La diabetes, los trastornos psicticos y la terapia antipsictica: una declaracin de consenso

Un

nmero cada vez mayor conciencia de la salud fsica

necesidades de las personas con trastornos psicticos ha dado lugar a preocupacin por su alta prevalencia de la diabetes y la "subclnica" anomalas de metabolismo de la glucosa, como la intolerancia a la glucosa. Se ha expresado preocupacin en los ltimos aos que los nuevos antipsicticos medicamentos puede haber acelerado el desarrollo de la diabetes en estas personas. El dilema que enfrentan los mdicos se refiere, por una parte, al elevado ndice de comorbilidad mdica a las personas con psicosis, quizs amplificada por el tratamiento antipsictico, y, por otro lado, a las mayores ventajas de los nuevos agentes en la gestin de la psicosis. Para complicar la cuestin es el hecho de que las personas con psicosis no son muy buenos defensores de sus propios mdicos de salud, y pueden enfrentarse a muchas barreras a servicios adecuados de deteccin y tratamiento de problemas mdicos, como la diabetes. Para facilitar la ptima atencin mdica de hiperglucemia relacionados con la enfermedad en las personas con psicosis en Australia, un grupo de expertos se reuni para elaborar una declaracin de consenso. El grupo se extrajo de las disciplinas de la psiquiatra, endocrinologa, epidemiologa, medicina general, salud mental, enfermera y farmacia, junto con representantes de la comunidad y las organizaciones no gubernamentales (vase Agradecimientos). El grupo examin la bibliografa pertinente, desarroll una serie de proyectos de declaraciones y sometidos a estos exmenes inter pares de consultores externos para llegar a una ampliamente accesible conjunto de directrices. Despus de este proceso, los representantes de los picos de consumo y las organizaciones de cuidador en toda Australia se reunieron para desarrollar un consumidor iniciativa basada en la ampliacin de los documento de consenso. El objetivo era proporcionar el impulso para el cambio en la atencin de las personas con psicosis y las posibilidades metablicas relacionadas con el uso de comorbilidad mdica simultnea de arriba abajo y de abajo hacia arriba. Una serie de importantes principios surgido. En primer lugar, y con xito un tratamiento ptimo de los trastornos psicticos tiene prioridad. El advenimiento de la segunda generacin de medicamentos antipsicticos ha permitido ms eficaz y mejor tolerado el tratamiento de enfermedades psicticas. En segundo lugar, todas las personas que toman la medicacin antipsictica debe someterse a las pruebas de riesgo diabtico. Protocolos se sugirieron los mdicos para ayudar a garantizar que las personas con trastornos psicticos recibir oportuna y adecuada gestin de sus trastornos fsicos. Esto puede a veces requieren un enfoque ms

asertivo que es actualmente el caso. Por ltimo, todos los profesionales de la salud que participan en el cuidado de un paciente con un trastorno psictico, entre ellos el psiquiatra a cargo, puede contribuir a la atencin de trastornos fsicos, como la diabetes y la obesidad. De acuerdo debe ofrecer asesoramiento sobre dieta, ejercicio y tabaquismo, y el equipo psiquitrico debe asumir la responsabilidad de garantizar la adecuada seleccin se lleva a cabo, en estrecha colaboracin con otros proveedores de atencin mdica. En este sentido, describir las principales conclusiones del grupo de consenso. www.psychiatry.unimelb.edu.au/open/diabetes_consensus/. El pleno consenso declaraciones de los profesionales y para los consumidores y los cuidadores se encuentran disponibles en www.psychiatry.unimelb.edu.au/open/diabetes_consensus/.

