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Uso de Medicamentos Estimuladores da Eritropoiese


Joo Egdio Romo Junior e Marcus Gomes Bastos
RECOMENDAES em pacientes em uso de MEEs, principalmente at que a hemoglobina alvo seja atingida (Evidncia B).

RECOMENDAO 4.1 RECOMENDAO 4.1.5 Os MEEs devem ser considerados para todos os pacientes com DRC que apresentem hemoglobina abaixo de 11g/dL, quando outras causas de anemia foram excludas e os estoques de ferro estiverem adequados. (Evidncia A) A resistncia ao uso de MEEs deve ser avaliada quando ocorrer falha em alcanar a concentrao de hemoglobina alvo com dose semanal de eritropoetina superior a 300UI/kg/semana (aproximadamente 20.000UI/ semana) ou quando houver necessidade de doses cada vez maiores de MEEs para manter a hemoglobina alvo (Evidncia B). JUSTIFICATIVAS A deciso de uso de MEE para cada paciente deve se basear nos benefcios potenciais deste tratamento (incluindo melhoria na qualidade de vida do paciente, reduo da morbidade e da mortalidade e reduo da necessidade de transfuses de sangue) e em seus riscos conhecidos. Na ausncia de outras causas de anemia na DRC (Tabela 1), o uso de medicamentos estimuladores da eritropoiese essencial no controle da anemia em todos os seus estgios evolutivos, incluindo pacientes mantidos em tratamento dialtico e aqueles transplantados renais1-5.
Tabela 1. Outras causas de anemia na DRC. Deficincia absoluta ou funcional de ferro Subdilise dilise inadequada Infeco Microinflamao Sangramento crnico Ostete fibrosa - hiperparatireoidismo Hemoglobinopatias Intoxicao por alumnio Mieloma mltiplo Neoplasias em geral Deficincia de vitamina B12 Deficincia de folato Desnutrio Hemlise Perda de sangue no circuito extracorpreo Efeitos adversos de alguns medicamentos Presena de aloenxerto renal no funcionante

RECOMENDAO 4.1.1 A dose e a freqncia de uso dos MEEs na fase de correo devem ser determinadas pela hemoglobina inicial do paciente, pela velocidade de aumento da hemoglobina, caractersticas clnicas do paciente e classe do medicamento. (Evidncia A)

RECOMENDAO 4.1.2 A via preferencial de administrao de MEEs a subcutnea, sendo que a via intravenosa favorece por convenincia os pacientes em hemodilise. (Evidncia A)

RECOMENDAO 4.1.3 O incremento mensal da hemoglobina, na fase de correo, deve ser de 1,0-2,0g/dL; se menor do que 1,0g/dL, aumentar a dose de MEEs em 25% e, se maior que 2,0g/dL, reduzir em 25%-50%. A dose de manuteno e a freqncia de administrao do MEEs devero ser ajustadas para manter a hemoglobina na faixa alvo, evitando-se a sua suspenso abrupta. (Evidncia C)

RECOMENDAO 4.1.4 A presso arterial, o acesso vascular e a adequao da dilise devem ser atentamente avaliados

