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MINISTRE DE LA SANT, DE LA JEUNESSE ET DES SPORTS AGENCE FRANAISE DE SCURIT SANITAIRE DES PRODUITS DE SANT

BONNES PRATIQUES DE PRPARATION

Bulletin officiel

No 2007/7 bis
Fascicule spcial

MINISTRE DE LA SANT, DE LA JEUNESSE ET DES SPORTS AGENCE FRANAISE DE SCURIT SANITAIRE DES PRODUITS DE SANT

BONNES PRATIQUES DE PRPARATION

Date de publication : janvier 2008 Directeur de la publication : Etienne Marie Rdactrice en chef : Catherine Baude Ralisation : bureau de la politique documentaire et des systmes dinformation documentaires, 14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44

Sommaire
Dcision du 5 novembre 2007 relative aux bonnes pratiques de prparation Prambule Glossaire Partie I - Gnralits Chapitre 1 - Prparation 1.1. Principes et gnralits 1.2. Matires premires usage pharmaceutique et articles de conditionnement 1.3. Oprations de prparation 1.4. Oprations de conditionnement 1.5. Prparations termines Chapitre 2 - Contrles 2.1. Gnralits 2.2. Exigences fondamentales 2.3. Organisation Chapitre 3 - Gestion de la qualit et Documentation 3.1. Principes 3.2. Systmes informatiss 3.3. Matrise des documents 3.4. Documents ncessaires 3.5. Archivage des documents Chapitre 4 - Gestion des anomalies, retours, rclamations et rappels de lots 4.1. Gestion des anomalies 4.2. Prparations retournes 4.3. Rclamations Rappel des prparations 4.4. Effets indsirables 5 6 8 17 18 18 20 24 26 27 29 29 29 30 34 34 35 36 37 40 42 42 42 42 42

Chapitre 5 - Conditions de sous-traitance des prparations, des contrles et du transport 44 5.1. Dispositions gnrales 5.2. Sous-traitance des prparations 5.3. Sous-traitance des contrles 5.4. Sous-traitance des transports 44 44 45 45

Partie II - Lignes directrices particulires communes aux officines de pharmacie et aux 46 pharmacies usage intrieur Chapitre 6 - Prparations de mdicaments striles 6.1. Principes 6.2. Procds de prparation 6.3. Niveaux de risques 6.4. Locaux et quipements 6.5. Critres de choix de la zone datmosphre contrle et de lquipement 6.6. Personnel 6.7. Prparation 6.8. Contrle de qualit 47 47 47 49 50 54 55 56 57

Chapitre 7 - Prparations de mdicaments contenant des substances dangereuses pour le personnel et lenvironnement 58 7.1. Principes 7.2. Personnel 7.3. Locaux 7.4. Matriels 7.5. Prparation 7.6. Conditionnement 7.7. Etiquetage 7.8. Contrle 7.9. Transport des prparations contenant des substances dangereuses 7.10. Rejets et dchets 7.11. Gestion des anomalies et des rclamations 7.12. Documents Partie III - Lignes directrices spcifiques aux pharmacies usage intrieur 58 58 59 60 60 61 61 61 61 61 62 62 63

Chapitre 8 - Prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales, y compris prparations de mdicaments exprimentaux 64 8.1. Principes Chapitre 9 - Prparations de mdicaments radiopharmaceutiques 9.1. Principes 9.2. Personnel 9.3. Locaux et quipements 9.4. Matriels 9.5. Prparation 9.6. Contrle des prparations termines 9.7. Dossier de lot de la prparation 9.8. Libration 9.9. Stockage et transfert des prparations radiopharmaceutiques 9.10. Gestion des dchets radioactifs 9.11. Gestion des anomalies et des rclamations Partie IV - Annexes Annexe A - Contenu des Documents 64 67 67 67 68 70 70 70 71 71 72 72 72 73 74

A.1. Enregistrements et contrles rception des matires premires et articles de conditionnement 74 A.2. Spcifications des matires premires et des articles de conditionnement 74 A.3. Spcifications des prparations termines 74 A.4. Dossier de spcifications du mdicament exprimental 75 A.5. Etiquetage des prparations termines 75 Annexe B - Liste non exhaustive de Situations Difficiles d'Utilisation de Spcialits Pharmaceutiques dconditionnes 78 B.1. B.2. B.3. B.4. B.5. B.6. B.7. Formes orales Formes libration modifie Formes disperses Orientation d'une spcialit sous forme d'un comprim vers une forme topique Orientation d'une forme topique vers une forme orale Orientation dune forme parentrale vers une forme orale Toutes formes non parentrales vers une forme parentrale 78 78 78 78 78 78 79

B.8. Formes contenant des microparticules : minigranules, micro et nanocapsules, micro et nanosphres, etc. 79 B.9. Mlanges de spcialits contenant diffrents principes actifs non rfrencs dans la bibliographie. 79 B.10. Toutes spcialits contenant un principe actif prsentant un risque toxique important. 79 B.11. Conclusion 79 __________

Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant

Dcision du 5 novembre 2007 relative aux bonnes pratiques de prparation

NOR : SJSM0721978S

(Journal officiel du 21 novembre 2007)

Le Directeur Gnral de lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant, Vu le Code de la Sant Publique, et notamment son article L. 5121-5 ; Dcide : Art. 1er .- Les principes de bonnes pratiques de prparation sont dfinis en conformit avec les dispositions annexes la prsente dcision 1. Art. 2.- Ces principes des bonnes pratiques de prparation sont applicables, dans les conditions dfinies en annexe, aux officines de pharmacies mentionnes larticle L. 5125-1 du Code de la Sant Publique et aux pharmacies usage intrieur des tablissements mentionns larticle L. 5126-1 du Code de la Sant Publique. Art.3.- Le Directeur de lInspection et des Etablissements est charg de lexcution de la prsente dcision, qui sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise. Fait Paris, le 5 novembre 2007 J.MARIMBERT __________

Cette dcision paratra, accompagne de son annexe, au Bulletin officiel spcial du ministre de la sant et des solidarits sous le numro 2007/07bis.

Prambule
L'article L. 5121-5 du code de la sant publique (CSP) dispose que la prparation de mdicaments doit tre ralise en conformit avec des bonnes pratiques et que ces bonnes pratiques prvoient notamment les modalits de suivi permettant dassurer la traabilit des mdicaments. Le prsent guide expose les principes des bonnes pratiques de prparation (BPP), qui sappliquent lensemble des prparations, notamment magistrales, officinales et hospitalires, ralises dans les tablissements disposant dune pharmacie usage intrieur (PUI) dment autorise ou dans les officines de pharmacie conformment aux textes en vigueur (articles L. 5121-1, L. 5125-1, L. 5125-1-1, L.5126-1, L. 5126-2, L. 5126-5, L. 512611, R. 5126-8 et R. 5126-9 du CSP). Ces bonnes pratiques de prparation sappliquent aussi aux prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales, y compris la prparation des mdicaments exprimentaux. Ce guide ne sapplique pas aux autres produits de sant dfinis larticle L.5311-1 du CSP. Il ne s'applique pas non plus au dconditionnement de spcialits pharmaceutiques en vue de leur rpartition pour une aide ladministration des mdicaments aux patients (en particulier sagissant de la constitution de semainiers)1. Les prparations ralises en sries relvent dune chelle industrielle faisant intervenir un processus industriel au sens de larticle L. 5121-8 du CSP et doivent, par consquent, rpondre aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments en vigueur (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication) et, le cas chant, faire lobjet dune demande dautorisation de mise sur le march (AMM) conformment aux dispositions de larticle L. 5121-8 du CSP. Le guide de Bonnes Pratiques de Prparation concerne les prparations hospitalires et officinales ralises en petites sries et destines un ou plusieurs malades en cas dinexistence ou dindisponibilit dun mdicament soumis AMM. Ces prparations ralises en petites sries peuvent tre effectues si un systme dassurance de la qualit a t mis en place dans le cadre du prsent guide et pour des chelles de production compatibles avec les moyens humains et techniques dont ces pharmacies disposent. Le seuil maximal de production des prparations ralises en petites sries, dans les conditions du prsent guide, est fix 300 units galniques par lot. Le terme pharmacien utilis dans ce guide fait rfrence au pharmacien titulaire dune officine de pharmacie et au pharmacien assurant la grance de la pharmacie usage intrieur ainsi quau(x) pharmacien(s) qui en ont reu et accept dlgation pour certaines activits dsignes. 1- Champ d'application des bonnes pratiques de prparation : a) Aux PUI : Les missions des pharmacies usage intrieur comportent notamment la prparation, le contrle et lapprovisionnement des mdicaments, conformment larticle L.5126-5 du code de la sant publique. Outre les bonnes pratiques du prsent guide qui sappliquent aux prparations, les bonnes pratiques de pharmacie hospitalire (article R. 5126-14 du CSP et arrt du 22 juin 2001, BOMES n 2001-BOS 2 bis) auxquelles sont soumises les PUI, sappliquent galement.

Article 40, alina 2, de la Directive Europenne 2001/83/CE du 6 novembre 2001 modifie, instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain

Toutes les dispositions du prsent guide sont applicables aux prparations ralises dans les pharmacies usage intrieur. La ralisation des prparations hospitalires, des prparations de mdicaments exprimentaux, des prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales et des prparations de mdicaments radiopharmaceutiques, fait lobjet dautorisations spcifiques et pralables, conformment aux textes en vigueur. b) Aux officines de pharmacie : Les missions des officines de pharmacie comportent lexcution des prparations magistrales ou officinales, conformment larticle L. 5125-1 du CSP. Les officines de pharmacie doivent fonctionner avec les personnels comptents, rpondant aux exigences de diplmes et de formation continue requises par les textes en vigueur. Les conditions dinstallation des officines de pharmacie doivent tre conformes aux dispositions des articles R. 5125-9 et R. 5125-10 du CSP et adaptes aux formes pharmaceutiques prpares pour permettre le respect des prsentes bonnes pratiques. Les prparations striles et les prparations dangereuses, mentionnes larticle L. 5132-2 du CSP, ralises en officines de pharmacie, ne pourront tre effectues quaprs obtention pralable de lautorisation prvue larticle L. 5125-1-11 et dans le strict respect du prsent texte. Les prparations de mdicaments radiopharmaceutiques ne sont pas autorises en officines de pharmacie (cf. article L. 5125-1-1 du CSP). 2- Pharmacovigilance / Effets indsirables : Les dispositions relatives la pharmacovigilance dfinies aux articles L.5121-20 13, L.5126-5 et R.5121-150 R.5121-154 et R.5121-170 du CSP et le cas chant, les dispositions lgislatives et rglementaires relatives la gestion des vnements et effets indsirables dans le cadre des recherches biomdicales 2 , sappliquent aux prparations ralises dans les Officines de Pharmacie, dans les Etablissements de Sant, les Etablissements Mdico-sociaux et dans tout Etablissement disposant dune PUI. 3- Responsabilits : Le pharmacien a le pouvoir de dcision sur lexcution de la prparation quelle quelle soit en fonction des critres de faisabilit dfinis au chapitre 3.1.2.1. Dans le cas des prparations magistrales et hospitalires, il peut ventuellement proposer au prescripteur, selon les indications de la prparation, des modifications pour une optimisation de la formule. En toutes circonstances, le pharmacien engage pleinement sa responsabilit dans la ralisation et la dlivrance de la prparation. Le pharmacien ne peut se soustraire lacte de prparation quen cas dimpossibilit dcoulant des textes en vigueur, ou lorsque la prparation est dangereuse ou non conforme ltat des connaissances scientifiques, mdicales et techniques, ou par dfaut de moyens techniques adapts. Dans ce dernier cas, la sous-traitance peut tre envisage entre tablissements autoriss, dans les conditions et limites dfinies par les textes en vigueur3, moyennant la dfinition du partage des responsabilits quelle implique entre les parties concernes. __________

En considrant aussi les dispositions de larticle 38-III de la Loi 2007-248 du 26 fvrier 2007 (JO 27 fvrier 2007). 2 Articles L.1123-10, R. 1123-38 et suivants du CSP. 3 Cf. Article L. 5121-1 1 du CSP pour les prparations magistrales et articles L. 5126-2 et L. 5126-3 du CSP pour les prparations magistrales et hospitalires.

Glossaire Les dfinitions donnes ci-dessous sappliquent aux termes utiliss dans le prsent guide. Ces termes peuvent avoir des significations diffrentes dans dautres contextes. Acte de prparation Terme dsignant toutes les oprations de prparation et de conditionnement (y compris tiquetage et rtiquetage). Lactivit A dune quantit dun radionuclide un tat nergtique dtermin et un moment donn est le quotient de dN par dt, o dN est le nombre probable de transitions nuclaires spontanes avec mission dun rayonnement ionisant partir de cet tat nergtique dans lintervalle de temps dt. De faon plus simple, lactivit radioactive peut tre dfinie comme le quotient du nombre de transformations nuclaires spontanes qui se produisent dans une quantit dun radionuclide pendant un certain temps, par ce temps. Dans le systme international (SI), l'unit d'activit d'une source radioactive est le becquerel (Bq). Le curie est une unit hors SI. Tout lment utilis lors du conditionnement dune prparation, lexclusion de lemballage destin au transport. Les articles de conditionnement sont appels primaires ou extrieurs selon quils sont respectivement destins ou non tre en contact direct avec la prparation. Elle reprsente lensemble des mesures prises pour sassurer que les prparations sont de la qualit requise pour lusage auquel elles sont destines. Elle est obtenue par la mise en uvre dun ensemble appropri de dispositions prtablies et systmatiques, destines donner confiance en lobtention de la qualit requise. Rapprochement des donnes collectes au dbut et la fin dun processus afin de les comparer et de valider une ou plusieurs oprations. Cahier relatif un quipement mentionnant, selon les cas, toutes les validations, les talonnages, les oprations d'entretien, de nettoyage ou de rparation avec les dates et le nom des personnes ayant effectu ces oprations. Mesure technique et organisationnelle limitant la contamination croise et base sur la sparation dans le temps. Liste permettant didentifier le traitement attribu chaque personne qui se prte la recherche dans le cadre de la randomisation. (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication).

Activit radioactive

Article de conditionnement

Assurance de la qualit

Bilan comparatif

Cahier de suivi

Campagne

Code de randomisation

Commande (ou demande de prparation) Instruction de prparer, de conditionner et/ou dexpdier un certain nombre dunits de prparations. Conditionnement Toutes les oprations, y compris le remplissage et l'tiquetage, que doit subir un produit vrac en vue de devenir un produit fini (une prparation termine). Le rcipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le mdicament ou le mdicament exprimental se trouve en contact direct. Lemballage dans lequel se trouve conditionnement primaire le cas chant. Contamination dun produit par un autre. Ensemble des oprations qui consiste prlever une spcialit pharmaceutique de son conditionnement primaire. Elment essentiel en termes d'assurance de la qualit et de traabilit de toute prparation. Le dossier de lot contient toutes les informations et documents relatifs aux matires premires mises en uvre, la prparation, son tiquetage, son contrle, sa libration (acceptation ou refus), sa conservation, sa dispensation, aux anomalies et sa destruction ventuelles. Dossier de rfrence contenant, ou faisant rfrence aux documents recueillant toutes les informations ncessaires la rdaction dinstructions dtailles concernant la prparation, le conditionnement, les essais de contrle de la qualit, la libration des lots et lexpdition des lots du mdicament exprimental. (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication). Echantillonnage Prlvement d'une quantit reprsentative d'un lot de matire premire ou d'une prparation termine en vue d'en effectuer l'analyse (cf. chapitre 2.3.2. du prsent guide). Ensemble des chantillons de matires premires et de prparations termines selon les dispositions du prsent guide. Equipement important et essentiel pour la ralisation d'une opration de prparation ou de contrle. Document qui fournit des preuves tangibles des activits effectues ou des rsultats obtenus. Un enregistrement peut tre crit ou conserv sur un support de donnes scuris. plac le

Conditionnement primaire

Conditionnement extrieur Contamination croise Dconditionnement

Dossier de lot

Dossier de spcification du mdicament exprimental

Echantillothque

Equipement critique Enregistrement

Essai clinique portant sur un mdicament Toute recherche biomdicale portant sur un ou plusieurs mdicaments visant dterminer ou confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou mettre en vidence tout effet indsirable ou en tudier labsorption, la distribution, le mtabolisme et llimination dans le but de sassurer de leur innocuit ou de leur efficacit (article R.1121-1 du CSP). Ensemble des oprations qui tablissent, sous certaines conditions prcises, la relation entre les valeurs indiques par un appareil ou un systme de mesure ou encore les valeurs donnes par une mesure matrielle et les valeurs correspondantes d'un talon. A ne pas confondre avec le "calibrage" qui est le repositionnement de chaque repre d'un instrument de mesure aux valeurs de l'talon de rfrence. Exception justifie Il est possible de droger la rgle ds lors que les circonstances imposent une approche diffrente et la condition que la solution propose apporte un niveau d'adquation et de scurit sanitaire au moins quivalent et motiv par le pharmacien de la structure. Excipient dont la prsence peut ncessiter des prcautions d'emploi pour certaines catgories particulires de patients (Article R. 5121-8 du CSP). Apprciation, en vue de sa ralisation, de la conformit d'une prparation l'tat des connaissances scientifiques, mdicales et techniques (cf. chapitres 3.1.2.1. et 3.4.1 du prsent guide). Ensemble des mesures prises pour sassurer que les mdicaments et les mdicaments exprimentaux prpars sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication). Document qui dcrit la manire dont une opration doit tre effectue ainsi que les moyens ncessaires pour la mener bien. Les instructions se distinguent des procdures par le fait quen gnral elles ne concernent quune opration prcise, un service, une machine ou une personne. La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la ralisation de la recherche sur un lieu (article L.1121-1 du CSP) . Communication de lidentit dun mdicament ayant fait lobjet dune mise en insu (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication).

Etalonnage

Excipient effet notoire

Faisabilit

Gestion de la qualit

Instruction

Investigateur(s)

Leve de linsu

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Libration

Dcision claire dacceptation ou de refus dune matire premire, dun article de conditionnement ou dune prparation termine par le pharmacien ou le pharmacien auquel il a donn dlgation. Quantit dfinie dune matire premire, dun article de conditionnement ou dune prparation termine en une opration ou en une srie doprations, telle quelle puisse tre considre comme homogne. Par exemple : une prparation magistrale pour un seul patient correspond un lot ; plusieurs prparations magistrales de formules identiques dont la prparation est commune constituent un lot ; une prparation hospitalire ou officinale correspond un lot. Tout composant utilis dans la ralisation dune prparation (substances actives, excipients, lments de mise en forme pharmaceutique destins tre utiliss chez lhomme ou leur tre administrs).

Lot

Matire premire usage pharmaceutique

Mdicament exprimental

Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale, y compris les mdicaments bnficiant dj dune autorisation de mise sur le march, mais utiliss ou prsents ou conditionns diffremment de la spcialit autorise, ou utiliss pour une indication non autorise ou en vue dobtenir de plus amples informations sur la forme de la spcialit autorise (article L.5121-1-1 du CSP). Mdicament en exprimentation ou commercialis (cest-dire tmoin actif) ou placebo utilis comme tmoin dans une recherche biomdicale (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication).

Mdicament utilis comme rfrence

Mise en insu

Procdure dans laquelle une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont pas informes de lidentit des traitements attribus aux personnes qui se prtent la recherche. Dans une procdure en simple insu, la personne qui se prte la recherche n'est gnralement pas informe de lidentit du traitement qui lui est attribu. Dans une procdure en double insu, ni la personne qui se prte la recherche, ni l'investigateur, ni le moniteur, ni mme parfois la personne qui analyse les donnes ne sont informs de lidentit des traitements attribus. Pour un mdicament exprimental, la mise en insu consiste cacher dlibrment l'identit du produit conformment aux instructions du promoteur. Un essai pour lequel aucune mise en insu nest ralise est dit conduit en ouvert . (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication).

Mode opratoire

Voir instruction.

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Numro de lot Pharmacope Prparation Prparation hospitalire

Combinaison caractristique de chiffres et/ou de lettres qui identifie spcifiquement un lot. Ensemble des textes de la pharmacope europenne et de la pharmacope franaise. (Article L. 5112-1 du CSP). Terme dsignant le produit fini (prparation termine). Tout mdicament, l'exception des produits de thrapies gnique ou cellulaire, prpar selon les indications de la pharmacope et en conformit avec les bonnes pratiques mentionnes l'article L. 5121-5 du CSP, en raison de l'absence de spcialit pharmaceutique disponible ou adapte dans une pharmacie usage intrieur d'un tablissement de sant, ou par l'tablissement pharmaceutique de cet tablissement de sant autoris en application de l'article L. 5124-9 du CSP. Les prparations hospitalires sont dispenses sur prescription mdicale un ou plusieurs patients par une pharmacie usage intrieur dudit tablissement. Elles font l'objet d'une dclaration auprs de l'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant, dans des conditions dfinies par arrt du ministre charg de la sant (2 de larticle L.5121-1 du CSP et arrt du 29 dcembre 2003, fixant le contenu du dossier de dclaration des prparations hospitalires). N.B. : Il convient de prciser que la notion de disponibilit concerne les spcialits bnficiant dune AMM prvue larticle L. 5121-8 ou de lATU prvue larticle L. 512112 du CSP.

