FISIOPATOLOGIA DEL SINDROME METABOLICO

AUTOR: JUAN CARLOS MARCOS ENRIQUEZ CIRUJANO GENERAL MEDICO ASISTENTE DEL HOSPITAL NACIONAL P.N.P. LUIS N. SAENZ Docente de la Ctedra de Anatoma y Fisiologa de la Universidad Inca Garcilaso de la Vega. Maestra en Salud Pblica con Mencin Gestin Hospitalaria Doctorado en Salud Pblica Correo electrnico: jcmarcose@hotmail.com Direccin: calle General Belisario Suarez N 1362 Departamento 202 Telfono: 999172285

SINDROME METABOLICO

INTRODUCCIN Se ha entendido al sndrome metablico como un conjunto de factores de riesgo que se presentan en un mismo individuo, y se caracterizado por un estado general proinflamatorio y protrombtico que interactan sinrgicamente, causando una aceleracin en la progresin de la ateroesclerosis. (1) La primera descripcin relacionada al sndrome metablico fue realizada en 1761 por Giovanni Morgani, quien identific la asociacin entre obesidad intraabdominal, metabolismo anormal y aterosclerosis extensiva. El doctor Eskyl Kylin en 1923 realiz observaciones clnicas en las cuales describe una asociacin entre hipertensin arterial y diabetes mellitus. (2) En 1947, el mdico Jean Vague observ que la obesidad superior pareca predisponer a diabetes, ateroesclerosis, gota y clculos. Por primera vez, en el ao 1977, Haller us el trmino sndrome metablico para referirse a la asociacin entre obesidad, diabetes mellitus, hiperlipoproteinemia, hiperuricemia y esteatsis heptica cuando describi el efecto aditivo de los factores de riesgo en la ateroesclerosis. (3) El doctor Gerald M. Reaven en el ao 1988 en una conferencia en Banting propuso que ciertas situaciones clnicas como la diabetes mellitus, hipertensin arterial y dislipidemia ocurran en un mismo individuo en forma de un sndrome que denomino X, y que la resistencia a la insulina constitua el mecanismo fisiopatolgico bsico. (4)

Al ao siguiente en 1989 el doctor Norman Kaplan adiciona la obesidad toraco abdominal como factor importante en el mecanismo de resistencia a la insulina y asociado con diabetes mellitus, hipertensin arterial y dislipidemia los denomin cuarteto de la muerte. (5) Posteriormente se han ido aadiendo a este sndrome otras alteraciones como la existencia de lipoprotenas de baja densidad (LDL) pequeas y densas, incremento de concentraciones de acido rico, elevacin el factor inhibidor de plasmingeno I (PAI-I), descenso de niveles de adiponectina y ltimamente elevacin del adipocyte fatty acid-binding protein o FABP4. (6) DIAGNSTICO No se ha podido definir los criterios diagnsticos en forma consensada, existiendo en la actualidad diversos formas para establecer el diagnstico de sndrome metablico segn los criterios de las distintas sociedades cientficas. Desde el ao 1999, cuatro paneles de consenso han publicado recomendaciones para diagnosticas el sndrome metablico, y en todos ellos se reconoce un sndrome de riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. Las recomendaciones de los diferentes paneles ofrecen caractersticas semejantes aunque con ligeras diferencias que definen el sndrome metablico y que a continuacin se presenta. (7) La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) identific el sndrome metablico como un contribuyente significativo de morbimortalidad cardiovascular, ofreciendo dos grupos de criterios: un criterio mayor que resulta ser la presencia de resistencia a la insulina, la cual se puede identificar como diabetes mellitus o por la captacin de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicemicohiperinsulinmico o intolerancia a la glucosa; y otros criterios menores como