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O uso sistemtico dos MEEs e a conseqente correo da anemia levam reduo da necessidade de transfuses de sangue, da morbidade cardiovascular e da mortalidade dos pacientes6,7. descrito aumento da capacidade fsica e do desempenho sexual, melhoria das funes endcrinas e imunes e melhoria da qualidade de vida de portadores de DRC8-11. A garantia de eficcia teraputica dada pelo planejamento do tratamento inicial e de manuteno, que inclui a continuidade do fornecimento dos MEEs, na flexibilidade de dispensao e de administrao, na preferncia do paciente para com a administrao (local de aplicao, freqncia de doses, armazenamento do medicamento, etc) e na reviso rotineira deste planejamento de acordo com as mudanas de necessidades12,13. Uma possvel desvantagem do tratamento com MEEs seria a acelerao da progresso da DRC que, contudo, no foi confirmada em estudos em humanos14,15. Antes do uso de MEE, h necessidade de se assegurar que o paciente tenha estoque de ferro suficiente para alcanar e manter os nveis de hemoglobina planejados16,17. Os MEEs disponveis e suas caractersticas principais de uso clnico devem ser de conhecimento do prescritor. Nos ltimos anos, novos MEEs tornaram-se disponveis para o uso clnico e as evidncias indicam que haja equivalncia de eficcia entre eles1,18-21. A primeira gerao de MEE corresponde eritropoetina recombinante humana, caracterizada pela eficincia, grande segurana e uma meia-vida curta, sendo administrada por via subcutnea (uma a trs vezes/semana) ou intravenosa (duas a trs vezes/semana)1. H cerca de dez anos, disponibilizou-se a darbepoetina, medicamento com maior estabilidade metablica e meia-vida mais longa que a eritropoetina, permitindo a sua utilizao uma a duas vezes/ms18,19. Mais recentemente foi introduzida uma terceira gerao de MEE, o ativador contnuo de receptor da eritropoetina - CERA (continuous erythropoietin receptor activator), que apresenta meia-vida ainda maior do que s dos MEEs de primeira e segunda gerao20,21. A dose inicial de MEE para correo da anemia depende de vrios fatores, principalmente da intensidade da anemia22. Recomenda-se iniciar o tratamento com MEE na dose mnima eficaz, que determine o aumento gradativo da hemoglobina at o nvel alvo e, assim, evitaTabela 2. Doses recomendadas para uso dos MEEs. Medicamento Eritropoetina Darbepoetina CERA Dose Inicial 50-100UI/kg/semana, em trs doses semanais 0,45g/kg/semana ou 0,75m/kg a cada duas semanas 0,60g/kg, a cada duas semanas

se a transfuso sangnea. A eritropoetina deve ser iniciada na dose de 50-100U/kg/semana, em trs aplicaes1,2,12. A darbepoetina pode ser administrada por via subcutnea ou intravenosa, na dose de 0,45g/kg uma vez por semana ou 0,75g/kg a cada 15 dias12,18,19. A dose inicial recomendada de CERA de 0,60g/kg, administrada a cada duas semanas em dose nica intravenosa ou subcutnea23,24, (Tabela 2). Durante a fase de correo, o valor da hemoglobina deve ser monitorado a cada duas a quatro semanas. Em geral, o objetivo inicial do tratamento com MEE alcanar uma taxa de aumento mensal da hemoglobina de 1,0-2,0g/dL. O aumento da dose do MEE em 25% deve ser considerado se no se observar esta resposta teraputica e a hemoglobina permanecer abaixo de 11g/dL. Uma taxa de aumento mensal da hemoglobina superior a 2g/dL considerada indesejada e, neste caso, recomenda-se reduzir em 25% a 50% a dose de MEE em uso, mas no necessariamente interromper a sua administrao22. Uma vez alcanado o valor alvo de hemoglobina, pode ser necessrio fazer ajustes na dose e na freqncia dos MEEs. As evidncias mostram que nveis de hemoglobina estveis podem ser alcanados e mantidos ajustando-se a dose do MEE resposta da hemoglobina do paciente18,19. Mudanas de dosagem do MEE no devem ser realizadas em perodo inferior a um ms18,19. Recomenda-se ateno especial monitorizao dos estoques de ferro, especialmente na fase de elevao de hemoglobina. Um problema que emerge com os esquemas teraputicos com os MEEs a manuteno dos nveis alvos de hemoglobina. Estudos observacionais em pacientes hemodialisados tm evidenciado que, durante o tratamento com MEEs, pode ocorrer grande variabilidade dos nveis de hemoglobina intra-pacientes ao longo do tempo e que a amplitude e durao das flutuaes da hemoglobina em pacientes individuais so preditores de hospitalizao e mortalidade independente dos nveis mdios de hemoglobina observados25-28. Por outro lado, observou-se que o tempo de permanncia na faixa alvo de hemoglobina durante o primeiro ano de tratamento com epoietinas se correlacionou com menor perda da filtrao glomerular em pacientes com DRC pr-dialtica29.