Prparation magistrale

Tout mdicament prpar extemporanment au vu de la prescription destine un malade dtermin soit dans la pharmacie dispensatrice, soit, dans des conditions dfinies par dcret, dans une pharmacie laquelle celleci confie lexcution de la prparation par un contrat crit et qui est soumise pour lexercice de cette activit de sous-traitance une autorisation pralable dlivre par le reprsentant de lEtat dans le dpartement aprs avis du directeur rgional des affaires sanitaires et sociales (1 de larticle L.5121-1 du CSP). Produit rpondant la dfinition du mdicament, pouvant tre fourni aux personnes qui se prtent une recherche biomdicale. Il sagit, soit du mdicament exprimental tel que dfini dans ce glossaire ci-dessus, soit dun produit fourni comme mdicament associ ou comme mdicament de secours pour des raisons prventives, diagnostiques, ou thrapeutiques et/ou peut tre ncessaire afin de garantir une prise en charge mdicale adapte de la personne qui se prte la recherche. Il est possible galement que ce produit soit utilis conformment au protocole afin dobtenir une rponse physiologique.

Prparation rendue ncessaire par la recherche biomdicale

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Prparation officinale

Tout mdicament prpar en pharmacie inscrit la pharmacope ou au formulaire national et destin tre dispens directement aux patients approvisionns par cette pharmacie (3 de larticle L.5121-1 du CSP). Emplacement adapt, rserv et pouvant tre spar pour lexcution et le contrle des prparations, au sein de lofficine ou de la PUI. Manire spcifie daccomplir une activit. Lorsqu'une procdure est exprime par un document, il est prfrable d'utiliser le terme "procdure crite". Une procdure crite comporte gnralement : l'objet et le domaine d'application d'une activit ; ce qui doit tre fait et qui doit le faire ; quand, o et comment cela doit tre fait ; quels matriels, quipements et documents doivent tre utiliss ; comment cela doit tre matris et enregistr.

Prparatoire

Procdure

La procdure peut tre complte par des instructions de travail dtaillant l'action accomplir. Procdure documente Selon la norme ISO 9001:2000, lorsque le terme "procdure documente" est utilis, cela signifie que la procdure est tablie, applique et tenue jour (Idem pour la dfinition prcdente). Toute activit utilisant des ressources et gre de manire permettre la transformation d'lments d'entre en lments de sortie, peut tre considre comme un processus. L'lment de sortie d'un processus constitue souvent l'lment d'entre du processus suivant. Toute drogue simple, tout produit chimique ou toute prparation stable dcrite par la pharmacope prpar lavance par un tablissement pharmaceutique et diviss soit par lui, soit par la pharmacie dofficine qui le met en vente, soit par une pharmacie usage intrieur (4 de larticle L.5121-1 du CSP). Promoteur La personne physique ou la personne morale qui prend linitiative dune recherche biomdicale sur ltre humain, qui en assure la gestion et qui vrifie que son financement est prvu (article L.1121-1 du CSP). Document dat, intgrant, le cas chant, les modifications successives et dcrivant le ou les objectifs, la conception, la mthode, les aspects statistiques et lorganisation de la recherche (article R. 1123-20 du CSP).

Processus

Produit officinal divis (POD)

Protocole

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Qualification

Opration destine dmontrer qu'un matriel fonctionne correctement et donne rellement les rsultats attendus (Norme ISO 9000 : 2005 du 15 septembre 2005). Situation des matires premires, des articles de conditionnement et des prparations en cours ou termines, isoles physiquement ou par dautres moyens efficaces, dans lattente dune dcision sur leur libration ou leur refus. Phnomne de transformation spontane d'un nuclide avec mission de rayonnements ionisants. Nuclide radioactif. Domaine de la pharmacie relatif aux mdicaments radiopharmaceutiques, gnrateurs, trousses, prcurseurs tels que dfinis l'article L. 5121-1 du CSP et, par extension, locaux de la pharmacie usage intrieur, implants dans un service de mdecine nuclaire, affects la prparation et au contrle de ces produits, ainsi qu leur livraison et leur stockage. Pharmacien assurant au sein dune pharmacie usage intrieur lapprovisionnement, la dtention, la gestion, la prparation et le contrle des mdicaments radiopharmaceutiques, gnrateurs, trousses et prcurseurs, ainsi que leur dispensation et rpondant aux conditions de qualification et de formation prvues par larrt du 1er dcembre 2003 relatif aux qualifications et la formation des pharmaciens utilisant des mdicaments radiopharmaceutiques dans les tablissements de sant et les syndicats interhospitaliers. Procd selon lequel l'attribution dun traitement une personne se prtant la recherche, est ralise de faon alatoire, en vue de rduire les biais dans la ralisation de la recherche. (Dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication).

Quarantaine

Radioactivit Radionuclide Radiopharmacie

Radiopharmacien

Randomisation (ou tirage au sort)

Rappel

Dcision prise pour retirer du march un ou plusieurs lots de prparations et procdure mise en uvre pour appliquer cette dcision. La reconstitution des spcialits pharmaceutiques ou de mdicaments exprimentaux est une opration de mlange simple notamment d'une solution, d'une poudre, d'un lyophilisat, etc. avec un solvant pour usage parentral ou non selon les indications mentionnes dans le rsum des caractristiques du produit, ou le cas chant, dans le protocole de la recherche biomdicale. La reconstitution peut tre effectue dans des units de soins selon le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) ou le protocole de la recherche. Toutefois, selon les circonstances et en considrant le risque inhrent la reconstitution du mdicament, elle peut tre ralise au sein dune PUI. Ds lors quelle est ralise dans une

Reconstitution

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PUI, sa ralisation doit suivre les prsentes bonnes pratiques afin de conserver lunicit des procdures. En cas de dilution ou de mlange aprs reconstitution non prvus par le RCP ou le protocole de la recherche biomdicale, cette opration de dilution ou de mlange constitue une prparation devant rpondre aux dispositions du prsent guide. Registre des matires premires Support papier ou informatique o sont consignes toutes les donnes relatives aux matires premires. Responsable assurance qualit Personne charge de sassurer de la mise en place et du bon fonctionnement du systme qualit. Retour Renvoi dune prparation la pharmacie, que la prparation prsente ou non un dfaut de ralisation (voir chapitre 4.4.2.). Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes ne pouvant tre ouvertes en mme temps, plac entre deux ou plusieurs pices (par exemple de diffrentes classes denvironnement) afin de matriser le flux dair entre ces pices lors des entres et des sorties. Un sas peut tre prvu et utilis pour le personnel et/ou pour les produits. Source dont la prsentation et les conditions normales demploi ne permettent pas de prvenir toute dispersion radioactive. Source radioactive Appareil, substance radioactive ou installation pouvant mettre des rayonnements ionisants ou des substances radioactives. Excution par un tiers dnomm le sous-traitant, dune opration ou dune vrification pour le compte du donneur dordre, dans le cadre dun contrat crit. Document nonant des exigences auxquelles doivent rpondre les produits utiliss ou obtenus au cours de la prparation. 1. Il convient dutiliser un qualificatif pour prciser le type de spcification, comme par exemple spcification de produit, spcification dessai. 2. Il convient quune spcification contienne des dessins, des modles ou autres documents appropris ou quelle en indique la rfrence. Il convient galement quelle indique les moyens et les critres suivant lesquels la conformit peut tre vrifie. Strilit Absence de tout micro-organisme viable.

Sas

Source radioactive non scelle

Sous-traitance

Spcification

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Systme qualit

Ensemble de lorganisation, des procdures, des processus et des moyens ncessaires pour mettre en oeuvre la gestion de la qualit. Aptitude retrouver lhistorique, lutilisation ou la localisation dun produit ou d'un processus au moyen dinformations et didentifications enregistres (comme par exemple le registre ordonnancier des prparations). Confirmation par examen et apport de preuves tangibles que la mise en uvre ou l'utilisation de tout processus, procdure, produit, activit ou systme permet rellement d'atteindre les rsultats escompts (norme ISO 9000 : 2005 du 15 septembre 2005). Une zone datmosphre contrle est constitue de locaux et/ou dquipements dont les qualits microbiologique et particulaire de lair sont matrises (cf. chapitre 4.4.1. du prsent guide). __________

Traabilit

Validation

Zone datmosphre contrle

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Partie I Gnralits

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Chapitre 1 - Prparation
1.1. Principes et gnralits 1.1.1.Une prparation nest entreprise quaprs vrification par le pharmacien de sa conformit aux textes en vigueur (notamment au regard de certaines dcisions dinterdictions de prparations). Dans le cas o une prparation est inscrite au formulaire national de la pharmacope, le pharmacien se conforme la formule dcrite. 1.1.2. Une prparation n'est entreprise que si la pharmacie possde les moyens appropris spcifiques pour la raliser et la contrler. La prparation est mene sous la responsabilit du pharmacien par des personnes comptentes et qualifies au sens du CSP, dont les pharmaciens et les prparateurs en pharmacie quels que soient leurs statuts, et suivant une formation continue conformment aux textes en vigueur1. 1.1.3. Le pharmacien a la responsabilit de dcision de ralisation des prparations. Il en apprcie la faisabilit (cf. chapitres 3.1.2.1. et 3.4.1. du prsent guide). Il refuse une prparation s'il estime que celle-ci n'est pas conforme l'tat des connaissances scientifiques, mdicales et techniques et/ou que celle-ci est dangereuse2. S'il n'est pas en mesure de la raliser, il le notifie au prescripteur et propose, si possible, une alternative. 1.1.4. Lorganisation, lhygine, la protection et la formation du personnel ralisant des prparations sont conformes aux principes gnraux des Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire. Concernant lhygine du personnel en officine et en PUI, des instructions dtailles consacres lhygine sont tablies et adaptes aux diffrentes activits. Elles comportent des procdures relatives la sant, lhygine et lhabillage du personnel. Les procdures sont comprises et observes de faon stricte par toute personne appele pntrer dans certaines zones ddies. Laffectation des activits ayant une incidence sur la qualit des prestations doit tenir compte de ltat de sant du personnel. Il est interdit de manger, de boire, de fumer, dintroduire et de conserver des denres alimentaires ainsi que des mdicaments personnels en-dehors des zones prvues cet effet. Un organigramme prcis est tabli, ainsi que des fiches de fonction crites dfinissant les tches spcifiques des membres du personnel assumant des responsabilits pour les prparations et leurs contrles et possdant les qualifications adquates requises par les textes en vigueur. 1.1.5. L'ensemble des activits relies au processus de prparation, notamment les oprations de prparation, de conditionnement et de contrle s'inscrit dans le systme de gestion de la qualit mis en place. La gestion de la qualit en PUI est ralise selon les principes dfinis dans les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire3 ; pour les officines de pharmacie, la gestion de la qualit est ralise selon les principes du prsent guide. 1.1.6. Les oprations de division, de conditionnement et d'tiquetage de toute matire premire ou prparation dj ralise relvent des prsentes bonnes pratiques.

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Articles L. 4236-1, L. 4242-1 et L. 6155-1 du CSP Article R. 4235-61 du CSP Arrt du 22 juin 2001 et B.O. MES n 2001-BOS 2 bis.

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1.1.7. Les oprations de prparation et de conditionnement sont ralises en utilisant le systme documentaire dcrit au chapitre "Gestion de la qualit et documentation" du prsent guide et suivent des procdures documentes : elles rpondent aux prsents principes de bonnes pratiques de prparation en vue d'obtenir des prparations conformes la qualit requise. 1.1.8. Un dossier de lot de la prparation est constitu pour chaque lot prpar (cf. glossaire et chapitre 3.4.3. et annexe A A.9. du prsent guide) afin dassurer notamment la traabilit des oprations conduisant la prparation. 1.1.9. Toute rfrence la pharmacope mentionne dans les prsentes bonnes pratiques correspond lensemble des textes en vigueur de la pharmacope europenne et de la pharmacope franaise (L. 5121-1 et L. 5112-1 CSP). Lorsquun texte nest pas publi dans les deux pharmacopes prcites, il peut tre fait rfrence la pharmacope officielle ou un formulaire officiel dun autre Etat membre de lUnion Europenne. 1.1.10. Les locaux et matriels (sols, cloisons, plafonds, mobiliers, clairage, ventilation, traitement dair, temprature, humidit, etc.) sont exclusivement rservs lexcution et au contrle des prparations, sont adapts aux oprations effectues, sont nettoys et dsinfects et sont conformes aux dispositions prcises dans les textes en vigueur. Les surfaces de travail du prparatoire sont lisses, impermables, sans fissures et sont facilement nettoyables. 1.1.11. Les appareillages, les quipements et les installations de prparation ou de contrle sont qualifis avant utilisation : les certificats de qualification ralise sous la responsabilit des fournisseurs selon les tapes dcrites ci-dessous, sont conservs pendant la "dure de vie" de ces appareillages, quipements et installations. La qualification dun quipement, dfinie dans le glossaire du prsent guide, est divise en trois tapes : qualification dinstallation, qualification oprationnelle et qualification de performance, prcdes de la qualification de conception pour lacquisition dun quipement. 1.1.12. Toute mthode de prparation et de contrle est valide avant sa mise en uvre. Toutes les modifications de ces mthodes sont suivies imprativement dune nouvelle validation. Les rsultats des validations sont conservs conformment aux rgles d'archivage (cf. chapitre 3.5. du prsent guide). 1.1.13. Des mesures caractre organisationnel et technique sont prises pour viter les contaminations, en particulier les contaminations croises et microbiennes, les confusions et les erreurs (cf chapitre 1.3.). 1.1.14. Les produits rceptionns et les prparations termines sont mis en quarantaine immdiatement aprs leur rception ou leur prparation et jusqu leur libration en vue de leur usage, leur stockage ou leur dispensation. 1.1.15. Les produits rceptionns et les prparations termines sont stocks dans les conditions appropries et de faon ordonne en vue de permettre une sparation des lots et une rotation des stocks. 1.1.16. Dans les oprations de prparation o cela se justifie, tout cart observ entre le rendement thorique attendu et le rendement effectif est expliqu. Des limites dacceptation sont tablies. 1.1.17. A tout moment au cours du processus, les matires premires, les matriels utiliss et les prparations sont identifis. 1.1.18. Laccs aux zones de prparation et de contrle est limit aux personnes habilites par le pharmacien.

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1.1.19. La reconstitution des spcialits pharmaceutiques ou des mdicaments exprimentaux est raliser selon les dispositions dfinies dans le glossaire du prsent guide. 1.2. Matires premires usage pharmaceutique et articles de conditionnement On entend par matire premire usage pharmaceutique tous les composants d'un mdicament, savoir : la ou les substances actives ; le ou les excipients, y compris l'eau ; les lments de mise en forme pharmaceutique destins tre administrs chez lhomme (exemple : capsules dures ou glules).

Une substance n'est pas par nature une matire premire usage pharmaceutique mais elle le devient en fonction de l'usage auquel elle est destine. Les matires premires cdes une pharmacie sont donc prsumes usage pharmaceutique. Les matires premires usage pharmaceutique rpondent aux spcifications de la pharmacope quand elles existent et sont conformes avec la monographie de la pharmacope substances pour usage pharmaceutique . Les substances actives et certains excipients sont fabriqus et distribus en conformit avec des bonnes pratiques1. Pour l'excution des prparations, seules les matires premires rpondant aux spcifications de la pharmacope sont utilises, sauf en cas d'absence de matire premire rpondant aux-dites spcifications disponibles et adaptes la ralisation de la prparation considre2. La dfinition des articles de conditionnement correspond celle du glossaire. Les adjuvants de prparation (matires premires entrant dans le procd de prparation, limines dans une tape ultrieure et ne figurant pas dans la composition du produit fini) sont considrer comme des excipients. 1.2.1. Approvisionnement Les matires premires usage pharmaceutique utilisables pour les prparations peuvent provenir de diffrentes sources qui sont rechercher selon lordre de priorit suivant : a) matires premires entrant dans la composition dune spcialit pharmaceutique autorise conformment aux dispositions de larticle L. 5121-8 du CSP, fournies par ltablissement pharmaceutique de fabrication autoris et tant du mme fournisseur et de la mme qualit que celle de ladite spcialit ; b) matires premires fabriques en France ou dans lUnion Europenne et provenant dtablissements, dfinis aux articles L. 5138-1 et L. 5138-2 du CSP, ayant des activits de fabrication (complte ou partielle ou ralisant divers procds de division ou de conditionnement) ou de distribution (ayant des activits de reconditionnement et de rtiquetage) de matires premires usage pharmaceutique, dclars auprs de l'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant ou bien dclars ou autoriss auprs des autorits comptentes des pays de lUnion Europenne et dtenteurs dun certificat de bonnes pratiques dlivr par lAfssaps ou par les autorits comptentes des pays de lUnion Europenne, conformment aux textes en vigueur ; c) matires premires provenant dautres tablissements pharmaceutiques autoriss ou provenant de distributeurs (nayant pas dactivit de reconditionnement ou de

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Article L. 5138-2 et L. 5138-3 du CSP Article L. 5121-6 du CSP

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rtiquetage) ou dimportateurs de matires premires usage pharmaceutique dfinis aux articles L. 5138-1 et L. 5138-2 du CSP dclars auprs de lAfssaps ou bien dclars ou autoriss auprs des autorits comptentes dans les pays de lUnion Europenne conformment aux textes en vigueur ; d) lorsque la matire premire en vrac nest pas disponible et sous rserve dune tude de faisabilit le pharmacien peut utiliser en tant que matires premires des spcialits pharmaceutiques dfinies l'article L. 5111-2 du CSP (voir annexe B). Pour les matires premires dcrites la pharmacope, la conformit la monographie doit tre dmontre. La conformit la monographie de la pharmacope suppose que la monographie soit adapte au contrle de la matire premire, en fonction du mode de prparation. Les CEP, (Certificate of suitability to the monograph of the European Pharmacopoeia), disponibles chez le fournisseur, sont rputs dmontrer la capacit des mthodes de la monographie contrler efficacement la matire premire objet du certificat. Les matires premires non enregistres pour la mdecine humaine ou non dcrites une pharmacope officielle ne peuvent pas tre utilises comme matires premires pour les prparations, sauf exceptionnellement 1 en cas dimpossibilit dapprovisionnement par les sources dcrites au premier paragraphe du chapitre 1.2.1. a),b),c),d), et sous rserve quelles aient bnfici dune expertise physico-chimique et toxicologique adapte et sauf, le cas chant, dans le cadre de recherches biomdicales. Le pharmacien veille ce que son fournisseur dispose dun systme d'assurance de la qualit permettant de garantir la reproductibilit et l'homognit de la qualit et la traabilit des lots qui lui sont livrs. Le fournisseur fournit au pharmacien la garantie quil a mis en place un tel systme dassurance de la qualit par exemple par la prsentation du certificat de conformit aux bonnes pratiques dlivr par lAfssaps ou par les autorits comptentes des pays de lUnion Europenne. Les quantits de matires premires commandes sont en rapport avec une utilisation usuelle et avec les conditions dapprovisionnement de la pharmacie afin que la dure de stockage soit adapte. Lorsquil est envisag, titre exceptionnel, en lien avec le prescripteur, dans le cas o il nexiste pas de spcialit pharmaceutique permettant lajustement du dosage ou de la forme galnique et dans le cadre dune pathologie pour laquelle cette spcialit nexiste pas, la prparation dune forme pharmaceutique approprie, issue du dconditionnement dune spcialit pharmaceutique disposant dune AMM ou dune autorisation dimportation en France peut tre ralise, aprs avoir valu les consquences dune telle opration sur la qualit, la stabilit, la scurit et lefficacit de la prparation, en prenant en compte l'annexe B du prsent guide. Dans le cas de prparations injectables (nutrition parentrale, mdicaments cytotoxiques ou autres), il est recommand, chaque fois que l'tude de faisabilit le permet, de raliser les prparations partir des spcialits pharmaceutiques prsentes sous forme injectable (solutions, lyophilisats, poudres, etc.). Pour la ralisation des prparations, seuls les excipients dcrits la pharmacope peuvent tre utiliss. Toutefois, dfaut et lorsque la prparation n'est ni parentrale ni strile ni pour inhalation, les excipients usage alimentaire peuvent tre utiliss dans les conditions dapprovisionnement et de contrle requises par le prsent guide.

Article L. 5121-6 du CSP

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1.2.2.

Rception

A chaque livraison, un contrle de l'intgrit du conditionnement primaire et une vrification de la correspondance entre le bon de livraison et ltiquette du fournisseur pour chaque contenant de matire premire sont raliss. La matire premire est conserve dans son conditionnement primaire d'origine, sous rserve qu'il soit appropri. L'extrieur des rcipients est nettoy si ncessaire. Les rcipients reus endommags ou touchs par tout autre incident visible qui pourrait porter atteinte la qualit dun produit sont dtects et stocks dans une zone spcifique, en vue dune destruction ou dun refus. La rception des matires premires est enregistre chronologiquement (cf. chapitre 3.4.2.1.). Les matires premires reoivent un numro d'ordre d'identification qui est report sur le conditionnement primaire. En cas de rception de plusieurs lots, ceux-ci sont considrs individuellement pour lenregistrement, l'chantillonnage, le contrle et l'acceptation. Le cas chant, par exemple en cas d'tiquetage libell en langue trangre, chaque rcipient de matire premire porte une tiquette indiquant le titre de la monographie de la pharmacope ou, dfaut, le nom en franais utilis au sein de la pharmacie et un numro dordre didentification. 1.2.3. Quarantaine Les matires premires endommages ou en attente de contrle sont isoles physiquement, ou par d'autres moyens efficaces, des matires premires contrles et acceptes. Une identification approprie (tiquette, marque dfinie) signale le statut de la matire premire: "en attente de contrle", "accepte", "refuse". 1.2.4. Contrles Le pharmacien demande au fournisseur un certificat danalyse dat et valide correspondant au lot fourni ; pour les substances actives, ce certificat doit en outre tre sign et comporter le nom et ladresse du fabricant dorigine de la substance active. En labsence dun tel document, le pharmacien sassure par des contrles appropris de la conformit de la matire premire la monographie gnrale Substances pour usage pharmaceutique et sa monographie spcifique si elle existe (cf. chapitres 2.3.2 et 2.3.3). En cas de nonconformit, le pharmacien retourne la matire premire au fournisseur. En cas de doute sur la qualit, un contrle adapt est effectu avant mise en uvre de la matire premire. Au cas o il subsiste un doute sur la stabilit de la matire premire, le pharmacien effectue galement des contrles adapts avant de raliser la prparation. Les contrles sont raliss selon les modalits dcrites au chapitre 2.3. du prsent guide. Si, dfaut d'une matire premire disponible, une spcialit pharmaceutique est utilise, aucun contrle de celle-ci n'est exig au titre de matire premire. Si le(s) principe(s) actif(s) de la spcialit nest (ne sont) pas dcrit(s) la pharmacope, il est utile de demander au fabricant, une mthode didentification et de dosage en vue du contrle des prparations termines. Au cas o une sous-traitance des contrles est envisage, elle ne peut concerner que les analyses qu'il n'est pas possible de raliser au sein de la pharmacie dans les conditions prvues au chapitre 5 du prsent guide.

