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Introduction à la virologie | BVH • UE13

AMEUSO - Tutorat des Externes


Faculté de Médecine Lyon Sud

FGSM3 – UE13

Introduction à la virologie

Cours du Dr C. Ramière

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Tous droits réservés © 2020, l’Association Médicale des Étudiants de l’Unité Sud-Ouest (AMEUSO)
Introduction à la virologie | BVH • UE13

SOMMAIRE

I. GENERALITES ...................................................................................................................................... 4
I.A. DEFINITION ................................................................................................................................................. 4
I.B. APPARTE : LES VIRUS FONT-ILS PARTIE DU VIVANT ? ........................................................................................... 5
II. STRUCTURE DES PARTICULES VIRALES ................................................................................................ 6
II.A. GENOME ................................................................................................................................................... 6
1. Stabilité des acides nucléiques .............................................................................................................. 6
2. Taille des génomes viraux ..................................................................................................................... 7
3. Quel type de gènes contient le génome des virus ? .............................................................................. 7
4. Différents types de polymérases virales................................................................................................ 8
II.B. LA CAPSIDE ................................................................................................................................................ 8
II.C. L’ENVELOPPE.............................................................................................................................................. 9
1. Virus nus ou enveloppés ........................................................................................................................ 9
2. Mode de transmission ......................................................................................................................... 10
3. Virion : taille et forme variables .......................................................................................................... 10
II.D. CLASSIFICATION DES VIRUS ......................................................................................................................... 11
III. MULTIPLICATION DES VIRUS ........................................................................................................... 13
III.A. GENERALITES .......................................................................................................................................... 13
III.B. LES DIFFERENTES PHASES DE MULTIPLICATION ............................................................................................... 13
1. Attachement ....................................................................................................................................... 13
2. Pénétration et ..................................................................................................................................... 14
3. Décapsidation = libération du génome ............................................................................................... 14
4. Réplication .......................................................................................................................................... 16
5. Assemblage ......................................................................................................................................... 20
6. Libération ............................................................................................................................................ 20
IV. PHYSIOPATHOLOGIE DES INFECTIONS VIRALES ................................................................................ 21
IV.A. TROPISME .............................................................................................................................................. 21
1. Deux exemples : .................................................................................................................................. 21
2. Définitions importantes ...................................................................................................................... 22
IV.B. MODES DE TRANSMISSION DES VIRUS.......................................................................................................... 23
1. Transmission horizontale .................................................................................................................... 23
2. Transmission verticale......................................................................................................................... 23
IV.C. CONSEQUENCES DE LA MULTIPLICATION VIRALE SUR LA CELLULE INFECTEE ......................................................... 23
1. Mort de la cellule ................................................................................................................................ 23
2. Tolérance............................................................................................................................................. 23
3. Transformation cellulaire maligne ...................................................................................................... 24
IV.D. IMMUNITE ANTIVIRALE ............................................................................................................................. 24
1. Immunité naturelle innée = INI ........................................................................................................... 24
2. Immunité acquise spécifique = IAS ...................................................................................................... 27
3. Echappement du virus aux défenses immunitaires ............................................................................. 31
IV.E. CONSEQUENCES CLINIQUES (+++) .............................................................................................................. 31
1. Les symptômes de la maladie sont liés (+++) : .................................................................................... 31
2. Devenir de l’infection .......................................................................................................................... 33
V. BASES DU DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE .............................................................................................. 34
V.A. DIAGNOSTIC INDIRECT : DETECTION DES ANTICORPS ....................................................................................... 35
V.B. DIAGNOSTIC DIRECT .................................................................................................................................. 36
V.C. OUTILS DU SUIVI D’UNE INFECTION CHRONIQUE.............................................................................................. 37
V.D. CHOIX DES TECHNIQUES SELON CONTEXTE .................................................................................................... 37

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1. Détermination du statut immunitaire vis-à-vis d’un virus ou dépistage chez un individu sans
symptômes.............................................................................................................................................. 37
2. Diagnostic d’une infection virale aiguë............................................................................................... 38
3. Suivi d’une infection chronique ........................................................................................................... 38

A NOTER !! Informations concernant les ED : 8 groupes d’ED répartis sur 4 jours (9, 12, 26 novembre + 4
décembre), présence obligatoire (mais ED non noté). Des cas cliniques seront traités (4 en bactériologie et
4 en virologie), attention ce sont les étudiants qui présenteront les cas cliniques au groupe par tirage au
sort (1 étudiant par cas clinique). Donc bien travailler ces cas cliniques qui nous seront envoyés fin
septembre, d’autant plus qu’ils balayent tout le programme, autant dire que c’est une bonne révision de
l’UE13. Surveillez votre boîte mail étudiante, des informations importantes concernant l’UE13 nous seront
rappelées au cours du semestre.

Premier cours de virologie, long mais pas très compliqué. Ce sont les bases à savoir pour la suite mais pas
mal de notions seront revues dans les cours suivants.
J’ai essayé de mettre pas mal de schéma (vous pouvez aller les voir en couleur sur le diapo).
Le but de ce cours d’introduction (parties 1 et 2) est de comprendre et maîtriser les grandes notions en
virologie.
Remarque 2019-2020
Bon courage !

Abréviations :
VHC = Virus de l’Hépatite C ; VHB = Virus de l’Hépatite B
HSV = Virus de l’Herpes Simplex
VZV = Virus Varicelle-Zona
Ac = Anticorps ; Ag = Antigène
AN = Acides Nucléiques
AA = Acides Aminés
db = double brin
RI = réponse immunitaire, SI = système immunitaire

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I. GENERALITES

I.A. DEFINITION

Les virus sont :


- Des parasites non cellulaires
- De petite taille (variable mais toujours plus petit que les cellules)
- Dépendant d’une cellule pour leur réplication : ils ne sont pas capables ne se répliquer seuls
- Constitués d’une séquence d’acides nucléiques (ADN ou ARN) codant pour au moins une protéine
de capside. La capside est une structure permettant d’envelopper le génome viral, le protéger et
permettre sa transmission d’une cellule à une autre.

Il existe une énorme diversité de virus, qui sont capables d’infecter tous les types de cellules (bactéries,
champignons, amibes, plantes, animaux… et même des virus capables d’infecter d’autres virus, que l’on
appelle « virophages »).

Un virus existe sous deux phases différentes :


- La phase extracellulaire : le virus est sous la forme d’une particule que l’on appelle le virion, composé
de son matériel génétique entouré de protéines de capside, et éventuellement d’une enveloppe.
Cette phase sert à protéger le génome viral dans l’environnement, et permet la pénétration et la
libération du génome dans une cellule hôte.
- La phase intracellulaire : le virion n’existe plus, le génome est libéré et va se répliquer, former des
nouvelles particules virales infectieuses qui vont infecter d’autres organismes.

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I.B. APPARTE : LES VIRUS FONT-ILS PARTIE DU VIVANT ?


Quelle est l’origine des virus ?
Retenir de cette partie les conséquences citées à la fin.

L’arbre phylogénétique regroupe tous les êtres vivants dérivant d’un ancêtre commun. Or, on n’arrive pas à
placer les virus sur cet arbre : la plupart des gens ne considèrent pas les virus comme des êtres vivants, les
virus sont en-dehors de cet arbre de vie.
Classification complexe : nombreux ordres/familles/genres
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Peu/pas d’homologie génétique entre eux

Trois hypothèses concernant l’origine des virus :


• Evolution parallèle aux cellules : apparition en même temps que les premières cellules (voire avant)
• Issus de matériel génétique : morceaux d’ARN ou d’ADN échappés de cellules de bactéries ou
d’organismes plus évolués. Transmission autonome de cellule à cellule.
• Régression (ou simplification) : les virus auraient été des cellules parasites d’autres cellules. Ainsi, la
cellule parasite se serait débarrassée d’une partie de son génome dont elle n’avait plus besoin
puisqu’elle utilisait les fonctions de la cellule hôte, et le virus serait ainsi devenu complètement
dépendant de la cellule hôte pour se répliquer et se multiplier.