Antipsicticos y terapia de la diabetes

Muchos informes de casos y series y un pequeo nmero de grandes estudios basados en bases de datos administrativos han descrito la asociacin entre el tratamiento antipsictico y la aparicin o exacerbacin de la diabetes. Sin embargo, no hay largo plazo, los ensayos controlados aleatorios para guiar la prctica clnica en este mbito. La evidencia existente sugiere que la introduccin de la primera generacin de medicamentos antipsicticos con un perodo de dos a tres incremento en la prevalencia de diabetes entre los pacientes tratados con (Nivel III pruebas [pseudorandomised derivados de ensayos controlados , Estudios comparativos, de un solo brazo o estudios de series temporales interrumpidas sin grupo control paralelo Tambin sugiere que la tasa de obesidad (y, por inferencia, el potencial de la diabetes) es mucho mayor en los pacientes tratados con depsito FGAs que en la poblacin general. La introduccin de la segunda generacin de medicamentos antipsicticos (evaluaciones submundiales, vase el recuadro 1) se asoci con un nuevo aumento, de diversas calcula en un 10% -50% (evidencia de nivel III, Cuadro 2). La contribucin de la mejora de la deteccin de trastornos de metabolismo de la glucosa no se conoce, pero esto representa un posible artefacto. Un grupo de organizaciones de Amrica dirigido por la Asociacin Americana de Diabetes ha publicado recientemente los resultados de una conferencia de consenso sobre el desarrollo frmacos antipsicticos, la obesidad y la diabetes. 13 La conferencia reconoci que evaluaciones submundiales se asocian con efectos adversos, incluida la obesidad, diabetes y dislipidemia. Lleg a la conclusin de que la clozapina y la olanzapina se asocian con una mayor ganancia de peso y una mayor incidencia de diabetes y dislipidemia que la risperidona y quetiapina, que parece tener efectos intermedios. Aripiprazol y ziprasidone (no disponible en Australia) no parece estar asociada con un aumento significativo de peso, diabetes o hipercolesterolemia, a pesar de que no se haba utilizado de la forma ms amplia como la de otros agentes. La conferencia recomend el cribado de

referencia y la vigilancia permanente para el desarrollo de un aumento significativo de peso, dislipidemia y diabetes. La Food and Drug Administration (FDA) pidi recientemente que todos los fabricantes AM incluir una advertencia e informacin adicional acerca de una relacin entre hiperglucemia y evaluaciones submundiales y tambin recomienda un control regular de nivel de glucosa en sangre. La FDA reconoci que la relacin entre evaluaciones submundiales de glucosa y las anomalas se complica debido a un aumento del fondo de riesgo de diabetes en personas con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes en la poblacin general Ha habido informes de casos de aparente cetoacidosis diabtica se producen durante el tratamiento con evaluaciones submundiales. Si bien esto puede ser potencialmente mortal, su incidencia no ha sido claramente establecida. El pleno consenso el documento esboza la bibliografa pertinente para su examen ulterior. La medicacin antipsictica puede ser a la vez que aumentan la vida y la vidaahorro para los enfermos de psicosis. El grupo de consenso de Australia reconoci que el xito de tratamiento de los trastornos psicticos tiene prioridad sobre las preocupaciones acerca de posibles consecuencias metablicas. Estos ltimos deben ser tratadas en su propio derecho despus de que el total de riesgos y beneficios de la terapia antipsictica se han estimado Por lo tanto, la seleccin de una medicacin antipsictica para un determinado paciente debe ser impulsado ms por su capacidad para reducir los sntomas psiquitricos que su diabticos potencial por s solo, sobre todo en la ausencia de informacin definitiva sobre la causalidad y el riesgo. El grupo de consenso considera que los pre-diabetes puede ser una contraindicacin relativa a la prescripcin de medicamentos que se sabe que han negativas, a corto plazo sobre el peso y el metabolismo. Sin embargo, no es una contraindicacin absoluta, como un tratamiento eficaz de la psicosis debe ser el objetivo primordial. Debido a la alta prevalencia de hiperglucemia, el consentimiento informado debe ser obtenido de los pacientes o sus tutores, con el reconocimiento de la obligacin de controlar la diabetes.

