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DIFFERENCIATION SEXUELLE

SUITE
La différenciation sexuelle des gonades et des voies génitales des vertébrés offre un exemple
caractéristique d’une organogenèse s’effectuant par pallier successif. Première détermination (1er
palier) qui s’établit au moment de la fécondation c’est la détermination génétique qui
dépend de la répartition des chromosomes sexuels dans l’œuf (chromosome X ou Y)
De cette première détermination découle normalement toutes les autres différenciations, qui sont;
Deuxième palier : la différenciation des gonades (testicules ou ovaires).
Troisième palier : la différenciation des organes génitaux internes.

Quatrième palier : la différenciation des organes génitaux externes.

Cinquième palier : mise en place des caractères sexuels secondaires.

Gènes du développement gonadique :


Troisième palier : la
différenciation des organes
génitaux internes.
EXPERIENCES Ce sont les travaux d'Alfred Jost (1950) qui ont
permis d'établir clairement que, chez tous les
mammifères, l'appareil génital se différencie dans le
sens mâle sous l'influence des hormones secrétées
par le testicule foetal, alors qu'il se différencie
spontanément dans le sens femelle en l'absence de
gonades mâles ou femelles:

2) Modification des voies génitales de deux foetus de


1) Des foetus de lapin lapin femelle de 28 jours Conclusion: Le testicule foetal exerce donc deux sortes
des deux sexes, castrés in (le mésenchyme commun aux deux types de canaux n'est d'action pendant la différenciation de l'appareil génital,
utéro, à un stade où la pas représenté) d'une part, il provoque la disparition des canaux de Müller,
gonade est différenciée A gauche, femelle sur laquelle on a greffé, à l'âge de 20 d'autre part, il est responsable du développement des
mais pas les voies jours, un testicule d'un mâle du même âge. Le canal de voies mâles et la masculinisation du sinus urogénital et des
génitales, et laissés dans Wolff se développe du côté du greffon et le canal de organes génitaux externes. Les expériences précédentes
l'utérus, acquièrent une Müller régresse, du même côté. prouvent que ces actions sont contrôlées par deux
conformation féminine. A droite, un cristal de propionate de testostérone est substances différentes, dont une est la testostérone et
On dit que le sexe implanté à la même place que le greffon. Les canaux de l'autre un "facteur anti-Müllérien"
femelle est le sexe Wolff sont développés mais les canaux de Müller n'ont
constitutif ou sexe "par pas régressé
défaut"
Différenciation des voies génitales internes chez l’homme : 3è pallier
Elles sont issues de la différenciation du canal de Wolff
Entre la 10è et 28è semaine, le canal de Wolff sous l’influence des
androgènes se différencient pour donner: le canal déférent, les vésicules
séminales (mise en place fin de 10è semaine), le mésonéphrose ((rein
secondaire) )devient l’épididyme
Les anciens tubules mésonéphrotique qui sont rentrés en communication
avec le rete testis forment les canaux efférents .
Dans cette période, on aura la descente des testicules dans le scrotum sous
l’influence d’une substance sécrétée par les cellules de Leydig appelée
insuline-like-3 ( Cryptorchidie= gonade cachée)
Différenciation des voies génitales internes chez la femme: 3è pallier
Chez la femelle, on a pas de cellules de Sertoli donc pas d’AMH, ainsi les
canaux de Müller se différencient pour donner les trompes de Fallope
(oviducte), les cornes utérines vont se souder pour donner un utérus
unique et le col utérin
Chez la brebis, utérus bicorne, elles ne se soudent pas
Le canal de Müller se différencie également pour donner la partie sup du
vagin
En absence des androgènes, les canaux de Wolff vont régresser

Appareil génital de l’embryon, après


Appareil génital de l’embryon, après différenciation, sans apport hormonal : disparition
différenciation, avec apport hormonal (AMH + des canaux de Wolff et transformation des canaux
testostérone) : disparition des canaux de Müller, de Müller en oviductes (trompes), utérus et vagin.
transformation des canaux de Wolff et
spermiducte (canal déférent)
Quatrième palier : la différenciation des
organes génitaux externes.
4S
6S