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La dcision dacceptation de la matire premire par le pharmacien est porte sur le registre manuscrit ou informatis des matires premires (cf annexe A A.1.) et sur ltiquetage du rcipient. En cas de refus, la dcision est porte sur le registre et le rcipient est clairement identifi. Les matires premires refuses sont renvoyes aux fournisseurs dans les plus brefs dlais possibles ou dtruites conformment aux textes en vigueur : dans lattente de leur renvoi ou de leur destruction, ces matires premires sont stockes dans un endroit isol avec une tiquette matire premire refuse . En labsence de date de premption indique en clair sur le conditionnement par le fabricant, toute matire premire est r-analyse selon sa priodicit de re-contrle, prcise dans ses spcifications, et au minimum tous les cinq ans. Un chantillon de chaque lot de matires premires est conserv dans une chantillothque dans les conditions prvues au chapitre 1.5.6. 1.2.5. Stockage Les matires premires acceptes sont stockes conformment la rglementation en vigueur et leurs spcifications propres. Le pharmacien est particulirement vigilant sur la rotation des stocks de matires premires. Elles sont utilises selon les rgles premier entr / premier sorti et premier primer / premier sortir . Le pharmacien prend toute mesure afin de sassurer que seules les matires premires autorises et prsentant toujours la qualit pharmaceutique requise sont utilises. Ds la rception dune matire premire (cf. annexe AA.1.), en labsence de date de premption indique en clair sur le conditionnement par le fabricant, il est ajout en clair la date limite d'utilisation ou de recontrle. Elle est dcide au moyen des indications provenant du fournisseur et en accord avec le pharmacien. De plus, il est ajout sur le rcipient sa date de premire ouverture. Le mlange de plusieurs lots dune matire premire dans un mme rcipient est interdit, ainsi que le transvasement partir du rcipient dorigine. Les matires premires refuses sont conserves dans un endroit ddi avant dtre retournes au fournisseur ou dtruites, selon les textes en vigueur. Les matires premires primes ou interdites dutilisation doivent tre dtruites par des organismes habilits selon les textes en vigueur relatifs llimination des dchets. En attendant leur destruction, elles doivent tre identifies comme telles et conserves dans un endroit ddi afin de ne pas tre utilises. 1.2.6. Articles de conditionnement Lapprovisionnement, la rception et la conservation des articles de conditionnement primaires et extrieurs fait l'objet de la mme attention que celle apporte aux matires premires. Le choix des articles de conditionnement est notamment effectu afin que toute ouverture inopportune ou altration du conditionnement des prparations termines soit facilement dcelable. Le pharmacien effectue une vrification de la conformit des articles de conditionnement par rapport aux monographies de la pharmacope europenne, quand elles existent, et aux spcifications requises. Les textes des articles de conditionnement pr-imprims sont vrifis.

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1.3. Oprations de prparation 1.3.1. Dispositions gnrales raliser une seule prparation la fois afin dviter les risques derreurs et de contaminations ; confier la mme personne qualifie au sens du CSP la ralisation de la totalit de la prparation ; ne pas interrompre cette personne avant la ralisation complte de la prparation ; respecter lensemble des procdures et instructions tablies par crit; consigner par crit dans le dossier de lot de la prparation toutes les donnes utiles la garantie de sa qualit (cf. annexe A A.9.) : les enregistrements sont effectus au moment o chaque action est ralise. Prvention des contaminations croises pendant la prparation prparation des diffrentes formes pharmaceutiques dans des zones spares ; dans le cas d'utilisation d'une mme zone, pas de ralisation de prparations diffrentes en mme temps ; production par campagne considrer le cas chant ; mise en uvre d'oprations de nettoyage et de dsinfection appropries et defficacit connue ; limination des dchets ; Il est ncessaire de :

1.3.2.

Les dispositions suivantes sont respectes :

et chaque fois que ncessaire : traitement dair appropri ; habillage protecteur et spcifique ; prparation dans des zones atmosphre contrle.

Lorsque des substances ou des produits secs sont utiliss, des prcautions particulires sont prises en vue dviter la production et la dissmination de poussires. 1.3.3. Oprations prliminaires sassurer de la propret du matriel, de la zone de travail et des locaux ; sassurer du statut du matriel, notamment de son ventuelle qualification ; vrifier que toute matire premire, ou article de conditionnement dun lot prcdent ou nentrant pas dans la prparation, tout produit et tout rsidu de prparation antrieure et document devenu inutile sont absents de la zone de travail ; s'assurer qu'un dispositif de rcupration des dchets est mis disposition et qu'il est convenablement identifi ; vrifier, selon le procd utilis et ventuellement en fonction de la prparation raliser, les contrles denvironnement qui simposent ; vrifier que le matriel utilis pour les peses1 est adapt lusage et subit un talonnage rgulier, en interne une frquence dfinie, et par un Pour toute prparation, les rgles suivantes sont respectes :

Dcret n 91-330 du 27 mars 1991 relatif aux instruments de mesure fonctionnement non automatique et Dcret n 2001-387 du 3 mai 2001 modifi relatif au contrle des instruments de mesure.

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organisme agr une fois par an au minimum1. Les matriels de mesure volumtrique adapts l'usage sont galement contrls par des mthodes appropries. Le manipulateur respecte les instructions gnrales et spcifiques d'habillage, de protection et d'hygine, en particulier le lavage et la dsinfection des mains, voire le port de gants pour certaines prparations. Avant de commencer la prparation, le manipulateur rassemble sur le plan de travail les lments ncessaires (matires premires, articles de conditionnement, matriels), ainsi que la documentation ncessaire (procdures, instructions, dossier de lot de la prparation) ; il vrifie notamment la qualit des matires premires (limpidit pour les solutions, aspect pour les poudres, tiquetage, date de premption), lexistence darticles de conditionnement adapts, l'intgrit des emballages et la date de premption des matriels striles ventuellement utiliss. 1.3.4. Mise en uvre des matires premires Seules peuvent tre utilises dans la prparation les matires premires qui ont t libres lissue du contrle de la qualit dans les conditions prvues au chapitre 2.3.2. du prsent guide et qui sont en cours de validit. La mise en uvre des matires premires obit trois obligations : la mthode de mesure des quantits de matires premires mettre en uvre est choisie notamment en fonction de leur nature et de la quantit mesurer ; la mesure du volume ou la pese des quantits de matires premires fait l'objet d'enregistrements ; les matires premires sont identifiables de manire permanente au cours des oprations prcites.

Le matriel utilis pour les peses est de porte et de sensibilit adaptes aux masses mesures. Les rcipients servant contenir et mesurer des matires premires sont parfaitement propres et secs. Lors de la prparation, la nature de chaque matire premire utilise, ainsi que sa masse ou son volume, sont vrifier indpendamment, soit par un moyen adapt et valid denregistrement automatique direct sur le contenant, soit par une seconde personne qualifie au sens du CSP, et la vrification note dans le dossier de lot de la prparation. Les mesures sont effectues par du personnel qualifi et selon des procdures crites et documentes. Ldition dun ticket de pese est recommande. La pese ou la mesure du volume des matires premires est ralise de manire ne pas altrer leurs qualits physico-chimiques et/ ou microbiologiques ni, si c'est le cas, rompre leur strilit. La manipulation des matires premires, notamment pendant cette opration de pese ou de mesure du volume, ne doit pas reprsenter un risque de contamination de l'environnement. A chaque opration, les rcipients sont ouverts avec les mmes prcautions que celles utilises pour l'chantillonnage et referms en vitant toute contamination croise avec d'autres matires premires et toute contamination microbienne (cf. chapitre 2.3.2. du prsent guide).

Arrt du 26 mai 2004 relatif aux instruments de pesage fonctionnement automatique.

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Le dlai entre les mesures des quantits ou de volumes ncessaires et la prparation est le plus court possible. Toutes les mesures de quantits ou de volumes sont enregistres et reportes dans le dossier de lot de la prparation dont la composition est dfinie en annexe A A.9. En cas d'utilisation de spcialits pharmaceutiques en tant que matires premires, leurs conditionnements primaires ne sont pas ouverts avant la prparation. Dans le cas contraire, la conservation des spcialits est valider. 1.3.5. Ralisation de la prparation La prparation est ralise en respectant les instructions de prparation (cf. chapitre 3.4.2.2. et annexe A A.6. du prsent guide) et ses spcifications comportant notamment la composition qualitative et quantitative dtaille (cf. chapitre 3. 4.2.5. et annexe A A.3.). Dans le cas de prparations orales pulvrulentes ralises partir dune spcialit pharmaceutique autorise en France, l'excipient principal de sa formulation peut s'avrer le plus appropri en tant qu'excipient diluant. Les instructions de prparation dtaillent notamment chaque tape de la prparation (cf. chapitre 3.4.2.2. du prsent guide). La prparation est ralise dune manire continue de la mise en uvre des matires premires jusqu la prparation termine en excluant, sauf justification technique, la conservation dun produit un stade intermdiaire qui devra dans ce cas tre muni dun tiquetage permettant son identification prcise. Chaque fois que cela est ncessaire, un contrle en cours permet de garantir le bon droulement des oprations. Dans la zone de prparation et de contrle, tout contenant est identifi par le nom et le statut du contenu (par exemple : prparation en cours, prparation en attente de contrle, dchets de fabrication). Le relev des donnes relatives au droulement des oprations est fait au fur et mesure, notamment pour faciliter les bilans comparatifs et dtecter une ventuelle anomalie lors de la prparation. 1.4. Oprations de conditionnement Il est ncessaire de sassurer de labsence de tout article de conditionnement dun lot prcdent ou tranger lopration effectuer. Les oprations de conditionnement sont ralises en respectant les instructions de conditionnement (cf. chapitre 3.4.2.2. et annexe A A.7. du prsent guide). Les conditionnements primaires sont adapts aux formes galniques quils sont destins contenir (quantit, qualit, dimensions) tout en vitant les interactions contenant/contenu. Lidentit et ltat de propret des articles de conditionnement sont vrifis. Toutes les prparations de prsentation semblable sont faites conscutivement ou dans des zones spares (sans croisement des flux), afin dviter tout risque de contamination croise, ou tout risque de confusion ou derreur. Les contrles en cours de conditionnement concernent notamment : laspect gnral des articles de conditionnement utiliss ; la prsence de lensemble des articles de conditionnement ; le fonctionnement correct des appareillages automatiques, notamment au niveau de limpression du numro de lot et de la premption ; la pr-impression ventuelle des articles de conditionnement.

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A la fin des oprations de conditionnement, le bilan comparatif est fait. S'il y a lieu, lexcdent darticles pr-imprims est dtruit avec enregistrement de la destruction. 1.5. Prparations termines 1.5.1. Contrles Les prparations termines en attente de contrle sont maintenues en quarantaine, isoles des prparations acceptes et des prparations refuses. Une identification approprie signale que la prparation est en attente de contrle, accepte ou refuse. Lexamen des prparations et les documents ncessaires pour les contrles et pour la libration des prparations sont dcrits au chapitre 2.3. du prsent guide. 1.5.2. Date limite d'utilisation La date limite d'utilisation des prparations termines est fixe la suite d'tudes bibliographiques et/ou d'essais de stabilit. A dfaut, la date limite dutilisation ne peut dpasser un mois. Cette limite peut tre rduite en fonction de la stabilit de la prparation. 1.5.3. Etiquetage L'tiquetage des prparations est conforme la rglementation en vigueur 1 et nentrane pas de risque de confusion (cf. chapitre 3.4.2.3. et annexe A A.5. du prsent guide). L'tiquette de la prparation termine comporte les lments indiqus lannexe A A.5 du prsent guide. Si des conditions particulires dutilisation le justifient, la prparation est accompagne dune notice de bon usage. Les donnes imprimes ou marques sur les articles de conditionnement sont lisibles et prcises. Elles ne doivent ni seffacer ni se dcolorer. Les donnes manuscrites sont viter autant que possible. Toutes les mentions imprimes et/ou inscrites la main sont vrifies systmatiquement intervalles rguliers, en particulier la date limite dutilisation et le numro de lot. 1.5.4. Libration La conformit d'une prparation termine est dfinie en fonction de la correspondance aux spcifications mentionnes dans le chapitre 3.4.2.5. et annexe A A.3. du prsent guide. La mise en uvre des matires premires entrant dans la composition de la prparation, les calculs visant dterminer les volumes ou les quantits mises en uvre et les rsultats des contrles raliss font lobjet dune attention particulire du pharmacien en charge de la libration. Un pharmacien dsign de la pharmacie usage intrieur ou de lofficine de pharmacie, dans laquelle a t ralise la prparation et les contrles, est le seul apte procder la libration (acceptation ou refus) des prparations termines au vu des donnes enregistres dans le dossier de lot de la prparation (cf. annexe A A.9.) et d'un chantillon de la prparation dans les conditions prcises au chapitre 1.5.6. du prsent guide. Sa dcision est formalise par un compte-rendu inclus dans le dossier de lot de la prparation. Si certaines prparations sont refuses, elles en portent clairement lindication.

Exemples : article R. 5132-18 du C.S.P. pour les prparations contenant des substances vnneuses, article R. 5121-16 du C.S.P. pour les mdicaments exprimentaux, article R. 5125-46 pour les autres prparations.

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En cas de sous-traitance de la prparation et/ou des contrles, par un ou plusieurs prestataires, le pharmacien de la pharmacie usage intrieur ou de lofficine de pharmacie ralisant la dispensation est le seul apte, sauf conditions dfinies par le contrat de soustraitance, librer ou refuser les prparations termines au vu des donnes enregistres dans le dossier de lot de la prparation (cf annexe AA.9) et dun chantillon de la prparation. Sa dcision est formalise par un compte-rendu. Si certaines prparations sont refuses, elles en portent clairement lindication. 1.5.5. Stockage Aprs libration, les prparations termines sont immdiatement stockes dans des conditions conformes la rglementation en vigueur et compatibles avec les spcifications de leur conservation. Les prparations termines refuses sont conserves sparment dans lattente de leur destruction. Le pharmacien approuve pralablement cette destruction. 1.5.6. chantillothque a) Echantillothque des matires premires : Un chantillon de chaque lot de matires premires est conserv dans une chantillothque (cf. annexe A A.10.) pendant au moins un an aprs la date limite d'utilisation, en cas dapprovisionnement en-dehors des tablissements dfinis au chapitre 1.2.1. a) et b) du prsent guide ou lorsque le fournisseur ne prsente pas de certificat danalyse du lot correspondant ou que le contenant ne dispose pas de systme dinviolabilit. b) Echantillothque des prparations termines : Un chantillon de chaque lot de prparations termines (cf. chapitre 2.3.2. et 8.1.11. du prsent guide) est conserv, sauf exceptions justifies et sauf pour les prparations magistrales prpares pour un seul patient. La quantit minimale conserve permet de raliser au moins une analyse complte. Ces chantillons sont conservs dans les conditions prvues pour la prparation pendant une dure au moins gale leur date limite d'utilisation augmente d'un an, sauf exceptions justifies (cf. chapitre 8.1.11. pour les mdicaments exprimentaux). Lchantillothque est grer en tenant compte des informations du registre des chantillons de lchantillothque (cf. annexe A A.10.). Echantillothque des mdicaments exprimentaux : cf. 8.1.11. __________

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Chapitre 2 - Contrles
2.1. Gnralits Les contrles font partie des bonnes pratiques de prparation. Ils garantissent que les analyses ncessaires et appropries ont rellement t effectues et que toutes les matires premires, tous les articles de conditionnement et toutes les prparations sont librs pour l'utilisation ds lors que leur qualit a t juge satisfaisante. L'valuation des prparations termines, en vue de leur libration pour la dispensation, prend en compte l'ensemble des donnes ncessaires, y compris les contrles des matires premires (cf. chapitre 1.2.4. du prsent guide) et des articles de conditionnement, les conditions de prparation, l'examen des documents de prparation, la conformit aux spcifications de la prparation termine et l'examen du conditionnement final. L'activit de contrle est indpendante de l'activit de prparation, pour autant que les effectifs de la structure le permettent. Les contrles sont placs sous l'autorit d'une personne possdant des qualifications requises et une exprience suffisante. Des moyens suffisants en personnel, en matriel et locaux sont disponibles afin que soit garantie la mise en uvre efficace et fiable des contrles. 2.2. Exigences fondamentales Les exigences fondamentales sont les suivantes : - Les installations sont adaptes, - Le personnel est qualifi et rgulirement form aux activits de contrle, - Des procdures crites sont disponibles pour lchantillonnage, lanalyse des matires premires et des prparations termines et, le cas chant, pour la surveillance des paramtres de lenvironnement, - Les chantillons sont prlevs selon des mthodes approuves, - Le matriel est qualifi et les mthodes danalyse sont valides, - Des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils denregistrement, - Lvaluation de la prparation termine comporte un examen et une revue critique des documents de prparation, ainsi quune estimation concernant les dviations par rapport aux procdures crites tablies, - Tout lot de prparation ne peut tre libr pour la dispensation que par un pharmacien et aprs que celui-ci se soit assur quil rpond aux spcifications requises, - Des chantillons de rfrence des matires premires et des prparations termines sont conservs, sauf exceptions justifies, en quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire (cf. chapitre 1.5.6). A ct des missions et exigences mentionnes ci-dessus, le pharmacien a d'autres attributions telles que : l'tablissement, la validation et la mise en uvre des procdures crites de contrles ; la vrification du bon tat de fonctionnement des matriels ; la tenue de l'chantillothque ; la vrification de l'tiquetage des rcipients ; le contrle de la stabilit des produits ;

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une participation aux enqutes effectues la suite de rclamations concernant la qualit des produits et la mise en place de mesures correctives pouvant conduire leurs rappels le cas chant.

2.3. Organisation Les locaux et matriels sont adapts aux oprations effectues et sont conformes aux dispositions prcises dans les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire (Chapitre "Locaux et matriels" 3.3.4.) et, pour les officines de pharmacie, dans le CSP (article R. 5125-10). Le secteur des contrles est conu et install en vue de son usage. Il est spacieux pour permettre d'viter les confusions et les contaminations croises. Une zone de stockage est adapte aux chantillons et aux dossiers. En l'absence de moyens attribus ou existants la pharmacie, le recours d'autres laboratoires extrieurs la pharmacie, pour raliser des analyses en sous-traitance, est possible selon les exigences du chapitre 5.5.3. Ce recours est mentionn dans les dossiers de lots. 2.3.1.Documents Les documents utiliss suivent les principes noncs au chapitre 3 "Gestion de la qualit et documentation". Des procdures crites et valides stipulant de faon prcise les oprations effectuer sont mises disposition du personnel pour tre rigoureusement suivies. Ces procdures sont mises jour rgulirement en fonction de l'volution de la rglementation et de l'tat des connaissances. Elles sont rdiges partir des ouvrages de rfrence ou tout autre lment disponible jug pertinent pour les contrles, soit partir des documents des fournisseurs pour les appareils de mesure. Les documents relatifs au contrle de la qualit sont disponibles : spcifications ; procdures d'chantillonnage ; procdures de contrle et enregistrements (y compris documents de travail utiliss lors de l'analyse et cahiers de laboratoire) ; rsultats d'analyses et certificats de conformit ; donnes concernant la surveillance de l'environnement, le cas chant ; rsultats des validations des mthodes d'analyse ; procdures et enregistrements concernant l'talonnage des instruments et la maintenance du matriel.

Tout document concernant un lot est conserv un an au minimum aprs la date de premption du lot. Les autres donnes originales comme les cahiers de laboratoire et les enregistrements sont conserves 5 ans au minimum aprs la date de libration du lot (cf. chapitre 3.5. du prsent guide). Il est ncessaire de conserver certaines donnes, comme les rsultats d'analyses et les donnes de surveillance de l'environnement, de faon permettre l'tude de leur volution dans le temps. 2.3.2.Echantillonnage et contrle des matires premires 2.3.2.1.Echantillonnage. Le prlvement d'chantillons (cf. chapitre 1.2.4. du prsent guide) s'effectue selon des procdures crites prcisant : la mthode d'chantillonnage ; le matriel utiliser ;

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le type et la nature du rcipient utiliser ; les instructions de nettoyage et de stockage du matriel d'chantillonnage ; la quantit d'chantillons prlever ; les instructions pour toute division ventuelle de l'chantillon ; l'identification des conditionnements partir desquels des chantillons ont t prlevs ; toute prcaution particulire observer, particulirement lors de l'chantillonnage des produits striles ou dangereux ; toute prcaution pour viter toute contamination croise avec d'autres matires premires et toute contamination microbienne ; les conditions de stockage. Les chantillons sont reprsentatifs du lot dont ils sont issus. 2.3.2.2.Contrle.