Conséquence à retenir (+++) :


La classification des virus est complexe. On peut construire des arbres phylogénétiques avec les différentes
familles de virus, mais on ne peut pas les réunir entre eux, ce qui signifie qu’ils n’ont pas d’ancêtre commun.
Il existe une PCR universelle « 16S » pour les bactéries. Cela est possible car les bactéries ont un ancêtre
commun. La région 16S est très conservée dans le génome bactérien, on peut donc l’amplifier par PCR, puis
la séquencer pour identifier l’espèce bactérienne.
Il n’existe pas de PCR universelle en virologie :
• Aucune homologie entre les genres viraux
• Même au sein d’une famille, souvent difficile de trouver des régions conservées
• Quasi exclusivement PCR par espèce

II. STRUCTURE DES PARTICULES VIRALES

II.A. GENOME
Il existe 2 sortes de virus :

• les virus à ADN : simple ou double brin, linéaire ou circulaire

• les virus à ARN : simple ou double brin linéaire, circulaire et virus comportant des génomes
segmentés.

1. Stabilité des acides nucléiques


La stabilité des acides nucléiques n’est pas la même (par ordre croissant de stabilité) :
- Le moins stable est l’ARN simple brin : demi-vie est relativement courte au sein de la cellule donc il
doit en permanence se répliquer s’il veut survivre. Ce type de virus va surtout donner des infections
aiguës, avec des exceptions comme par exemple le virus de l’hépatite C.
- ADN simple brin
- ADN double brin
- Le + résistant est une forme particulière d’ADN double brin qui est circulaire. Cet ADN est
extrêmement résistant puisqu’il peut prendre une forme particulière appelée ADN superenroulé. Il
ne peut pas subir de dégradation et est capable de persister même quand il ne se réplique pas. Il peut
donner des infections latentes (càd que le virus peut persister potentiellement à vie dans l’organisme
sans se répliquer et sans synthétiser de protéines virales). (Voir cours sur Herpesviridae, VHB.)

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Remarque : Il n’y a pas de forme de latence pour les virus à ARN.

2. Taille des génomes viraux


Les génomes des virus à ARN sont en moyenne plus petits (7 à 30 kb contre 3 à 300 kb pour les virus à ADN).
Il n’y a aucun lien entre la taille du virus et la gravité de la maladie. Les virus à ADN vont donc pouvoir contenir
un plus grand nombre de gènes, ce qui va leur permettre de développer des programmes plus complexes
(notamment pour les virus latents qui ont de gros génomes) et vont pouvoir développer des mécanismes
variés de lutte contre la réponse immunitaire. (Attention le VHC développe des mécanismes de défense contre
la réponse immunitaire de l’hôte, pourtant c’est un virus à ARN de quelques kb)

3. Quel type de gènes contient le génome des virus ?


Le génome des virus va coder au minimum pour une protéine de capside (+++) (c’est valable pour tous les
virus). Ensuite certains gènes vont coder pour une (ou des) enveloppe(s), c’est ce qu’on appelle les virus
enveloppés. Les protéines de la capside et de l’enveloppe sont des protéines structurales.
Certains virus vont également coder pour des protéines non structurales, dont le nombre est très variable
(de 0 à plusieurs centaines) en fonction des virus. Ces protéines non structurales peuvent être des enzymes
virales (polymérase, protéase, intégrase (+++) : à retenir), ou des protéines non enzymatiques (interactions
avec les protéines cellulaires, formation des complexes de réplication et d’assemblage…). Elles ont un rôle
important (certaines vont par exemple pouvoir inhiber la réponse immunitaire intracellulaire). Ces enzymes
sont des cibles thérapeutiques éventuelles.

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4. Différents types de polymérases virales


Comme il existe différentes sortes de virus (virus à ADN et à ARN), il existe différents types de polymérases
virales, ce qui a une influence notamment pour la résistance aux antiviraux.
 Les virus à ADN dépendent pour leur réplication d’une ADN polymérase ADN dépendante (donne de
l’ADN à partir d’ADN)
 Les virus à ARN vont dépendre d’une ARN polymérase ARN dépendante (donne de l’ARN à partir de
l’ARN)
 Les rétrovirus (comme le VIH) et le virus de l’hépatite B ont une enzyme particulière : la transcriptase
inverse qui a aussi une activité ADN polymérase ADN dépendante. Le rétrovirus, qui est un virus à
ARN, va utiliser cette transcriptase inverse pour donner de l’ADN. Le virus de l’hépatite B est un
rétrovirus très particulier, puisque c’est un virus à ADN mais il va passer par une étape d’ARN dit
« pré-génomique » puis il va utiliser sa transcriptase inverse pour redonner de l’ADN (il y aura un
cours sur l’hépatite B où tout ça sera détaillé).

II.B. LA CAPSIDE
Il existe différents types de capside : certaines capsides ressemblent à des hélices, à des icosaèdres (ce sont
les deux + fréquents), à des bâtons ou à des cônes (ex : VIH).

Il y a soit une seule protéine de capside (les protéines identiques vont s’assembler pour former les
structures), soit plusieurs protéines différentes selon les virus. Quelle que soit la forme, en général elle est
très symétrique, donc une capside est quelque chose de très structuré, extrêmement résistant, ce qui
implique des contraintes structurales importantes. La capside permet de protéger le génome, et d’interagir
avec la cellule naïve dans le cas des virus « nus ».

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II.C. L’ENVELOPPE

1. Virus nus ou enveloppés


Les virus peuvent être nus ou enveloppés :
• Les virus nus se contentent de leur génome et leur capside pour former les particules circulantes (ex :
hépatite A). Ils sont très résistants dans le milieu extérieur grâce à leur structure compacte et solide.
• Les virus enveloppés sont constitués de leur génome entouré de la capside avec autour une
enveloppe qui protège l’ensemble, et des protéines de matrice entre la capside et l’enveloppe. Ces
virus sont beaucoup plus fragiles dans le milieu extérieur. La majorité des virus sont enveloppés.

Comment s’enveloppent les virus ?

L’enveloppe du virus est quasiment tout le temps hybride : une partie de l’enveloppe vient de la cellule
(membrane acquise par bourgeonnement des virions), une autre partie vient du virus (protéines virales
enchâssées dans la membrane). La nucléocapside se forme en général à l’intérieur de la cellule, puis elle va
commencer à se rapprocher de la membrane cellulaire pour s’envelopper d’une partie de la membrane. Il va
y avoir un bourgeonnement et une libération du virion, avec la capside à l’intérieur et l’enveloppe autour. Ce
qui forme l’enveloppe, c’est la bicouche lipidique qui recouvre les cellules, et dans cette bicouche vont être
enchâssées les glycoprotéines d’enveloppe du virus. Cette bicouche lipidique est très sensible aux
détergents (+++) et à la dessiccation, et les virus vont donc être très peu résistants dans le milieu extérieur.

Quels sont alors les intérêts d’avoir une enveloppe pour un virus ?

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• La mort cellulaire n’est pas nécessaire pour sortir de la cellule : les virus nus ne peuvent sortir de la
cellule qu’après éclatement de celle-ci, alors que pour les virus enveloppés, les virions peuvent sortir
par bourgeonnement et ne sont donc pas obligés de tuer la cellule pour pouvoir se disséminer →
utilité pour passer inaperçu et persister longtemps dans l’organisme.

