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Downloaded on 2020-08-07 Bioburden : Evaluation du risque microbiologique selon l'USP <1115>
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Alexandre MURA Site Head Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Introduction
• CONFARMA France SAS
– Spécialisée en microbiologie – 130 personnes – + de 100 essais d’applicabilité / an – + de 7 500 bio-charges et dénombrements /an • Appartient au groupe Solvias AG – Spécialisé en chimie – Groupe de 450 personnes Nous ne pouvons pas afficher lʼimage. Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Introduction
• Etude réalisée pour l’un de nos clients
• Etude réalisée selon l’USP <1115>
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Introduction
• Bioburden pour un produit non stérile?
• Pourquoi faire cette présentation ?
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Le Contexte
• Le produit • Essai d’applicabilité de la méthode • La production On mange bientôt …
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Le produit
• Mousse à application cutanée pour usage
dermatologique • Composition : – Huiles, – Antibiotique : Minocycline =>Antibiotique à large spectre
= Extrêmement compliqué à analyser
Nous ne pouvons pas afficher lʼimage. Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 L’essai d’applicabilité
• Développement 3 mois • Méthode complexe • Spécifications : – DGAT ≤ 102 UFC DMLT≤ 101 UFC – Absence de S. aureus et P. aeruginosa (par g)
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 La production
• Pas de possibilité d’utiliser des processus de
réduction de la charge microbiologique • Mélange complexe du fait des matières premières et du principe actif • Conditionnement final canister sous pression
=Production complexe
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Le cadre réglementaire
• Dépôt d’un New Drug Application (NDA) au
USA • Produit à application cutanée
• Dénombrement de germes réalisé selon la
méthode harmonisée USP, Ph. Eur. et JP
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Le contexte
Production complexe Méthode Dépôt au d’analyse US complexe Comment donner confiance aux autorités américaines quant à la maitrise de la biocharge du produit ?
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Première réaction
CMO Produit non réputée stérile
Produit très inhibiteur Pas d’eau dans le produit
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Réponse du client
• Ce n’est pas parce qu’on pense qu’un produit
semble sans risque qu’il ne faut rien faire • Fort impact de l’affaire du lait en poudre… • L’aspect microbiologique est de plus en plus challengé par la FDA
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Evaluation du risque microbiologique
• L’USP propose de réaliser une analyse de
risque sur l’ensemble de la chaine de production afin de maitriser le risque microbiologique.
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La philosophie: • Réaliser beaucoup de tests n’est pas un gage de maitrise et n’est pas économiquement valable • Une approche scientifique et pragmatique est préférable
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 La méthode d’évaluation
Méthode basée sur:
• Une analyse de type AMDEC Table 1: Severity evaluation due to the product & route of administration Parameters Products Details Possible Rating composition/feature value P1 Water activity Low water activity < 0,6 0 0 – 2 Medium water activity 1 0,6 – 0,75 High water activity > 0,75 2
• Un audit du processus de production
• Des réunions avec différents experts Nous ne pouvons pas afficher lʼimage. Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Evaluation du risque microbiologique
Les axes de l’évaluation proposés:
• Le produit fini et sa voie d’administration • Les matières premières • L’environnement de production
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Le produit
La voie d’administration du produit Le produit fini
+ • Inhalant en poudre • Favorisant la croissance
• Spray nasale • Neutre • Action antimicrobienne Niveau de risque
Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Evaluation de la production
Les grands items:
• Le Personnel • Le Processus • Les Equipements • Les Zones • L’Environnement
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Evaluation de la production: Ishikawa
Diagram 1: Ishikawa Diagram for Nonsterile drug production areas
Environement Personnel Production Process
Pressure range Training Campaign duration
Airfiltration Hygiene Packaging process
Floors, wails, … Quality Production steps
Humidity & Gowning Filling process
Temperature
Equipment & Facility Facility Airlock
Water Equipment Lock in/out
process
Excipients Rooms Productions
rooms
API Disassambly Other &
Washroom
Materials & Cleaning & Airlocks & Room
Equipment Disinfection Concept
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Evaluation de la production: exemple 1
Le personnel : • Tenue : Blouse, charlotte,.. • Formation: incluant une sensibilisation à la microbiologie Gowning Operators in formulation and in the Fill and finish areas Plant uniform or plant uniform with overall for Yes high-risk product and environment Hair/beard cover Yes Safety glasses Yes Dedicated shoes or shoe covers Yes Gloves Yes Face masks Yes
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L’environnement et les systèmes de production
d’eau: • Un programme existe-t-il? • Les niveaux sont-ils cohérents? • La fréquence est-elle adaptée?
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Et après…
L’évaluation doit : • Mettre en évidence les risques microbiologiques • Permettre de définir un plan d’action • Faire l'objet d’un rapport à destination des autorités
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Dans notre cas l’évaluation a :
• Répondu à la question de notre client • Mis en évidence que le risque microbiologique principal était lié aux spores • Défini un plan de test des matières premières critiques • Permis de corriger des points de production (mineurs) Nous ne pouvons pas afficher lʼimage. Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Et après…
Exemples: • Le monitoring microbiologique est réalisé mais aucune identification n’a été faite. • Certaines matières premières n’étaient pas contrôlées avant utilisation • Le contrôle microbiologique des gaz n’était pas réalisé
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 Conclusion
• Pour l’évaluation du risque microbiologique
l’USP <1115> est un très bon outil • La quantification du risque et l’établissement de paramètre d’évaluation est parfois difficile • Attention à l’utilisation des termes du stérile dans le non stérile (exemple classe D) • Cette évaluation nécessite un travail en équipe
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• Adoption of FMEA for Microbiological Contamination
Risk Assessment to Implement USP Chapter <1115> https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/343500- Adoption-of-FMEA-for-Microbiological-Contamination-Risk-Assessment-to- Implement-USP-Chapter-1115/
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Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited. Downloaded on 2020-08-07 • Questions, remarques, … The END