Dans le cas des matires premires : manant dun tablissement pharmaceutique de fabrication autoris (au sens du chapitre 1.2.1. a) du prsent guide, ou manant, selon les dispositions des articles L. 5138-1 et L. 5138-2 du CSP, dun tablissement ayant des activits de fabrication (complte ou partielle ou ralisant divers procds de division ou de conditionnement) ou de distribution (ayant des activits de reconditionnement et de rtiquetage) de matires premires usage pharmaceutique fabriques en France ou dans lUnion Europenne, et dclar lAfssaps ou bien dclar ou autoris auprs de lautorit comptente dans les pays de lUnion Europenne et dtenteur dun certificat de conformit aux bonnes pratiques dlivr par lAfssaps ou par lautorit comptente dans les pays de lUnion Europenne au sens du chapitre 1.2.1.b) du prsent guide, et disposant pour chaque contenant dun systme dinviolabilit, et disposant du certificat danalyse dfini au chapitre 1.2.4. du lot correspondant,

ces matires premires font lobjet dune vrification de cohrence entre le contenant et le certificat danalyse fournis. Dans tous les autres cas de matires premires : manant dautres tablissements pharmaceutiques autoriss, ou manant de distributeurs (nayant pas dactivit de reconditionnement et de rtiquetage), ou manant dun importateur de matires premires usage pharmaceutique dfinis aux articles L. 5138-1 et L. 5138-2 du CSP dclars lAfssaps ou bien dclars ou autoriss auprs de lautorit comptente dans les pays de lUnion Europenne, - ou ne disposant pas pour chaque contenant de systme dinviolabilit, - ou ne disposant pas du certificat danalyse dfini au chapitre 1.2.4. du lot correspondant, ces matires premires font lobjet dun prlvement et dun contrle complet (cf. chapitre 1.2.4.). Dans le cas des matires premires manant dautres fournisseurs que ceux cits aux deux paragraphes prcdents, chaque contenant fait lobjet dun prlvement et dun contrle complet. 2.3.2.3. Echantillons pour chantillothque. Les entres et les sorties dchantillons de lchantillothque font lobjet dun enregistrement (cf. annexe A A.10. du prsent guide) avec notification de leur utilisation en cas de sortie. -

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Les rcipients contenant des chantillons portent une tiquette mentionnant le contenu, le numro de lot, la date d'chantillonnage, la date limite dutilisation et le numro denregistrement dans lchantillothque. Les chantillons de chaque lot de matires premires, sauf solvants, gaz et eau qui font par ailleurs lobjet de contrles, sont conservs dans une chantillothque, dans les conditions dfinies au chapitre 1.5.6. Un chantillon de chaque lot de prparation termine est conserv dans une chantillothque dans les conditions prvues au chapitre 1.5.6. Pour certaines prparations dont la conservation poserait des problmes particuliers, d'autres conditions de prlvement et de conservation d'chantillons sont dfinies dans une procdure. 2.3.3.Analyses Les mthodes d'analyse sont valides (cf. chapitre 2.3.1. du prsent guide). Les rsultats, dats et signs, des analyses sont conservs dans le dossier de lot de la prparation (cf. annexe A A.9.1.) et vrifis en vue de s'assurer de leur cohrence. Tout calcul est soigneusement vrifi. Les enregistrements des analyses comprennent au moins les donnes suivantes : le nom du produit, le cas chant, son dosage ; le numro de lot et le nom du fournisseur ; les rfrences aux spcifications correspondantes et aux procdures crites de contrle; les rfrences des ractifs utiliss ; les rsultats dats et signs des analyses, y compris les observations et les calculs, ainsi que les rfrences tout certificat d'analyse externe ; les dates des contrles ; l'identification des oprateurs ; une dcision d'acceptation ou de refus date et signe.

La prparation, ltiquetage, la conservation et la priodicit de recontrle des ractifs, des substances et matriaux de rfrence, des solutions titres et des milieux de culture font l'objet de procdures crites. Les ractifs comportent une date limite de validit et/ou une date limite d'utilisation aprs ouverture du contenant. Les produits ou solutions de ractifs prpars en vue d'un usage prolong portent la date de leur prparation, l'identification de celui qui les a prpars et la date limite d'utilisation. Pour les ractifs instables et les milieux de culture, la date de premption et les conditions particulires de conservation sont indiques sur l'tiquette. De plus, pour les solutions titres, la dernire date de titrage et le titre en cours sont indiqus. 2.3.4.Contrles raliss Les contrles raliss concernent notamment les matires premires (substances actives, excipients et adjuvants de prparation), les articles de conditionnement, les prparations termines et la surveillance de l'environnement. Dans la mesure du possible, les contrles sont effectus par une personne diffrente de celle ayant prpar le produit. Les contrles dont les rsultats font lobjet de comptes-rendus dats et signs, sont de diffrents types, notamment : des contrles physico-chimiques pour les matires premires (en considrant sa source et ses conditions dchantillonnage dfinies aux

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chapitres 1.2.1 et 2.3.2) et pour les prparations termines soumises chantillothque (selon les conditions dfinies au chapitre 1.5.6.) ; des contrles microbiologiques mentionns par la pharmacope pour les formes striles et lorsque cela est ncessaire ; les contrles mentionns dans les monographies de la pharmacope pour les matires premires (en considrant sa source et ses conditions dchantillonnage dfinies aux chapitres 1.2.1 et 2.3.2) ; les contrles galniques mentionns par la pharmacope pour les diffrentes formes pharmaceutiques des prparations termines ; tout autre contrle possible rendu ncessaire par le caractre de la prparation termine, notamment la teneur en substance(s) active(s) ; le contrle du conditionnement et de ltiquetage de la prparation termine; des mesures de radioactivit pour les mdicaments radiopharmaceutiques ; des contrles d'environnement (air, surfaces). __________

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Chapitre 3 - Gestion de la qualit et Documentation


3.1. Principes 3.1.1. La documentation est un outil de transmission et de conservation de linformation essentiel la gestion de la qualit 1 . Tous les documents ncessaires pertinents et suffisants au processus de prparation sont grer de manire cohrente selon des procdures appropries. Des crits clairs, lisibles, utiles et exploitables dans le temps vitent les erreurs inhrentes aux communications verbales. Les documents peuvent se prsenter sur tout support autoris (papier, informatique ou autre). Les donnes manuscrites sont obligatoirement limites. 3.1.2. Types de documentation concerns : 3.1.2.1.La documentation ncessaire pour valider la faisabilit de la prparation lorsque celle-ci est initialement demande par un prescripteur 2 (ou prvue par le pharmacien lorsque la demande mane de plusieurs mdecins). Cette faisabilit est estime en considrant pour chaque prparation : lintrt pharmaco-thrapeutique ; le bon usage de la prparation en termes dobjectif thrapeutique, dajustement thrapeutique, de meilleure acceptabilit, dobservance renforce, de diminution des risques, de traabilit de la prise ; le risque sanitaire vis--vis du patient ; la galnique et le contrle en termes de ralisation technique (formulation, personnel, matriels, locaux) ; les textes en vigueur (interdictions, restrictions, substances vnneuses, disponibilit de spcialits pharmaceutiques adaptes).

Cette valuation de faisabilit ralise conformment une procdure crite, fait lobjet dun compte-rendu qui met notamment en vidence les points critiques ventuels de la ralisation de la prparation. Elle permet au pharmacien de justifier la dcision de ralisation ou de non-ralisation de la prparation. 3.1.2.2.La documentation ncessaire au systme de gestion de la qualit. Le pharmacien dispose de procdures et instructions crites, prtablies, relatives aux oprations et aux conditions gnrales de prparation et de contrle et de documents spcifiques relatifs la prparation et au contrle de chaque lot. Les diffrents enregistrements raliss au cours du processus de prparation et de contrle permettent notamment de s'assurer de la conformit aux exigences spcifies (fiches de prparation et de contrle) et de l'efficacit du fonctionnement du systme de gestion de la qualit et dassurer la traabilit dun lot. Le dossier de lot regroupant les diffrents types d'enregistrements utiles est un lment essentiel cette traabilit. 3.1.2.3.La documentation permet, par exemple suite un signalement de pharmacovigilance, le retrait ventuel de toutes les units produites non utilises.

Pour les PUI, voir aussi : Chapitre Gestion de la qualit des Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire (Arrt du 22 juin 2001 et B.O. MES n 2001-BO 2 bis). 2 prescripteurs au sens de larticle R. 5132-6 du CSP : mdecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, directeurs de LABM, vtrinaires et autres prescripteurs autoriss dans les limites dfinies par les textes en vigueur (exemple : pdicures-podologues).

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3.1.2.4.La documentation recueillie et ralise permet d'effectuer les dclarations des prparations hospitalires1 lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSaPS) par les PUI. 3.1.2.5.La documentation est gre par une procdure de matrise des documents (cf. annexe A du prsent guide). 3.1.2.6.Les procdures gnrales dcrivent les diffrents processus lis aux oprations de prparation et de contrle, en particulier : le nettoyage, l'habillage, le contrle de lenvironnement, la rception des matires premires et articles de conditionnement, l'chantillonnage, l'analyse des prescriptions, l'tiquetage, la faisabilit de la prparation. 3.1.2.7.Les spcifications (cf. annexe A) dcrivent en dtail les exigences auxquelles rpondent les produits utiliss (matires premires et articles de conditionnement) au cours de lacte de prparation et pour la prparation termine. La formule fait partie des spcifications des prparations termines et indique toutes les matires premires et les quantits utilises. Les spcifications sont rvaluer priodiquement et mettre jour au vu du dernier tat des connaissances et leurs modifications sont tracer. 3.1.2.8.Des instructions de prparation, de conditionnement et de contrle existent pour chaque prparation (cf. annexe A A.6. et A.7.). 3.1.2.9.Des instructions de qualification, d'utilisation et de maintenance existent pour les appareillages, les quipements et les installations ncessaires aux prparations et aux contrles. 3.1.2.10.Les enregistrements assurent la traabilit de chaque lot de prparation, y compris sa dlivrance et son expdition le cas chant. Les enregistrements sont effectus au moment o chaque action est ralise de telle sorte que toutes les oprations concernant la ralisation et le contrle des prparations puissent tre traces et reconstitues. Les enregistrements permettent un suivi des actions correctives ventuelles et l'amlioration du systme de gestion de la qualit. 3.1.2.11.Le dossier de lot de la prparation (cf. annexe A A.9.) contient toutes les informations et documents relatifs aux matires premires et aux articles de conditionnement mis en uvre, la prparation quelle quelle soit, son tiquetage, son contrle (y compris en cas de sous-traitance), sa conservation, sa dispensation, aux anomalies, aux rappels ventuels et sa destruction ventuelle et aux raisons de celle-ci. 3.2. Systmes informatiss 3.2.1. Lutilisation de systmes informatiss dans le processus de prparation et de contrle permet de respecter les diffrents principes figurant dans ce guide. 3.2.2. Une comptence approprie est disponible pour fournir toute assistance dans le domaine de la conception, de l'installation, de la validation, du fonctionnement et de la maintenance des systmes informatiss. L'utilisateur prend toutes les mesures qui peuvent raisonnablement tre requises pour s'assurer que le systme informatis a t produit conformment au systme qualit de la pharmacie et/ou de l'tablissement. La configuration du systme est documente ainsi que chacune de ses modifications.

Dclarations prvues larticle L. 5121-1 du CSP, arrt du 29/12/03 publi au Journal Officiel du

24/01/04.

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3.2.3. Ltablissement dun cahier des charges et la qualification du systme informatis se font en collaboration troite entre le pharmacien et le prestataire informatique (interne ou externe la structure). Le responsable de la pharmacie, ou ltablissement dont il dpend, conclut un contrat avec lorganisme charg de lassistance et de la maintenance du systme informatis. 3.2.4. Les donnes peuvent tre enregistres par des systmes de traitement lectronique, selon une procdure dcrivant les diffrents processus du traitement lectronique de ces donnes. Seules les personnes autorises peuvent entrer ou modifier des donnes informatiques et les changements ou suppressions sont relevs avec le nom de l'auteur de la modification et sa date. Laccs est protg par des mots de passe ou dautres moyens et la saisie des donnes critiques est vrifie indpendamment. 3.2.5. Archivage: les dossiers de lot des prparations conservs par un systme informatis sont protgs contre toute perte ou altration de donnes. Les donnes que comportent ce systme ne font lobjet daucune modification aprs validation de leur enregistrement. Ces donnes figurent sur un support garantissant leur confidentialit, leur prennit et leur intgrit. Leur duplication est obligatoire et est assurer sur deux supports distincts, le premier servant la consultation habituelle et le second tant gard en rserve sur un support de stockage ineffaable. Il est particulirement important, pendant toute la dure darchivage, de pouvoir restituer et diter len-tte de la pharmacie les donnes dans les meilleurs dlais et de faon lisible. Une procdure dcrivant les conditions darchivage est mettre en place. 3.3. Matrise des documents 3.3.1.Cration et modification: Les documents : sont crs, modifis, diffuss selon un processus matris, par un pharmacien en charge de lassurance de la qualit ; sont vrifis, approuvs, indexs, dats et signs par les personnes comptentes et autorises ; font lobjet dune liste de rfrence indiquant la version en vigueur ; sont connus et compris des utilisateurs ; sont tenus jour et accessibles ceux qui en ont besoin, tout en respectant le secret professionnel ; sont retirs de tous les points de diffusion et dutilisation ds quils ne sont plus valables, pour tre archivs selon la rglementation.

Ils sont grs par une procdure de matrise des documents qui prvoit leurs conditions de cration, de modification, de gestion, de diffusion et darchivage. La procdure de matrise des documents permet de sassurer que, lors de leur cration ou de leur modification, les documents : sont conus de manire homogne ; portent un titre ou un objet dfinissant leur domaine dapplication ; ont une origine identifiable (structure et auteurs) ; sont indexs et comportent des indices de rvision identifiant les versions ; comportent la mention des textes en vigueur et documents de rfrence, le cas chant.

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3.3.2. -

Gestion et diffusion les modalits de diffusion des documents afin quils soient connus, compris et accessibles, tout en assurant le respect du secret professionnel ; le nombre de copies diffuses ainsi que leur localisation, leurs destinataires ; le mode didentification, de conservation, de localisation et de classement des originaux ; le processus de retrait des documents prims ; un rpertoire des procdures et modes opratoires en vigueur, tenu jour par le pharmacien en charge de lassurance qualit. Documents ncessaires la validation de la faisabilit des prparations

La procdure de matrise des documents dcrit galement :

3.4. Documents ncessaires 3.4.1. Les critres de faisabilit de ralisation d'une prparation sont multiples et correspondent des proccupations rglementaires, scientifiques et techniques (cf. Chapitre 3.1.2.1. du prsent guide). Sil sagit de mdicaments exprimentaux, les principes noncs sont galement applicables partir des lments de faisabilit fournis par le promoteur. Afin de pouvoir obtenir les informations les plus correctes possibles et de permettre l'analyse de cette faisabilit, la pharmacie dispose et/ou a accs des sources documentaires appropries et actualises. 3.4.1.1. Donnes pharmaceutiques relatives aux matires premires : substance(s) active(s), excipient(s), adjuvant(s) de prparation Ces donnes rpondent aux spcifications des matires premires indiques en annexe A A.2. 3.4.1.2.Donnes toxicologiques et cliniques Une recherche bibliographique approprie permet de connatre les donnes toxicologiques et cliniques relatives au(x) substance(s) active(s) et excipients de la prparation. La pertinence de la prparation est value en terme de bnfice / risque thrapeutique partir des donnes bibliographiques en lien bien sr avec le prescripteur qui peut tre amen motiver sa demande. L'utilisation de la prparation est dfinie avec les prescripteurs, notamment pour les lments suivants : l'indication thrapeutique ; les profils des patients (nourrissons, enfants, personnes ges) ; la posologie ; la voie d'administration.

Les situations difficiles ou inacceptables d'utilisation de spcialits pharmaceutiques dconditionnes sont prises en compte (cf. annexe B). L'ensemble de ces donnes fait partie du document "Spcifications des prparations termines".

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3.4.2.

Procdures et instructions gnrales 3.4.2.1. Rception des matires premires et articles de conditionnement

Le processus de rception de chaque matire premire ou article de conditionnement fait lobjet dune procdure et chaque livraison est enregistre (cf. annexe A A.1.). Ltiquetage interne, la mise en quarantaine, le stockage des matires premires, des articles de conditionnement et des autres produits font galement lobjet de procdures. 3.4.2.2. Oprations de prparation et de conditionnement Les actes de prparation sont effectus selon des procdures ou modes opratoires crits valids. Des instructions de conditionnement sont galement rdiges et dment approuves pour chaque produit ainsi que pour chaque type et chaque taille de conditionnement. Les modes opratoires de prparation et de conditionnement peuvent tre regroups en un seul document. Leur contenu est prcis l'annexe A ( A.6. et A.7. du prsent guide). 3.4.2.3. Etiquetage des prparations termines Des procdures sont tablies pour l'tiquetage des prparations termines, en conformit avec la rglementation en vigueur (cf. annexe A A.5. du prsent guide). La prparation termine, jusqu' la libration, est identifie et est place dans une zone de quarantaine. Dans le cas o la surface disponible sur l'tiquette se rvle insuffisante, des indications crites sur l'utilisation et la conservation de la prparation termine accompagnent la dispensation. Pour les prparations ralises dans le cadre de la recherche biomdicale 1 , l'tiquetage est conforme l'article R. 5121-16 du CSP. 3.4.2.4. Echantillonnage et chantillothque Des procdures dchantillonnage (matires premires, articles de conditionnement, prparation termine) sont tablies ; elles comportent des indications sur la (ou les) personne(s) autorise(s) prlever des chantillons, les mthodes et le matriel utiliser, les quantits prlever, toute prcaution de manipulation pour la scurit des personnes et toute prcaution observer en vue dviter la contamination du produit ou toute dtrioration de sa qualit. Une procdure de gestion de lchantillothque est tablie selon les dispositions du chapitre 1.5.6. et de lannexe A A.10 du prsent guide. 3.4.2.5. Contrle Des procdures sont tablies pour le contrle des produits (matires premires, articles de conditionnement et prparations termines), dtaillant les mthodes, les spcifications et lappareillage utiliser. Les contrles effectus sont enregistrs (cf. chapitre 2.3. du prsent guide). Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles rpondent l'ensemble des produits utiliss au cours de lacte de la prparation et la prparation termine.

cf. article L. 5126-11 du CSP

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Le contenu des spcifications des matires premires et des articles de conditionnement et celui des spcifications des prparations termines sont dcrits l'annexe A A.2. et A.3. 3.4.2.6. Libration des produits Des procdures pour la libration (acceptation ou refus) des produits (matires premires, articles de conditionnement et prparations termines, en fonction de la taille des lots prpars) sont valides par le pharmacien ralisant les prparations. Il est prcis que le relev des anomalies figure dans le dossier de lot de la prparation et permet au pharmacien de prconiser des solutions pour le traitement de lanomalie ou de la dviation dtecte. 3.4.2.7. Enregistrement l'ordonnancier L'ensemble des dispensations de prparations termines fait lobjet dune transcription sur un livre-registre ou dun enregistrement par tout systme appropri (ordonnancier) conformment la rglementation en vigueur (articles R. 5125-45 et R. 5132-10 du CSP). Cet ordonnancier peut tre sur un support papier ou un support informatique, dans le respect des conditions dfinies au chapitre 3.2. Ces enregistrements chronologiques comportent notamment un numro d'ordre chronologique, le nom de la prparation, la composition qualitative et quantitative complte de la prparation avec indication du numro de lot de la prparation, le nombre dunits dlivres, lidentification de la personne ayant ralis la prparation, le nom et ladresse du prescripteur (et, le cas chant, le nom de ltablissement et du service de soins), les nom et prnom et adresse du patient, et la date laquelle le mdicament a t dlivr. 3.4.2.8. Environnement Des procdures sont tablies, autant que de besoin, pour : l'accs aux locaux de prparation ; l'entretien des locaux, leur nettoyage et leur dsinfection ; la gestion des dchets lis aux prparations ; la surveillance de l'environnement (qualit de l'air, de leau, tat des surfaces). 3.4.2.9. Personnels Des procdures sont tablies pour la formation, l'habillage et l'hygine des personnels. 3.4.2.10. Matriels, quipements et zones critiques Des procdures et instructions sont tablies, autant que de besoin, pour l'utilisation des appareillages et des quipements, leur entretien, leur talonnage et leur maintenance. Des procdures sont tablies pour les oprations de qualification des appareillages et des quipements dont les rsultats font partie intgrante de la validation des procds de prparation et de contrle. Les appareillages, les quipements et zones critiques (ex. : hottes flux laminaire, isolateurs, balances, dispositifs de traitement d'eau et dair, etc.) sont accompagns d'un "cahier de suivi"(archivage selon dure de vie : cf. chapitre 3.5.) mentionnant, selon les cas, toutes les validations, les talonnages, les oprations d'entretien, de nettoyage ou de maintenance avec les dates et le nom des personnes ayant effectu ces oprations et la socit en cas dintervention extrieure. 3.4.2.11. Gestion des anomalies, des retours, des rclamations et des rappels de lots Dans le cadre de cette gestion voque au chapitre 4 du prsent guide, une fiche d'amlioration de la qualit ou un document similaire permet de notifier les incidents ou accidents lis aux prparations, leur ralisation et leur dispensation. Sur ce document

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figurent des solutions prconises pour le traitement de la non conformit constate et le dlai prvu pour la mise en uvre dun plan d'action. Les responsabilits de l'examen et du traitement de l'incident ou l'accident sont dfinies. Toute prparation dfinie comme non conforme est dtruite selon une procdure valide et crite. Comme pour tout mdicament, une procdure de rappel de lots permet de rapatrier la pharmacie toute prparation, dans les meilleurs dlais. 3.4.3. Dossier de lot de la prparation Un dossier de lot est constitu pour chaque lot prpar. Il est fond sur les lments correspondants des spcifications de la prparation termine (cf. annexe A A.3. du prsent guide) et des modes opratoires de prparation. L'laboration de ce dossier se fait avec le souci d'viter toute erreur de transcription. Le dossier porte le numro du lot prpar. Le dossier de lot de la prparation est un lment essentiel en termes d'assurance de la qualit et de la traabilit de la prparation. Il contient toutes les informations et documents utiles relatifs la prparation (cf. annexe A A.9. du prsent guide). Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles rpondent lensemble des produits utiliss au cours de lacte de prparation et la prparation termine. Le contenu des spcifications des matires premires et des articles de conditionnement et celui des spcifications des prparations termines sont dcrites lannexe A A. 2. et A.3. 3.5. Archivage des documents L'archivage des documents est conforme aux textes en vigueur et est dcrit dans une procdure. Larchivage par un systme informatis rpond aux dispositions dfinies au chapitre 3.2.5. du prsent guide. En fonction de la rglementation 1 2 3, les dures minimales d'archivage des documents la pharmacie sont dcrites dans le tableau figurant ci-aprs.