• Une meilleure adaptation à la réponse immunitaire : la capside est une structure assez contrainte,
alors que l’enveloppe permet une variabilité des glycoprotéines d’enveloppe, et donc une capacité
supérieure à échapper à la réaction immunitaire = « avantage évolutionnaire » (VIH, VHC ++). Cet
« avantage évolutionnaire » est une des raisons pour lesquelles il n’existe pas encore de vaccins
contre les maladies concernées. Ex : Dans les gènes codant pour les glycoprotéines d’enveloppe du
VIH, certaines régions qui permettent les interactions avec la cellule (pour entrer et sortir) sont
stables, tandis que les autres sont hypervariables, ce qui permet une plus grande facilité pour le virus
d’échapper à la réponse immunitaire.

2. Mode de transmission
Que le virus ait une enveloppe ou non influence le mode de transmission de celui-ci.

Virus nus Virus enveloppés

Résistance Résistance ++ dans le milieu extérieur et Fragilité dans le milieu extérieur et dans le
dans le tube digestif (+++) : ils résistent aux tube digestif
sucs digestifs

Transmission Transmis par le péril fécal, contamination La contamination nécessite des contacts
par eaux souillées, alimentation… rapprochés (transmission par voie
aérienne, sanguine, sexuelle)

Exemples Virus des gastro-entérites Herpesviridae


Virus des hépatites A, E Virus de la grippe
VIH
VHC

Exception : le VHB est un virus enveloppé


mais son enveloppe se forme d’une
manière un peu particulière, ce qui le rend
plus résistant que les autres (idem virus
variole)

3. Virion : taille et forme variables

3.1. Taille variable


Toutes ces différences de capside, enveloppe, etc. vont faire que les virus ont des tailles très variables. Le
plus petit qu’on connaisse est le parvovirus (diamètre = 20 nm), et certains sont beaucoup plus gros, comme
le Megavirus chilensis (qui n’infecte pas l’homme, virus d’amibe, diamètre = 440 nm).
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3.2. Formes variables


Les capsides ayant une forme variable, les virus ont également des formes très variables.

II.D. CLASSIFICATION DES VIRUS


Il y a une classification historique, basée sur le génome, et on va distinguer 7 classes :

Il y a aussi d’autres critères pour les classer :


• génome segmenté ou non,
• capside à symétrie hélicoïdale ou icosaédrique,
• Virus nu ou enveloppé

Il y a aussi une classification taxonomique, même si les virus ne sont pas des êtres vivants, on va quand même
leur donner un ordre, une famille, une sous-famille, un genre et une espèce :

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Dans son diapo il donnait des tableaux des différents virus à ADN et à ARN, je vous les ai mis là mais pas
besoin de les savoir par cœur. En rouge et en gras, ceux qui ont un intérêt diagnostique, qui infectent les
humains et qu’on détaillera en cours plus tard.

Virus à ADN :

Virus à ARN :

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III. MULTIPLICATION DES VIRUS

III.A. GENERALITES
Les virus ont besoin des mêmes éléments que la cellule pour leur multiplication :
• Lipides (pour former la bicouche lipidique des virus enveloppés),
• AN (pour le génome viral),
• AA (pour les protéines de la capside et de l’enveloppe),
• ATP,
• Enzymes.

Un virus est incapable de synthétiser lui-même un autre virus : il n’a pas de réserve de biomolécules, pas de
source d’énergie propre, et n’a pas les enzymes nécessaires pour les voies de synthèse des métabolites.

➔ Dépendance vis-à-vis de la cellule hôte

III.B. LES DIFFERENTES PHASES DE MULTIPLICATION

1. Attachement
Le virion doit rentrer dans la cellule. L’attachement se fait via une interaction entre les glycoprotéines
d’enveloppe (pour les virus enveloppés) ou les protéines de capside (pour les virus nus), et un ou plusieurs
récepteurs cellulaires spécifiques.

Important : le tropisme du virus = ce que le virus est capable d’infecter. Il peut y avoir un tropisme :
• D’hôte : certains virus vont reconnaitre un récepteur présent chez une espèce (il y a par exemple des
virus qui sont strictement humains).
• Tissulaire : tous les tissus ne vont pas exprimer le même type de récepteur. Il y a des virus qui ont un
tropisme très large, d’autres qui ont un tropisme restreint (ex : les virus des hépatites → ne peuvent
rentrer que dans le foie).

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• Cellulaire : même au sein d’un tissu, toutes les cellules n’expriment pas le même type de récepteur, il
peut donc y avoir un tropisme cellulaire : c’est ce qu’on appelle la cellule cible du virus.

A retenir : Cette étape d’attachement est ciblée par les anticorps neutralisants, càd les Ac impliqués dans
l’immunité protectrice ou les vaccins (qui visent les glycoprotéines d’enveloppe ou les protéines de capside).

2. Pénétration et

3. Décapsidation = libération du génome

3.1. Virus nus

2 grands mécanismes de pénétration pour les virus nus : l’endocytose ou la formation d’un pore.

• L’endocytose est un mécanisme naturel de la cellule, dont le virus profite. Il s’attache à son
récepteur, provoquant ainsi une invagination de la membrane, qui va former une vésicule pour
rentrer dans la cellule. Une fois le virus entré dans la cellule, il va former un pore à travers la vésicule
et libérer son génome dans la cellule-hôte (=décapsidation).

• Certains virus sont capables de s’attacher à la membrane d’une cellule et former directement un
pore puis libérer directement leur cytoplasme contenant leur génome dans la cellule.

3.2. Virus enveloppés


2 types de pénétration aussi pour les virus enveloppés.

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• Endocytose :

La vésicule formée va fusionner avec un endosome précoce, puis tardif. Les protéines d’enveloppe du virus
fusionnent avec la membrane de l’endosome tardif puis libèrent le génome viral.

• Fusion :

Certains virus, comme par exemple le VIH, rentrent par fusion de leur enveloppe avec la membrane
cytoplasmique. Cette étape de fusion est une cible thérapeutique pour le VIH.

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Ex du VIH : Interaction entre CD4, récepteur de la membrane cellulaire et la gp120, une des deux
glycoprotéines de l’enveloppe du VIH. L’interaction provoque un changement de conformation de la gp120,
et ainsi libère des peptides de fusion de la deuxième glycoprotéine de membrane du VIH : la gp41, en deux
parties (montrées par les deux grandes flèches sur le schéma). Ces peptides de fusion vont s’arrimer à la
membrane de la cellule. La gp41 va ensuite se replier afin de mettre les membranes cellulaire et virale en
contact ; ceci aboutit à la fusion des deux membranes. En thérapeutique, on est capable de diriger des
peptides qui s’hybrident sur l’une des deux parties de gp41.

4. Réplication
Maintenant que le génome a été libéré, soit il va rester dans le cytoplasme, soit il va aller vers le noyau.

• Virus à ADN :

Les virus à ADN vont aller dans le noyau, où les ARN messagers seront synthétisés avant d’aller dans le
réticulum où ils seront traduits. Ils utilisent l’ARN polymérase cellulaire pour transcrire leurs ARNm, puis
l’ADN polymérase cellulaire ou leur propre ADN polymérase virale pour dupliquer leur matériel et former le
virion. (Exception : Poxvirus = virus de la variole, réplication dans le cytoplasme donc possède sa propre ARN
polymérase, non dit cette année).

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• Virus à ARN :

Pour les virus à ARN, on distingue ceux qui ont un brin positif et ceux qui ont un brin négatif
 Virus à ARN à brin + : ils sont prêts à être traduits donc ils vont aller directement dans le cytoplasme,
où ils seront traduits pour donner des protéines. La cellule est alors reprogrammée et devient une
« usine à virus ». A partir du brin +, l’ARN polymérase ARN-dépendante donne un brin –, à partir
duquel elle reformera un brin + qui quittera la cellule via un nouveau virus pour en infecter d’autres.