Dose de Manuteno 20%-30% menor que a dose usada na fase de correo da anemia 20%-30% menor que a dose usada na fase de correo da anemia 60-180g a cada duas semanas ou 120-360g a cada ms

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A freqncia de uso da eritropoetina em pacientes mantidos em hemodilise e recebendo este medicamento por via intravenosa deve ser de trs vezes por semana na fase de correo da anemia1,12. No h evidncias que suportem o uso de eritropoetina intravenosa uma vez por semana. Entretanto, a freqncia de uso de eritropoetina pode ser reduzida para duas vezes por semana por via subcutnea, na fase de manuteno30. Em pacientes com DRC em fase pr-dialtica, naqueles mantidos em dilise peritoneal e em transplantados de rim, a eritropoetina pode ser administrada por via subcutnea, trs vezes por semana durante a fase de correo e uma vez por semana durante a fase de manuteno com eritropoetinas30,31. O tratamento de manuteno com a darbepoetina alfa e com CERA pode ser realizado com administraes subcutneas ou intravenosas (convenientes para os pacientes em hemodilise) duas vezes por ms18, 32. A escolha da via de administrao deve ser discutida entre o mdico prescritor e o paciente, levando-se em considerao o tipo de tratamento para a DRC em uso, desconforto na administrao, a freqncia de uso do MEE, a sua eficcia e as preferncias do paciente. A maioria dos estudos indica que a via subcutnea mais eficiente do que a via intravenosa, para a maioria dos pacientes com DRC, devido a suas caractersticas farmacodinmicas16,17,33. Por outro lado, devido ao desconforto que o uso de eritropoetina por via subcutnea traz a alguns pacientes mantidos em hemodilise, sugere-se o seu uso por via intravenosa. A eritropoetina distribuda pelo laboratrio Jansen-Cilag (Eprex) no recomendada em bula para uso subcutneo, devido associao com casos de aplasia pura de clulas vermelhas, ocasionada por anticorpos neutralizantes antieritropoetina34. Em pacientes com DRC em fase pr-dilise, h suficientes argumentos na literatura a favor do uso de eritropoetina por via subcutnea12,15,20. A administrao de eritropoetina por via intraperitoneal em pacientes mantidos em dilise peritoneal ambulatorial contnua mostrou-se segura, porm de relativa ineficincia35. As complicaes mais comuns relacionadas ao tratamento com os MEEs so aumento da presso arterial e a trombose do acesso vascular12,17. Cerca de um quarto dos pacientes em dilise tratados com MEE desenvolvem hipertenso arterial ou necessitam de aumento de medicamentos anti-hipertensivos17. O principal mecanismo de hipertenso arterial induzido pelos MEEs a vasoconstrico e recomenda-se o controle prvio da presso arterial nos pacientes hipertensos, antes de iniciar o tratamento para a anemia. A trombose do acesso vascular para hemodilise deve-se melhora da funo plaquetria decorrente da administrao dos MEEs36,

sendo este risco maior nos pacientes portadores de enxertos sintticos37,38. O esquema dialtico no deve ser alterado em pacientes tratados com os MEEs, visto que no se evidenciou perda da eficincia de depurao do dialisador, aumento de necessidade de anticoagulao durante a hemodilise e maior freqncia de hiperpotassemia com a correo da anemia17. O uso dos MEEs na gravidez considerado categoria C, ou seja, risco no pode ser descartado. Contudo, at o momento no existem estudos em seres humanos que comprovem risco fetal, o que poderia justificar, pelo benefcio, o emprego dos MEEs na gravidez 39,40. A resistncia ao uso de MEEs no freqente e quase sempre relativa e no absoluta, ou seja, a resposta ao uso do MEE fica abaixo daquela esperada para a dose e o tempo de uso da droga. Define-se como resistncia ao uso de MEE a necessidade continuada de uso de doses elevadas de eritropoetina (~300UI/kg/ semana ou >20.000UI/semana) ou de darbepoetina (>1,5g/kg ou ~100 g/semana)1. Antes de se firmar o diagnstico de resistncia ao MEE, necessrio descartar outras possveis causas, como as relatadas na Tabela 1. As causas mais comuns de resistncia ao uso de MEE so a deficincia de ferro, tanto absoluta como funcional, e a inflamao40-42. Entretanto, descrita na literatura uma srie de possveis causas, como as apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3. Causas de resistncia ao uso dos MEEs. Perda crnica de sangue Hiperparatireoidismo/ostete fibrosa Toxicidade por alumnio Hemoglobinopatias (talassemia alfa e beta, anemia falciforme) Deficincia de vitaminas (por ex., deficincia de folato e vitamina B) Mieloma mltiplo, mielofibrose Outras neoplasias Desnutrio Hemlise Dilise inadequada Efeitos colaterais de certos medicamentos (por ex., agentes imunossupressores, citotxicos, inibidores da enzima conversora da angiotensina)