Bourrelet
5 mois labio-
scrotal
pli urogénital

Naissance
Différenciation des organes génitaux externes
Aussi bien chez le mâle que la femelle, ils sont issus du tubercule génital, c’est donc un organe
bipotentiel
Cette différenciation est totalement indépendante de l’activité ovarienne, l’ablation des ovaires
n’empêche pas cette différenciation
Cette différenciation est totalement dépendante de l’activité testiculaire, et surtout c’est sous
l’influence des androgènes. L’ablation des testicules avec apport d’androgènes permet la
différenciation

Chez la femelle, le tubercule génital va se différencier pour donner le clitoris


Chez le mâle le tubercule s’allonger et va former le gland pénien

Chez la femme les renflements génitaux et les replis urétraux vont rester séparés pour donner les
grandes et les petites lèvres
Chez l’homme, il faut fabriquer les bourses pour qu’elles puissent accueillir les testicules. Les replis
urétraux vont se souder et vont englober le canal urétral et avec une partie des renflements génitaux
ils vont former le fût pénien (corps). Le reste des renflements génitaux se soudent pour former le
scrotum ou se logera le testicule
Bourrelet
labio-
scrotal
pli urogénital
En résumé
La genèse des deux sexes dépend de différences génétiques
1) La détermination génétique gène SRY
2) Les deux gonades se développent à partir d’une structure
bipotentielle suite à l’action différenciatrice de SRY chez
l’homme . Morphogénèse des gonades
3) Les organes génitaux internes mâles et femelles se
développent à partir de précurseur unipotentiel différents et
par l’action des androgènes et de l’AMH
Canal de Wolff→ canal défèrent etc….
4) Les organes génitaux externes mâles et femelles se
développent à partir d’un précurseur bipotentiel unique et par
l’action des androgènes.
le tubercule génital → le clitoris etc…

L’orifice génital et l’orifice urinaire sont communs chez


l’homme et séparé chez la femme
Gènes du développement gonadique
Les facteurs génétiques impliqués
dans le développement gonadique
Les facteurs génétiques impliqués dans le développement
gonadique
A plupart des voies de signalisation impliquées dans le développement embryonnaire sont également impliquées
Dans le développement gonadique.
 Gènes de mise en place de gonades bi-potentielles :
Gène GATA 4, Gène LHX 9 , Gène WT1 , Gène CBX2 , Gène EMX2 , Gène NR5A1 (= SF1 / Ad4BP)
GATA4 : GATA binding protein 4 (Chr 8)
LHX9 : LIM homeobox 9 (Chr 1)
WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11)
CBX2 : Chromobox homolog 2 (Chr 17)
EMX2 : empty spiracles homeobox 2 (Chr 10)
NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5 group A
SF1 : Steoridogenic factor 1
member 1 (Chr 9)
Ad4BP : Adrenal 4 Binding Protein
SRY : sex determining region Y ( Chr Y)
SOX : SRY-related high-mobility group (HMG) box
SOX 9 ( Chr 17)
WNT : Wnt family member 4
RSPO1 : R-spondin 1 (Chr 1)
Gène GATA 4 : GATA binding protein 4 (Chr 8)
il code pour un facteur de transcription (FT) à doigt de zinc qui reconnaît le motif GATA présent dans la
région promotrice de nombreux gènes. Ce gène joue un rôle majeur dans le développement cardiaque,
mais également dans le développement gonadique. Son expression est détectée très precosement dans
la gonade bipotentielle chez les souris XX et XY au niveau des cellules de soutien mais pas dans les
cellules germinales. Son rôle est d’intervenir dans la prolifération de l’épithélium cœlomique. Ce gène
active LHX 9 mais aussi le gène NR5A1.

Gène LHX 9 : LIM homeobox 9 (Chr 1)


Ce gène code pour un FT qui possède deux domaines fonctionels: un domaine de liaison avec l’ADN ; et un
domaine qui est impliqué dans les interactions protéine-protéine. Ce gène active aussi NR5A1. Son
expression permet la prolifération des cellules de soutien de la gonade bipotentielle.