Mecanismos de vnculos entre la psicosis y la diabetes

La importancia de la ganancia de peso al desarrollo de diabetes tipo 2 se detalla en el reciente American Diabetes Association declaracin de posicin. 13 A jerarqua de potencial a corto plazo aumento de peso existe entre los medicamentos antipsicticos (evidencia de nivel II [obtenida de al menos un bien diseado ensayo controlado aleatorio]. El advenimiento de las nuevas evaluaciones submundiales podra dar lugar a un menor nmero de consecuencias metablicas adversas, pero a largo plazo "mundo real" se carece de datos.

A ms largo plazo, la obesidad parece ser menos relacionados con medicamentos especficos y ms a factores de comportamiento, incluyendo la dieta y el ejercicio. Estas relaciones se han descrito en la "liebre y la tortuga" teora de antipsicticos mediada por el aumento de peso. Esta teora sugiere que algunos medicamentos tienen la propensin a conducir el aumento de peso rpidamente (las "liebres"), mientras que la mayora de los otros tienen un potencial menor que No obstante, los resultados en el aumento de peso a largo plazo debido a las interacciones con el propio proceso de la enfermedad y sus consecuencias sociales (las "tortugas"). Sin embargo, no controlada por las descripciones de la seccin transversal aumento de peso no pueden utilizarse para poner a prueba hiptesis, y un estudio prospectivo de una cohorte controlados desde el comienzo del tratamiento antipsictico es obligatorio. Las personas con psicosis son, sin duda, a riesgo de la diabetes, sino otros factores que no contribuyen a la medicacin metablicos adversos resultados. No hay pruebas de que las personas con psicosis son menos vulnerables a los efectos de la obesidad, as como algunas pruebas que pueden ser ms vulnerables. Se requieren ms investigaciones sobre la hiptesis de que la mejora de los sntomas psiquitricos durante el tratamiento con medicamentos como la clozapina y la olanzapina se asocia con el grado de aumento de peso. una propuesta de mecanismo para un vnculo implica una interaccin directa entre orexin pptidos y los sistemas de dopamina en el prefrontal cortex. Esto sugiere que, al menos para algunos medicamentos, aumento de peso puede ser un marcador de reduccin de los sntomas. Un reciente estudio encontr que, en comparacin con un grupo control (sin enfermedades psiquitricas, que fueron agrupados en parmetros tales como el nivel de ejercicio), las personas con esquizofrenia unmedicated haba una mayor incidencia de la obesidad central (un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y la diabetes) y superior los niveles de cortisol en plasma. Anterior exposicin a los medicamentos antipsicticos no parece influir en los resultados, como la medicacin de ingenuo y medicamentos libres de los pacientes tenan igualmente niveles altos de grasa visceral. Los resultados sugirieron que la propia enfermedad esquizofrnica influido en la distribucin de la grasa y los riesgos asociados. No hay pruebas de que la historia natural de la diabetes difiere entre las personas con trastornos psicticos o de otras enfermedades mentales y los que no tienen estos trastornos. Sin embargo, las personas que viven con un trastorno psictico tienen una tasa ms elevada de otros factores de riesgo cardiovascular, incluidos el tabaquismo y caractersticas del sndrome metablico, que se asocian con el aumento de peso e incluyen la hipertensin y dislipidemia. Estos factores pueden contribuir a una elevada tasa de mortalidad cardiovascular. Mortalidad prematura de trastornos mdicos est bien descrita entre las personas con psicosis.

