sentido, el sensor del PIC debe mantenerse durante y horas despus del trasplante, tras asegurase del correcto funcionamiento del injerto, y la normalizacin persistente de las cifras de presin intracraneal.

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El trasplante heptico ha supuesto un notable cambio en el pronstico de los pacientes con IHAG. La supervivencia de los pacientes trasplantados por esta patologa, aunque inferior a la del trasplante por enfermedades hepticas crnicas, supera el 75% al ao en algunas series. De ello podra deducirse que las medidas convencionales son poco tiles, dado que con las mismas la mortalidad esperada de los pacientes no trasplantados de igual gravedad es superior al 90%. Ello no es as, puesto que de un correcto tratamiento convencional va a depender que los pacientes con IHAG puedan llegar al trasplante en condiciones adecuadas para garantizar su aplicabilidad y xito final. El trasplante auxiliar (dejando una parte del hgado nativo in situ) constituye una interesante alternativa al trasplante convencional, dado que permite suspender la inmunosupresin (y por tanto elimina los problemas derivados de su uso de por vida) una vez existen evidencias de recuperacin de la funcin del hgado nativo. Por ltimo, y basndose en la posibilidad de una recuperacin ad integrum de la funcin heptica una vez superada la fase de IHAG, existen en estudio y evaluacin diversos sistemas de hgado bioartificial basados en la perfusin de sangre total o plasma de los pacientes a travs de cartuchos o biorreactores que contienen clulas hepticas vivas de diversos orgenes, con el objetivo de mantener temporalmente la funcin heptica, o a la espera de un rgano adecuado para el trasplante.

RESUMEN
Medidas generales
Dieta: hipoprotica 20-40 g si la encefalopata es inferior a grado II. Si superior, dieta absoluta. Tratamiento de la encefalopata heptica: Lactulosa o lactitol por va oral o sonda nasogstrica. Descartar que la encefalopata de deba a administracin exgena de benzodiacepinas (administrar 1 mg de flumazenil iv). Edema cerebral: colocacin de un sensor de presin intracraneal (PIC) si la encefalopata es grado III o IV.

Medidas profilcticas:
Elevacin del cabezal de la cama a 30 grados. Mantener la cabeza semiflexionada. Evitar hipervolemia/hiperhidratacin.

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Restriccin de estmulos sensoriales, y sedacin con benzodiacepinas o propofol (con intubacin y ventilacin mecnica si es preciso) en caso de agitacin psicomotriz.

Si la PIC

supera los 20 mm Hg:

Hiperventilacin mecnica (pCO2 inferior a 32 mmHg). Manitol (1g/kg peso, va endovenosa, a pesar en 15-20 minutos, mximo 3 dosis diarias). En caso de fracaso del manitol, o de insuficiencia renal, iniciar medidas de depuracin extrarrenal (hemodiafiltracin). Si fracasan las medidas anteriores, induccin de coma barbitrico (tiopental sdico, 3-5 mg/kg de peso en bolus, seguido de perfusin continua a dosis de 3-5 mg/kg/hora).

Insuficiencia renal: Evitar hipovolemia, hipotensin arterial y frmacos nefrotxicos. Medidas de depuracin extrarrenal (hemodiafiltracin) si la creatina supera 4.5 mg/dl (aproximadamente 400 mmol/l). Ditesis hemorrgica: Inhibidores H2 o sucralfato como profilaxis de la hemorragia digestiva alta. No utilizar plasma fresco o derivados de forma profilctica (solo si hay hemorragia o antes de proceder a maniobras diagnsticas o teraputicas invasivas). Alteraciones metablicas, hidroelectrolticas y del equilibrio cido base: monitorizacin frecuente de la glicemia (cada hora), perfusin de glucosa hipertnica, control del equilibrio cido-base (mnimo diariamente), y del lactato. Correccin de la acidosis metablica si es preciso. Ionograma plasmtico diario como mnimo. Infecciones bacterianas y fngicas: Cultivos de sangre, orina y otros lquidos biolgicos al ingreso. Descontaminacin intestinal (norfloxacino 400 mg cada 24 horas, nistanina 1x106 uu cada 6 horas). En caso de sospecha de infeccin, tras nuevos cultivos, iniciar antibioterapia emprica con una cefalosporina de tercera generacin asociada a fluconazol (100-200 mg/ev/da). Ajustar antibiticos segn resultados de cultivos y antibiograma. Alteraciones circulatorias: Monitorizacin de presiones pulmonares y gasto cardaco mediante un catter de Swan-Ganz. Control estricto de entradas y salidas de lquidos (hiperhidratacin: riesgo de edema cerebral o pulmonar, hipovolemia: riesgo de hipoperfusin tisular, insuficiencia renal). Drogas vasoactivas (dopamina, dobutamina) segn datos hemodinmicos.

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Intentar evitar vasoconstrictores (empeoran perfusin tisular a pesar de mejorar parmetros hemodinmicos).

Alteraciones respiratorias: Radiografa de trax y gases arteriales una vez al da como mnimo. Oxigenoterapia, o intubacin y ventilacin mecnica segn evolucin. Medidas Especficas
Retirada del frmaco o txico implicado. Correccin de los trastornos hemodinmicos en caso de hgado de shock. Interrupcin del embarazo en casos de esteatosis aguda gravdica. Tratamiento inmunosupresor en casos de hepatitis autoinmune. La D-penicilamina es ineficaz en casos de IHAG debidos a una enfermedad de Wilson, cuando el cuadro ya se ha establecido. Derivacin portosistmica percutnea en caso de sndrome de Budd-Chiari agudo. Aciclovir en caso de IHAG debida a infeccin por virus del herpes. N-acetilcistena en la intoxicacin por paracetamol. Diuresis forzada, penicilina G sdica, silibibina y aspiracin duodenal en caso de intoxicacin por Amanita phalloides. En caso de IHAG por infiltracin neoplsica (leucemias, linfomas, tumores slidos) puede ensayarse quimioterapia.

Indicaciones de trasplante heptico urgente

Encefalopata igual o superior a III. Empeoramiento del nivel de encefalopata despus de una mejora inicial, independientemente de su grado. Encefalopata grado I-II sin mejora tras 72 horas de tratamiento en los casos de curso subfulminante.

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