+ +
+
Gène WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11)
Ce gène a été identifié initiallement chez des patients présentant des tumeurs rénales
particulieres = tumeurs de Wilms (néphroblastome représente plus de 90 % des tumeurs du rein
chez l'enfant. Cette maladie cancéreuse est responsable de 5 à 14 % des cancers de l'enfant. Il est très
différent du cancer du rein chez l'adulte). Ce gène code aussi pour un FT en doigt de zinc, se
lie à l’ADN. Il peut avoir un rôle activateur ou répresseur de la transcription ; en fonction
du contexte cellulaire et chromosomique. Ce gène intervient dans le développement des
reins mais il est aussi exprimé très tôt dans les crêtes génitales dès la 6è semaine. Il est +
ensuite exprimé dans la gonade fœtale. Il y a plusieurs isoformes, mais deux
interviennent dans développement gonadiques :
- Isoforme WT1-KTS
- Isoforme WT1+KTS
abbréviations d'une lettre (lysine= K, thréonine= T et sérine=S)
Présence ou non de 3 acides aminés = lysine, thréonine et sérine entre le troisième et le
quatrième doigt de zinc : - pas d’acides aminés ; + acides aminés.
Isoforme WT1-KTS se lie au promoteur du gène NR5A1 (nuclear receptor subfamily 5
group et l’active. Ce gène intervient aussi dans l’activation du gène SRY pour faire un
testicule.
Active le gène qui permet synthèse hormone anti-mullerienne (AMH). Donc rôle dans la
différenciation des voies génitales internes masculine. Chez les souris mutées pour ce
gène →absence de reins et de gonades. Chez l’Homme, les mutations ou délétion de ce
gène entrainent differents syndromes (Syndrome de Denys-Drash, Le syndrome de
Frasie ou syndrome WAGR) dans tous les cas, si mutation on a une malformation
urogénitale et un risque de cancer du rein.
Isoforme WT1+KTS joue plutôt un rôle dans le maintien et la différenciation du
testicule.
Gène CBX2 :Chromobox homolog 2 (Chr 17)
Il code pour un composant du groupe multiprotéique Polycomb (PcG) qui est nécessaire
pour maintenir l'état transcriptionnel répressif de nombreux gènes au cours du
développement par l'intermédiaire du remodelage de la chromatine et la modification des +
histones.
Des mutations de ce gène sont associées à la dysgénésie gonadique et
le syndrome de Swyer( Dysgénésie gonadique pure de caryotype XY, avec phénotype féminin, grande taille,
impubérisme, eunuchoïdisme(L'eunuchoïdisme est une variété atténuée d'eunuchisme dû à une sécrétion testiculaire ou
ovarienne insuffisante, survenant avant la puberté.
L'eunuchisme est l'état d'un individu des deux sexes, depuis l'enfance, dont la sécrétion testiculaire ou ovarienne (glandes
génitales internes) a été diminuée. Cette baisse de sécrétion est due :
Soit à une ablation des glandes.
Soit à une maladie (oreillons).
L'eunuque est le nom qui désigne un individu à qui l'on a enlevé les organes génitaux.
(L'eunuchisme se caractérise par la survenue d'un ensemble de symptômes qui apparaissent à la puberté ou plus tard. Il s' agit
(liste non exhaustive) :
D'une taille anormalement élevée.
De l'absence des caractères sexuels secondaires (voix grave, pilosité).
De la persistance de l'aspect, et du psychisme infantile.
Du développement anormal des organes génitaux, et des fonctions sexuelles
, hypertrophie clitoridienne, structures müllériennes normales et bandelettes gonadiques

Il est impliqué dans le développement des crêtes génitales. Chez la souris ♀ ou +