Arrt du 11 mars 1968 portant rglement des archives hospitalires (J.O. du 25 octobre 1968) Arrt du 31 mars 1999 relatif la prescription, la dispensation et l'administration des mdicaments soumis la rglementation des substances vnneuses dans les tablissements de sant 3 Articles R. 5125-45 et R. 5132-10 du CSP
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Dure darchivage des documents :


Dsignation Ordonnancier (Enregistrement des dispensations) Dossier de lot, Fiche de contrle 1 prparation et 1 an au moins aprs de la date de premption du lot concern 5 ans aprs la fin de lessai ou Art. R.5124-57-6 du CSP larrt anticip du dernier essai et Dcision AFSSAPS relative clinique durant lequel le lot a t aux bonnes pratiques de utilis fabrication. interne Dure minimale de conservation 10 ans Observations Art. R. 5125-45 et R. 5132-10 du CSP

Documents relatifs chaque lot de mdicaments exprimentaux, ainsi que pour les prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales Enregistrements qualit 2 relatifs

la Selon rglement l'tablissement

Cahiers de suivi des Selon dure de vie appareillages, des quipements et installations Cahiers de contrles laboratoire de 5 ans aprs la date de libration du lot

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1 Les dossiers de prparation, de contrle sont conservs la pharmacie pendant la dure prvue (1 an au moins aprs la date de premption du lot concern) puis, pour les PUI, devraient tre verss aux archives de l'hpital afin datteindre au total les vingt annes darchivage conformes aux dispositions de l'arrt du 11 mars 1968 (Srie R = tats des prparations pharmaceutiques). 2 Les enregistrements relatifs la qualit sont tenus jour, afin de dmontrer que la qualit requise est obtenue et que le systme fonctionne efficacement. Tous ces documents sont lisibles et identifiables. Ils sont archivs et conservs de faon ce qu'ils puissent tre retrouvs rapidement. Leur dure de conservation est tablie et enregistre.

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Chapitre 4 - Gestion des anomalies, retours, rclamations et rappels de lots


4.1. Gestion des anomalies Lvaluation de la prparation comporte un examen et une revue critique des documents de prparation, ainsi quune estimation concernant les anomalies par rapport aux procdures tablies. Le relev des anomalies figure dans le dossier de lot de prparation (cf. chapitre 3.4.3. du prsent guide) et permet au pharmacien de prconiser des solutions pour le traitement de la dviation constate. 4.2. Prparations retournes Les prparations retournes la pharmacie sont inventories et sont dtruites conformment la rglementation en vigueur. La destruction des prparations, par des organismes habilits selon les textes en vigueur relatifs llimination des dchets, fait l'objet d'un rapport de suivi de cette opration, conserv dans le dossier de lot. En attendant leur destruction, elles doivent tre identifies comme telles et conserves dans un endroit ddi. Pour la destruction des mdicaments exprimentaux, il est ncessaire de tenir compte des dispositions spcifiques (cf. chapitre 8.1.12. et 14.). 4.3. Rclamations Rappel des prparations Le pharmacien s'assure de la mise en uvre d'un systme permettant l'enregistrement, le traitement des rclamations et, si ncessaire, le rappel des prparations concernes. Des procdures documentes dcrivent ces oprations qui sont effectuer rapidement et rigoureusement. Les rclamations concernant les prparations dlivres sont examines, les causes des dfauts de prparation sont recherches et les mesures appropries prises, non seulement en ce qui concerne la prparation dfectueuse elle-mme, mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts. L'ensemble des analyses et des mesures prises est enregistr et conserv dans le dossier de lot. Si le contrle de la prparation incrimine rvle une non-conformit, une analyse d'autres lots peut s'avrer ncessaire. Le pharmacien met en uvre un plan d'action (actions correctives et dlai de mise en uvre, modification des procdures) afin d'viter que le problme constat se reproduise. Le rappel de toutes les prparations incrimines est ralis, notamment en informant les donneur dordre, grce aux donnes prsentes dans le dossier de lot de la prparation dans lequel figurent les copies des prescriptions ou tout autre lment permettant d'en assurer la traabilit (cf. chapitre 3.4.3. du prsent guide). Toutes les prparations rappeles sont identifies en tant que telles et stockes dans un endroit spar et scuris en attendant la dcision de destruction par le pharmacien. Un rapport dtaill des oprations de rappel dont un bilan comparatif des quantits distribues et rcupres est rdig et conserv dans le dossier de lot. 4.4. Effets indsirables Au cas o les prparations sont responsables deffets inattendus, indsirables ou nfastes, le pharmacien rappelle les prparations en question (cf. Chapitre 4.4.2. du prsent guide) et les conserve des fins ventuelles d'expertise.

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Il remplit une dclaration d'effet indsirable qu'il adresse au centre rgional de pharmacovigilance de sa rgion. __________

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Chapitre 5 - Conditions de sous-traitance des prparations, des contrles et du transport


5.1. Dispositions gnrales La sous-traitance des prparations, du contrle et des transports s'effectue dans le cadre contractuel dans le respect des textes en vigueur1 et des prsentes bonnes pratiques. Dans le cadre de cette sous-traitance, afin dviter tout risque derreur, les commandes sont effectuer par des moyens crits (courrier, tlcopie, message lectronique) dans lesquels le donneur dordre et le destinataire sont identifis. En cas de sous-traitance, un contrat de sous-traitance, sign par chacun des reprsentants des parties concernes, prcise pour les prparations ou les contrles raliss, ou les modalits de transport mises en place, les rles de l'tablissement prestataire et celui de l'tablissement ou de la structure bnficiaire. Ce contrat comporte une annexe technique prcisant notamment : pour les prparations ralises : les formes pharmaceutiques ralises par le sous-traitant, les dlais de ralisation incluant ventuellement la libration des lots, lidentification de ltablissement effectuant la libration des lots (cf. chapitre1.5.4.), les conditions et dlais de conservation ; pour les contrles raliss : les dlais de ralisation, lmission dun certificat danalyse dat et sign du responsable len-tte de ltablissement ralisant les contrles ; pour les modalits de transport : dlai maximal dacheminement, conditions particulires et dlais de conservation, nom et adresse du prestataire ralisant le transport.

Les procdures et instructions relatives toutes les tapes de prparation, de contrles et de transport sont rdiges, connues et approuves par les co-contractants. Le co-contractant ou son reprsentant bnficiaire a accs l'ensemble du systme documentaire de l'tablissement prestataire. Le pharmacien veille ce que son prestataire dispose dun systme dassurance de la qualit permettant de lui garantir que les prsentes bonnes pratiques sont respectes. Le prestataire fournit au pharmacien bnficiaire la garantie quil a mis en place un tel systme dassurance de la qualit. 5.2. Sous-traitance des prparations La sous-traitance dune prparation nest envisageable que pour la totalit des oprations de prparation, y compris le conditionnement primaire. Toute ralisation ou dlivrance par un pharmacien dune prparation magistrale fait immdiatement lobjet dune transcription sur un livre registre ou dun enregistrement par tout systme appropri, dans les conditions dfinies larticle R. 5125-45 du CSP. En particulier, lidentification de la personne ou du nom de la pharmacie sous-traitante ayant ralis la prparation doit pouvoir tre retrouve. Dans lattente de ladoption des rgles relatives ltiquetage des prparations mentionnes larticle L. 5121-20 3 du CSP, il est fortement recommand que ltiquetage des prparations termines comporte les mentions prvues lannexe A A.5. et quen cas de sous-traitance dune prparation, le prestataire mette en place un tiquetage comportant le numro de lot de la prparation ralise et les mmes mentions, lexception du numro dordonnancier dfini et appos sur ltiquette de la pharmacie dispensatrice.

cf. Articles L. 5121-1, L.5126-2 et R.5126-10 du CSP.

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5.3. Sous-traitance des contrles Le recours la sous-traitance des contrles est notamment justifi par linsuffisance en certains quipements ncessaires la ralisation de contrles peu frquents et/ou requrant une comptence particulire. En cas de sous-traitance en totalit des contrles des matires premires et des prparations termines, le pharmacien donneur dordre fournit au pharmacien prestataire la totalit des lments en sa possession concernant la formule et les conditions de prparation. En cas de sous-traitance partielle des contrles des matires premires, le pharmacien donneur dordre fournit au pharmacien prestataire un chantillon de chaque contenant de matire premire accompagn du certificat danalyse correspondant du fournisseur, ainsi que les rsultats des contrles numriques et qualitatifs quil a lui-mme raliss, avec leurs spcifications, les mthodes danalyses utilises et une conclusion. En cas de sous-traitance partielle des contrles des prparations termines, le pharmacien donneur dordre fournit au pharmacien prestataire un chantillon reprsentatif de la prparation. Le prestataire met un certificat danalyse comportant les rsultats des contrles numriques et qualitatifs raliss avec leurs spcifications, ainsi que les mthodes danalyses utilises ; une conclusion sur la conformit ou la non-conformit, au regard des analyses ralises est mentionner sur le certificat danalyse correspondant au lot contrl, dat et sign par le responsable. Bien que certains contrles puissent tre sous-traits, le pharmacien demeure responsable in fine de la qualit de la matire premire quil met en uvre lors de la ralisation de la prparation et ce, au vu notamment des rsultats des contrles fournis par le sous-traitant. Cette responsabilit repose notamment : sur lagrment des fournisseurs, lexamen des bulletins danalyse et les conclusions sur la conformit des rsultats au regard des spcifications ; dans le cas de sous-traitance dune partie des contrles, sur le respect des dispositions prvues dans le contrat de sous-traitance et dans le chapitre relatif la sous-traitance des analyses du prsent document et sur la base des textes rglementaires.

5.4. Sous-traitance des transports Toute prparation termine destine tre transporte est pourvue d'un emballage adquat suffisamment solide pour exclure toute altration du contenu et permettre en toute scurit les manipulations ncessaires, lies lacheminement des prparations en-dehors de lofficine ou de la pharmacie usage intrieur. Lorsquelles sont requises, les conditions particulires de conservation (sensibilit la chaleur ou au froid, dure) sont respecter. Le transport des prparations termines se fait dans des conteneurs ou des paquets clos, de prfrence ferms clef ou disposant d'un systme de fermeture assurant la mme scurit et comportant les noms et adresses de lexpditeur et du destinataire. __________

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Partie II - Lignes directrices particulires communes aux officines de pharmacie et aux pharmacies usage intrieur

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Chapitre 6 - Prparations de mdicaments striles


6.1. Principes 6.1.1. Lensemble des dispositions gnrales relatives la prparation, au contrle et la documentation est applicable aux prparations striles, ainsi que les dispositions spcifiques prvues par le prsent chapitre. 6.1.2. La prparation des mdicaments striles impose des exigences particulires en vue de rduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogne. Outre les moyens adapts en locaux et matriels, la qualit dpend de la mise en place dun systme de gestion de la qualit comprenant notamment des procdures et instructions tant sur les mthodes de prparation que sur la qualification et la maintenance des appareils et des installations. La formation des personnels impliqus et son valuation rgulire sont organises. La garantie de la strilit et des autres aspects qualitatifs des mdicaments ne dpend pas uniquement de contrles raliss en fin de fabrication ou sur les prparations termines, mais galement de la qualit des matires premires et des articles de conditionnement, de la validation et la matrise des procds de prparation et des contrles microbiologiques et particulaires de lenvironnement, ainsi que de la qualification du personnel. 6.2. Procds de prparation 6.2.1. Matires Premires : Les matires premires utilises pour la prparation des mdicaments striles sont soit des matires premires usage pharmaceutique soit des spcialits pharmaceutiques striles (cf. chapitre 1.2. du prsent guide). Les matires premires utilises rpondent aux spcifications de la pharmacope concernant notamment la contamination microbiologique initiale et les endotoxines bactriennes. 6.2.2. Procds : la strilisation terminale ; la filtration strilisante ; la prparation aseptique. 6.2.2.1. Strilisation terminale : Lorsquelle est envisageable, la strilisation par la chaleur humide est la mthode de choix, sauf justification. La prparation, en particulier sa ou ses substance(s) active(s), prsente des caractristiques physico-chimiques lui permettant dtre strilise. Les conditions de strilisation font lobjet dune validation approprie. Les paramtres de chaque cycle de strilisation font lobjet dun enregistrement. La prparation termine est prsente dans un conditionnement d'une qualit rpondant aux exigences de la pharmacope pour les produits striles. Des mesures sont prises afin dviter la prsence dendotoxines bactriennes dans les contenants intermdiaires utiliss lors de la prparation et dans le contenant final. 6.2.2.2. Filtration strilisante Certains principes actifs ou matires premires qui ne peuvent pas faire lobjet dune strilisation terminale peuvent tre traits par filtration, avec un type de filtre reconnu satisfaisant, en conformit avec les exigences de la pharmacope. Il existe trois principaux procds de prparation :

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Le procd et lenvironnement de fabrication sont choisis de faon limiter les risques de contamination microbienne ; ils font rgulirement lobjet de contrles appropris. Lquipement, les rcipients, les fermetures et les fluides en contact avec la solution, et si possible, les composants de la prparation sont soumis un procd de strilisation appropri. La filtration est effectuer aussi prs que possible du point de remplissage. Les oprations qui suivent la filtration strilisante sont ralises dans des conditions aseptiques. Les solutions sont filtres sur un filtre strile pores de diamtre nominal infrieur ou gal 0,22 m, ou sur un autre type de filtre possdant des proprits de rtention bactrienne quivalentes. La nature du filtre strilisant est prcise. La conformit de chaque lot de filtre est garantie par un certificat du fournisseur. Il convient de tenir compte de la contamination microbienne (biocharge) avant filtration. Du fait des risques supplmentaires que comporte la filtration, par rapport aux autres mthodes de strilisation, il peut tre recommand de procder une pr-filtration sur un filtre antibactrien dans les cas o il est impossible de limiter la contamination microbienne par dautres moyens. Lintgrit des filtres est vrifier aprs usage, quand la conception du filtre le permet. Toute anomalie observe durant le processus de filtration est enregistre et examine. 6.2.2.3. Prparation aseptique La prparation aseptique concerne toutes les prparations pour lesquelles la strilisation dans le conditionnement final est impossible. Lobjectif de la prparation aseptique est de maintenir la strilit dun produit obtenu partir de composants striles (matires premires, articles de conditionnement) en utilisant des matriels de prparation striliss selon les mthodes dcrites la pharmacope. Le moyen datteindre cet objectif est doprer dans des conditions et au sein dinstallations conues pour empcher la contamination microbienne, cest--dire dans une zone atmosphre contrle telle que dfinie au chapitre 6.5. 6.2.2.3.1. Prparation aseptique en systme clos Dfinition du systme clos : "Procd de rpartition aseptique permettant le prlvement et le transfert dun produit strile vers un autre contenant strile dans lequel les systmes de fermeture des contenants et le matriel de transfert restent en place pendant toute la dure du processus de transfert, uniquement assur par une aiguille strile, une tubulure strile ou tout autre dispositif de transfert strile. Le transfert du produit strile est ralis de telle manire quil ne soit jamais en contact avec lenvironnement." Sauf en cas dun risque toxique (cf. chapitre 7 "Prparation de mdicaments contenant des substances dangereuses du prsent guide), il peut tre admis que le prlvement dune solution strile partir dune ampoule dans un environnement de classe A (cf. Chapitre 6.4.1.) peut tre considr comme un transfert en systme clos si celui-ci est immdiat. Cependant lutilisation de flacons avec un bouchon en lastomre percutable quand ceux-ci existent doit tre prfre. La prparation est exclusivement ralise avec du matriel strile et non rutilisable (par exemple seringues, aiguilles, systme de transfert, systme de filtration, contenant final) et avec des matires premires striles. Les matires premires utilises sont principalement des spcialits pharmaceutiques autorises en France. Elles sont prsentes sous forme de poudre ou de lyophilisat reconstituer, de solution, de suspension ou dmulsion.

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Les prparations termines sont des solutions striles ou des systmes disperss striles issus dune ou plusieurs des oprations (transfert, dissolution, dilution) en systme clos et prsentes dans un contenant strile adapt ladministration. Lorsquelle est envisageable, la prparation aseptique en systme clos est la mthode de choix. 6.2.2.3.2. Prparation aseptique en systme ouvert La prparation aseptique est considre en systme ouvert ds lors quune des tapes de prparation nest pas ralise en systme clos selon la dfinition donne dans le prsent document. Une attention particulire est porte sur les contenants intermdiaires, concernant leur qualit microbiologique et la prsence ventuelle dendotoxines bactriennes. La prparation aseptique en systme ouvert est associe une filtration strilisante (filtre strilisant 0,22m). 6.3. Niveaux de risques Deux types de risques sont individualiss : le risque pour la prparation et pour le patient (risque de contamination microbiologique) ; le risque pour le manipulateur et pour lenvironnement (principes actifs toxiques, notamment mdicaments cytotoxiques, antiviraux, radiopharmaceutiques et mdicaments contenant tout ou partie des Organismes Gntiquement Modifis).

Pour chacun de ces deux risques, il est possible dindividualiser des niveaux qui conditionnent le choix de lquipement et de lenvironnement. 6.3.1.Risque de contamination microbiologique 6.3.1.1. Procds par filtration strilisante et prparation aseptique Deux niveaux de risque sont dfinis : 6.3.1.1.1. Risque faible de contamination microbiologique Si la prparation est ralise en systme clos, avec du matriel strile et non rutilisable (seringues, aiguilles, systme de filtration, contenant final) et avec des matires premires striles, le risque de contamination microbiologique est considr comme faible. 6.3.1.1.2. Risque lev de contamination microbiologique Si au moins une des tapes de la prparation est ralise en systme ouvert, le risque de contamination est considr comme lev. 6.3.1.1.3. Risque inhabituel pour les prparations avec strilisation terminale Un risque inhabituel de contamination microbiologique du produit est d, par exemple, au fait que le produit constitue un milieu favorable la croissance des micro-organismes, ou quil ne peut tre filtr avant remplissage, ou que le procd de prparation entrane une priode dattente avant la strilisation. 6.3.1.2. Risque pour le personnel et pour lenvironnement Trois niveaux de risques sont individualiss en fonction de la prsentation et des manipulations ralises sur les produits risque (cf. chapitre 7.5. "Prparation de mdicaments contenant des substances dangereuses" du prsent guide).

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6.4. Locaux et quipements 6.4.1.Dfinition des zones datmosphre contrle Les zones datmosphre contrle sont constitues de locaux et/ou dquipements dont les qualits microbiologique et particulaire sont matrises. Les prparations striles sont ralises dans des zones datmosphre contrle qui sont classes selon leur niveau de contamination. Chaque opration de prparation requiert un niveau appropri de propret de lenvironnement de faon rduire le risque de contamination particulaire ou microbienne des matires premires et des prparations termines. Afin de satisfaire aux conditions requises en activit , ces zones sont conues de manire atteindre des niveaux dfinis de propret de lair au repos . On entend par au repos , la situation o linstallation avec le matriel de production en place est acheve et oprationnelle, sans que les oprateurs soient leur poste. On entend par en activit , la situation o les installations fonctionnent selon le mode opratoire dfini et en prsence du nombre prvu de personnes. Aux fins de prparation de mdicaments striles, 4 classes de zones datmosphre contrle sont distingues : Le tableau 1 donne les caractristiques particulaires de ces diffrentes zones au repos et en activit . Tableau 1 : Caractristiques particulaires des diffrentes zones datmosphre contrle.
Au repos Classe 0,5 m A B C D 3520 3520 352 000 3 520 000 En activit

Nombre maximal autoris de particules par m3, de taille gale ou suprieure 5 m 20 29 2900 29 000 0,5 m 3520 352 000 3 520 000 Non dfini 5 m 20 2900 29 000 Non dfini

Les indications donnes concernant le nombre maximal de particules au repos correspondent approximativement aux classifications de lISO : classes A : ISO 4.8, B : ISO 5, Classe C : ISO 7 (au repos) et ISO 8 (en activit), classe D : ISO 8. Les caractristiques particulaires indiques dans la colonne au repos sont respecter en labsence de personnel, larrt de la fabrication aprs un temps dpuration dpendant des caractristiques de linstallation. Les caractristiques particulaires indiques dans la colonne en activit , pour la classe A, sont maintenues dans lenvironnement immdiat de la prparation et/ou de son rcipient lorsque ceux-ci sont en contact direct avec lenvironnement (systme ouvert). En activit, il peut tre admis quil nest pas toujours possible de dmontrer la conformit au niveau requis de contamination particulaire, lors de manipulation de

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composants striles (matires premires, articles de conditionnement) gnrant des particules ou des gouttelettes. Les oprations aseptiques sont frquemment surveilles par des mthodes utilisant des botes de Ptri, des chantillons volumtriques dair et des contrles de surface (prlevs au moyen de gloses contact et/ou dcouvillons). Les mthodes dchantillonnage utilises en activit ne doivent pas interfrer avec la protection des zones. Les surfaces sont contrles selon une priodicit dfinie. Une surveillance microbiologique supplmentaire est galement ncessaire en-dehors des phases de prparation, par exemple aprs les oprations de validation, de maintenance, de nettoyage ou de dsinfection. Les recommandations pour la surveillance microbiologique des zones datmosphre contrle sont prsentes dans le tableau 2. Tableau 2 : Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones datmosphre contrle en activit.
Limites recommandes de contamination microbiologique (a) Echantillon dair ufc/m3 Botes de Ptri (diamtre 90 mm) ufc/4heures (b) <1 5 50 100 Gloses de contact (diamtre 55 mm) ufc/plaque <1 5 25 50 Empreintes de gant (5 doigts) ufc/gant <1 5 -

CLASSE

A B C D

<1 10 100 200

a) il sagit de valeurs moyennes b) certaines botes de ptri peuvent tre exposes pendant moins de 4 heures

Au repos, les zones sont soumises une surveillance rgulire afin de contrler la qualit particulaire correspondant aux diffrentes classes. Les zones sont soumises une surveillance microbiologique en activit afin de dtecter un niveau inhabituel de contamination. Des seuils dalerte et daction appropris sont dfinis pour les rsultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dpassement de ces limites, des procdures imposent des mesures correctives. Les rsultats de la surveillance sont pris en compte lors de la libration des prparations termines. 6.4.2. Zone d'atmosphre contrle quipe dun flux dair laminaire Cette zone d'atmosphre contrle est constitue de locaux dont le renouvellement dair associ un systme de filtration haute efficacit pour les particules de lair (HEPA) permet de rpondre aux classes dempoussirement dfinies dans le chapitre 6.4.1. Les locaux sont placs en surpression par rapport lenvironnement extrieur. Les carts de pression entre locaux adjacents relevant de classes diffrentes sont de 10 15 Pascals et sont surveills. Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diffrence de pression sont quipes dun indicateur de gradient de pression et ce gradient de pression est rgulirement relev ou consign de toute autre manire et si possible reli un systme dalarme.