uso de medicacin antihipertensiva o presin arterial 140/90 mmHg, triglicridos plasmticos 150mg/dl, colesterol HDL menor de 35 mg/dl en los hombres y menor de 39 mg/dl en las mujeres, ndice de masa corporal (IMC) mayor de 30kg/m2 o relacin cintura/cadera mayor de 0,9 en hombres o mayor de 0,85 en mujeres e ndice albmina/creatinina en orina 30 mg/g. El diagnstico se realiza cuando est presente un criterio mayor adems de dos o ms criterios menores. (8) (Tabla N 1). Tabla N1 Criterios Diagnsticos de Sndrome Metablico segn OMS. (1998) Criterio mayor Resistencia a la Insulina Intolerancia a la glucosa Criterios menores Hipertensin arterial Dislipidmia Obesidad Microalbuminria Definicin Captacin de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicemico-hiperinsulinmico. Glicemia ayudas > 110 mg/dl y/o 2 horas postcarga >140 mg/dl Definicin Presin arterial > 140/90 mm/Hg Triglicridos > 150 mg/dl y/o Colesterol HDL < 35 mg/dl en el varn. Colesterol HDL < 39 mg/dl en la mujer. IMC>30kg/m2 y/o ndice cintura/cadera > 0.9/ en el varn. ndice cintura/cadera > 0.85 en la mujer. Excrecin > 20mg/min o ndice albmina/creatinina en orina 30 mg/g.

En el 2001 el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, a propsito del III panel de Tratamiento al Adulto del Programa Nacional de Educacin en Colesterol (ATP-III), estableci una definicin clnica basada seis factores de riesgo, que resulta de muy sencilla aplicacin. A diferencia de la definicin proporcionada por el grupo de OMS, esta definicin no necesita demostrar directamente resistencia a la insulina, estos componentes son: 1) obesidad abdominal (visceral); 2) dislipidemia (hipertrigliceridemia con bajo colesterol de lipoprotenas de alta densidad [HDL] y bajo colesterol de lipoprotenas de baja densidad [LDL] pequeas y esponjosas); 3) hipertensin arterial; 4) resistencia a la insulina (con o sin intolerancia a la glucosa); 5) un estado proinflamatrio (caracterizado por elevacin de la protena C reactiva ultrasensible, y 6) un estado protrombtico (caracterizado por hiperfibrinogenemia y concentraciones sricas elevadas de inhibidor del activador de plasmingeno I [PAI-I]). Debido a que el estado protrombtico y proinflamatrio no son identificados por rutina en la evaluacin clnica el sndrome metablico se diagnostica con tres o ms factores de riesgo que se describen en la tabla N 2. (5) (9) (2-10) Tabla N 2.

Tabla N2 Criterios Diagnsticos del Sndrome Metablico segn APT-III (2001). Factor de riesgo Definicin/Criterios Hipertrigliceridemia Colesterol - HDL Presin Arterial Glucemia en ayunas Circunferencia abdominal > 102 cm en varones y Circunferencia abdominal > 88 cm en mujeres 150 mg/dl < 40 mg/dl (1,04 mol/l) en el varn y < 50 mg/dl (1,29 mol/l) en la mujer 130/85 110 mg/dl

Obesidad Abdominal

El panel ATP III no encontr pruebas suficientes para recomendar la medicin rutinaria de la resistencia a la insulina, estado proinflamatrio, o el estado protrombtico en el diagnstico del sndrome metablico.

En el ao 2002 el Colegio Americano de Endocrinologa (ACE) y la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AAEC) denomina al sndrome metablico como sndrome de resistencia a la insulina y utiliza los siguientes criterios para el diagnstico: 1) triglicridos sricos superiores a 150 mg/dl; 2) Colesterol HDL inferior a 40 mg/dl en hombres o menor de 50 mg/dl en las mujeres; 3) presin arterial mayor de 130/85 mmHg; 4) intolerancia a la glucosa (glucosa en ayunas :110 125mg/dl) y glucosa 2 horas despus de una

prueba de provocacin oral de 140 a 200 mg/dl. Adems de estos criterios amplia el concepto al aadir algunas situaciones clnicas como el sndrome de ovario poliqustico, hgado graso de origen no alcohlico o la acantosis nigricans entre otras, las mismas que se resumen en la tabla N 3. La ACE y la AAEC no especifican un cierto nmero de factores de riesgo para hacer el diagnstico de sndrome metablico, pero establece que es ms probable que aparezca el sndrome cuanto ms aumente del nmero de factores de riesgo. (2) (4) (7). Tabla N 3 Tabla N3 Anormalidades Identificadas en el Sndrome Metablico segn AAEC (2002). Factor de riesgo Definicin/Criterios

Triglicridos Colesterol - HDL Presin Arterial Glucemia

> 150 mg/dL < 40 mg/dl (1,04 mol/l) en el varn y < 50 mg/dl (1,29 mol/l) en la mujer 130/85 110 125 mg/dL en ayunas 140 200 mg/dL 2 horas post prueba de provocacin oral de glucosa.