♂ KO pour CBX2 la formation des crêtes génitales est retardée : chez les mâles +
XY CBX-/- → phénotype féminin ; chez les femelles XX CBX-/- → diminution du
volume ovarien. L Chez ces souris KO, l’expression du gène NR5A1 (nuclear
receptor subfamily 5 group A est dimiuée
) s’exprime alors mal. Ce gène est également impliqué dans l’expression du
gène SRY : chez des souris CBX2 CBX-/-, on peut rétablir le phénotype masculin
si on croise ces souris avec souris qui surexprime le gène SRY ou le gène Sox9.
Gène important dans masculinisation : encore plus important que gène SRY
d’après les dernières études. Chez homme XY avec mutation CBX2 :
développement ovarien.
Gène EMX2 :empty spiracles homeobox 2 (Chr 10)
Ce gène code pour un FT ; il s’exprime dans le SNC mais aussi
au niveau des cellules épithéliales de l’appareil urogénital en +
développement
On le connait bien en neuroscience car au niveau du SNC pendant
développement, permet la formation d’une frontière entre
mésencéphale et diencéphale ; intervient dans prolifération cellules de
la zone ventriculaire et l’établissement des aires corticales. Il intervient
également dans le developpement des projections des neurones
pyramidaux de l’ hipocampe , il est exprimé dans les neurones
sensoriels olfactifs.
Ce gène intervient aussi dans le développement des gonades. Chez des
souris EMX2-/-, on a l’absence complète des voies urogénitales dérivant
du mésonéphrose, et en particulier les reins et les gonades, les uretères
et les voies génitales. Mais le développement de la vessie et de la
glande surrénale est consevé . Peu d’exemple de mutation chez
l’homme : 1 cas, un enfant 46XY, délétion du gène EMX2, mais pas de +
mutation au niveau de FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2, un
autre gene intervenant dans la différenciation masculine à traver la
régulation de l’expression SOX9 (SRY-box 9)) Cet enfant a des anomalies
des organes génitaux externes : micropénis, ectopie testiculaire et
présente un hypospadias = trou urinaire mal placé sur la face post. Très
peu de tubes séminifères dans ses testicules, et seulement cellules de
soutien dans ces tubes (pas de cellules germinales).
Gène NR5A1 (Chr 9)
(= SF1 / Ad4BP)(NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5 group A
SF1 : Steoridogenic factor 1 member 1 ( protéine SF1 est un récepteur
nucléaire) Ad4BP : Adrenal 4 Binding Protein
Ce gène code pour un récepteur nucléaire régulant la +
transcription de nombreux gènes impliqués dans
développement sexuel et dans reproduction. Le produit de ce
gène = SF1 (permet la synthèse des hormones stéroïdiennes).
SF1 est exprimé très tôt à partir de la sixième semaine dans
épithélium cœlomique et cellules de soutien de la gonade
bipotentielle. Il est également exprimé dans tous les tissus
synthétisant des stéroïdes ( surrenale, gonade, hypothalamus).
Active le gène AMH (en collaboration avec WT1-KTS).
Intervient dans la différenciation des voies génitales internes.
Ce gène est très important dans le développement testiculaire, ++
car active le gène SRY mais aussi le gène Sox9 mais encore, le +
gène AMH. Si on a des souris – pour ce gène : régression
complète des gonades et absence complète d’expression du
gène SRY. +
La différenciation de cette gonade bipotentielle en testicule ou
en ovaire dépend ensuite de la balance entre l’expression des
facteurs des voies de signalisation pro testiculaire (SRY-Sox9)
et pro ovarien (Wnt-βcaténine)
SF1 : Steoridogenic factor 1
NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5
group A member 1 (Chr 9)
Ad4BP : Adrenal 4 Binding Protein
LHX9 : LIM homeobox 9 (Chr 1)
GATA4 : GATA binding protein 4 (Chr 8)
Wnt 4 et RSPO1
CBX2 : Chromobox homolog 2 (Chr 17)
EMX2 : empty spiracles homeobox 2 (Chr
10) SRY-SOX9 Wnt/β catenine
WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11)
SRY : sex determining region Y ( Chr Y) Testicule Ovaire
SOX : SRY-related high-mobility group
(HMG) box
SOX 9 ( Chr 17)
WNT : Wnt family member 4
RSPO1 : R-spondin 1 (Chr 1)
Testicule :
Voie SRY permet expression du gène hormone anti-mullerienne. Cette voie est activée
par l’intervention d’autres gènes : CBX2, GATA4, WT1.
SRY active SOX9, qui active le gène AMH (hormone anti-mullerienne), puis
différenciation des voies génitales internes mâles. Deux gènes sont exprimés dans
l’ovaire qui répriment SOX9 (empêchent masculinisation) : gène DAX1 et le gène
Wnt4.
Boucle d’amplification : FGFR2 (Fibroblast growth factor receptor 2) et prostaglandine
D2 (amplifie le gène SOX9)
Hormone anti-mullerienne est sécrétée par les cellules de Sertoli dans le testicule ; et
la cellule de la granulosa (après différenciation des canaux pour ne pas qu’il y ait de
régression) chez la femelle.
SIX homeobox 1-4 Sineoculis homeobox homolog 1-4 (Chr
14)) Testicule :
NR0B1 : nuclear receptor subfamily 0 group B (Chr X)
Gadd45γ : growth arrest and DNA damage inducible gamma
Voie SRY permet
(Chr 9) expression du gène
Jmjd1a : lysine demethylase 3A. Lysine demethylase 3A is hormone anti-
a protein that in humans is encoded by the KDM3A gene, mullerienne. Cette voie
contains a jumonji domain (Chr 2)
Map3k4 : mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 est activée par
DAX1 l’intervention d’autres
FOG2 : Friend of GATA2 (Chr 8)
GATA4 : GATA binding protein 4 (Chr 8) Wnt4 gènes : CBX2, GATA4,
CBX2 : Chromobox homolog 2 (Chr 17) WT1.
WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11) SRY active SOX9, qui
active le gène AMH
NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5 group A member 1
(Chr 9) (hormone anti-
mullerienne), puis
FGF9 : fibroblast growth factor 9
différenciation des voies
FGFR2 : fibroblast growth factor receptor 2 génitales internes mâles.
AMH: Anti-Mullerian Hormone (Chr19) Boucle d’amplification : FGFR2 (Fibroblast growth factor Deux gènes sont
PGD(2) : prostaglandine D(2) receptor 2) et prostaglandine D2 (amplifie le gène SOX9) exprimés dans l’ovaire
SRY : sex determining region Y ( Chr Y) Hormone anti-mullerienne est sécrétée par les cellules de qui répriment
SOX : SRY-related high-mobility group (HMG) box
Sertoli dans le testicule ; et la cellule de la granulosa (après SOX9 (empêchent
différenciation des canaux pour ne pas qu’il y ait de masculinisation) : gène
SOX 9 ( Chr 17) DAX1 et le gène Wnt4.
régression) chez la femelle.La synthèse des PGDS est
WNT : Wnt family member 4 inhibée par paracetamole, femme enceintes
RSPO1 : R-spondin 1 (Chr 1)