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Une gradation de la qualit particulaire et microbiologique est respecte entre les diffrents locaux afin que la zone de prparation situe sous un flux dair laminaire prsente les qualits particulaire et microbiologique les plus leves (classe A). Une circulation dair par rapport aux zones voisines de classe infrieure et un balayage efficace de la zone sont maintenus. Lentre dans ces zones se fait par des sas rservs au matriel, aux matires premires et/ou au personnel. Les zones datmosphre contrle sont maintenues un niveau de propret appropri et sont alimentes en air filtr sur des filtres defficacit correspondant au niveau de propret requis. Pour atteindre les classes B, C et D, le nombre de renouvellement dair est adapt la taille du local ainsi quaux quipements et effectifs qui y sont prsents. Le systme du traitement dair est muni de filtres appropris, tel que des filtres HEPA pour les classes A, B et C, et conu pour que la totalit des effluents gazeux soient rejets lextrieur de la pice distance de prsence humaine et doivent protger les oprateurs et lenvironnement. Les vestiaires sont conus et utiliss comme des sas en vue de fractionner physiquement les diffrentes phases de lhabillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des vtements protecteurs. Les diffrentes portes dun sas ne peuvent pas tre ouvertes en mme temps. Pendant la prparation, une alimentation en air filtr maintient une pression positive en toutes circonstances. Tout dysfonctionnement du systme de traitement dair est dtect et signal par une alarme. Le schma araulique naugmente pas le risque de contamination ; il convient, par exemple, dviter que la circulation de lair nentrane les particules provenant dune personne, dune opration ou dune machine, vers une zone de plus haut risque pour la prparation. Le schma araulique devra tenir compte galement du risque pour le manipulateur et pour lenvironnement. Une surveillance en routine des zones d'atmosphre contrle est effectue et comprend des essais de laminarit, de vitesse, de dbit et dintgrit des filtres. 6.4.3. Isolateur 6.4.3.1. Dfinition Lisolateur est un quipement clos qui nchange pas dair non filtr ou de contaminants avec lenvironnement adjacent et dont la strilit est assurer lintrieur. Il ralise une barrire physique tanche entre la prparation, le manipulateur et lenvironnement. Les isolateurs peuvent tre constitus dune paroi souple ou rigide dont le maintien de lintgrit (tanchit, absence de fuites) est rgulirement vrifi. Lisolateur est quip dun systme de ventilation autonome, pourvu en amont et en aval de filtres HEPA. Le systme de ventilation permet de placer lisolateur en surpression ou en dpression avec un diffrentiel de pression correspondant aux recommandations du fabricant. Les isolateurs permettant de prparer des mdicaments striles sont essentiellement en pression positive (surpression) par rapport lenvironnement externe (cf. chapitre 6.5.2. critres de choix de la zone datmosphre contrle), sauf dans les cas prvus par le chapitre 7.

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6.4.3.2. Conditions daccs : Lentre dans le local, sil est soumis une classe datmosphre contrle, se fait par un sas permettant laccs lisolateur situ lintrieur de ce local. Les oprations de transfert vers lintrieur et vers lextrieur de lisolateur sont les plus importantes sources potentielles de contamination microbiologique. Ces oprations dentre et de sortie font lobjet de procdures valides et mises en application, prenant en compte les demandes urgentes ventuelles. Les dispositifs de prparation et lensemble du matriel ncessaire la prparation ou au contrle dans lisolateur sont obligatoirement soumis un cycle de strilisation. Les entres dans lisolateur de travail sont ralises strilement selon un processus valid, soit par la mise en uvre dune technique de strilisation chimique, soit laide de dispositifs de transfert tanches. La strilisation chimique peut tre obtenue par un gaz strilisant, notamment lacide peractique ou le peroxyde dhydrogne. Il convient de valider cette opration. Une surveillance en routine est effectue et comprend notamment des essais dtanchit de lisolateur, de ses annexes et des gants de manipulation. 6.4.4.Matriels Dans la mesure du possible, les matriels, les appareils et les installations techniques sont conus et installs afin que les interventions, lentretien et les rparations soient effectus lextrieur de la zone d'atmosphre contrle. Lorsque lentretien des matriels est effectu au sein de la zone datmosphre contrle, et sil apparat que les conditions de propret et/ou de strilit nont pas pu tre maintenues pendant les oprations dentretien, cette zone est nettoye, dsinfecte et ventuellement strilise avant toute nouvelle prparation. En cas de conditionnement sous forme dampoules injectables, lemploi dampoules bouteilles est fortement recommand afin dviter notamment tout risque de dfaut de qualit de prparation. 6.4.5.Nettoyage-Dsinfection-Strilisation Le nettoyage, la dsinfection et/ou la strilisation des zones datmosphre contrle sont essentiels. Les zones sont nettoyes de faon approfondie, conformment une procdure valide. Larosolisation de solutions dsinfectantes permet de diminuer la contamination microbienne dans les zones d'atmosphre contrle. Le choix de ces solutions est valid. Lutilisation dun agent strilisant par vaporisation dans lisolateur et ses annexes est obligatoire. Une surveillance microbiologique rgulire des zones atmosphre contrle est ncessaire en vue de dtecter tout dveloppement microbien. La validation de la strilisation est effectuer avec lutilisation dune charge reprsentative de lactivit et laide dindicateurs biologiques.

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6.4.6.Qualification des installations et quipements Tous les quipements et installations de la zone d'atmosphre contrle sont qualifis selon les textes, normes et rfrentiels en vigueur (cf. glossaire et chapitre 1.1.11). A lissue de la qualification des installations et quipements, les frquences de contrle dair et de surface sont alors prdfinir en fonction de leur utilisation et des anomalies ventuellement rencontres. 6.4.7.Maintenance Une maintenance prventive rgulire est ralise selon des procdures et un plan prtabli. Les interventions naffectent pas le fonctionnement des zones datmosphre contrle. 6.5. Critres de choix de la zone datmosphre contrle et de lquipement La zone datmosphre contrle peut tre de diffrentes natures : un flux dair laminaire (classe A) dans une salle datmosphre contrle ; un isolateur (classe A) en surpression ou en dpression.

Les tableaux ci-aprs fournissent des indications sur les oprations qui sont ralises dans les diffrentes classes et qui tiennent compte des niveaux de risque dfinis au chapitre 6.3. prcdent. 6.5.1.Strilisation terminale Avec risque inhabituel de contamination microbiologique :
Zone de prparation Prparation Remplissage Classe C Classe A Environnement immdiat Classe C Classe C*

* sauf en cas de prparation en isolateur en surpression (voir chapitre 6.5.2.)

Sans risque inhabituel de contamination microbiologique :


Zone de prparation Prparation Remplissage Classe D Classe C Environnement immdiat Classe D Classe D

6.5.2.Prparation aseptique et filtration strilisante Avec risque de contamination microbiologique lev :


Zone de prparation Isolateur en surpression Salle atmosphre contrle avec hotte flux dair laminaire Classe A Environnement immdiat Classe D

Classe A

Classe B

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Avec risque de contamination microbiologique faible :


Zone de prparation Isolateur en surpression Salle atmosphre contrle avec hotte flux dair laminaire Classe A Classe A Environnement immdiat Classe D Classe C

6.5.3.Prparation aseptique et filtration strilisante pour les substances dangereuses


Zone de prparation Isolateur en dpression Isolateur en surpression*** Salle atmosphre contrle avec hotte flux dair laminaire Classe A Classe A Classe A Environnement immdiat Classe C Classe D Classe B* Classe C**

* : en cas de risque de contamination microbiologique lev ** : en cas de risque de contamination microbiologique faible *** : utilisation possible si emploi dun systme de transfert tanche lintrieur de lisolateur

Le choix des installations et quipements fait lobjet dune analyse de risques pralable et documente, prenant en compte la nature des produits manipuls, la protection des personnes et de lenvironnement. 6.6. Personnel Le nombre de personnes prsentes dans les zones de prparation est minimum. Laccs aux diffrentes zones est limit, le dplacement du personnel dans ces zones est matris. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et de maintenance) employes dans ces zones reoivent une formation approprie et value. Cette formation comporte notamment des lments dhygine et de microbiologie. Le personnel extrieur amen pntrer dans ces locaux (ex. : personnel de socits dentretien ou de construction) est form et surveill attentivement. Une propret et une hygine personnelle de haut niveau sont essentielles. Les membres du personnel participant la prparation de mdicaments striles signalent toute affection qui pourrait constituer un risque de contamination. Il convient de prendre toutes les mesures ncessaires afin dviter la contamination des locaux et des prparations par toute personne prsentant une infection. Les vtements, y compris les gants, les masques et autres protections, et leur qualit sont adapts aux prparations et aux classes des zones de travail. Ils sont ports de faon protger le produit des contaminations. Un vtement protecteur propre et strile, ainsi que masques, gants et autres protections sont ports par chaque oprateur en zone de classe A/B.

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Les vtements requis pour chaque classe sont dcrits ci-dessous : Classe D : Les cheveux et, le cas chant, la barbe sont couverts. Un vtement protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adapts sont porter. Des mesures appropries sont prises en vue dviter toute contamination provenant de lextrieur de la zone datmosphre contrle. Classe C : Les cheveux et le cas chant, la barbe et la moustache sont couverts. Un vtement constitu dune veste et dun pantalon ou dune combinaison, serr aux poignets et muni dun col montant, ainsi que de chaussures ou couvre-chaussures adapts sont porter. Le tissu ne libre virtuellement pas de fibres ou de particules. Classe A/B : Une cagoule enferme totalement les cheveux et, le cas chant, la barbe et la moustache ; cette cagoule est reprise dans le col de la veste ; un masque couvre le visage pour viter lmission de gouttelettes. Des gants de caoutchouc ou de plastique, striliss et non poudrs, ainsi que des bottes strilises ou dsinfectes sont porter. Le bas du pantalon est enserr dans les bottes, de mme que les manchettes dans les gants. Ce vtement protecteur ne libre virtuellement ni fibres ni particules et retient les particules mises par loprateur.

Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont exclure de ces zones. Le changement et le lavage des vtements seffectuent selon une procdure destine minimiser la contamination des vtements ports dans les zones datmosphre contrle ou lapport de contaminants dans ces zones. 6.7. Prparation Des prcautions sont prises aux diffrents stades de la prparation pour diminuer les risques de contamination. Les activits sont limites au minimum dans les zones d'atmosphre contrle, et particulirement lors de prparations aseptiques. Les mouvements des oprateurs prsents dans la zone sont mesurs et mthodiques pour viter lmission de particules et dorganismes lors de mouvements trop vifs. La temprature ambiante et lhumidit sont matrises, notamment en raison du type de vtements ports dans ces zones classes. Dans la mesure du possible, les rcipients et les produits susceptibles de librer des particules ne sont pas introduits dans les zones d'atmosphre contrle. Les accessoires, les rcipients, le matriel et tout autre article ncessaire en zone datmosphre contrle, lors de prparations aseptiques, sont striliss et introduits dans la zone selon un systme valid de transfert ne permettant pas lintroduction de contaminants. Lintervalle de temps entre le lavage, le schage et la strilisation des accessoires, des rcipients et du matriel, ainsi quentre la strilisation et lutilisation, est le plus court possible. Une dure limite est fixe en fonction des conditions de stockage. Aprs leur nettoyage, les accessoires, les rcipients et le matriel sont manipuls de faon ne pas tre recontamins. Lintervalle de temps entre le dbut de la prparation de la solution, sa filtration et sa strilisation est le plus bref possible. Il est prfrable dutiliser des matires premires striles. Dans le cas de prparations ralises partir de matires premires non striles, le niveau de contamination initiale des matires premires est minimal.

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La validation des procds de prparation aseptique comprend une simulation du procd laide dun milieu de culture. Lessai de simulation se rapproche le plus possible des procds de prparation aseptique et en comprend toutes les tapes. Cette simulation est rpte aprs toute modification importante de lquipement et du procd. Le nombre de rcipients contenant le milieu de culture est suffisant pour que lvaluation soit fiable. Il convient de veiller ce que les oprations de validation nentranent aucun risque pour les prparations. 6.8. Contrle de qualit Quelle que soit la taille du lot, la garantie de la strilit est assure par le respect dun ensemble de conditions et de paramtres couvrant en particulier la qualification des installations et des quipements, la qualit des matires premires et des articles de conditionnement, la validation et la matrise des procds de prparation et de strilisation, les contrles microbiologiques et particulaires de lenvironnement et la formation initiale et continue du personnel. Lessai de strilit appliqu la prparation termine est considr comme le dernier dune srie de contrles permettant de garantir la strilit. Les chantillons prlevs pour lessai de strilit sont reprsentatifs du lot dans les conditions prvues par la pharmacope dans le cas de production en srie. Pour les prparations magistrales dont la taille des lots ne permet pas de suivre les prescriptions de la Pharmacope Europenne, le pharmacien en charge de la libration value le risque associ la strilit en prenant en compte, notamment, les diffrents paramtres critiques lui permettant davoir une garantie suffisante en vue de la libration de la prparation. Les prparations injectables prpares partir de matires premires non apyrognes, lexclusion des spcialits pharmaceutiques striles, font lobjet dun essai des endotoxines bactriennes selon les exigences de la pharmacope. __________

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Chapitre 7 - Prparations de mdicaments contenant des substances dangereuses pour le personnel et lenvironnement
7.1. Principes 7.1.1. Les substances et prparations dangereuses, de nature biologique ou chimique, sont classes en plusieurs catgories 1 selon la nature du risque dintoxication et ltiquetage requis. Le risque li la ralisation de la prparation dpend de la nature du produit et augmente avec : la concentration en produit risque et sa toxicit intrinsque ; la quantit de produit en contact direct avec lenvironnement ; la dispersion du produit dans lair ; le temps dexposition.

7.1.2. La protection des personnes qui manipulent ces produits est assure par la mise en place dune organisation approprie. Lexposition aux produits risque peut se faire : par contact direct (en particulier en cas de piqre accidentelle); par ingestion ; par mission de vapeurs ; par arosolisation ; par mission de poussires ; par mission dlments biologiques (bactries, virus, mdicaments contenant tout ou partie des Organismes Gntiquement Modifis).

Les risques de contact diffrent selon que la manipulation des produits concerne des liquides ou des poudres (cf. chapitre 7.5.). 7.1.3. Les prparations contenant des substances dangereuses suivent les rgles gnrales du prsent guide ainsi que celles des bonnes pratiques de pharmacie hospitalire 2 . En outre, les mdicaments radiopharmaceutiques et les prparations striles sont manipuls selon leurs lignes directrices particulires (cf. chapitres 6 et 9 du prsent guide). 7.2. Personnel Le personnel manipulant des substances dangereuses est qualifi et rgulirement form. Une formation initiale et continue spcifique est donne au personnel concernant la nature des produits manipuls, les risques encourus et les dispositifs de protection adapts. Cette formation sapplique galement au personnel affect au nettoyage, lentretien, au rapprovisionnement de la zone, au transport des dchets. La protection des femmes enceintes ou allaitantes doit tre assure dans les conditions prvues par le droit du travail3. Lhabillage et les quipements sont adapts l'usage et au risque potentiel encouru, notamment au cours des oprations de nettoyage de lintrieur de la zone de travail et de changement de matriel.

Articles L. 5132-2 et R. 5132-46 du CSP Arrt du 22 juin 2001 et B.O. MES n 2001-BOS 2 bis 3 Dcret n 2001-97 du 1er fvrier 2001 (JO 03/02/2001) tablissant les rgles particulires de prvention des risques cancrognes, mutagnes ou toxiques pour la reproduction et modifiant le code du travail
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Une surveillance mdicale adapte et rgulire est mise en place notamment au niveau immunologique, cutan, des muqueuses, des risques dallergie, des effets embryotoxiques, gnotoxiques ou sur la fonction de reproduction. Les incidents de manipulation lors de la prparation, du contrle ou de la dlivrance de produits risque font lobjet dun enregistrement par le mdecin du travail et le pharmacien selon une procdure approprie. Un kit de dcontamination et une trousse durgence en cas daccident sont disponibles sur place. Il comporte notamment sa procdure dutilisation. 7.3. Locaux Les locaux sont ddis cette activit de prparation contenant des substances dangereuses, sauf exception justifie. En ce qui concerne les prparations striles, les locaux rpondent galement aux dispositions du chapitre 6 "Prparation de mdicaments striles". La protection du produit, du personnel et de l'environnement est assure, notamment par la mise en place d'un systme d'assurance qualit. Pour ces prparations contenant des substances dangereuses, le principe des fabrications par campagne dans les mmes locaux peut tre accept condition que des prcautions particulires soient prises en termes de validations pralables et dapplication des procdures de nettoyage, dcontamination et de dsinfection des locaux, des quipements et des matriels utiliss. En ce qui concerne les mdicaments radiopharmaceutiques, les locaux rpondent galement aux dispositions du chapitre 9 "Prparation de mdicaments radiopharmaceutiques". Les locaux sont identifis par une signalisation informative approprie (pictogrammes avec prcautions, risques, ). La communication entre les diffrents locaux se fait par des sas adapts et des dispositifs audio/visuels appropris. Il est important que les pices permettent un contact visuel entre les oprateurs pour faciliter la mise en uvre de mesures correctives rapides en cas dincident. Les mouvements dentre et de sortie des matires premires, des articles de conditionnement, des produits, du matriel et du personnel se font sans remettre en cause la scurit du dispositif de protection. Le local de stockage des matires premires et articles de conditionnement permet de limiter le nombre de ces matriaux dans le local de prparation et ainsi de faciliter le nettoyage et dviter les risques de bris ou de confusion. Les transferts se font par lintermdiaire de conteneurs hermtiques tiquets permettant un transfert scuris. Toutes les surfaces (murs et sols, plans de travail, etc.) sont conues pour une parfaite inertie chimique vitant les risques dadsorption ou de fixation des produits risque et sont faciles nettoyer. Les vacuations deau et de fluides disposent de systmes appropris pour viter la contamination de lenvironnement. Le systme de ventilation des locaux est indpendant et galement conu de faon viter la contamination de lenvironnement. Les renouvellements dair sont suffisants pour viter la contamination du local de prparation (cf. chapitre 6 "Prparation des mdicaments striles") et viter laccumulation de produits toxiques. La zone est en dpression par rapport lenvironnement extrieur, sauf en cas demploi dun systme de transfert tanche lintrieur de la ZAC place en surpression.