Diabetes, psychotic disorders and antipsychotic therapy: a consensus statement

growing awareness of the physical health needs of people with

psychotic disorders has led to concern about their high prevalence of diabetes and subclinical abnormalities of glucose metabolism, such as impaired glucose tolerance.1 Concern has been expressed in recent years that the newer antipsychotic medications may have accelerated the development of diabetes in these people. The dilemma facing medical practitioners relates, on the one hand, to the high rate of medical comorbidity in people with psychosis, perhaps amplified by antipsychotic treatment, and, on the other hand, to the enhanced benefits of the newer agents in the management of the psychosis. Complicating the issue is the fact that people with psychosis are not very good advocates for their own medical health, and may face many barriers to adequate screening and treatment of medical problems, including diabetes. To facilitate the optimal medical care of hyperglycaemia-related illness in people with psychosis in Australia, an expert group was convened to develop a consensus statement. The group was drawn from the disciplines of psychiatry, endocrinology, epidemiology, general practice, mental health nursing, and pharmacy, along with representatives of community and nongovernment organisations (see Acknowledgements). The group reviewed the relevant literature, developed a series of draft statements and subjected these to peer review by external consultants to arrive at a broadly accessible set of guidelines. After this process, representatives from the peak consumer and carer organisations across Australia met to develop a consumer-based initiative extending from the consensus document. The aim was to provide the impetus for change in the care of people with psychosis and potential metabolic-related medical comorbidity using simultaneous top-down and bottom-up approaches. A number of important principles emerged. First, successful and optimal treatment of the psychotic disorder has priority. The advent of secondgeneration antipsychotic medications has allowed more effective and bettertolerated treatment of psychotic illnesses. Second, all people taking antipsychotic medication should be screened for diabetic risk. Protocols were suggested to help clinicians ensure that people with psychotic disorders receive appropriate and timely management of their physical disorders. This may sometimes require a more assertive approach than is currently the case.

Finally, all health professionals involved in the care of a patient with a psychotic disorder, including the psychiatrist in charge, can contribute to the care of physical disorders, including diabetes and obesity. Consistent advice should be provided on diet, exercise and smoking, and the psychiatric team should assume responsibility for ensuring appropriate screening is undertaken, in close liaison with other healthcare providers. Here, we outline the main findings of the consensus group. The full consensus statements for professionals and for consumers and carers are available at www.psychiatry.unimelb.edu.au/open/diabetes_consensus/.

Antipsychotic therapy and diabetes

Many case reports and series and a few larger studies based on administrative databases have described associations between antipsychotic treatment and the onset or exacerbation of diabetes.2-5 However, there are no long-term, randomised controlled trials to guide clinical practice in this area. The existing evidence suggests that the introduction of first-generation antipsychotic medications (FGAs, see Box 1) was associated with a two- to threefold increase in the prevalence of diabetes among treated patients6,7 (Level III evidence [derived from pseudorandomised controlled trials, comparative studies, single-arm studies or interrupted time series without a parallel control group8]). It also suggests that the obesity rate (and, by inference, potential for diabetes) is much higher in patients treated with depot FGAs than in the general population.9 The introduction of second-generation antipsychotic medications (SGAs, see Box 1) was associated with a further increase, variously estimated at 10%50%10 (Level III evidence,Box 2). The contribution of improved screening for disorders of glucose metabolism is not known but this represents a potential artefact. A group of American organisations led by the American Diabetes Association recently published the outcomes of a consensus development conference on antipsychotic drugs, obesity and diabetes.The conference recognised that SGAs are associated with adverse effects, including obesity, diabetes and dyslipidaemia. It concluded that clozapine and olanzapine are associated with greater weight gain and a higher occurrence of diabetes and dyslipidaemia than risperidone and quetiapine, which appeared to have intermediate effects. Aripiprazole and ziprasidone (not available in Australia) did not appear to be associated with significant weight gain, diabetes or dyslipidaemia, although they had not been used as extensively as the other agents. The conference recommended baseline screening and ongoing monitoring for the development of significant weight gain, dyslipidaemia and diabetes. The American Food and Drug Administration (FDA) recently requested that all SGA manufacturers include a warning and additional information about a link between SGAs and hyperglycaemia and also recommended regular