 Virus à ARN à brin – : ne peuvent pas être traduits directement. Ils vont entrer dans la cellule avec
leur propre ARN polymérase ARN dépendante qui va donner un brin positif à partir du brin négatif.
Ce brin positif est alors prêt à être traduit. L’ARN polymérase ARN-dépendante forme à nouveau un
brin négatif, qui sera encapsidé avec l’une de ces enzymes pour donner un nouveau virion infectieux.

Certains virus à ARN brin négatif font leur réplication dans le noyau (voir cours sur la grippe), mais
pour la grande majorité cela se passe dans le cytoplasme.

• Cas particulier : le VIH (+++) : Dans les virus à ARN, on trouve aussi les rétrovirus, qui viennent dans
la cellule avec leur transcriptase inverse pour pouvoir donner un ADN viral. Ils sont aussi obligés de
venir avec leur intégrase qui va permettre au génome viral de s’intégrer dans le génome cellulaire.

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Ces deux enzymes n’existent pas dans les cellules eucaryotes. Le virus utilise ensuite l’ARN
polymérase cellulaire pour transcrire ses ARNm et synthétiser les protéines virales, et pour produire
l’ARN génomique qui sera encapsidé avec la reverse transcriptase et l’intégrase (si elles ne sont pas
présentes, le virion ne sera pas infectieux !).

• Cas particulier : le VHB : C’est un virus à ADN db circulaire. Quand le virus infecte l’hépatocyte, le
génome viral est libéré dans le noyau. Utilisation de l’ARN polymérase cellulaire pour transcrire les
ARNm puis synthèse des protéines virales dont la reverse transcriptase. Il y a aussi synthèse d’un
ARN prégénomique. Celui-ci sera encapsidé avec la reverse transcriptase, l’ensemble permettra la
formation d’un ADN simple puis double brin avant de former l’ADN double brin circulaire.

Une fois que les protéines virales ont été synthétisées, le virus va pouvoir « reprogrammer » la cellule : le
métabolisme va être réorienté pour la synthèse de ce qui intéresse le virus, la réponse immunitaire
intracellulaire va pouvoir être inhibée.

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Conséquence thérapeutique (+++) : les enzymes spécifiques du virus sont des cibles thérapeutiques
potentielles (inhibiteurs de la transcriptase inverse par exemple), alors que les enzymes de la cellule ne
peuvent pas être ciblées car cela entrainerait la mort de la cellule.

Autre conséquence : Toutes les polymérases ne commettent pas le même nombre d’erreurs. Retenir que les
ADN polymérases ADN dépendantes vont commettre beaucoup moins d’erreurs que les ARN polymérases
ARN dépendantes et que les transcriptases inverses. Retenir les ordres de grandeur sur le schéma suivant.

Cela va avoir une influence pour les virus qui sont très variables, comme le VIH et le VHC (virus à ARN), car le
fait qu’ils commettent beaucoup plus d’erreurs va faire qu’ils vont pouvoir développer des mutations et
notamment des mutations de résistance aux antiviraux. Cela va donc avoir un impact sur leur capacité à
échapper au système immunitaire ainsi qu’un impact sur le traitement (mutations de résistance).

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5. Assemblage
Diapo passée rapidement

Le génome a été répliqué, il a produit ses enzymes de capside (et d’enveloppe éventuellement), il ne lui reste
plus qu’à s’assembler. Cela va se faire au niveau du site d’assemblage des virions, où l’on trouve :
• Le génome viral répliqué
• Les protéines de capside (structurales)
• +/- protéines virales non structurales : certaines organisent assemblage

La cellule est transformée en « usine à virus », elle est parfois complètement réorientée vers la production
de virus.

Ces processus et leur localisation sont complexes et variés.

Thérapeutique : peu de molécules ciblent cette étape actuellement.

6. Libération
Virus nus : libération suite à la lyse cellulaires engendrée par l’infection.
Exceptions : le VHA et le VHE sont non cytopathiques (ils n’ont pas besoin de tuer la cellule pour sortir), mais
on ne sait pas exactement comment ils sortent. La cellule produit des vésicules, des exosomes, qui
permettent à des protéines par exemple d’être libérées dans le sang. On pense que ces virus profitent de ces
vésicules pour sortir.

Virus enveloppés : ils s’enveloppent à partir des membranes :


• Nucléaire (herpesviridae),
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• D’organites intracellulaires (VHB)


• Plasmique (VIH).

Pour certains virus, il ne suffit pas qu’ils bourgeonnent pour être libérés, il y a nécessité d’une maturation
finale. Exemple : Libération du virus de la grippe : après avoir bourgeonné, il est encore accroché aux
récepteurs acide sialique à la surface cellulaire, il a alors besoin d’une enzyme appelée la neuraminidase qui
va finir de cliver et libérer définitivement le virion. Thérapeutique : il existe des inhibiteurs de la
neuraminidase (voir Tamiflu dans le cours sur la grippe).

IV. PHYSIOPATHOLOGIE DES INFECTIONS VIRALES

Il y a eu une co-évolution du virus et de l’hôte au fil du temps, l’un dont le but est d’infecter d’autres
organismes, et l’autre qui cherche à s’en protéger. La physiopathologie dépend donc :
• Du virus : sa structure, son tropisme cellulaire et d’hôte (vaste ou restreint ?), son impact sur la
cellule infectée (va-t-il la tuer ou non ?), sa capacité à échapper à la RI.
• De l’hôte : Quelle est la qualité de la RI ?
Toutes ces variables conduisent à une maladie avec un mode de transmission, une durée d’incubation,
d’éventuels symptômes et un devenir d’infection (mort de l’hôte par ex) particuliers.

IV.A. TROPISME

1. Deux exemples :
• VHC : tropisme restreint d’hôte (n’infecte que l’Homo Sapiens) et tropisme cellulaire restreint
puisqu’il n’est capable de se répliquer que dans les hépatocytes.
• Ebola : tropisme d’hôte plus large (capable d’infecter homme et autres primates comme le
chimpanzé, mais aussi chauve-souris, mammifères, porc-épics). Le tropisme cellulaire est aussi assez
diversifié : le virus Ebola est capable d’infecter des cellules de l’immunité (cellules dendritiques,
monocytes et macrophages), les hépatocytes et des cellules endothéliales notamment.

Virus strictement humain


-> éradication envisageable avec un vaccin / traitement efficace
Virus avec tropisme d’espèces large
-> éradication rarement envisageable
-> émergences de nouvelles souches (grippe, coronavirus)

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2. Définitions importantes
Sensibilité d’une cellule à l’infection virale : La sensibilité d’une cellule à l’infection virale est sa capacité à
être infectée. Cela veut dire que la cellule autorise l’attachement et la pénétration du virus, et cela dépend
principalement de la présence de récepteurs de surface au virus.

Permissivité d’une cellule à l’infection virale : La permissivité d’une cellule à l’infection virale est sa capacité
à autoriser un cycle viral complet : réplication du génome, synthèse des protéines, assemblage et libération
des virions.

Ces deux notions sont indépendantes :


• Une cellule permissive peut ne pas être sensible (le virus pourrait se répliquer à l’intérieur mais il ne
pourra jamais y pénétrer puisque la cellule n’exprime pas le récepteur)
• Inversement une cellule sensible peut ne pas être permissive (le virus s’attache mais ne peut pas être
répliqué).