Por ltimo la Fundacin Internacional de Diabetes ha anunciado criterios para el diagnstico del sndrome metablico. El criterio mayor promulgado es el permetro de la cintura (los valores normales en hombres y mujeres representan

siete grupos tnicos diferentes) ms dos de los siguientes criterios adicionales: 1) triglicridos sricos 150 mg/dL o tratamiento activo para hipertrigliceridemia; 2) colesterol HDL menor de 40 mg/dL en los hombres o menor de 50 mg/dL en las mujeres; 3) tratamiento antihipertensivo activo o presin arterial sistlica 130 mmHg o presin arterial diastlica 85 mmHg, y 4) glucosa en ayunas 100 mg/dL. (8) A partir de la falta de un estndar unificado aceptado universalmente para el diagnstico de sndrome metablico hace que exista mucha confusin con respecto a cmo realizar el diagnstico.

FISIOPATOLOGA No se conoce con exactitud la patogenia del sndrome metablico, se piensa que la resistencia a la insulina tiene un papel central en la gnesis de ste sndrome, pero investigaciones recientes han demostrado que la obesidad, sobre todo la abdominal, juega un rol importante en la aparicin de la resistencia a la insulina y la resistencia a la insulina es a su vez el nexo con el resto de manifestaciones que caracterizan a este sndrome. Figura N1. Figura N 1. Aspectos fisiopatolgicos en el sndrome metablico

Podemos observar que los factores genticos asociados con factores ambientales condicionan obesidad central, esta obesidad central tiene implicancia directa sobre la resistencia a la insulina, la cual tambin puede ser secundaria a los efectos del fenotipo ahorrador (malnutricin intrauterina). Esta resistencia a la insulina es la que est relacionada con el las manifestaciones clnicas que suelen observarse en el sndrome metablico.

A continuacin explicaremos las implicancia que tienes cada uno de estos factores en el desarrollo del sndrome metablico. Teora Gentica La teora gentica que explica la predisposicin a desarrollar el sndrome metablico propone la presencia de genes ahorradores, el cual se da como consecuencia de la interaccin entre los cambios de la actividad fsica y los procesos metablicos que ocurrieron en el hombre paleoltico (50 000 a 10 000 a.c.), estos cambios favorecieron la aparicin de un gen ahorrador con la finalidad de asegurar los procesos enzimticos que puedan generar una buena reserva de glucgeno muscular y de triacilglicridos en el adipocito, ya que estos sustratos son requeridos para la supervivencia en un habitad desfavorable; de esa forma se asegura una eficiente utilizacin y almacenamiento de energa consumido durante pocas de abundancia, y por otro lado se asegura la supervivencia de la especie gracias a la reserva energtica acumulada para los periodos de escasez. (11) Este cambio gentico se tuvo que enfrentar a un patrn distinto de disposicin de alimentos, en el cual existe abundancia de los mismos con una alta densidad calrica y adems de eso ya no se requiere de la actividad fsica para obtenerlos. Por los tanto el consumo calrico aumentado y la presencia de genes ahorradores que permite el uso eficiente de esta energa explicara el aumento del peso, y la predisposicin a la aparicin de enfermedades crnicas no transmisibles como obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y sndrome metablico. (12)