monitoring of blood glucose level. The FDA acknowledged that the relationship between SGAs and glucose abnormalities is complicated by an increased background risk of diabetes in people with schizophrenia and the growing incidence of diabetes in the general population. There have been case reports of apparent diabetic ketoacidosis occurring during treatment with SGAs. While this can be life-threatening, its incidence has not been clearly established. The full consensus document outlines the relevant literature for further consideration. Antipsychotic medication can be both life-enhancing and life-saving for sufferers of psychosis. The Australian consensus group recognised that successful treatment of the psychotic disorder has priority over concerns about potential metabolic consequences. The latter need to be dealt with in their own right after the total risks and benefits of antipsychotic therapy have been estimated. Thus, selection of an antipsychotic medication for a particular patient should be driven more by its capacity to reduce psychiatric symptoms than its diabetic potential alone, particularly in the absence of definitive information about causality and risk. The consensus group considered that pre-existing diabetes may be a relative contraindication to the prescription of medications which are known to have adverse short-term effects on weight and metabolism. However, it is not an absolute contraindication, as effective treatment of the psychosis should be the primary aim. Because of the high prevalence of hyperglycaemia, informed consent should be obtained from patients or their guardians, with acknowledgement of the requirement to monitor for diabetes.

Mechanisms for links between psychosis and diabetes

The importance of weight gain to the development of type 2 diabetes is detailed in the recent American Diabetes Association position statement. A hierarchy of potential short-term weight gain exists among antipsychotic medications (Level II evidence [obtained from at least one properly designed randomised controlled trial]. The advent of new SGAs might lead to fewer adverse metabolic consequences, but long-term real world data are lacking. In the longer term, obesity seems to be less related to specific medications and more to behavioural factors, including diet and exercise. These relationships have been described in the hare and tortoise theory of antipsychotic-mediated weight gain.This theory suggests that some medications have the propensity to drive weight gain rapidly (the hares), while most others have a lesser potential that nonetheless results in weight gain in the longer term because of the interactions with the disease process itself and its social consequences (the tortoises). However, non-controlled

descriptions of cross-sectional weight gain cannot be used to test hypotheses, and a prospective study of a controlled cohort from inception of antipsychotic treatment is required. People with psychosis are undoubtedly at risk of diabetes, but factors other than medication contribute to adverse metabolic outcomes. There is no evidence that people with psychosis are less vulnerable to the effects of obesity, and some evidence that they may be more vulnerable. More research is required on the hypothesis that amelioration of psychiatric symptoms during treatment with medications such as clozapine and olanzapine is associated with the extent of weight gain. A proposed mechanism for a link involves a direct interaction between orexin peptides and dopamine systems in the prefrontal cortex. This suggests that, at least for some medications, weight gain may be a marker of decrease in symptoms. A recent study found that, compared with a control group (without psychiatric illness, who were matched on parameters such as exercise level), people with unmedicated schizophrenia had an increased incidence of central obesity (a risk factor for cardiovascular disease and diabetes) and higher levels of plasma cortisol.Previous exposure to antipsychotic medications did not appear to influence the findings, as both medication-naive and medication-free patients had equally high levels of visceral fat. The findings suggested that the schizophrenic illness itself influenced fat distribution and associated risks. There is no evidence that the natural history of diabetes differs between people with psychotic disorders or other mental illness and those without such disorders. However, people living with a psychotic disorder have a higher rate of other cardiovascular risk factors, including smoking and features of the metabolic syndrome, which are associated with weight gain and include hypertension and dyslipidaemia. These factors may contribute to a high rate of cardiovascular mortality. Premature mortality from medical disorders is well described among people with psychosis.
1. Lambert T, Velakoulis D, Pantelis C. Medical comorbidity in schizophrenia. Med J Aust 2003; 178 (9 Suppl 5): S67-S70. <eMJA full text> 2. Newcomer J, Haupt D, Fucetola R, et al. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 337-345. <PubMed> 3. Gianfrancesco F, Grogg A, Mahmoud R, et al. Differential effects of risperidone, olanzapine, clozapine, and conventional antipsychotics on type 2 diabetes: findings from a

large health plan database. J Clin Psychiatry 2002; 63: 920-930. <PubMed>

UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLAS DE HIDALGO

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS DR. IGNACIO CHAVEZ

ARTICULO DE ENDOCRINOLOGIA FISOLOGIA HUMANA DR. CIRINO CAMACHO MATEO. AARON ALBERTO GONZALEZ REYES SECCION: 12 AO: 2