O diagnstico da hemocromatose Ftima Aparecida Ferreira Figueiredo Publicado em 16/05/2002 1.

Introduo A doena decorrente da sobrecarga de ferro ocorre em duas formas gerais- primria e secundria. A primria resulta de um defeito inato na regulao da absoro de ferro, resultando em absoro contnua de ferro do trato gastrointestinal. A hemocromatose hereditria o tipo mais comum de doena por sobrecarga primria de ferro. As formas secundrias resultam da sobrecarga de ferro associada a quadros de anemia crnica por hemlise, eritropoese ineficaz ou transfuses repetidas. Na hemocromatose h um depsito contnuo e progressivo de ferro nas clulas do fgado, pncreas, corao e outros rgos, o que leva, em ltima instncia, a insuficincia destes rgos. Se no tratado, o acmulo de ferro nestes rgos leva a cirrose, diabetes e insuficincia cardaca, diminuindo a expectativa de vida destes pacientes. Entretanto, o diagnstico e tratamento precoces da hemocromatose podem levar a uma expectativa de vida normal. O gen responsvel pela hemocromatose est intimamente ligado ao locus HLA-A do brao curto do cromossoma 6 (1). Mais recentemente, este gen, tambm chamado HFE, foi clonado. A principal mutao deste gen resulta em substituio da tirosina por cistena no aminocido 282 (C282Y), tendo sido identificada em cerca de 85-90% dos pacientes com hemocromatose hereditria (2, 3). Uma segunda mutao resultando na substituio do aspartato por histid no aminocido ina 63, a H63D, responsvel por at 10% do restante dos casos (2, 3). Entretanto, casos de hemocromatose no associados a estas mutaes tambm tm sido relatados.

2. Diagnstico O diagnstico de hemocromatose requer um alto ndice de suspeita. Em algumas situaes clnicas este diagnstico deve ser perseguido: indivduos sintomticos com caractersticas clnicas sugestivas de sobrecarga de ferro; indivduos assintomticos com alteraes nos marcadores de sobrecarga frrica; parentes assintomticos de pacientes com hemocromatose gentica. A primeira manifestao a elevao na saturao da transferrina, que representa o transporte do excesso de ferro. Quando o ferro se acumula no tecido, a concentrao de ferritina aumenta de modo linear com os estoques corporais de ferro.

Nesta fase, em geral por volta dos 30-50 anos, iniciam-se os sintomas - fadiga, artralgia, artrite, impotncia, aumento das enzimas hepticas. Mais tarde, quando a leso oxidativa causada pelo excesso de ferro se agrava, aparecem a pele bronzeada, a cardiomiopatia, o diabetes, o hipogonadismo e a cirrose heptica. Contudo, atualmente a definio da hemocromatose tem se desviado de um foco nos sinais e sintomas avanados para uma nfase nos resultados anormais dos estu do ferro. dos

3. Quadro clnico uma doena progressiva com os sintomas clnicos normalmente tornando-se aparentes na terceira a sexta dcadas de vida. A trade clssica composta de diabetes, colorao bronzeada da pele e cirrose heptica. Fadiga e artralgia so os sintomas iniciais mais comuns. Os pacientes podem tambm se apresentar com quadros de artrite e insuficincia cardaca. A manifestao clnica desta doena pode ser influenciada por fatores genticos e ambientais. Embora os indivduos heterozigotos para a hemocromatose possam ter expresso fenotpica, eles geralmente no desenvolvem a doena. Entretanto, se houver uma condio co -existente (alcoolismo, hepatite, esteatohepatite, porfiria cutnea tarda), sinais de leso orgnica podem aparecer. Indivduos heterozigotos devem ser avaliados para a co-existncia destas doenas. O uso de suplementos base de ferro e vitamina C (aumenta a absoro de ferro) pode levar a expresso fenotpica mais precoce. Por outro lado, doao de sangue, perda de sa ngue fisiolgica (menstruao e parto na mulher) e patolgica (ex. hemorragia digestiva) podem retardar a expresso fenotpica. Uma histria clnica minuciosa provavelmente identifica todas as causas de sobrecarga secundria de ferro. Uma histria familiar positiva e a associao com as mutaes do gen HFE reforam o diagnstico de hemocromatose.

4. Testes bioqumicos Mtodos bioqumicos para avaliao do estado de ferro so usados para avaliao de hemocromatose. A saturao da transferrina se expressa pela concentrao srica de ferro dividida pela capacidade de ligao do ferro e multiplicada por 100. A saturao de 45% usada como limiar, uma vez que este valor identifica 98% das pessoas afetadas com poucos falso positivos (4). Esta a alterao fenotpica mais precoce da hemocromatose. Se o paciente tem a saturao de transferrina normal, nenhum seguimento necessrio. Se a saturao de transferrina estiver acima de 45% em mais de um teste e sem outra causa evidente, a hemocromatose deve ser considerada e o prximo passo consiste em checar os estoques corporais de ferro atravs da dosagem da ferritina.

Se a saturao de transferrina est elevada, mas a concentrao de ferritina srica normal, o paciente pode ser classificado como tendo hemocromatose no expressa (2). Este paciente deve ser acompanhado anualmente para avaliar e detectar precocemente possveis alteraes. Quando ambas, saturao de transferrina e de ferritina, esto elevadas, o principal diagnstico hemocormatose por sobrecarga primria de ferro. A saturao de trasferrina acima de 55% associada ferritina srica acima de 200mg/l em mulheres pr-menopausa e de 300mg/l em homens ou mulheres ps-menopausa indicam sobrecarga primria de ferro. Como ferritina srica uma protena de fase aguda, a dosagem conjunta da protena C reativa e VHS ajuda a afastar outras causas para a elevao da ferritina.