Conséquence pour le virus de la grippe : le réassortiment

Il existe divers virus de la grippe, infectant des espèces différentes car les protéines d’enveloppe du virus ne
reconnaissent que les acides sialiques exprimés chez l’espèce concernée. Exemple avec le schéma ci-après :
le virus de la grippe aviaire ne peut sévir chez l’homme parce qu’il ne reconnaît pas les acides sialiques
exprimés par l’homme. Cependant, le porc peut être infecté par la grippe humaine ET la grippe aviaire. Donc
si une même cellule est infectée par les deux virus chez le porc, le génome des deux virus est fragmenté et
ils peuvent se mélanger. Un nouveau virus en naîtra, avec les protéines d’enveloppe capables de provoquer
l’infection chez l’homme. En définitive, le virus de la grippe aviaire devient capable de se propager chez
l’homme.
Le mécanisme de réassortiment est très surveillé car potentiellement dangereux pour l’homme avec
certaines souches de virus particulièrement agressives.
Cet exemple illustre la différence entre sensibilité et permissivité : les cellules humaines sont potentiellement
permissives pour les deux virus humain et aviaire, mais elles ne sont sensibles qu’à l’un des deux au départ.

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IV.B. MODES DE TRANSMISSION DES VIRUS

1. Transmission horizontale
C’est le principal mode de transmission. La transmission horizontale peut se faire par plusieurs voies :
 Voie féco-orale : Ce sont des virus nus ++ donc très résistants en milieu extérieur (résistent aux sucs
digestifs, se multiplient dans le tube digestif, excrétés dans les selles afin de contaminer un autre
milieu). Ex : Virus des gastroentérites, des hépatites A et E.
 Voie aérienne ou salivaire : virus enveloppés ++ excrétés au niveau des voies aériennes supérieurs
ou de la salive. Ex : Virus grippe, VZV, EBV, rougeole, …
 Voie sexuelle : virus enveloppés ++ se répliquant dans le tractus génital. Ex : VIH, VHB, HSV,
Papillomavirus
 Voie sanguine (c’est une voie indirecte, nécessité d’un vecteur) : Virus enveloppés ++, seringue
contaminée (toxicomanie, AES), transfusion/greffe d’organes, via un vecteur piqueur (arbovirus,
transmis par des insectes). Ex : VIH, VHB/C, arbovirus

2. Transmission verticale
C’est la transmission materno-fœtale :
 Soit in utero : virus capables de passer la barrière foeto-placentaire. Ex : CMV, rubéole, parvovirus
B19.
 Soit per partum : par contact avec le sang et les muqueuses pendant l’accouchement. Ex : HSV, VHB,
VIH.
 Soit post partum : allaitement. Ex : VIH ++.

IV.C. CONSEQUENCES DE LA MULTIPLICATION VIRALE SUR LA CELLULE INFECTEE

1. Mort de la cellule
On parle d’infection lytique : dues aux virus cytopathiques.

Les virus cytopathiques entrainent la mort de la cellule par nécrose ou apoptose. Ces virus vont donc faire
des dégâts, et la conséquence va dépendre de la capacité du tissu infecté à se régénérer.

Exemples :
• Le virus de la grippe est rarement mortel car l’épithélium respiratoire se régénère et il y a donc une
guérison sans séquelles possible.
• Le virus HSV1 (Herpès simplex de type 1) est un autre virus cytopathique. Chez certaines personnes,
ce virus va se réactiver et il va envahir le cerveau → encéphalite à HSV1. Or la régénération des
neurones est bcp moins efficace → décès ou séquelles neurologiques très fréquentes.

2. Tolérance
Il y a des virus qui vont pouvoir être « tolérés » par la cellule. Il y a plusieurs mécanismes :

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• Réplication sans mort cellulaire : les virus non ou peu cytopathiques sont capables de se répliquer
dans la cellule sans la tuer. Exemple : VHC. Globalement les virus des hépatites sont peu
cytopathiques.
• Latence : il existe des virus capables de rentrer en latence. Exemple : HSV : il est capable d’aller se
cacher dans la racine postérieure du ganglion de Gasser, il va arrêter de produire des virions, il va
exprimer des gènes de latence et cela va lui permettre d’esquiver complètement le système
immunitaire.

3. Transformation cellulaire maligne


C’est un cas plus rare. Il y a des virus capables de transformer la cellule en cellule maligne = Immortalisation
de la cellule. Exemple : Epstein Barr Virus (EBV) est capable d’immortaliser les lymphocytes B, et de
déclencher une prolifération clonale (= cancer). Cependant, beaucoup de gens sont infectés par EBV et tous
ne développent pas de cancer → rôle du système immunitaire dans le contrôle de la prolifération des cellules
immortalisées.

IV.D. IMMUNITE ANTIVIRALE

Il y a une partie de l’immunité qui est naturelle innée, qui va être la première à intervenir, et une deuxième
partie qui est acquise et spécifique. On les sépare mais elles sont en réalité très liées, elles interagissent pour
donner une réponse immunitaire efficace.

1. Immunité naturelle innée = INI


C’est la 1e à intervenir. Elle est non spécifique : elle ne va pas reconnaitre un pathogène particulier mais va
simplement distinguer le soi du non-soi, et elle va s’attaquer au non-soi.

Les PAMPS (= Pathogen Associated Molecular Patterns), c’est-à-dire les AN viraux, les antigènes des virions
ou fabriqués par la cellule infectée, sont reconnus comme étant différentes par des PRR (= Pathogen
Recognition Receptor) qui sont exprimés en surface des cellules immunocompétentes. Il y a des PRR de
toutes sortes, comme par exemple, les TLR (= Toll-Like Receptors, au niveau de la membrane) ou les NLR (=
NOD-Like Receptors, au niveau du cytoplasme). Les PRR sont présents sur :
• Les cellules NK (= Natural Killer), qui expriment des TLR en surface et permettent la lyse des cellules
infectées de façon indifférenciée.
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• Les cellules présentant l’antigène (macrophages, cellules dendritiques), qui migrent dans les
ganglions et « éduquent » les lymphocytes B et T.
Ces interactions vont aboutir à la production de cytokines grâce aux PRR, comme par ex les interférons alpha
et beta, qui sont très importants dans la réaction immunitaire contre les virus, ils sont produits par les cellules
infectées et les cellules dendritiques.

Retenir ce schéma de l’INI, retenir ce que sont les PAMPS et les PRR et leurs rôles

Exemple de PRR (pas à retenir ! Pour comprendre le fonctionnement ) : Le système RIG-I / MDA-5 est un
système intracytoplasmique qui va détecter les ARN « anormaux ». Quand des virus à ARN pénètrent dans
une cellule, il va y avoir un afflux d’ARN qui ne ressemblent pas aux ARN de la cellule.
Rappel : Les ARNm eucaryotes sont coiffés : ils ont une 7-méthylguanosine à une extrémité, puis il y a des
phosphates et les deux premières bases sont méthylées.
MDA-5 reconnaît les ARN anormaux, sans coiffe (ce qui caractérise la plupart des ARN viraux) ainsi que les
ARN db. Suite à une cascade de signalisations, des protéines vont migrer dans le noyau pour stimuler la
production d’interférons alpha et bêta.

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La cellule infectée va donc sécréter des interférons alpha et bêta, qui vont avoir plusieurs effets (à retenir
+++) :
• Effet autocrine → boucle d’amplification,
• Effet paracrine → la cellule infectée « prévient » les cellules non infectées de la présence du virus,
qui produisent alors des protéines antivirales pour être préparées à l’infection,
• Effet sur les cellules de l’immunité → activation des cellules NK, des lymphocytes B et T et
augmentation de la présentation des antigènes par les cellules dendritiques.

Interféron va interagir avec son récepteur en surface des cellules ce qui va déclencher une cascade de
signalisation. Des protéines vont migrer dans le noyau et stimuler une centaine de gènes qu’on appelle ISG
= Interferon-Stimulated Genes (à retenir +++). Ces gènes ont une activité anti-pathogène, antivirale, et vont
permettre à la cellule d’être « prête à riposter ».

Exemples de gènes induits par l’IFN (pas à retenir non plus, juste pour comprendre) :

OAS1 : normalement c’est un monomère qui est inactif. Quand de l’ADN double brin pénètre dans la cellule,
cela va activer ce monomère qui va former un tétramère, qui va aller activer une RNase (= une enzyme qui
coupe l’ARN).