Otra hiptesis planteada es la del fenotipo ahorrador la cual plantea que la subnutricin intrauterina e infantil es capaz de programar una expresin gentica para favorecer la sobrevida. (13) En modelos experimentales en la que se indujo mal nutricin intrauterina, se demostr alteracin en la estructura y funcin del pncreas con una disminucin de las clulas E de los islotes de Langerhans y una menor capacidad secretora de insulina. (14) Esta hiptesis explicara la aparicin de obesidad, sndrome metablico y diabetes mellitus tipo 2 en los adultos que nacieron con bajo peso para su edad gestacional y que luego fueron expuestos a un ambiente de abundancia de alimentos. En resumen, el hombre moderno en un ambiente con exceso de nutrientes, que al ser ingeridos se almacenan eficientemente en el tejido adiposo; y resultado de esto aparece la obesidad y el riesgo de enfermedades degenerativas crnicas como el sndrome metablico. Resistencia a la Insulina La resistencia a la insulina es una situacin patolgica caracterizada por la prdida de la respuesta fisiolgica de los tejidos perifricos a la accin de la insulina (endgena y exgena), especialmente en el hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo, lo cual provoca una respuesta homeosttica compensadora que es el aumento de la produccin de insulina (hiperinsulinemia). (13) La resistencia a la insulina es el principal rasgo fisiopatolgico del sndrome metablico, ya que resulta ser un comn denominador y nexo con el resto de manifestaciones que se presentan en este sndrome. (7)

La resistencia a la insulina parece estar relacionada con el adipocito, el cual pierde la capacidad para almacenar cidos grasos, secundario a una predisposicin gentica o a alteraciones dietticas como se ve en la obesidad. En condiciones normales los triglicridos circulantes se almacenan en el adipocito, para lo cual previamente han tenido que ser desdoblados en cidos grasos por accin de la lipoproteinlipasa, enzima que se encuentra en las paredes de los capilares del tejido adiposo. La lipoproteinlipasa es estimulada por la insulina y dado que esta ltima se encuentra elevada en la resistencia a la insulina, existe una mayor cantidad de cidos grasos en el torrente circulatorio que no puede ser almacenados en el adipocito, aumentando su biodisponibilidad, esto hace que aumente su utilizacin por parte del msculo esqueltico a expensas de una disminucin del consumo de glucosa; esta mayor biodisponibilidad de cidos grasos resulta tambin un potente estmulo para la produccin de glucosa (gluconeognesis). Estos mismos niveles altos de cidos grasos pueden ser txicos para las clulas tipo2. (2) Tambin se han hecho estudios a nivel bioqumico, los cual buscan explicar este fenmeno a nivel celular. Se sabe que los recetores de insulina tienen 2 subunidades una E y otra , este receptor tiene actividad de cinasa de tirosina, quiere decir que tiene la capacidad de promover la fosforilacin de tirosina no solo en la subunidad del receptor sino tambin en otras protenas que son importantes para su sealizacin. (16) Una de las protenas de sealizacin de importancia es el sustrato del receptor de insulina (IRS), que es una de las primeras molculas que se asocia al receptor fosforilado y ah es fosforilado por el receptor, esta fosforilacin de del pncreas, establecindose de esta manera la relacin de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus

IRS hace que se convierta en sitios para que otras protenas se asocien al IRS y esto lleva a la formacin de grandes complejos proteicos que al final son responsables de la activacin enzimtica que son importantes a nivel metablico de las acciones de la insulina. Una de esas enzimas es la cinasa AKT, y cuya actividad est afectada en condiciones de resistencia a la insulina. Se sabe que esta enzima es capaz de activar una maquinaria que tiene que ver con la exocitosis de los trasportadores de la glucosa GLUT4 que son movilizados desde el citoplasma hasta la membrana de las clulas cuando se requiere incorporar glucosa dentro de la clula. (17) Se sabe que a nivel celular existen dos vas de accin de la insulina una de ellas lleva a la activacin del GLUT4 que ya ha sido descrita y se denomina la va de fosfatidilinositol 3 cinasa (PI-3K) y la otra va se denomina proteincinasa de actividad mitognica, y esta ltima va est relacionada con efectos proinflamatrios en la clula. Se ha encontrado que la fosforilacin en serina a nivel del receptor de la insulina (en vez de la fosforilacin en torisina) bloquea la activacin de la va PI-3K mas no la va proteincinasa de actividad mitognica, y esto ocasionara un aumento de la actividad proinflamatoria en la clula, explicado as el estado proinflamatrio que se encuentra en el sndrome metablico. (4) Figura 2.

