Anlise estatstica em bioequivalncia

ANDERSON LUIZ AVANSI1 e SILVIA NAGIB ELIAN1 (Orientadora)

1 Universidade

2. Aplicaes na rea farmacutica

Na comparao de duas formulaes diferentes, temos que uma delas considerada padro, j que seu efeito teraputico conhecido. J a outra uma formulao teste (formulao nova). Assim sendo, formulaes diferentes de uma dada droga so bioequivalentes se produzem o mesmo efeito teraputico. Sendo a mdia da quantidade de droga absorvida na formulao nova representada por t e a mdia da correspondente quantidade na formulao padro t t por p e como sendo p , se 0, 8 < p < 1, 2, ou equivalentemente, [0, 8; 1, 2], ento a formulao nova dita bioequivalente a formulao padro, ou seja, aceitamos essa nova formulao.

de So Paulo (USP), Brasil anderson.avansi@usp.br selian@ime.usp.br

1. Introduo
A anlise da Bioequivalncia tem se destacado na literatura estatstica recente e seu estudo de extrema importncia devido aos inmeros aspectos prticos envolvidos. Na rea farmacutica, o estudo fundamental porque as agncias reguladoras permitem que um medicamento genrico seja comercializado somente se for bioequivalente ao medicamento de referncia e, desse modo, os fabricantes de medicamentos genricos no necessitam investir em estudos clnicos para comprovao da eccia e segurana e tambm em propaganda da marca do medicamento. O teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de que o medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia (aquele para o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovar sua eccia e segurana antes do registro) apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A bioequivalncia, na grande maioria dos casos, assegura que o medicamento genrico equivalente teraputico do medicamento de referncia, ou seja, que apresenta a mesma eccia clnica e a mesma segurana em relao ao mesmo. Na rea ambiental, um estudo de bioequivalncia importante, por exemplo, para determinar se um local afetado no passado (local tratado), que pode estar danicado, similar a um local sob controle. Sendo c a mdia da biomassa por unidade de rea no local sob controle e t a mdia da biomassa por unidade de rea no local tratado, temos que um local tratado considerado bioequivalente a um local sob controle (local padro) se t > 0, 8.c . Desta forma, a bioequivalncia dos locais pode ser avaliada atravs do teste de hipteses H0 : t 0, 8.c contra Ha : t > 0, 8.c . Com isto, resultados signicantes nesse estudo indicam que os locais so similares (bioequivalentes) enquanto que resultados no signicantes indicam que no se pode tirar concluses a esse respeito.

3. Uso de intervalos de conana

De acordo com Hsu, Hwang, Liu e Ruberg (1994), um teste de hipteses do tipo H0 : = 0 contra Ha : = 0 pode ser realizado rejeitando-se H0 se e somente se 0 C (X), onde C (X) um intervalo / de conana para . Porm possvel encontrar casos em que praticamente igual a 0 e mesmo assim H0 rejeitada, por exemplo, especialmente quando o tamanho da amostra grande. O uso de intervalos de conana neste caso chamaria a ateno para o problema mostrando que muitas vezes diferenas estatisticamente signicantes no so signicativas na prtica. Sabendo que t > 0, p > 0 e, por conseqncia > 0, Mandallaz e Mau (1981) propem o uso do seguinte teste de hipteses na anlise de bioequivalncia: H0 : [r1 , r2 ] (bioequivalncia) Ha : [r1 , r2 ] (no bioequivalncia), / onde r1 < r2 so limites dentro dos quais a formulao nova considerada terapeuticamente equivalente padro. Westlake (1976) prope um teste de bioequivalncia baseado em intervalos de conana. Admitindo que as observaes geradas a partir do procedimento Crossover seguem uma distribuio Normal, ento temos:
2 Xti N t , t i = 1, 2, . . . , n 2 Xpj N p , p j = 1, 2, . . . , n

onde Xti a i-sima medida coletada na for-

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mulao teste (formulao nova), Xpj a j-sima medida coletada na formulao padro e n o tamanho da amostra, segue que XD = Xp Xt , onde Xt e Xp so, respectivamente, as mdias amostrais das quantidades de droga absorvida para as observaes coletadas da formulao nova e da formulao padro, um estimador para p t . Admitindo-se independncia entre as variveis aleatrias Xt e Xp e que as varincias populacionais so desconhecidas e iguais para as duas formulaes, ento um bom estimador para a varincia comum :
2 2 SXt + SXp

varivel aleatria X= logaritmo da quantidade de droga absorvida= log Y . Nessas condies, temos que Yt e Yp representam a quantidade da droga absorvida na formulao nova e padro, alm disso foram feitas algumas consideraes muito importantes como = E [log (Yt )] = log [E (Yt )] e t = E [log (Yp )] = log [E (Yp )] p ento = log E (Yt ) log E (Yp ) que t p t equivale a log t log p = log p . Matematicamente, com a utilizao da transformao logaritmo verica-se que esta condio t equivalente ao intervalo para p ser simtrico em torno de 1. Portanto, o intervalo proposto pelo procedimento tem sempre utilidade do ponto de vista prtico.

XD = 2
n P

2
n P

com

S2 t X

i=1

(Xti Xt ) n-1

S2 p X

j=1

(Xpj Xp ) n-1

Como conseqncia, temos que XD = Xp Xt tal que

2 XD N p t ; 2. n

2 2 , onde 2 = t = p .