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• PKR : la protéine inactive est aussi sous forme de monomère. Lorsque cette protéine interagit avec
un ARN viral, elle va se dimériser et va phosphoryler un facteur de transcription cellulaire qui
s’appelle EIF2α, ce qui va bloquer la synthèse protéique, ce qui va aboutir à la mort de la cellule. La
cellule infectée « se sacrifie » pour protéger les autres cellules.

Cependant, bcp de virus ont développé des stratégies pour inhiber les systèmes de défenses. De plus, ces
systèmes de défenses fonctionnent plus ou moins bien en fonction des virus.

2. Immunité acquise spécifique = IAS


Une des premières cellules à rencontrer le virus est la CPA (cellule dendritique), qui va alors migrer dans ggl
lymphatique, où elle va présenter l’Ag notamment aux lymphocytes T CD4+ helpers (auxiliaires). Ces
lymphocytes CD4+ vont :
• Produire des cytokines,
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• Stimuler les lymphocytes B, responsables de la réponse humorale : production d’anticorps


• Stimuler les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, responsables de la réponse cellulaire : lyse des
cellules infectées.

Cette immunité est spécifique : chaque lymphocyte cible un Ag viral particulier. Contrairement à l’immunité
innée qui se met en place immédiatement, celle-ci va avoir un délai de plusieurs jours à semaines pour être
efficace. L’aboutissement de l’IAS est la production de LB et LT mémoire.

Les immunoglobulines :

Les immunoglobulines sont composées de 2 chaines lourdes et 2 chaines légères. Il y a une région constante
qui définit l’isotype (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE). Les différents isotypes ont des différences de localisation, de
fonction, etc. Et il y a aussi une région variable, qui permet la reconnaissance de l’antigène.

Pour le diagnostic en virologie, on utilise surtout les IgM et les IgG.

IgM IgG

Pentamérique (5 Ig associées entre elles) Monomérique

1e immunoglobuline produite par les lymphocytes Pas produites tout de suite mais après un processus
B « naïfs », juste après stimulation par l’Ag. de maturation du LB :
• Switch isotypique : IgM → IgG

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• Mutation de la région variable et sélection


des clones de forte affinité pour l’antigène

• Production finale de plasmocytes « long


survivants » (que l’on détecte en sérologie)
et de LB « mémoires »

Pas toutes les caractéristiques des Possèdent toutes les fonctions des Ig
immunoglobulines mais ce sont de bons
agglutinants (du fait de leur structure
pentamérique, elles vont pouvoir agglutiner les
virus pour qu’ils soient ensuite dégradés).

Au cours de l’infection, on a donc d’abord des IgM, puis des IgG de faible affinité. Puis petit à petit, il y a une
maturation et les IgG de forte affinité pour l’antigène vont être sélectionnés.

Rôle des anticorps :

Les anticorps participent à la guérison de l’infection (même si c’est assez variable) et surtout ils protègent
contre la réinfection sur le long terme.
• Les IgM sont présents au début de l’infection, et on observe parfois des réactivations (notamment
pour les virus latents) donc ce ne sont pas des marqueurs spécifiques de la primo infection (+++ à
bien garder en tête, voir partie V.).
• Les IgG persistent à distance de l’infection, on les détecte dans le sérum.
• Les IgA sont retrouvés dans les muqueuses (ils sont importants dans l’immunité antivirale mais on
les utilise très peu en pratique). En pratique, on teste surtout les IgM et IgG qui sont présents dans
le sérum.

Mécanismes d’actions des anticorps :

1. Tout d’abord les anticorps sont capables de se fixer sur les antigènes de surface et ils vont donc
pouvoir former des complexes immuns, qui vont ensuite être digérés par les cellules phagocytaires.

2. Mécanisme ADCC (= Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) : la cellule infectée présente


en surface des antigènes viraux, reconnus par les anticorps circulants. La cellule NK a un récepteur
pour ces anticorps, elle va donc pouvoir reconnaitre ces associations antigène viral / anticorps. Cette
cellule NK va ensuite détruire la cellule infectée.

3. Les anticorps neutralisants sont très importants notamment pour l’immunité à long terme, dans la
protection contre réinfection. Ils vont reconnaitre les épitopes responsables de l’interaction entre
les protéines d’enveloppe ou de capside et le récepteur cellulaire → ils vont bloquer cette interaction
et empêcher le virus d’entrer.

+++ : Le rôle des Ac n’est pas limité à l’empêchement de la réinfection

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Rôle des LT cytotoxiques :

Le rôle des LT cytotoxiques est de détruire les cellules infectées. On schématise leur rôle en deux étapes : la
reconnaissance et la destruction :

1. Reconnaissance : la cellule infectée présente en surface un antigène viral. Le lymphocyte T CD8+


cytotoxique a lui à sa surface un récepteur TCR (=T Cell Receptor) qui ne reconnait pas l’antigène
viral quand il est seul mais qui le reconnait quand il est couplé à une protéine spécifique de l’hôte,
comme CMH1.

2. Destruction : la reconnaissance va permettre une deuxième interaction entre une protéine qui
s’appelle Fas (exprimée en surface de la majorité des cellules) et le Fas ligand (présent en surface du
LT cytotoxique). Le LT CD8+ cytotoxique produit alors des perforines et granzymes, ce qui va aboutir
à la nécrose. L’autre effet de cette interaction est l’induction d’une voie de signalisation qui stimule
l’apoptose de la cellule infectée.

Rappel : La nécrose est la destruction d’une cellule causée par une attaque extérieure (ici, attaque
chimique).

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3. Echappement du virus aux défenses immunitaires


Tous les virus ont développé des mécanismes de défense contre la réponse immunitaire. Les virus les plus
efficaces vont donner des infections chroniques ou persistantes. Il y a différentes stratégies :

• Le camouflage :

Ex : le VHB : la nucléocapside ne va pas libérer son génome directement dans le cytoplasme. Elle migre jusque
dans le noyau, et une fois le pore nucléaire dépassé, elle libère son génome, ce qui lui permet d’échapper à
tous les senseurs ADN cytoplasmiques. (pour la cellule c’est plus compliqué de détecter un ADN étranger
dans le noyau).

 Variabilité génétique/antigénique : mutations des épitopes (enveloppe) pouvant être


reconnus. Cela perturbe la reconnaissance par les LB et les LT. Ça va surtout concerner les
virus à ARN (car les ARN polymérases font plus d’erreurs). Ex : VHC++, VIH ++.

 Latence : Intégration ou non dans le génome cellulaire, arrêt de la production et acides


nucléiques viraux (donc la cellule infectée ne va pas être repérée par le système
immunitaire.) Ex : virus à ADN : Herpesviridae, rétrovirus : VIH. Arrêt de production des
antigènes et acides nucléiques viraux

 Perturbation de la présentation des Ag : diminution de la présentation des Ag en surface


des cellules infectées, diminution de l’expression du CMH. Cette stratégie de défense est
assez complexe, elle nécessite un génome viral bien équipé. Ex : virus à ADN : Herpesviridae.

• Le sabotage :

Ex : ciblage de la voie IFN par des protéines virales : blocage de la voie de signalisation

 Destruction des acteurs de la réponse immunitaire. Ex : destruction LT CD4 + par le VIH.

 Perturbation de la réponse immunitaire : certaines protéines virales sont capables d’inhiber


l’interféron, d’inhiber les voies signalisation des PRR (Ex : VHC), et des protéines sont
produites en excès pour servir de leurres immunologiques. Ex : VHB : antigène Hbs, qui est
un antigène d’enveloppe, est aussi sécrété tout seul, en nombre très supérieur au nombre
de virions, et il va pouvoir interagir avec les anticorps et les « séquestrer ».