Figura 2: Vas de sealizacin de la insulina

Existen dos vas principales de sealizacin de la insulina. La unin de la insulina al receptor de la insulina provoca la autofosforilacin (PO4). La ruta de la PI-3K es iniciada por la fosforilacin de la tirosina de la protena sustrato del receptor de insulina (IRS). Una vez fosforilados los IRS se asocia con p85 que es la subunidad reguladora de la PI-3K. Activada el PI-3K compuesto de 2 subunidades p58 y p110, da como resultado la produccin de PIP3 (fosfatidilinositol 3, 4, 5 fosfato). Los niveles elevados de PIP3 activa la Akt y esta con otras molculas efectoras median los efectos metablicos de la sealizacin de la insulina, incluyendo la translocacin del GLUT4 a la superficie celular. Los mediadores de la va de la proteincinasa de accin mitgena (MAP cinasa) activa la cascada de MEK1 de ERK1 y ERK2. ERK1 y ERK2 son dos subtipos MAP cinasa que median los efectos proinflamatrios de la sealizacin de la insulina. MEK: Meiosis-specific serine/threonine protein kinase. ERK: extracellular signal-regulated kinase. Akt: non-specific serine/threonine-protein kinase.

Obesidad Luego de las observaciones realizadas por doctor Norman Kaplan, a la obesidad se le ha atribuido un rol protagnico en el sndrome metablico, inclusive considerndolo como parte de la gnesis de la resistencia a la insulina ya que dejo de ser un simple rgano de almacenamiento de grasa, y se ha convertido en un rgano endocrino clave, que explicara muchos de los efectos que se producen en este sndrome. (13) Las sustancias conocidas que son secretadas por el tejido adiposo se mencionan en la tabla 4. Tabla N4 Protenas que derivan del tejido adiposo TNF E (factor de necrosis tumoral E) IL-6 (interleucina 6) IL-1 (interleucina 1 ) PCR (protena C reactiva) Leptina Adiponectina Resistina SAA3 (Amiloide srico A3) PAI-1 (factor inhibidor del plasmingeno 1) Factor inhibidor de migracin de macrfagos Pentraxina 3 E 1 Glucoprotena cida

Se reconoce que existe un fallo funcional en el tejido adiposo y este fallo se produce como resultado de los cambios en el suministro de energa sistmica, la alteracin en el consumo de glucosa y la activacin de mecanismos homeostticos de autorregulacin que extiende su influencia a todo el cuerpo.

Este fallo funcional incluye cambios en la secrecin de adipocinas, como la adiponectina y la leptina, y la secrecin de protenas inflamatorias con efectos vasculares. (18) El factor de necrosis tumoral E (TNF E) es considerado como una citocina conductora de respuesta inflamatoria, dentro de sus acciones se ha demostrado que dentro del adipocito es capaz de inhibir la actividad de la lipoproteinlipasa (necesaria para el desdoblamiento de los triglicridos en cidos grasos y su posterior absorcin por el adipocito) lo cual hace que desempee un papel en la obesidad. Adems el TNF E es capaz de disminuir la funcin de la insulina a travs de la fosforilacin en serina del receptor de la insulina. Como se menciono anteriormente esta fosforilacin inhibe la actividad de la tirosin cinasa asociada al receptor, con el consiguiente bloqueo de la cascada de la sealizacin que tiene como funcin la migracin del GLUT4 desde el citoplasma hacia la membrana celular. Sin embargo, no hay evidencia de que exista una relacin entre la expresin de este factor y la resistencia a la insulina, salvo en los casos de obesidad mrbida. (19) La adiponectina es otra protena que es secretada por el adipocito y dentro de las acciones que se conocen esta la activacin de la AMP cinasa del hgado, que impide la gluconeognesis; la misma en el tejido muscular promueve la captacin de glucosa mediada por GLUT 4 y la oxidacin por los miocitos. La adiponectina tambin disminuye los cidos grasos libres circulantes, al aumentar la oxidacin de los cidos grasos libres en el tejido muscular, un efecto que podra depender de la activacin del receptor activado por el