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Les diffrentiels de pression des locaux sont concevoir la fois pour permettre de garantir la strilit du produit fini (pour les prparations striles) et le confinement des contaminants chimiques toxiques. Une zone de nettoyage du matriel et des quipements est spcialement affecte aux produits risque. 7.4. Matriels Selon les produits et la nature des oprations effectues, les matriels et les dispositions mis en uvre sont adapts aux risques encourus (risque de contamination croise, risque de biocontamination, risque de contact cytotoxique,). Le risque dpend galement de la mthode de travail retenue. En ce qui concerne les prparations striles et les mdicaments radiopharmaceutiques, les matriels rpondent galement aux dispositions des chapitres correspondants. Les matriels de prparation, non usage unique, utiliss pour les produits risque sont ddis cette activit. Ils sont faciles nettoyer pour limiter la contamination chimique. Les postes de scurit microbiologique sont de type vertical, adapts la fabrication des produits risque avec une vacuation extrieure approprie la protection de lenvironnement et sans possibilit de mise en circulation dans le rseau dair ambiant de ltablissement ou de lofficine. Ils sont dans un environnement adapt pour la ralisation de prparations striles (cf. chapitre 6 "Prparation des mdicaments striles"). Lorsque le poste de scurit microbiologique est au repos, un dispositif de fermeture appropri est ncessaire pour viter tout risque ventuel de dissmination hors du poste de travail. Pour les prparations pulvrulentes non striles, les isolateurs sont en dpression. Lenvironnement peut tre non class mais accs contrl. Les enceintes sont conues pour que les filtres soient remplacs et que la maintenance soit assure en limitant la contamination. 7.5. Prparation La mthode de prparation est matrise, valide pour limiter les risques de contamination des locaux de prparation. Cette validation peut sappuyer notamment sur des contrles denvironnement adapts. Le risque dexposition lors de la manipulation de substances dangereuses peut tre class en 3 niveaux : Risque faible (forme liquide) Injection dans un contenant clos Risque Modr (forme liquide) Ouverture des ampoules Risque lev (forme pulvrulente)

Opration utilisant des poudres en systme Dissolution dans un contenant Injection dans un contenant ouvert par exemple : clos ouvert pese, pulvrisation, Transfert clos de solutions entre Dissolution dans un rpartition plusieurs contenants contenant ouvert Filtration en rcipient clos ligne dans un Filtration dans un contenant ouvert

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Les mthodes de prparation et les mesures de protection des contaminations chimiques et microbiologiques (cf. chapitre 6 "Prparation des mdicaments striles") sont adaptes en fonction de ces 3 niveaux. Les mthodes de prparation comportant le risque le plus faible sont privilgier. Un systme de protection adapt est utilis : poste de scurit microbiologique vertical, isolateur ou tout autre systme protgeant les personnes, le produit et lenvironnement. La sparation entre loprateur et les produits toxiques est privilgier pour liminer les risques de contact. La qualit des gants, seul contact direct entre le produit et loprateur, assure une protection maximale. Il est recommand dutiliser de prfrence un conditionnement en flacons bouchons percutables et/ou quips de dispositifs de transfert par rapport aux ampoules quand ils sont disponibles. Les mthodes de nettoyage sont appropries et valides. 7.6. Conditionnement Lintervalle de temps entre le dbut de la prparation et le conditionnement est le plus court possible. Si possible les prparations contenant des substances dangereuses sont prsentes prtes lemploi, cest dire avec le perfuseur ou le dispositif dadministration connect et purg avec le solvant de dilution afin que le personnel infirmier puisse effectuer ladministration sans risque. Lemballage secondaire assure la protection de la prparation dans son emballage primaire. Lutilisation et les caractristiques de lemballage secondaire sont dtermines en fonction des risques de dtrioration de lemballage primaire jusqu son utilisation et notamment en cas de bris ou de fuite. La fermeture de chaque emballage est contrle. 7.7. Etiquetage Ltiquetage suit les rgles gnrales des prsentes bonnes pratiques et de la rglementation en vigueur. Il comporte, de plus, les mentions permettant dindiquer les conditions particulires de conservation, de transport et dlimination, de manipulation et les risques(s) encouru(s). 7.8. Contrle Les mmes prcautions que celles dfinies pour la ralisation de la prparation conduisent ltablissement de procdures particulires concernant la protection du personnel, lchantillonnage et les contrles de matires premires, et des prparations termines. 7.9. Transport des prparations contenant des substances dangereuses Les prparations sont transportes, dans des conditions ne prsentant aucun risque pour les personnes et lenvironnement et dans des conditions maintenant la qualit de la prparation (temprature, dlai, protection contre la lumire si ncessaire). Aprs le transport, chaque fois que cela est possible, labsence de contamination chimique du conditionnement par les produits risque est vrifie. 7.10. Rejets et dchets Llimination des dchets toxiques est conforme la rglementation en vigueur. Des dispositions adaptes sont prises pour liminer ou traiter les effluents en provenance des locaux de prparation. Une zone spciale est prvue pour les vtements contamins qui sont nettoys sparment sils ne sont pas usage unique. Les tenues usage unique sont

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recommandes compte tenu des difficults de validation du nettoyage et de la dcontamination chimique ncessaires une utilisation multiple. Tous les dchets de produits provenant de la prparation sont disposs dans des rcipients spciaux rservs cet effet et tiquets avant dtre limins. La dure de stockage des dchets est limite dans le temps. 7.11. Gestion des anomalies et des rclamations Aucune prparation nest libre et distribue avant que le pharmacien en charge de cette libration ait certifi quelle rpond aux spcifications tablies. Les rclamations concernant les prparations contenant des substances dangereuses dlivres sont examines, conformment au chapitre 4.3. du prsent guide. Toute prparation non conforme est identifie, isole et conserve dans une protection adquate jusqu la dtermination de la cause de la non-conformit. Toute anomalie est examine et enregistre. Une action corrective est mise en uvre dans les meilleurs dlais. Si la non conformit nest pas due une erreur de manipulation ni un non-respect du mode opratoire et si lanomalie a entran des effets indsirables graves ou inattendus non rpertoris dans la bibliographie, une dclaration est faite au centre rgional de pharmacovigilance. 7.12. Documents En complment de la documentation dcrite pour lensemble des prparations au chapitre 3 "Gestion de la qualit et documentation", certaines procdures spcifiques sont mises en uvre : Les mesures de protection et de scurit ; La mise jour des fiches de donnes de scurit ; La conduite tenir en cas dincident en cours de fabrication, de dfaillance dun dispositif, etc. ; Le nettoyage et inactivation si possible des produits risque sur les surfaces inertes ; L'limination des dchets ; La rception demballages endommags ; La destruction des produits prims et/ou non administrs.

Les interventions du personnel tranger au service, et notamment, celui des services dentretien et de maintenance sont enregistres. La liste des antidotes, lorsquils existent, est tablie. __________

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Partie III - Lignes directrices spcifiques aux pharmacies usage intrieur

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Chapitre 8 - Prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales, y compris prparations de mdicaments exprimentaux
8.1. Principes 8.1.1.Les pharmacies usage intrieur peuvent tre autorises pour la ralisation des prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales mentionnes larticle L. 5126-11, y compris la prparation des mdicaments exprimentaux mentionne larticle L. 5126-5, conformment aux dispositions lgislatives et rglementaires en vigueur (articles L. 5126-5, L. 5126-11, R. 5126-9 et R. 5126-16 du CSP). Dans ce cas, lautorisation prcise la forme pharmaceutique ou, dfaut, la nature des produits, ainsi que les oprations ralises (par exemple : prparation, conditionnement y compris tiquetage et r-tiquetage). 8.1.2.Les promoteurs de recherches biomdicales informent pralablement le pharmacien assurant la grance dune pharmacie dun tablissement de sant des modalits de ces recherches et des conditions ventuelles de ralisation de prparations destines ces recherches (articles L. 5126-11 et R. 1123-64 du CSP). Le pharmacien obtient notamment du promoteur les renseignements ncessaires la ralisation des prparations et leurs contrles ainsi qu' la rdaction des procdures et instructions ncessaires. Le promoteur a accs au systme dassurance de la qualit de la PUI pour la prparation des mdicaments exprimentaux. 8.1.3.Lanalyse de faisabilit (cf. chapitre 3.1.2.1. et 3.4.1. du prsent guide) est pralable toute ralisation de prparations et repose en partie sur les informations transmises par le promoteur au pharmacien assurant la grance de la pharmacie usage intrieur, conformment aux exigences rglementaires. Le pharmacien peut refuser une prparation selon les principes dicts dans le chapitre 1.1.3. du prsent guide. 8.1.4.Ce chapitre sapplique galement : aux spcialits pharmaceutiques faisant lobjet dun dconditionnement / reconditionnement dans le cadre de la recherche biomdicale en vue de la prparation de mdicaments exprimentaux ; aux prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales (voir glossaire du prsent guide) et qui ne sont pas des mdicaments exprimentaux.

Ces prparations sont ralises conformment aux principes gnraux prcdemment noncs (chapitres 1 5 du prsent guide), ainsi quaux lignes directrices particulires du prsent guide le cas chant. Le promoteur veille ce que les prparations soient conformes la demande dautorisation de recherche biomdicale mentionne larticle L. 1123-8 du CSP et quelles aient une qualit et une prsentation appropries aux objectifs de la recherche, en tenant compte de lorigine des produits quils aient ou non une autorisation de mise sur le march et quils aient ou non fait lobjet dun reconditionnement. 8.1.5.Conformment aux dispositions de larticle R. 5126-9, les oprations de prparation, de conditionnement et de libration des lots de prparations de mdicaments exprimentaux et de prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales sont effectues conformment aux textes en vigueur (articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du CSP, points 38 42 de la ligne directrice Fabrication des mdicaments exprimentaux lannexe de la dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication), ainsi qu'aux dispositions du prsent guide (chapitres

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1 5 et lignes directrices particulires), le cas chant, sous rserve des dispositions spcifiques prvues par le prsent chapitre. Les dispositions de la ligne directrice Fabrication des mdicaments exprimentaux lannexe de la dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication sont adaptes par le prsent guide aux conditions de ralisation de ces prparations par les PUI. Les points non repris dans les chapitres gnraux sont prsents ci-dessous aux points 8.1.6. 8.1.14. 8.1.6.Toute prparation ne peut tre effectue que sur commande du promoteur au pharmacien. Elle est formule par crit et suffisamment prcise pour viter toute ambigut. 8.1.7.Les prparations de mdicaments exprimentaux sont en gnral conditionnes individuellement pour chaque personne qui se prte la recherche biomdicale. Le nombre dunits conditionner est spcifi avant le dbut des oprations de conditionnement ; il tient compte du nombre dunits ncessaires la ralisation des contrles de la qualit et du nombre dchantillons conserver. Un bilan comparatif est tabli pour sassurer que les bonnes quantits de produits ont t utilises chaque tape des oprations. 8.1.8.Cas du mdicament utilis comme rfrence : Si un mdicament doit subir des modifications, des donnes sont disponibles (par exemple : stabilit, dissolution comparative, biodisponibilit) pour prouver que ces modifications naltrent pas de manire significative les caractristiques initiales de qualit du mdicament. La date de premption indique sur le conditionnement dorigine du mdicament utilis comme rfrence peut ne plus tre valable si le produit a t reconditionn dans un conditionnement diffrent, noffrant pas une protection quivalente, ou ntant pas compatible avec le mdicament. Une date limite dutilisation adquate est alors dfinie et justifie. 8.1.9.Oprations de mise en insu pour exprimentaux et code de randomisation : les prparations de mdicaments

Un soin particulier est apport la manipulation des produits durant et aprs toute opration de mise en insu. A loccasion de la mise en insu des produits, des systmes sont mis en place afin de garantir que cette procdure est assure et maintenue, tout en permettant, si ncessaire, leur identification et lidentification de leurs numros de lots avant lopration de mise en insu. Il convient galement de prvoir avec le promoteur un systme didentification rapide du produit en cas durgence. La libration des prparations mises en insu saccompagne notamment dune vrification en bonne et due forme de la similitude daspect et de toute autre caractristique requise des diffrentes prparations compares. Des procdures dcrivent les modes dobtention, de scurisation, de diffusion, dutilisation et de conservation de tout code de randomisation utilis pour le conditionnement des prparations de mdicaments exprimentaux ainsi que le systme de leve de linsu. Il convient de conserver les enregistrements correspondants. 8.1.10.Ltiquetage des prparations de mdicaments exprimentaux rpond aux textes en vigueur (article R. 5121-16 du CSP et arrt du 24 mai 2006 fixant le contenu de ltiquetage des mdicaments exprimentaux ou points 26 33 de la ligne directrice Fabrication des mdicaments exprimentaux lannexe de la dcision Afssaps relative aux bonnes pratiques de fabrication). Ltiquetage des prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales rpond aux dispositions de lannexe A A.5.

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8.1.11.Pour lchantillothque des prparations de mdicaments exprimentaux, il sera conserv des chantillons de chaque lot conditionn et de chaque priode de la recherche, y compris pour les produits mis en insu, jusqu ce que le rapport final de la recherche biomdicale ait t rdig pour permettre, le cas chant, la confirmation de lidentit du produit dans le cadre dinvestigations portant sur des rsultats dessai incohrents. 8.1.12.Les oprations de rclamations, rappels, retours et destruction des prparations de mdicaments exprimentaux sont effectues dans des conditions dfinies par le promoteur et spcifies dans des procdures crites. 8.1.13.Avant leur mise disposition linvestigateur du lieu de recherches, les prparations de mdicaments exprimentaux restent sous la responsabilit du promoteur tant que la procdure de libration du lot par le pharmacien na pas t effectue ( feu vert technique ). Cette tape de libration est consigne dans le dossier de lot de la prparation (cf. annexe A A.9.4) et la documentation correspondante est conserve dans les dossiers de la recherche par le promoteur. Cette procdure seffectue sans prjudice de lautorisation par le promoteur pour lutilisation dans lessai clinique des mdicaments dans le respect des exigences nonces dans la demande dautorisation de la recherche mentionne larticle L. 1123-8 du CSP ( feu vert rglementaire ). Le pharmacien tablit un inventaire dtaill des dispensations quil effectue. 8.1.14.La destruction des mdicaments exprimentaux non utilises ne peut tre ralise sans laccord crit pralable du promoteur qui est responsable de cette opration. Les quantits dispenses de mdicaments exprimentaux et les quantits utilises et retournes de prparations sont enregistres, comptabilises et vrifies pour chaque lieu de recherches et pour chaque priode de la recherche, par le promoteur. La destruction des mdicaments exprimentaux non utiliss est effectue par lieu de recherches ou par priode de la recherche aprs que les carts constats entre les quantits mentionnes ci-dessus ont t tudis et motivs de faon satisfaisante et quun bilan comparatif a t accept. Les oprations de destruction sont enregistres afin de pouvoir tre comptabilises. Il appartient au promoteur de conserver les dossiers affrents ces oprations. Lors de la destruction des prparations de mdicaments exprimentaux, le pharmacien remet au promoteur un certificat dat ou une attestation confirmant la ralisation de cette opration. Ces documents identifient clairement, ou permettent dassurer la traabilit des lots et/ou du nombre de personnes incluses dans la recherche biomdicale concerns, ainsi que les quantits effectivement dtruites. __________

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Chapitre 9 - Prparations de mdicaments radiopharmaceutiques


9.1. Principes 9.1.1.Les dispositions nonces dans les chapitres prcdents "Prparation", "Contrle" "Gestion de la qualit et documentation", "Prparation des mdicaments striles", "Prparation de mdicaments contenant des substances dangereuses pour le personnel et lenvironnement", "Prparations rendues ncessaires par les recherches biomdicales, y compris prparations de mdicaments exprimentaux", sappliquent la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques, sous rserve des dispositions spcifiques prvues par le prsent chapitre. En complment, les proprits particulires de ces mdicaments lies leur caractre radioactif et les textes lgislatifs et rglementaires qui les rgissent impliquent des prcautions particulires et lobservation de dispositions spcifiques pour leur mise en uvre. Ces dispositions sont prcises dans le prsent chapitre. 9.1.2.La prparation des mdicaments radiopharmaceutiques est conforme aux exigences des textes en vigueur relatifs la protection sanitaire de la population et des travailleurs, dune part, et des personnes exposes des fins mdicales, dautre part, contre les dangers rsultant des rayonnements ionisants, ainsi quaux dispositions nationales qui sy rapportent. 9.1.3.Seuls les radiopharmaciens, exerant au sein d'une pharmacie usage intrieur1 et ayant reu une dlgation crite du pharmacien grant la PUI, peuvent avoir la responsabilit technique de la prparation et du contrle des mdicaments radiopharmaceutiques. 9.1.4.L'organisation du systme qualit relatif aux prparations radiopharmaceutiques est cohrent et complmentaire avec celui des autres activits de la PUI et de l'activit de mdecine nuclaire dans l'tablissement de sant. Il est conforme la rglementation spcifique des mdicaments radiopharmaceutiques en vigueur. 9.1.5.Compte tenu du risque inhrent aux rayonnements ionisants lors des reconstitutions et des prparations de mdicaments radiopharmaceutiques, ces reconstitutions et prparations sont raliser dans les locaux de prparation ddis la radiopharmacie, en tenant compte des obligations existantes en matire de radioprotection. 9.2.Personnel Lorsquils effectuent les tches relatives la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques, les prparateurs en pharmacie et les autres catgories de personnels spcialiss 2 sont placs sous l'autorit technique du radiopharmacien. Tout personnel intervenant dans ces oprations de prparation figure dans lorganigramme fonctionnel de la radiopharmacie. Son activit fait lobjet dune fiche de poste. Pour toutes les activits de prparation de mdicaments radiopharmaceutiques, les mesures de radioprotection du personnel mises en place rpondent aux textes en vigueur en particulier concernant la surveillance mdicale spcialise (cf. Code du Travail).

Article R. 5126-9 du CSP et arrt du 1er dcembre 2003 relatif aux qualifications et la formation des pharmaciens utilisant des mdicaments radiopharmaceutiques dans les tablissements de sant et les syndicats interhospitaliers Article L. 5126-5 du CSP

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Les instructions d'hygine, de scurit et de radioprotection sont mises la disposition du personnel. La tenue vestimentaire et les quipements des personnels sont adapts aux oprations effectues et au risque potentiel encouru. L'ensemble du personnel (y compris celui affect au nettoyage et la maintenance) employ dans des zones o sont effectues les prparations des mdicaments radiopharmaceutiques et leurs contrles reoit une formation initiale et continue adapte, en particulier en radioprotection et en hygine. Le personnel affect la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques reoit une formation initiale et continue en radiopharmacie et en radioprotection des personnels, des patients, du public et de lenvironnement. 9.3. Locaux et quipements 9.3.1.Principes Les locaux de la radiopharmacie implants dans un service de mdecine nuclaire sont des locaux pharmaceutiques rattachs la PUI et rpondent ce titre aux exigences des textes en vigueur1, notamment en ce qui concerne la scurit des personnels concerns. Ces locaux rpondent galement aux exigences des textes en vigueur relatifs aux installations utilisant des radiolments artificiels en sources non scelles. Ils sont soumis, comme lensemble de linstallation utilisant des radionuclides en sources non scelles, lautorisation pralable de lAutorit de sret nuclaire dlivre une personne physique en charge de lactivit nuclaire. Les locaux et les quipements de la radiopharmacie sont conus et adapts en fonction de la nature et du nombre des oprations effectuer ainsi que des exigences de qualit. 9.3.2.Organisation gnrale La radiopharmacie dispose de locaux techniques permettant la livraison, la dtention, la prparation et la reconstitution, le contrle, des mdicaments radiopharmaceutiques et la gestion des dchets radioactifs. Ces locaux respectent, pour des raisons de radioprotection et dhygine, des rgles damnagement, dquipement et dorganisation spcifiques. Ils sont identifis par une signalisation approprie de radioprotection et dhygine, et conformes aux exigences des textes en vigueur. Leur accs est limit aux personnes autorises par le radiopharmacien et par la personne physique en charge de lactivit nuclaire autorise, en accord avec le chef de service de la pharmacie. Les mouvements d'entre et de sortie des produits, des matriels et des personnels font l'objet de procdures crites, en conformit avec les rgles de radioprotection et d'hygine. La radiopharmacie dispose galement d'un local destin la documentation se rapportant son activit, notamment les registres rglementaires, procdures, modes opratoires, etc. 9.3.3.Local de livraison Le local o s'effectuent les livraisons permet d'assurer la mise en scurit jusqu prise en charge des trousses, prcurseurs, gnrateurs et autres produits lorsque leur livraison a lieu en dehors de ses heures d'ouverture2.

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Article R. 5126-11 du CSP Article R. 5126-11 du CSP

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9.3.4.Locaux de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques Les locaux de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques sont placs en dpression par rapport l'environnement extrieur, le cas chant, conformment aux textes en vigueur en matire de radioprotection. Du fait de la nature des radionuclides et des contraintes de radioprotection, le stockage des gnrateurs et prcurseurs est effectu dans un local rpondant aux conditions prvues par les textes en vigueur en matire de radioprotection. Ces locaux sont munis dun sas daccs permettant au personnel de revtir la tenue de travail adquate et de respecter les mesures dhygine en vigueur pour ce type de prparations. Des carts de pression entre les locaux et les sas doivent exister afin de garantir une qualit microbiologique et particulaire correspondant aux classes exiges et aux textes en vigueur en matire de radioprotection. Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diffrence de pression sont quipes dun indicateur de pression, si possible reli un systme dalarme, dont les valeurs sont rgulirement releves et consignes. Des contrles microbiologiques et particulaires des enceintes, des hottes, des quipements et des locaux sont effectus et les rsultats de ces contrles sont archivs. Des contrles de radioprotection doivent tre effectus rgulirement dans les locaux de la radiopharmacie. Les modalits et la priodicit de ces contrles sont dfinies par les textes en vigueur. 9.3.4.1. Prparation aseptique en systme clos Les tapes de prparation aseptique en systme clos sont conduites dans des enceintes blindes, ventiles en dpression, et places dans un environnement contrl au minimum de classe D et quipes de sas pour lentre du matriel et des produits. Ces enceintes sont adaptes aux activits, aux types et l'nergie des rayonnements mis par les radionuclides utiliss, et pourvues de dispositifs de filtration. 9.3.4.2. Prparation aseptique en systme ouvert Les tapes de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques en systme ouvert sont conduites dans des hottes flux dair laminaire vertical (classe A), places dans un environnement contrl au minimum de classe C. Ces hottes sont adaptes aux activits, aux types et lnergie des rayonnements mis par les radionuclides utiliss. 9.3.4.3. Filtration strilisante Le procd de prparation utilis pralablement la filtration strilisante et son environnement sont choisis de faon limiter les risques de contamination microbienne et dexposition aux rayonnements ionisants. Ils font rgulirement lobjet de contrles appropris. Ltape de filtration strilisante est conduite dans une hotte flux dair laminaire vertical (classe A), place dans un environnement contrl au minimum de classe C. Cette hotte est adapte aux activits, aux types et lnergie des rayonnements mis par les radionuclides utiliss. Les oprations qui suivent la filtration strilisante sont ralises dans des conditions aseptiques. 9.3.5.Local de contrle Les contrles des prparations radiopharmaceutiques sont raliss dans un local spcifique situ dans la zone rglemente. Si la conception des locaux le permet, un guichet transmural fait communiquer ce local de contrle avec le local de prparation.