5. Bipsia heptica O papel da bipsia heptica aps a descoberta do gen HFE e suas mutaes tem se tornado controverso. Antes da identificao das mutaes, a bipsia era fundamental para o diagnstico definitivo de hemocromatose. Entretanto, atualmente, o diagnstico pode ser feito com preciso com o teste gentico para a mutao C282Y, especialmente em pacientes com elevao da saturao da transferrina e da ferritina e com histria familiar positiva. Neste caso, a bipsia no necessria para o diagnstico. Todavia, a bipsia heptica muito importante para identificar o grau de sobrecarga frrica e a presena de cirrose. Portanto, deve ser reservada para aqueles pacientes com grande probabilidade de j terem fibrose ou cirrose. A concentrao de ferritina srica acima de 1000mg/l o indicador mais forte de fibrose heptica (3). Outros indicadores so ingesto alcolica significativa (>60g/dia), alterao das transaminases e idade acima de 45 anos (3). Nestes casos, a bipsia est indicada. A bipsia heptica pode ser avaliada por mtodos histoqumicos (azul da Prssia de Perls) e tcnicas quantitativas (5). Na colorao de Perls, nota-se a presena de grnulos de colorao azulada (hemossiderina) nos hepatcitos, freqentemente predominando na rea pericanalicular. Baseado nesta colorao, Powell & Kerr (1975) desenvolveram uma classificao de 4 graus de deposio de ferro: IV (100% dos hepatcitos acometidos), III (75%), II (50%) e I (25%). Na hemocromatose, a colorao de Perls revela estoques de ferro graus III e IV nos hepatcitos, principalmente, periportais. A concentrao de ferro heptico pode ser medida a partir da bipsia e, quando acima de 80 mmol por grama de tecido seco, sugere hemocromatose. Um ndice de ferro heptico (concentrao de ferro dividida pela idade em anos) maior ou igual a 1,9 parece diferenciar os pacientes homozigotos dos heterozigotos e dos pacientes com outras doenas hepticas. Contudo, alguns pacientes com hemocromatose podem ter ndice menor do que 1,9 (6).

6. Testes genticos A funo dos testes de DNA para as mutaes est sob investigao e rastreamento de toda a populao ainda considerado prematuro. Pode ser importante para o diagnstico da doena em parentes de pessoas afetadas e como teste confirmatrio em pacientes com doena em estgio inicial. Os testes genticos para o gen da mutao da hemocromatose podem ter uma importante funo para confirmar o diagnstico de hemocromatose, particularmente nos pacientes jovens detectados atravs de programas de rastreamento. indicado em todos os parentes de primeiro grau de pacientes com hemocromatose; em pacientes com evidncias bioqumicas ou histolgicas de sobrecarga de ferro; em pacientes com doena heptica conhecida, mesmo que por outra etiologia, quando h evidncias de sobrecarga de ferro. Idealmente ambas as mutaes devem ser pesquisadas. At a presente data, apenas a homozigose para C282Y e a heterozigose composta por C282Y/H63D so consideradas indicativos de hemocromatose hereditria (3 Powell, 1999).

7. Flebotomia quantitativa Quando o diagnstico de hemocromatose feito, os pacientes devem iniciar uma terapia de depleo de ferro. Isto feito atravs de flebotomias 1 a 2 vezes por semana at alcanar valores de ferritina srica menores do que 50mg/l e de saturao de transferrina menores do que 50%. Cada 500 ml de sangue retirado tem em mdia 250mg de ferro. Em pacientes sem doenas hemolticas ou outras causas de sobrecarga secundria de ferro, a remoo de 4g ou mais de ferro (16 flebotomias de 500ml cada) confirma a sobrecarga primria de ferro.

Hemocromatose Como feito o dignstico? Categoria(s): Distrbios genticos, Distrbios hematolgicos, Exames laboratoriais Devemos pensar em excesso de ferro no organismo quando uma das seguintes situaes existirem no paciente: 1- Anemias com sobrecarga de ferro 2- Talassemia major 3- Sideroblastose 4- Anemias hemolticas crnicas 5- Sobrecarga de ferro alimentar 6- Hemotransfuses mltiplas 7- Cirrose alcolica 11- Aps derivao porto-cava

Avaliao laboratorial

O nvel de saturao de transferrina e a dosagem de ferritina so virtualmente diagnsticos de hemocromatose. O teste gentico para mutao no gene HFE caro e no est amplamente disponvel. A bipsia heptica, para avaliar a carga de ferro, o prximo passo aps a realizao destes testes.

Os exames laboratoriais para avaliar as complicaes da hemocromatose so: Glicemia, Hematcrito, Hemoglobina, Sorologia para hepatite C, Sorologia para hepatite B, Pesquisa de anticorpo anti-ilhota de Langehans, eletroforese de hemoglobina, Ferro Srico, Ferritina, Transferrina, TGO TGP Gama GT, Fosfatase-Alcalina, Bilirrubinas, Alfa Feto protena, Lipoprotena-A, apolipoproteina B , TNS alfa 1 (fator de necrose tumoral), cortisol e ACTH.