proliferador de peroxisomas E. La adiponectina tambin inhibe la produccin del TNF E y de IL-6 en el tejido adiposo; este efecto de inhibir es reciproco pues el TNF E y la IL-6 inhiben la produccin de adiponectina. Esto se hace evidente en estados de adiposidad visceral, en donde los productos como el TNF E y de IL-6 derivados de las adipocitos sustituyen a la adiponenctina como productos hormonales predominantes. (1) La resistina es una protena que en roedores se secreta mayoritariamente en la grasa pero que en humanos se localiza principalmente en los macrfagos. En los roedores su expresin est inducida durante la conversin de preadipocitos a adipocitos maduros, por lo que se le atribuye una funcin muy importante como regulador de la adipognesis. Los datos obtenidos de las investigaciones sugieren que, al menos en los roedores, la resistina est ntimamente relacionada con la resistencia a la insulina inducida por la obesidad, pero en humanos hay una gran controversia. Algunos grupos, slo detectaron la expresin de resistina en pacientes obesos, pero en otros trabajos no detectaron la expresin del ARNm de la protena de resistina en el tejido adiposo de pacientes obesos. Estas diferencias podran quiz ser explicadas por los distintos grupos poblacionales utilizados en los diferentes estudios y las distintas tcnicas empleadas. Lo cierto es que se requieren realizar ms estudios para clarificar su funcin. La leptina, una hormona secretada por los adipocitos, es un mediador crtico del balance energtico ya que transmite informacin sobre el agotamiento o la acumulacin de depsitos de grasa al cerebro (cuando la cantidad de grasa almacenada en los adipocitos aumenta, se libera leptina en el flujo sanguneo, lo

que constituye una seal [retroalimentacin negativa] que informa al hipotlamo que el cuerpo tiene bastante comida y que debe inhibir el apetito). Aunque el papel de la leptina en el control de homeostasis de la energa es cada vez mejor definido, no est claro si la leptina juega un papel en el sndrome inflamatorio producto de la obesidad abdominal. Se ha observado que las concentraciones de leptina aumentan en proporcin a la adiposidad corporal, por lo tanto, los individuos obesos con sndrome metablico tienen mayores concentraciones circulantes de leptina. Sin embargo, los obesos parecen ser resistentes a los efectos de la leptina en el hipotlamo, por lo que las rutas catablicas para reducir el apetito y aumentar el gasto energtico no se activan y el exceso de peso se mantiene. Sin embargo, las otras funciones de la leptina fuera del SNC se mantienen, tales como: las funciones fisiolgicas en la hematopoyesis, la angiognesis, la epitelizacin de heridas, la formacin sea, el control de la presin arterial y la reproduccin. Finalmente la leptina tiene la capacidad de bloquear la secrecin insulina y parece disminuir la resistencia perifrica a ella, existiendo pues una interaccin entre ambas hormonas. (20) (22) La interleucina 6 (IL-6) se forma en le adipocito, pero solo el 30% de sta se forma en el adipocito; se ha observado que la IL-6 induce un estado de resistencia a la insulina en todo el cuerpo, que experimentalmente puede normalizarse con la administracin de anticuerpos neutralizantes de IL-6. Se ha demostrado que el TNF-E y la IL-6 favorecen la produccin heptica de fibringeno y de protena C reactiva, aumentando los estados sistmicos protrombticos e inflamatorio, que contribuyen con la ateroesclerosis. En estados de adiposidad visceral, el entorno dominante de adiponectina, se convierte en un micro entorno enriquecido con citocinas inflamatorias y pobre

en adiponectina, en el que el TNF-E, IL-6 y PAI-1 derivados de los adipocitos sustituyen a la adiponectina como productos hormonales predominantes. (8)