REFERNCIAS
1. Eschbach J.W. The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989;35:134-48. 2. The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Double-blind, placebo-controlled study of the therapeutic use of recombinant human erythropoietin for anemia associated with chronic renal failure in predialysis patients. Am J Kidney Dis 1991;18:50-9

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3. Bommer J, Kugel M, Schoeppe W et al. Dose-related effects of recombinant human erythropoietin on erythropoiesis. Contr Nephrol 1998;66:85-93 4. Abensur H. Diretrizes de Conduo da Doena Renal Crnica. Anemia da Doena Renal Crnica. J Bras Nefrol 2004; 26(Supl 1):26-8. 5. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, Togawa M, Okada N, Tsubakihara Y; Imai E, Hori M. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000;35:250-6. 6. Robinson BM, Joffe MM, Berns JS, Pisoni RL, Port FK, Feldman HI: Anemia and mortality in hemodialysis patients: Accounting for morbidity and treatment variables updated over time. Kidney Int 2005;68:2323-30. 7. Zhang Y, Thamer M, Stefanik K, Kaufman J, Cotter DJ: Epoetin requirements predict mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004;44:866-76. 8. Canadian Erythropoietin Study Group. Association between recombinant human erythropoietin and quality of life and exercise capacity of patients receiving hemodialysis. BMJ 1990;300:573-8. 9. Valderrabano F, Jofre R, Lopez-Gomez JM. Quality of life in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2001; 38:443-64. 10. Schaffer R.M, Kokot F, Heidland A. Impact of recombinant erythropoietin on sexual function in hemodialysis patients. Contrib Nephrol 1989;76:273-82. 11. Valderrabano F. Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of current clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2002;17[Suppl 1]:13-8. 12. K DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006;47:S11-S145. 13. Rice L, Alfrey C.P, Driscoll T, Whitley CE, Hachey DL; Suki W. Neocytolysis contributes to the anemia of renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:59-62. 14. Ritz E, Laville M, Bilous RW, ODonoghue D, Scherhag A, Burger U, de A.F: Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD) Study. Am J Kidney Dis 2007;49:194-207. 15. MacDougall I.C, Mark, Temple R, KWAN J.T: Is early treatment of anaemia with epoetin-{alpha} beneficial to predialysis chronic kidney disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized, comparative group trial. Nephrol Dial Transplant 2006; 22:784-93. 16. Besarab A, Amin N, Ahsan M et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000;11:53-8. 17. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis 2001;37:S182-238. 18. Vanrenterghem Y, Brny P, Mann JF, Kerr PG, Wilson J, Baker NF, Gray S.J. European/Australian NESP 970200 Study Group. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney Int 2002; 62:2167-75.