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9.3.6.Local de stockage des dchets radioactifs Les dchets radioactifs de la radiopharmacie sont stocks en dcroissance dans le local prvu cet effet dans le plan de gestion des dchets radioactifs de ltablissement. 9.4. Matriels Le matriel permettant d'assurer la radioprotection lors des diffrentes oprations de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques (pot dlution blind, protge flacon blind, protge seringue blind, pince pour la manipulation distance, etc.) est en nombre suffisant et adapt la nature et lnergie des rayonnements des radionuclides manipuls. Des appareils de mesure de rayonnement ambiant et de recherche de contamination radioactive sont mis disposition. Le matriel utilis pour les mesures d'activit fait lobjet dune maintenance rgulire et de contrles de qualit effectus, conformment aux textes en vigueur, sous la responsabilit de la personne physique en charge de lactivit nuclaire autorise en liaison avec le radiopharmacien. Le matriel ncessaire pour raliser les contrles de qualit est disponible et rgulirement contrl. La traabilit des oprations de maintenance et de contrle de qualit de tous ces appareils est assure. 9.5. Prparation 9.5.1.Commande, approvisionnement et rception Les commandes et les approvisionnements des prcurseurs et gnrateurs sont effectues par la personne physique en charge de l'activit nuclaire autorise, qui peut dlguer la responsabilit de la commande un radiopharmacien ou un mdecin nuclaire. Les activits commandes des prcurseurs et gnrateurs sont strictement en rapport avec leur utilisation afin de ne stocker que le minimum de sources radioactives. La rception des prcurseurs, et gnrateurs est enregistre sur un registre des entres indiquant lactivit reue la date et lheure de rception. 9.5.2.Prparation Les prparations radiopharmaceutiques striles ntant pas strilises dans leur rcipient final, toutes les oprations sont conduites de faon aseptique. Des dispositions sont prises et suivies pour viter toute contamination radioactive croise. La prparation est effectue conformment aux recommandations existantes du fabricant et selon les procdures crites et valides par le radiopharmacien. Toute indication d'activit indique la date et lheure exacte de la mesure. Les mentions portes sur ltiquetage de la prparation et de lunit de dispensation permettent dassurer la complte traabilit du mdicament. 9.6. Contrle des prparations termines 9.6.1.Contrles Les contrles de qualit sont raliss, autant que possible, par une personne diffrente de celle qui a prpar le mdicament radiopharmaceutique. Ils permettent de vrifier la conformit aux conditions de prparation dfinies au chapitre 9.5.2.

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Les contrles sont effectus conformment aux recommandations existantes du fabricant et/ou du RCP et selon les procdures crites et valides par le radiopharmacien, en tenant compte des monographies de la pharmacope quand elles existent. La priodicit de ces contrles est dfinie par le radiopharmacien. Le fait que certains produits sont expdis avant lachvement de tous les contrles ne supprime pas lobligation pour le radiopharmacien de prendre une dcision, formellement enregistre, concernant la conformit du lot. Dans ce cas, une procdure crite prcise toutes les donnes relatives la prparation et au contrle de la qualit qui sont examiner avant lexpdition du lot. Une autre procdure dcrit galement les mesures prendre si des rsultats non satisfaisants sont obtenus aprs lexpdition et/ou aprs la dispensation. 9.6.2.Date et heure limites d'utilisation Il est ncessaire de prciser pour chaque prparation la date et lheure limite dutilisation. 9.6.3.Etiquetage L'tiquette des prparations radiopharmaceutiques comporte au minimum : la dnomination de la prparation radiopharmaceutique ; le numro de lot ; l'activit ; le volume ; la date et l'heure exactes de mesure la fin de la prparation ; la date et l'heure limite exactes d'utilisation ; le symbole signalant la prsence de substances radioactives ( trisecteur normalis ).

9.6.4.chantillothque Lchantillothque nest pas applicable pour les prparations radiopharmaceutiques. 9.7.Dossier de lot de la prparation Le dossier de lot permet dassurer la traabilit des prcurseurs, des gnrateurs et des matires premires utilises. Les informations suivantes sont enregistres, pour chaque lot prpar, sur une fiche de prparation, une fiche dtiquetage et une fiche de contrle qui sont regroupes dans le dossier de lot de la prparation comportant les lments de lannexe A A.9., ainsi que les lments complmentaires suivants : 9.8.Libration La libration de la prparation radiopharmaceutique est effectue par le radiopharmacien ou par les personnes qu'il aura nommment habilites leffectuer, au vu des donnes enregistres dans le dossier de lot de la prparation. Aucune prparation nest libre et dlivre avant que le pharmacien en charge de cette libration ait certifi quelle rpond aux spcifications tablies aux chapitres 9.6. et 9.7. Toute prparation non conforme est considre, aprs recherche des causes de lanomalie, comme un dchet radioactif et traite comme tel (cf. chapitre 9.10.). la dnomination de la prparation radiopharmaceutique ; la date et lheure de la prparation ; les matires premires utilises (dnomination, numro de lot, quantit ou activit) ; les rsultats des contrles (avant et aprs libration); la date de libration de la prparation et le nom et la signature du radiopharmacien qui la libre.

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9.9. Stockage et transfert des prparations radiopharmaceutiques 9.9.1.Stockage Les prparations radiopharmaceutiques sont stockes dans un local rpondant aux conditions prvues par les textes en vigueur, notamment en terme de radioprotection, et compatibles avec leurs spcifications. La dure et les conditions de conservation aprs marquage sont conformes aux recommandations existantes du fabricant et selon les procdures crites et valides par le radiopharmacien. 9.9.2.Transfert des prparations radiopharmaceutiques Si la conception des locaux le permet, un guichet transmural blind entre le local de prparation et la salle d'administration du service de mdecine nuclaire est fortement recommand. Tout transfert au lieu d'administration est effectu dans une protection adquate rpondant aux normes de radioprotection et dasepsie. 9.10.Gestion des dchets radioactifs Tous les dchets radioactifs ou potentiellement radioactifs produits lors de la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques sont tris, isols et conservs afin de ne pas tre utiliss en attendant leur limination selon les textes en vigueur. Un registre des sorties permet de tracer leur devenir. 9.11.Gestion des anomalies et des rclamations Les rclamations concernant les prparations dlivres sont examines conformment au chapitre 4.3. du prsent guide. Toute prparation non conforme est identifie, garde et isole dans une protection blinde jusqu la dtermination de la cause de la non conformit. Toute anomalie est enregistre et examine. Une action corrective est planifie. Si la non conformit nest pas due une erreur de manipulation ou un non respect du mode opratoire, une dclaration est faite au centre rgional de pharmacovigilance. Toute anomalie, incident ou accident lors de la prparation entranant une contamination radioactive ou une irradiation potentielle ou effective est notifie et signale la personne comptente en radioprotection de ltablissement, la personne physique en charge de l'activit nuclaire autorise, au radiopharmacien et au mdecin du travail. __________

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Partie IV Annexes

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Annexe A - Contenu des Documents


A.1. Enregistrements et contrles rception des matires premires et articles de conditionnement Les enregistrements et les contrles rception comportent : A.1.1. la dnomination du produit inscrit sur le bon de livraison et sur les rcipients ; A.1.2. la date de rception ; A.1.3. la dnomination du fournisseur et si possible la dnomination du fabricant dorigine; A.1.4. le numro de lot du fabricant ou du fournisseur ou son numro de rfrence ; A.1.5. la quantit totale et le nombre de rcipients reus ; A.1.6. tout autre commentaire pertinent (par exemple ltat des rcipients) ; A.1.7. le certificat danalyse comportant les rsultats numriques et qualitatifs obtenus, dat, sign et valide selon les spcifications dfinies au point 2 ci-dessous, correspondant au lot fourni et mentionnant le nom et ladresse du fournisseur de la matire premire et le cas chant le nom et ladresse du fabricant dorigine. A.2. Spcifications des matires premires et des articles de conditionnement Les spcifications des matires premires et des articles de conditionnement comportent, en fonction des cas : A.2.1. leur description ; A.2.2. la dnomination du fournisseur et si possible la dnomination du fabricant d'origine ; A.2.3. la rfrence une monographie de la pharmacope, quand elle existe; A.2.4. la dnomination utilise dans la pharmacie et le numro de code interne ; A.2.5. des instructions pour lchantillonnage et le contrle ou les rfrences des procdures correspondantes ; A.2.6. les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites dacceptation ; A.2.7. les conditions et les prcautions ventuelles de stockage, ainsi que lexistence de fiches de donnes de scurit (Directive n 2001/58/CE du 27 juillet 2001) et lappartenance une liste de substances vnneuses ; A.2.8. la dure maximale de stockage avant recontrle (en labsence de date de premption indique en clair sur le conditionnement par le fabricant ou par le fournisseur). A.3. Spcifications des prparations termines Les spcifications des prparations termines comportent, en fonction des cas : A.3.1. l'identification de la prparation (dnomination, forme pharmaceutique, dosage en substance(s) active(s)) ; A.3.2. la composition qualitative et quantitative ; A.3.3. les rfrences des matires premires (cf. spcifications des matires premires) ; A.3.4. les caractristiques du conditionnement ; A.3.5. le nombre d'units prpares par lot ; A.3.6. les instructions dchantillonnage et de contrle avec les limites d'acceptation ou la rfrence des procdures correspondantes ; A.3.7. les conditions et les prcautions ventuelles de conservation ; A.3.8. la dure de conservation ; A.3.9. les conditions d'utilisation et la voie d'administration ; A.3.10. l'ensemble des donnes ou rfrences bibliographiques qui ont dtermin la faisabilit de la prparation.

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A.4. Dossier de spcifications du mdicament exprimental Outre les spcifications des prparations termines, le dossier de spcification du mdicament exprimental (voir glossaire du prsent chapitre) comprend ou fait rfrence aux documents suivants : A.4.1. les spcifications et mthodes analytiques pour les matires premires, les articles de conditionnement, les produits intermdiaires, les produits vrac et les produits finis ; A.4.2. les mthodes de fabrication ; A.4.3. les contrles en cours et leurs mthodes ; A.4.4. un exemplaire dtiquette approuve ; A.4.5. les protocoles des recherches biomdicales concerns et les codes de randomisation, le cas chant ; A.4.6. les contrats de sous-traitance correspondants avec les donneurs dordre, le cas chant ; A.4.7. les donnes de stabilit ; A.4.8. les conditions de stockage et dexpdition. A.5. Etiquetage des prparations termines Dans lattente de ladoption des rgles relatives ltiquetage des prparations mentionnes larticle L. 5121-20 3 du CSP, l'tiquetage des prparations termines comporte les informations mentionnes aux articles R. 5125-45 et R. 5125-46 du CSP, ainsi que les recommandations suivantes : A.5.1. la dnomination, le nom et ladresse de la pharmacie usage intrieur de ltablissement ou de lofficine de pharmacie ayant ralis la dispensation ; A.5.2. la dsignation du mdicament : dnomination de la prparation, sa forme pharmaceutique, sa voie dadministration et son dosage en substance(s) active(s) ; A.5.3. le numro d'ordonnancier (inscrit lors de la dispensation pour les prparations magistrales destines un seul patient), et en cas de sous-traitance, le numro de lot de la prparation magistrale ralise, ou le numro de lot de la prparation ralise pour les autres prparations; A.5.4. la date limite d'utilisation ; A.5.5. le mode de conservation spcifique le cas chant ; A.5.6. des indications ventuelles aidant au bon usage de la prparation (posologie, mode d'utilisation, prcautions d'emploi, prsence dexcipient effet notoire) ; A.5.7. les mentions rglementaires selon l'article R. 5132-18 du CSP et, le cas chant, l'article R. 5121-16 du CSP. Si des conditions particulires dutilisation le justifient, la prparation est accompagne dune notice de bon usage. A.6. Instructions de prparation Les instructions de prparation comportent au moins : A.6.1. lendroit o est effectue la prparation et sont les principaux matriels et appareils utiliss ; A.6.2. les mthodes ou la rfrence des mthodes utiliser pour la mise en service du matriel (par exemple pour le nettoyage, lassemblage, ltalonnage, la dsinfection, la strilisation) ; A.6.3. la formulation unitaire et/ou des lots ; A.6.4. des instructions dtailles (ou modes opratoires) pour chaque tape de la prparation (par exemple la vrification, les prtraitements et la squence daddition des matires premires, les temps de mlange, les tempratures...) ; A.6.5. toute prcaution particulire observer.

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A.7. Instructions de conditionnement Les instructions de conditionnement comportent normalement les lments suivants ou portent les rfrences correspondantes : A.7.1. la dnomination de la prparation ; A.7.2. la description de la forme pharmaceutique et, le cas chant, le dosage en substance(s) active(s) ; A.7.3. la prsentation exprime en termes de nombre dunits ou de poids ou de volume de la prparation dans le rcipient final ; A.7.4. une liste complte de tous les articles de conditionnement ncessaires la production dun lot standard, y compris leurs quantits, formats et types, ainsi que le numro de rfrence des spcifications de chaque article ; A.7.5. le cas chant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement imprims et des modles indiquant o sont apposs le numro de lot et la date de premption des prparations ; A.7.6. les prcautions particulires observer, y compris l'examen soigneux pralable de la zone de conditionnement et du matriel pour sassurer de labsence de tout lment tranger au conditionnement ; A.7.7. une description des oprations de conditionnement et du matriel utiliser. A.8. Registre des prparations Le registre des prparations, distinct de lordonnancier destin lenregistrement des dispensations, comporte les informations suivantes dans lordre chronologique, sous forme crite ou informatise, renseigner lors de chaque prparation : A.8.1. un numro d'ordre (qui constitue le numro de lot), qui sera report sur lordonnancier lors de la dispensation ; A.8.2. la date de ralisation de la prparation avec, sil y a lieu, le nom et ladresse de la pharmacie sous-traitante; A.8.3. le prescripteur avec son adresse ou le service de soins de ltablissement ; A.8.4. le nom du patient et son adresse ou le nom et ladresse de lofficine de pharmacie ralisant la dispensation, ou le nom du service de soins de ltablissement pour les prparations magistrales, le nom du service de soins de ltablissement pour les prparations hospitalires et les autres prparations mentionnes dans le prsent guide ; A.8.5. la dnomination de la prparation avec sa composition qualitative et quantitative complte avec notamment son dosage en substance(s) active(s), sa forme pharmaceutique et son conditionnement ; A.8.6. le nombre d'units prpares par lot, avec indication de la masse, du volume et du nombre dunits de prise pour les formes unitaires ; A.8.7. lidentification de la personne ayant ralis la prparation avec, sil y a lieu, le nom et ladresse de la pharmacie sous-traitante. A.9. Dossier de lot de la prparation Les lments du dossier de lot, renseigner au moment o chaque action est ralise sont les suivants : A.9.1. Fiche de prparation, d'tiquetage et de contrle. Cette fiche qui peut tre compose de plusieurs feuillets comporte les informations suivantes renseigner : dnomination, dosage en substance(s) active(s) et forme pharmaceutique de la prparation ; numro de lot de la prparation ; date de ralisation de la prparation ;

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nom de la (des) personne(s) ayant ralis la prparation avec, sil y a lieu, le nom et ladresse de la pharmacie sous-traitante; date de premption ; matires premires utilises : dnomination et numro de lot ou nom et numro de lot de la spcialit pharmaceutique utilise; quantits ou volumes thoriques prpars ; quantits peses ou volumes mesurs (avec mention de la vrification prvue au chapitre 1.3.4); type de conditionnement ; nombre d'units conditionnes ; tiquette (un exemplaire de l'tiquetage de la prparation est coll sur la fiche de prparation) et ventuellement la contre-tiquette ; rsultats dats et signs des contrles physico-chimiques, galniques et microbiologiques (le cas chant) ou autres s'il y a lieu (en cas de soustraitance des contrles, leurs rsultats et leurs conclusions sont conservs dans le dossier de lot) ; dcision et date de libration du lot, nom et signature du pharmacien qui libre le lot de la prparation.

Il est souhaitable que les fiches soient prdfinies pour les prparations les plus courantes (dnomination complte de la prparation, dnomination des matires premires, quantits peser, etc.). Les fiches mentionnent tous les calculs, en particulier les calculs de rendement et leurs limites qui participent la dcision dacceptation et de libration du lot tels que par exemple : rendement de prparation = poids obtenu / poids thorique ; rendement de conditionnement = quantit conditionne /quantit thorique.

A.9.2. Tickets de pese et autres enregistrements relatifs la prparation (diagramme de strilisation par exemple). A.9.3. Relev des anomalies et incidents ventuels survenus au cours de la prparation. A.9.4. Tout autre document de contrle ncessaire la libration du lot. A.9.5. Copies des prescriptions o figure le numro dordonnancier correspondant la dispensation effectue. A.9.6. Documentation relative aux rclamations. A.9.7. Certificat de destruction (ventuellement). A.10. Registre des chantillons de lchantillothque Le registre des chantillons de lchantillothque comporte : A.10.1. Lors de chaque entre, les informations suivantes sont renseigner : la dnomination de lchantillon et son numro de lot ; un numro d'ordre qui est report sur ltiquette du conditionnement de lchantillon ; la date dchantillonnage ; le nombre d'units entres avec indication de la date dentre. la dnomination de lchantillon prlev et son numro de lot ; le nombre dchantillons prlevs ; les raisons du prlvement ; la date de sortie. __________

A.10.2. Lors de chaque sortie, les informations suivantes sont enregistres :

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Annexe B - Liste non exhaustive de Situations Difficiles d'Utilisation de Spcialits Pharmaceutiques dconditionnes
B.1. Formes orales La ralisation de prparations destines la voie orale au moyen de mlanges pulvrulents par dconditionnement de spcialits pharmaceutiques destines la mme voie, obtenu par broyage de comprims ou par ouverture de glules et dilution par des excipients, est faite selon une dmarche rationnelle tenant compte de la stabilit et de la biodisponibilit de la prparation ainsi ralise. Il est notamment recommand dutiliser un diluant de mme nature que lexcipient principal de la spcialit pharmaceutique concerne. Des informations appropries, concernant la biodisponibilit, sont demandes au fabricant de la spcialit pharmaceutique avant de raliser toute nouvelle prparation. B.2. Formes libration modifie Quelles que soient les formes libration modifie, elles ne sont pas utilises comme matire premire sauf exception justifie. Le mode de modification de la libration des substances actives dans le tractus digestif fait appel de nombreuses techniques comme les matrices, l'enrobage, la complexation, la fixation sur rsines, etc. Il est vident que certaines formes seraient utilisables mais comme la mthode de modification de la libration des spcialits revendiquant ce paramtre n'est pas toujours explicitement dcrite, il est prfrable de nutiliser aucune de ces spcialits pour viter un incident fortuit, sauf si une telle utilisation a fait lobjet dtudes documentes. B.3. Formes disperses Les formes disperses, suspensions et mulsions, sont des prsentations assez sophistiques dont la stabilit est conditionne par une formule prcise. Tout emploi sans tude pralable peut aboutir des dstabilisations mal dfinies rendant de ce fait le dosage thrapeutique assez alatoire. B.4. Orientation d'une spcialit sous forme d'un comprim vers une forme topique Il peut survenir des incompatibilits physiques entre les excipients des formes orales et ceux des formes topiques. B.5. Orientation d'une forme topique vers une forme orale En complment de ce qui est dcrit au paragraphe prcdent, il faut ajouter l'existence d'excipients parfaitement inertes physiologiquement lorsqu'ils sont appliqus sur la peau ou les muqueuses mais qui nont pas dmontr leur innocuit et peuvent devenir dangereux lorsqu'ils sont ingrs, par exemple certains thers de glycols, certains conservateurs, etc. Cette orientation est proscrire. B.6. Orientation dune forme parentrale vers une forme orale Cette pratique est susceptible de provoquer des ractions dintolrance digestive lorigine de troubles graves pour le patient, notamment dans le cas o des solvants non aqueux ou des conservateurs, non adapts la voie orale, seraient ingrs. Certaines formes parentrales prsentent des pH trs acides ou trs alcalins pouvant provoquer de trs graves lsions irrversibles des muqueuses digestives. Toute utilisation orale dune forme parentrale doit faire lobjet dune tude pralable notamment de stabilit dans le tractus gastrointestinal et de biodisponibilit.

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B.7. Toutes formes non parentrales vers une forme parentrale Cette utilisation est proscrire car faisant courir des risques vitaux aux patients. B.8. Formes contenant des microparticules : minigranules, micro et nanocapsules, micro et nanosphres, etc. La stabilit de telles formes (ralises pour des raisons de biodisponibilit et/ou d'administration) est fortement conditionne par leur formulation et l'environnement de la matrice des excipients. Toute utilisation de ces formes fait lobjet dune tude pralable concernant notamment le maintien de lintgrit des microparticules et la biodisponibilit de la prparation. B.9. Mlanges de spcialits contenant diffrents principes actifs non rfrencs dans la bibliographie. Ils font lobjet dtudes pralables et de demande dinformation auprs du fabricant. B.10. Toutes spcialits contenant un principe actif prsentant un risque toxique important. Elles ne sont utilises que si leur emploi entre dans le cadre du chapitre 7 "Prparation de mdicaments contenant des produits risque ou particulirement dangereux pour le personnel et lenvironnement". B.11. Conclusion Il est plus rationnel de raliser les prparations partir de la matire premire pure quand cela est possible. L'incorporation d'une spcialit pharmaceutique dans une prparation revt un caractre exceptionnel li aux exigences du moment. En revanche, comme il est indiqu dans le chapitre 1.2.1., il est prfrable, dans le cas de certaines prparations injectables (nutrition parentrale, mdicaments anticancreux ou autres), de les raliser partir des spcialits pharmaceutiques prsentes sous forme injectable (solutions, lyophilisats, poudres, ). __________

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