IV.E. CONSEQUENCES CLINIQUES (+++)


Définition :
Pouvoir pathogène : capacité à provoquer une maladie chez un organisme hôte.

1. Les symptômes de la maladie sont liés (+++) :

• Au virus : notamment à son pouvoir pathogène particulier → les virus cytopathiques détruisent la
cellule, tandis que d’autres virus sont capables d’immortaliser la cellule = virus immortalisant.
• A la réponse immunitaire de l’hôte
 L’interféron va donner de la fièvre et des myalgies,
 Les complexes immuns Ag/Ac peuvent aller se déposer dans la peau et les articulations,
entrainant des rashs cutanés et des arthralgies,
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 Destruction de tissus infectés par la réponse immunitaire cytotoxique. Ex : Hépatite A


fulminante : VHA n’est pas un virus cytopathique, donc ce n’est pas le virus lui-même qui va
déclencher l’hépatite A fulminante, mais bien la réponse immunitaire.

Quelques infos à retenir (+++) :

1. Toute infection virale ne donne pas de maladie → il y a des infections symptomatiques et des
infections asymptomatiques

2. La fréquence des symptômes est variable selon les virus :


 Poliovirus : 1 paralysie pour 100 infections,
 Virus de la rage : infection toujours symptomatique (et mortelle)

3. La gravité de la symptomatologie varie selon le terrain


 Nouveau-né : gravité des infections à HSV (bien moins grave chez adolescent en bonne
santé),
 Adulte : formes + sévères d’infections par le virus de la rougeole, de la varicelle, de l’hep A,
EBV…
 Immunodéprimés : gravité des réactivations des Herpesviridae

4. Une infection longtemps asymptomatique peut avoir de graves conséquences → infections virales
chroniques :
 VHC → cirrhose/cancer des décennies après l’infection,
 VIH → phase SIDA après une dizaine d’année en moyenne.

Infections virales : contagiosité et mortalité :

R0 = nombre moyen de personnes qu’une personne contagieuse peut infecter

(s’applique et se calcule à partir d’une population qui est entièrement susceptible d’être infectée, c’est-à-dire
qui n’a pas encore été vaccinée ni immunisée contre un agent infectieux)

Si R0>1, il y a un risque d’épidémie. On ne peut pas comparer un R0 entre différents pays (différents modes
de prises en charge, de cultures) et on ne peut pas comparer un RO d’un jour à l’autre.

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Interprétation : le virus de la rage est peu infectieux mais tue beaucoup.

Sur le schéma, le taux de mortalité du VIH correspond au taux sans ttt.

2. Devenir de l’infection
• L’évolution de la maladie dépend (+++) :
 Du virus, de sa capacité à échapper à la RI, de sa capacité à entrer en latence
 De la RI de l’hôte :
o Insuffisante (Immunodépression)
o Adaptée
o Excessive

• Infection aiguë : 2 cas de figure

 L’infection aigüe résolutive et les évolutions graves :


o Infection aiguë résolutive : RI adaptée, éradication du virus. Majorité des cas, majorité
des virus.
o Infection sévère de l’immunodéprimé (voir cours correspondant) : Surtout pour les virus
cytopathiques → le virus se multiplie et détruit les cellules, la RI est insuffisante. Csq :
des infections « banales » peuvent devenir graves.
o Infection sévère en cas de RI excessive : mise en danger du patient. Ex : hépatite A
fulminante. Le VHA n’est pas cytopathique, c’est donc la RI qui provoque la destruction
cellulaire. La RI est spécifique et très précoce. Nécessité d’une transplantation de foie
pour la survie du patient.

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A gauche : foie normal.


A droite : Hépatite A fulminante, foie complètement nécrotique (les flèches indiquent des infiltrations de LB
et LT).

 L’infection aigüe devient persistante : le virus est capable d’échapper à la RI de façon efficace
et prolongée
o Infection chronique (VIH, VHC, et VHB lorsque la contamination est périnatale) :
peuvent rester asymptomatiques assez longtemps. La réplication virale est continue
(+++) → le virus est toujours détectable.
o Infection latente (Herpesviridae) : Arrêt de la réplication virale, le virus est « caché »
pour échapper à la RI. De temps en temps, on rencontre des épisodes de
réactivation, + ou – contrôlés par le SI :
✓ Réactivation asymptomatique : Ex : la plupart des gens sont infectés par
l’EBV sans le savoir, et le virus se réactive régulièrement, de manière
complètement asymptomatique. Objectif pour le virus : être excrété et
éventuellement contaminer d’autres individus.
✓ Réactivation symptomatique limitée : Ex : zona pour le VZV, bouton de fièvre
pour le HSV.
✓ Réactivation grave : Ex : chez les individus immunocompétents, encéphalite
herpétique (HSV). Chez les immunodéprimés : CMV, EBV, HSV, VZV.

V. BASES DU DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE

Comprend la sérologie et la biologie moléculaire.


On peut faire un diagnostic direct ou indirect :
• Diagnostic indirect : détection des anticorps spécifiques produits en réponse à l’infection (ou au
vaccin)
• Diagnostic direct : détection du virus lui-même (le virion) ou de ses composants (protéines virales,
génome viral).

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V.A. DIAGNOSTIC INDIRECT : DETECTION DES ANTICORPS


On s’intéressera surtout à la détection des IgM et des IgG. Lors de la primo-infection, les premiers anticorps
qui apparaissent sont les IgM. Rapidement après (qq jours), on va commencer à détecter les IgG, et ce sur le
long terme.

Les IgM vont persister pendant un temps très variable : quelques jours, le plus souvent quelques semaines,
voire quelques mois, puis leur taux va baisser et ils vont finir par ne plus être détectables. Le plus souvent les
IgM sont utilisés pour diagnostiquer une maladie à la phase aiguë, mais ce ne sont pas des marqueurs
absolus de la primo-infection (+++), on peut notamment avoir des IgM lors de la réactivation des virus
latents.

Au contraire des IgM, le taux des IgG va persister grâce aux plasmocytes longs survivants, stimulés au
moment de la primo-infection et qui possèdent une assez longue demi-vie. Ils produisent en permanence
des Ac protecteurs. Leur durée de vie est variable selon le stimulus initial, ce qui fait que pour certaines
infections les IgG vont rester détectables toute la vie (ex : virus de la varicelle), et pour d’autres on va avoir
une baisse progressive des IgG à distance de l’infection, qui vont finir (au bout d’un long moment quand
même) par ne plus être détectables (ex : VHC : après guérison, le titre des IgG va souvent baisser, voire ne
plus être détectable).
On parle de titre protecteur : pour certains virus, on va considérer qu’au-delà d’un certain taux d’IgG, c’est
protecteur contre une réinfection.
Attention : la présence des IgG n’est pas toujours un signe de protection, ça dépend des virus : exemple des
virus latents, si on détecte des IgG ça ne veut pas dire qu’on est protégé mais qu’on est infecté.

Intérêts de la sérologie :

• Permet le diagnostic de primo-infection → mise en évidence d’une séroconversion = apparition d’Ac


détectables chez quelqu’un qui n’en avait pas avant. Les IgM apparaissent en premier, puis
apparition des IgG avec observation d’une augmentation du titre des IgG sur 2 prélèvements
successifs. Cependant pour être affirmatif, il faut souvent avoir une sérologie antérieure négative
relativement récente.