19. Locatelli F, Canaud B, Giancardy F, Martin-Malo A, Baker N, Wilson J. Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 2003;18:362-9. 20. MacDougall I.C. Recent advances in erythropoietic agents in renal anemia. Semin Nephrol 2006;26:313-8. 21. Besarab A, Salifu MO, Lunde NM, Bansal V, Fishbane S, Dougherty FC, Beyer U. Efficacy and Tolerability of Intravenous Continuous Erythropoietin Receptor Activator: A 19-Week, Phase II, Multicenter, Randomized, Open-Label, Dose-Finding Study with a 12-Month Extension Phase in Patients with Chronic Renal Disease. Clin Therap 2007;29:626. 22. Barany P, Clyne N, Hylander B et al. Subcutaneous epoietin beta in renal anemia: an open multicenter dose titration study of pate3ints on continuous peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1995;15:54-60. 23. Francisco, AL de, Sulowicz W, Klinger M, et al. Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) administered at extended administration intervals corrects anaemia in patients with chronic kidney disease on dialysis: A randomised, multicentre, multipledose, phase II study. Int J Clin Pract 2006;60:1687-96. 24. Lacson E, Ofsthun N, Lazarus JM. Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD. Am J Kidney Dis 2003;41:111-24. 25. Fishbane S, Berns JS. Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. Kidney Int 2005; 68:1337-43. 26. Ebben JP, Gilbertson DT, Foley RN, Collins AJ. Hemoglobin levels variability: Associations with comorbidity, intercurrent events, and hospitalizations Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:1205-10. 27. Regidor DL, Kopple JD, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, e cols. Association between changes in hemoglobin and administered erythropoeisis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2006;17:1181-91. 28. De Nicola L, Conte G, Chiodini P e cols. Stability of target hemoglobin levels during the first year of epoetin treatment in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:938-46. 29. Provenzano R, Besarab A, MacDougall, I.C. et al. The continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) corrects anemia at extended administration intervals in patients with chronic kidney disease not on dialysis: Results of a phase II study. Clin Nephrol 2007;67:306-17. 30. Brahm M. Subcutaneous treatment with recombinant human erythropoietin. The influence of injection frequency and skinfold thickness. Scand J Urol Nephrol 1999;33:192-6. 31. Locatelli F, Baldamus CA, Villa G, Ganea A, Maryin A.L.M de. Once-weekly compared with threetimes-weekly subcutaneous epoietin beta: results from a randomized, multicenter, therapeutic-equivalence study. Am J Kidney Dis 2002;40:119-25. 32. Locatelli F, Olivares J, Walker R et al. Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney Int 2001;60:741-7. 33. Albitar S, Meulders Q, Hammoud H et al. Subcutaneous versus intravenous administration of erythropoietin improves its efficiency for the treatment of anaemia in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1995;10(Suppl. 6):40-3.

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34. Gershon S.K, Luksenburg H, Cot T.R, Braun M.M. Pure redcell aplasia and recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002;346:1584-6. 35. Reddingius RE, Schroder CH, Koster A.M, Monnens LAH: Pharmacokinetics of recombinant human erythropoietin in children treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis. Eur J Pediatr 1994;153:850-4. 36. Borawski J, Rydzewski A, Mazerska M et al. Inverse relationship between haemoglobin and ristocetin-induced platelet aggregation in haemodialysis patients under erythropoietin therapy. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2444-8. 37. Roth DA, Ciampaglia SK, Benjamin J. Effects of hemoglobin and erythropoietin dosage on prosthetic arteriovenous access graft survival. J Am Soc Nephrol 1997;8:170A. 38. Churchill DN, Muirhead N, Goldstein M et al. Probability of thrombosis of vascular access among hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. J Am Soc Nephrol 1994;4:1809-13.

39. Hou S. Pregnancy in dialysis patients: where do we go from here? Semin Dial 2003;16:376-8. 40. Ghosh A, Ayers KJ. Darbepoetin alfa for treatment of anaemia in a case of chronic renal failure during pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol 2007;34:193-4. 41. Horl WH, Jacobs C, MacDougall IC et al. European best practice guidelines: inadequate response to epoietin. Nephrol Dial Transplant 2000;15[Suppl 4]:43-50. 42. MacDougall I.C, Cooper A. The inflammatory response and epoietin sensitivity. Nephrol Dial Transplant 2002;17[Suppl1]: 53-548-529. 43. Richardson, D. Clinical factors influencing sensitivity and response to epoietin. Nephrol Dial Transplant 2002;17 {Suppl 1]: 53-9.