WNT : Wnt family member 4(Chr 1)


SOX 9 ( Chr 17)
CTNNB1 : catenin beta 1
FOXL2 : forkhead box L2 (Chr 3 )
FST : follistatin (Chr 5)
DAX1 chr X

RSPO1 : R-spondin 1 activateur de la voie Wnt/β caténine


β caténine= CTNNB1
SF1 : Steoridogenic factor 1
NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5
group A member 1 (Chr 9)
Ad4BP : Adrenal 4 Binding Protein
LHX9 : LIM homeobox 9 (Chr 1)
GATA4 : GATA binding protein 4 (Chr 8)
CBX2 : Chromobox homolog 2 (Chr 17)
EMX2 : empty spiracles homeobox 2 (Chr
10) SRY-SOX9 Wnt/β catenine
WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11)
SRY : sex determining region Y ( Chr Y) Testicule Ovaire
SOX : SRY-related high-mobility group
(HMG) box
SOX 9 ( Chr 17)
WNT : Wnt family member 4
RSPO1 : R-spondin 1 (Chr 1)
SF1 : Steoridogenic factor 1
NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5
group A member 1 (Chr 9)
Ad4BP : Adrenal 4 Binding Protein
LHX9 : LIM homeobox 9 (Chr 1)
GATA4 : GATA binding protein 4 (Chr 8)
CBX2 : Chromobox homolog 2 (Chr 17)
EMX2 : empty spiracles homeobox 2 (Chr
10) SRY-SOX9 Wnt/β catenine
WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11)
SRY : sex determining region Y ( Chr Y) Testicule Ovaire
SOX : SRY-related high-mobility group
(HMG) box
SOX 9 ( Chr 17)
WNT : Wnt family member 4
RSPO1 : R-spondin 1 (Chr 1)
SF1 : Steoridogenic factor 1
NR5A1 : nuclear receptor subfamily 5
group A member 1 (Chr 9)
Ad4BP : Adrenal 4 Binding Protein
LHX9 : LIM homeobox 9 (Chr 1)
GATA4 : GATA binding protein 4 (Chr 8)
CBX2 : Chromobox homolog 2 (Chr 17)
EMX2 : empty spiracles homeobox 2 (Chr
10) SRY-SOX9 Wnt/β catenine
WT1 : wilms tumor 1 (Chr 11)
SRY : sex determining region Y ( Chr Y) Testicule Ovaire
SOX : SRY-related high-mobility group
(HMG) box
SOX 9 ( Chr 17)
WNT : Wnt family member 4
RSPO1 : R-spondin 1 (Chr 1)

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