Dislipidemia La dislipidemia en el sndrome metablico se caracteriza por la elevacin de los triglicridos (TG) y de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), descenso de lipoprotenas de alta densidad (HDL) y de lipoprotenas de baja densidad (LDL) pequeas y densas, lo que se ha denominado fenotipo lipoprotenico (5) Esto es consecuencia del aumento de cidos grasos libres que llegan al hgado provenientes del tejido adiposo resistente a la insulina y de la propia resistencia a la insulina del hgado, que induce un aumento de la secrecin de apolipoprotena B, que es el principal componente proteico de las VLDL y LDL. En la grasa visceral de los sujetos con sndrome metablico existe una actividad lipoltica alta que libera gran cantidad de cidos grasos que drenan al hgado va porta. La hipertrigliceridemia que acontece en situaciones de resistencia a la insulina es secundaria al aumento de secrecin de VLDL por el hgado, as como a una disminucin de la depuracin de remanentes de quilomicrones por este rgano durante el perodo postprandial. La disminucin de las HDL parece ser secundaria al aumento de VLDL a travs del intercambio del colesterol. Las LDL enriquecidas en triglicridos se convierten a formas ms pequeas y densas. (7) (21) Estas LDL pequeas y densas se oxidan y se glucosilan ms fcilmente y son captadas con menor avidez por el hgado a travs del receptor de LDL. Esto favorece su depsito en la pared vascular, lo que determina su capacidad aterognica. Los cambios en la conformacin de la apolipoprotena B que en

ellas se producen promueven adems una mayor afinidad de estas partculas por los proteoglucanos arteriales. Por otra parte, estas partculas se transportan mejor dentro del espacio subendotelial y son ms susceptibles a la oxidacin lipdica, almacenndose y siendo responsable de la enfermedad ateroesclertica. (16) (19)

Hipertensin arterial El mecanismo sugerido del porque se presenta hipertensin en el sndrome metablico para estar relacionada con la resistencia a la insulina y ms especficamente a la hiperinsulinemia compensatoria. La hiperinsulinemia est relacionada con el aumento de la reabsorcin renal de sodio, incremento de la actividad nerviosa simptica, modificaciones del transporte inico de membrana celular y la hiperplasia de las clulas de msculo liso de la pared vascular. La insulina potencia el papel del Na+ de la dieta en la elevacin de cifras de presin arterial, aumenta la respuesta a la angiotensina II y facilita la acumulacin de calcio intracelular. La insulina tambin activa el sistema nervioso simptico por hiper reactividad del eje hipotlamo-hipofisario-adrenal, con aumento del intercambio Na+/H+ y un incremento de la reabsorcin tubular de Na+. Estos primeros 2 mecanismos pueden no ser la nica explicacin para el incremento de la prevalencia de HTA en pacientes con resistencia a la insulina e hiperinsulinismo. Por la accin mitognica de la insulina se induce proliferacin de las clulas vasculares de los msculos lisos y modificacin del transporte de iones a travs de las membranas celulares que incrementan los valores citoslicos de calcio.

La insulina parece causar vasodilatacin, al menos en parte, mediante la estimulacin de la produccin endotelial de xido ntrico. (16)

TRATAMIENTO Como hemos revisado los aspectos fisiopatolgicos del sndrome metablico, y entendemos que la obesidad actualmente juega un rol importante, entonces en todos los casos de sndrome metablico el paciente debe de enfrentarse con un cambio de hbito alimentario y en su actividad fsica. Los procedimientos que hagan reduzca la obesidad tendrn un efecto positivo en el control del sndrome metablico. La ciruga para la obesidad tendra un papel importante tambin en el control del sndrome metablico. A continuacin se menciona algunos frmacos asociados al tratamiento de la obesidad y de la prevencin de la diabetes mellitus en pacientes con sndrome metablico. Tiazilidinadionas Se ha observado que estos frmacos mejoran la sensibilidad a la insulina, reduce la demanda de secrecin de insulina y conserva la funcin de las clulas en la diabetes. En el ensayo TRIPOD, despus de un seguimiento de 30 meses de uso de troglitazona, se observo una reduccin del 55% de la incidencia de diabetes en el grupo de tratamiento, mejorando la sensibilidad a la insulina y conservando la funcin de las clulas . A pesar de los resultados encontrados no se recomienda su uso para prevenir la diabetes, est pendiente evaluacin de incidencia de diabetes a largo plazo, acontecimientos adversos y rentabilidad. (23) Inhibidores de la E- glucosidasa