4. Uso de testes de hipteses

Para o estudo de Bioequivalncia, o uso de metodologias prprias de testes de hipteses muito importante para avaliar se um resultado no teste realizado signicante ou no, desse modo, podemos formular as seguintes hipteses: H0 : t i .p ou t s .p contra Ha : i .p < t < s .p onde Ha a hiptese de bioequivalncia. to temos que
t t i ou p H0 : p t Ha : i < p < s

Logo, o intervalo de conana para D = p t obtido da seguinte forma: P K1 Q XD ; D ; S2 D = K2 =

(Xp Xt )(p t ) r
2.S2 D n

onde Q XD ; D ; S2 D

t2n2

que fornece valores tabelados e no depende dos parmetros desconhecidos. Ento, temos que, xado um coeciente de conana , possvel obter K1 e K2 tais que P K2 (Xp Xt ) (p t )
2.S2 D n

En-

K1 = .

s contra

Desenvolvendo, temos que o intervalo de conana para a mdia da nova formulao da forma IC() = [r1 , r2 ] onde r1 = p + K2 r2 = p + K1
2.S2 D n 2.S2 D n

onde i , s so constantes padres propostas por agncias reguladoras e t e p so as variveis de interesse, respectivamente, da formulao nova e padro.

4.1
(Xp Xt ) e (Xp Xt ).

Teste para a diferena de mdias

Em ensaios de bioequivalncia comum a utilizao da transformao logaritmo e como conseqncia, a aplicao do procedimento proposto anteriormente

Como j vimos, usualmente supe-se que as medidas de Xt e Xp so, respectivamente, normalmente distribudas com mdias t e p , porm, muitas vezes, o uso da transformao logaritmo mais conveniente. Neste caso, utiliza-se as variveis X = ln (Xt ) e X = ln (Xp ), onde Xt , Xp so t p medidas na escala original, e para a obteno de X e X , deve-se aplicar o logaritmo em todas as t p

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medidas da amostra. Admitindo-se que Xt e Xp tem distribuio lognormal, segue que X e X tem t p distribuio normal. Assim H0 : t p i ou t p Ha : i t p s s contra

o teste que rejeita H0s se Ts

t,r .

Chow e Liu (1992) e Liu e Weng (1995), por sua vez, reescrevem um teste, chamado Ti /Ts , da seguinte maneira: H0 : t p (i 1).p ou t p (s 1).p contra Ha : (i 1).p < t p < (s 1).p que rejeita H0i se Ti Ti =
Xt Xp (i 1).Xp r
S2 t m S2 p n

onde p = ln(p ), t = ln(t ), i = ln(i ) e s = ln(s ). Temos, ento, que D = Xt Xp uma esti uma mativa para t p e SD = m + estimativa para D = Var (D), onde m,n , respectivamente, o nmero de observaes teste e padro e S2 e S2 so, respectivamente, as vat p rincias amostrais de X e X . Assim, temos t p tm+n-2 , que fornece valores tabelados de modo a construir a regio crtica e, sob H0 , no depende dos parmetros desconhecidos.
D(t p ) SD S2 t S2 p n

t,r , onde =
Xt i .Xp r
S2 t m S2 p n

e rejeita H0s se Ts Ts =
S2 t m S2 p n

t,r , onde =
Xt s .Xp r
S2 t m S2 p n

Xt Xp (s 1).Xp r +

4.2

Teste para razo de parmetros

Considerando os dados originais da distribuio Normal, temos o teste H0 : t i .p 0 ou t s .p 0 contra Ha : t i .p > 0 ou t s .p < 0 Sasabuchi (1980,1988a,b) foi o primeiro a considerar tal teste, mostrando que o Teste de Razo de Verossimilhana Generalizada rejeita H0 se e somente se Ti t,r , onde Ti = e Ts Ts =
X i .Xp r t
S2 t m 2 .S2 p i n

Aplicando esses testes em dois exemplos propostos por Manly (2004), chegamos concluso de que testes diferentes ofereceram decises diferentes, o que implica que uma melhor anlise nos dados conveniente para a escolha do teste a ser utilizado. Em particular, seria importante analisar se a distribuio da varivel de interesse mais prxima da Normal ou da Lognormal.

Referncias
[1] Berger, R. L. e Hsu, J. C. (1996). Bioequivalence Trials, Intersection-Union Tests and Equivalence Condence Sets. Statistical Science, Vol. 11 no 4, 283-319. [2] Bueno, M. M. (2005). Implantao, evoluo, aspectos tcnicos e perspectivas de regulamentao tcnica de biodisponibilidade relativa e bioequivalncia de medicamentos genricos e similares no Brasil, Dissertao de Mestrado, FCF-USP, 193p. [3] Del Pino, L. C. H. (1993). Estudos de Bioequivalncia: Abordagem Clssica e Bayesiana. Dissertao de Mestrado, IME-USP, 135p. [4] Hsu, J. C.; Hwang, J. T. G.; Liu, H. K. e Ruberg, S. J. (1994). Condence intervals associated with tests for bioequivalence. Biometrika 81, 103-114. [5] Liu, J. P. and Weng, C. S. (1995). Bias of two one-sided tests procedures in assessment of bioequivalence. Statistics in Medicine 14, 853-861. [6] Mandallaz, D. and Mau, J. (1981). Comparison of Dierent Methods for Decision-Making

t,r , onde
X s .Xp rt
S2 t m 2 .S2 s p n

Tal teste ser chamado Teste Ti /Ts e pode ser entendido como um Teste Unio-Interseco proposto por Berger, R. L. e Hsu, J. C. (1996) de modo que H0i : t i .p 0 Hai : t i .p > 0 o teste que rejeita H0i se Ti H0s : t s .p 0 Has : t s .p < 0 t,r e

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in Bioequivalence Assessment. Biometrics 37, 213-222. [7] Manly, B. F. J. (2004). One-sided tests of bioequivalence with nonnormal distributions and unequal variances, Journal of Agricultural, Biological and Environmental Statistics. [8] Westlake, W. J. (1976). Symmetrical Condence Intervals for Bioequivalence Trials. Biometrics 32, 741-744.

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