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• Autres intérêts :
 IgM : diagnostic de primo-infection (sauf si virus réactivé donc)
 IgG :
o La présence d’IgG témoigne du contact avec le virus
o Utilisés pour le dépistage de certaines infections chroniques ++ (VIH, VHC)
o Détection de présence d’un virus latent (Herpesviridae ++, notamment recherché
chez l’immunodéprimé qui va être greffé)
o Rechercher une potentielle immunité protectrice :
✓ Liée à un vaccin (Ac anti-HBs > 10 mUI/mL pour le VHB → protection)
✓ Liée à une infection ancienne. Attention, valable seulement si l’infection
induit la production d’Ac neutralisants protecteurs, ce qui n’est pas le cas
pour tous les virus. Ex : on peut attraper des dizaines de rhumes dans notre
vie, mais on n’aura qu’une seule hépatite A, puisqu’il n’existe qu’un seul
sérotype pour l’hépatite A → les Ac sont protecteurs à vie.

Limites de la sérologie (+++) :

• IgM : interprétation parfois difficile :


 Réactions croisées au sein des virus d’une même famille (on peut avoir des IgM dirigés contre
un autre virus que celui responsable de l’infection, ex : Herpesviridae ++),
 Réactions non spécifiques
 Peuvent se repositiver lors d’épisodes de réactivation

• IgG : ne permettent pas de diagnostiquer une infection active, ne permettent pas de dater l’infection
en absence d’antériorité récente, réactions croisées pour certaines familles de virus (Flavivirus).

Quelques notions à retenir (+++) :

• Fenêtre sérologique : délai entre l’infection et l’apparition des Ac. Donc très tôt dans l’infection, la
sérologie n’est pas le meilleur moyen de faire le diagnostic (notamment lorsqu’un individu a été en
contact avec un autre individu infecté, le temps d’incubation du virus rend la sérologie immédiate
inutile)

• Chez l’immunodéprimé (+++) : apparition des Ac retardée, parfois absente (notamment sur le
versant humoral de la RI). Donc sérologie inutile voire trompeuse. Retenir que pour ce type de
patients on utilise au maximum la biologie moléculaire et la détection directe du virus.

• Sérologie sans intérêt pour certains virus : espèces virales avec gde variabilité/plusieurs sérotypes :
réinfections possibles malgré la détection d’Ac. Ex : virus de la grippe, entérovirus, rhinovirus… →
utilisation de la biologie moléculaire.

V.B. DIAGNOSTIC DIRECT


Le diagnostic direct se développe de plus en plus. Plusieurs méthodes :

• Détection du virus complet (initialement c’était la méthode de référence) : on prend un prélèvement,


qu’on met en culture, on isole le virus et on fait le diagnostic. Mais c’est long et fastidieux, et certains
virus ne sont pas cultivables (ex : virus des hépatites). Cette méthode a donc un intérêt de + en +
limité sauf pour réaliser un antivirogramme utilisé dans des cas très restreints.

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• Détection de l’Ag : rapide, détection sur tissus, sérum. On détecte les Ag circulants (ex : HBs pour le
VHB, p24 pour le VIH, NS1 pour la dengue). C’est de plus en plus remplacé par la biologie moléculaire,
plus sensible.

• Détection du génome viral : bio mol (PCR). C’est très sensible (car on amplifie l’acide nucléique) et
très spécifique. C’est possible à partir de n’importe quel prélèvement. On peut quantifier le nombre
de génomes viraux : c’est la « charge virale » (=PCR quantitative). La PCR a parfois une valeur
pronostique et c’est surtout utile pour le suivi de traitement. Possible à partir de n’importe quel
prélèvement. PCR Qualitative : diagnostic, PCR Quantificative = « charge virale »

Inconvénients : la technique est tellement sensible qu’il faut faire attention aux risques de
contamination en laboratoire, et très spécifique donc pour les virus à grande diversité génétique, il
est compliqué de trouver une région suffisamment conservée commune à toutes les souches virales,
afin de placer des amorces pour l’amplifier par PCR.

Nouveauté : Des tests de biologie moléculaire fonctionnent par panels. Ex de « panel respiratoire » :
à partir d’un seul test, on peut détecter plusieurs virus et bactéries responsable de l’infection.
Se développe de plus en plus mais coûte encore cher.

V.C. OUTILS DU SUIVI D’UNE INFECTION CHRONIQUE


Principalement la biologie moléculaire :

• Charge virale (PCR quantitative) : valeur pronostique parfois, contrôle de l’efficacité d’un traitement
• Séquençage : prend de + en + de place en virologie
 Classique Sanger, NGS (haut débit)
 Utilisées principalement pour la recherche de mutations de résistance au traitement
 Utilisées pour le génotypage du VHC (devient plus rare)
 Utilisées pour l’adaptation thérapeutique
o VIH ++
o VHC : assez peu car peu de problèmes de résistance
o VHB : assez peu car il existe des molécules thérapeutiques efficaces, l’émergence de
résistance est devenue rarissime
o Herpesviridae, de moins en moins souvent

NGS non utilisé en routine pour identification (pour l’instant)

V.D. CHOIX DES TECHNIQUES SELON CONTEXTE

1. Détermination du statut immunitaire vis-à-vis d’un virus ou dépistage chez un


individu sans symptômes
Plusieurs situations :

• On veut vérifier l’efficacité d’un vaccin : on va utiliser la sérologie (ex : titration des Ac anti-HBs après
vaccination contre le VHB : Ac > 10 mUI/mL).

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• Dépistage dans le cas d’un rapport non protégé : sérologie (recherche VIH, VHB, VHC) puis biologie
moléculaire si le dépistage est positif.

• Bilan pré-greffe → identifier les virus à risque de réactivation qu’il faudra surveiller : sérologie (la
biologie moléculaire n’a pas d’intérêt pcq le virus est latent donc il ne se réplique pas) : recherche
d’IgG dirigés contre les Herpesviridae, sérologie VHB. La surveillance se fait ensuite par biologie
moléculaire, pour voir si le virus se réactive (ça ne sert à rien de refaire des sérologies, ça n’apportera
pas plus d’info).

2. Diagnostic d’une infection virale aiguë


Certaines ne nécessitent pas de confirmation virologique : pour la varicelle par exemple, la clinique est
presque toujours suffisante. Il n’y en a pas besoin non plus pour les infections bénignes (on ne fait pas de
prélèvement pour un rhume par exemple).

On fait un diagnostic virologique s’il y a une gravité clinique ou terrain à risque (immunodéprimé, femme
enceinte, nourrisson…).
Pour bien choisir ce qu’on va demander, il est important de connaitre :
• Le cycle du virus : voie d’entrée (aérienne, parentérale, sexuelle…), organe cible, voie d’excrétion
(urine, selles ?)
• La cinétique des marqueurs

Quelques exemples :

• Tableau de méningite : entérovirus ? HSV ? → on fait une PCR dans le LCR. La sérologie est inutile.

• Tableau aigu respiratoire : grippe ? → on fait une PCR avec des prélèvements des voies aériennes
supérieures ou profondes. Prélèvement sanguin inutile (ce n’est pas là que se trouve le virus).
Sérologie inutile.

• Fièvre au retour des tropiques : dengue ? → PCR avec prélèvement sanguin. Le virus de la dengue
est détectable les 5/7 premiers jours dans le sang. Au-delà, il faut faire une sérologie.

La recherche « tous virus » n’existe pas encore (pas de PCR universelle). En virologie on ne trouve donc
que ce que l’on cherche. La recherche « tous virus » serait peut-être bientôt possible avec les nouvelles
techniques de séquençage haut débit, où il n’y aura plus besoin d’amplifier le génome pour pouvoir
séquencer tout ce qu’il y a dans un prélèvement ; pour l’instant cette technique n’est pas encore assez
sensible.

3. Suivi d’une infection chronique


Patient infecté par le VIH, VHB, VHC :
• Sérologie : sans intérêt pour le suivi d’infection à VIH et VHC, mais elle garde une place pour le VHB.
• Biologie moléculaire :
 Charge virale plasmatique : valeur pronostique pour le VIH, efficacité du traitement
(virosuppression : VIH/VHB, éradication : VHC)
 Séquençage du génome viral : recherche de mutations de résistance au traitement.

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