La acarbosa reduce significativamente la hiperglicemia post prandial. Aunque esta reduccin no se asocia con un retraso en la progresin a una diabetes manifiesta, pero en aquellos individuos con intolerancia a la glucosa reduce la tasa de desarrollo de diabetes. Una vez establecida la diabetes la reversibilidad de la insuficiencia de las clulas (23) Orlistat Este potente inhibidor selectivo de la lipasa pancretica, reduce la digestin intestinal de grasa y por ende se utiliza como un frmaco para la reduccin de peso. En el estudio XENDOS, que fue un ensayo clnico de 4 aos de duracin se observ una reduccin de peso de 6,9 kg por debajo de su lnea de partida a los pacientes tratados con este frmaco a diferencia del grupo placebo que fue de 4,1 kg, con una diferencia significativa de P < 0,0001. Cuando se evalu esta prdida de peso en los pacientes con sndrome metablico, la nica diferencia encontrada entre el grupo que tomo el medicamento y el grupo placebo fue la disminucin de los niveles de LDL. Sin embargo los pacientes con sndrome metablico presentaron una mayor disminucin de triglicridos y de insulina en relacin a los sujetos que no padecan sndrome metablico. (24) Rimonabant Este frmaco es un agonista de los receptores canabinoides tipo I del sistema endocanabinoide presente en abundancia en el sistema nervioso central y perifrico. Acta en los receptores pre sinpticos de los endocanabinoides para prevenir la accin natural de los endocanabinoides (que tienen un efecto con tratamiento con acarbosa es my limitada.

importante sobre la conducta alimentaria: la deprivacin de alimento induce su sntesis, lo cual estimula la ingesta y la bsqueda de alimentos). Los estudios experimentales han demostrado que en dosis de 20 mg/da, rimonabant produce un efecto en la reduccin del permetro abdominal, y de la concentracin triglicridos, as como un aumento en la concentracin media en el suero de HDL. (24) Con relacin al tratamiento quirrgico del sndrome metablico, se ha visto una prevencin, mejora y reversin de la diabetes tipo 2 en todas las tcnicas de ciruga baritica. Aunque existen algunas diferencias entre algunas tcnicas y otras lo cierto es que en todas se ha visto una mejora. A continuacin se presenta un cuadro en el cual se observa la reversin de la diabetes mellitus tipo 2 aos despus de la ciruga baritica.

Procedimiento Quirrgico

Reversin de la Diabetes tipo 2 98.9 83.7 71.6 47.9

Intervalo de confianza al 95% 96.8 100% 77.3-90.1% 55.1-88.2% 29.1-66.7%

Switch Duodenal Bypass Gstrico Gastroplasta Banda Gstrica

De lo observado en las diferentes investigaciones se puede decir que la ciruga baritica es un tratamiento eficaz para la prdida de peso sostenida en pacientes con obesidad mrbida. Se obtiene una marcada reduccin en la resistencia a la

insulina luego de la prdida de peso inducida por la ciruga. Se ha demostrado una mejora sostenida de sensibilidad a la insulina se da inclusive luego de 6 aos posteriores a la ciruga. En 1995, un artculo sobre la ciruga baritrica que se publico se titulaba: "Quin lo hubiera pensado? Una operacin resulta ser la terapia ms eficaz para la diabetes mellitus del adulto". Los autores sealaron el escaso conocimiento acerca de los motivos de dicha mejora metablica. Pocos aos despus, el mismo grupo se hizo una nueva pregunta: "Un nuevo paradigma para la diabetes mellitus tipo 2: podra ser una enfermedad del intestino anterior?" reforzando su percepcin acerca de considerar la diabetes tipo 2 como una condicin quirrgica. Con las actuales tasas de obesidad y teniendo en cuenta los datos acerca a los efectos beneficiosos de la ciruga baritica en los principales componentes del sndrome metablico y tambin en la mejora de la resistencia a la insulina, se puede considerar como un tratamiento eficaz no libre de complicaciones.(25)

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