PHYSIOPATHOLOGIE DE PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE

Introduction
La fonction essentielle du système immunitaire est l’élimination des agents infectieux, le rejet des
greffes et des tumeurs.
Le système immunitaire ne réagit pas normalement contre les constituants du soi, par induction
d’une TOLERANCE (non réactivité contre les composants du soi).
Cependant il subsiste parfois des dysfonctionnements soit d’origine interne, soit d’origine externe
(traumatismes, infections) qui conduisent à la perte de la tolérance au soi et à l’apparition de l’auto-
immunité se traduisant par une maladie auto-immune (MAI).

Cette leçon présente 3 intérêts :

1- Diagnostic : Difficulté diagnostique car groupe de maladies rares
2- Pronostic : Ces maladies altèrent de la qualité de vie du fait des séquelles et de
complications pouvant engager le pronostic vital
3- Thérapeutique : Le traitement de ces maladies est basé sur l’utilisation
d’immunosuppresseur au long cours qui exposent à des complications graves

Au terme de ce cours, l’étudiant doit être capable d’atteindre les objectifs suivants :
1. Caractériser l’auto-immunité physiologique et l’auto-immunité pathologique
2. Citer les facteurs favorisant la rupture de la tolérance
3. Décrire le mécanisme de la rupture de la tolérance
4. Préciser le mécanisme lésionnel dans la maladie auto-immune

I Généralités
1. Définitions
Auto-immunité : Etat d’immunisation (induction d’une réponse immunitaire spécifique
(Anticorps et lymphocytes T) vis-à-vis de ses propres constituants
Maladies auto-immunes : Affections résultant d’une réaction immunitaire dirigée contre des
auto-antigènes
Auto-antigène : Toute substance capable de susciter l’apparition d’effecteurs cellulaires
(Lymphocytes T auto-réactif) ou humoraux (Auto-anticorps) au sein du même organisme dont elle
est issue
Tolérance immunitaire : Etat de non réponse spécifique à un antigène du soi (propres
constituants) ou du non soi (Ag inoffensifs de l’air et de la nourriture…)

2. Auto-immunité
On distingue deux types d'auto-immunité :
- Une auto-immunité physiologique nommé également auto-réactivité qui a des effets
bénéfiques qui consiste en :
✓ L’élimination des auto-Ag du catabolisme cellulaire (Auto-Ag vieillis ou détruits)
✓ La régulation de l’homéostasie du SI (système immunitaire)
Elle ne s’accompagne pas de stigmates et pas de manifestations pathologiques.
Les effecteurs sont de faible affinité (lymphocytes B auto-réactifs produisent des auto-anticorps
de faible affinité d’isoype IgM polyspécifiques et les lymphocytes T auto-réactifs de faibles
affinité)
- Dans certaines circonstances, le système de régulation de cette auto-immunité peut être
défaillant. Apparait alors une auto-immunité pathologique, auto-agressive anormale par
son intensité et sa capacité à produire des lésions et des troubles fonctionnels.
Cette auto-immunité est responsable des maladies auto-immunes.
Les effecteurs sont de faible affinité (soit par la prolifération de lymphocytes B auto-réactifs,
soit par la prolifération de lymphocytes T auto-réactifs de forte affinité)

3. Tolérance au soi
La tolérance au soi est un état physiologique selon lequel le système immunitaire ne génère pas de
réponse contre les propres constituants de l’organisme.
Elle se fait au niveau centrale et périphérique :
- La tolérance centrale élimine une partie de lymphocytes auto-réactifs au cours de la
lymphopoïèse au cours de l’éducation thymique pour la lymphopoïèse T et par le
phénomène d’édition lors de la lymphopoïèse B.

- La tolérance périphérique qui maintient inactifs ou élimine les lymphocytes auto-réactifs

périphériques par :
o Les mécanismes (ignorance, délétion clonale via le signal d’apoptose par la liaison
Fas-FasL, anergie)
o L’action des lymphocytes T suppresseurs par le biais des cytokines TGFβ, IL-10
II Physiopathologie
La physiopathologie des MAI reste toujours mal connue pour la majorité d’entre elles.
La cause des maladies auto-immunes est la rupture de la tolérance.
Plusieurs facteurs sont à la base de la rupture de la tolérance survenant chez des personnes au
terrain génétique particulier (comme le suggère le caractère familial fréquent des maladies auto-
immunes), se traduisant par une prolifération et activation de Lymphocytes T et B autoréactifs.
1. Facteurs favorisants la rupture
1.1 Terrains génétiques
Les études génétiques réalisées dans les modèles animaux de MAI ont montré qu’il existait au
moins 25 gènes qui peuvent contribuer à une susceptibilité particulière aux MAI. Ces gènes codent
principalement pour les protéines du CMH de classe I et de classe II, les cytokines, les récepteurs
des cytokines, les protéines impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire et dans
l’apoptose.
1.2 Facteurs environnementaux
Même si la prédisposition génétique est un facteur important, des événements extérieurs sont
souvent indispensables pour le déclenchement d’une MAI
Voici une liste non exhaustive des facteurs environnement-dépendants
• Tumeurs, (exemple : le Vitiligo secondaire à un mélanome)
 • Infections bactériennes, parasitaires, mais surtout virales : phénomène de mimétisme
moléculaire
• Facteur hormonal, la grossesse favorise le Lupus par exemple.
• Iatrogénie, beaucoup de médicaments ont été déterminés inducteurs de maladies auto-
immunes (notamment dans le Lupus induit par isoniazide)
• L’âge : les MAI surviennent chez le sujet adulte
• Le sexe : il y’a une prédominance féminine dans beaucoup de maladies auto-immunes.
On implique les œstrogènes (période de reproduction) et la prolactine (fin de grossesse et
allaitement)
• Autres : Ultraviolets, facteurs psychologiques (stress, dépression), facteurs
nutritionnels, vaccination….

2. Mécanismes de la rupture
Les mécanismes de rupture de la tolérance sont essentiellement issus d’un dysfonctionnement de
la tolérance périphérique.
Rupture de la tolérance T périphérique par :
- Défaut de délétion par mutation des gènes Fas ou FasL
- Défaut d’anergie soit par :
o une expression inappropriée des CMH2
o une surexpression de molécules co-stimulatrices par les cellules présentatrice
- libération d’auto-antigènes cachés ou séquestrés par localisation anatomique
 - autoantigènes modifiés
o par un toxique (cas des médicaments)
o par un agents infectieux
o lors de processus physiologiques (apoptose et corps apoptotiques qui sont à
l’origine de la libération des Ag du soi)
- réaction croisée (mimétisme moléculaire) : comme dans le rhumatisme articulaire aigue,
il y’a une réaction croisée entre Ag du streptocoque et épitopes de cellules myocardique

3. Mécanismes lésionnels
Les réponses immunitaires contre le soi mettent en jeu :
✓ L’activation des Thelper à l’origine de la production d’effecteurs spécifiques humoraux
(Ac) et/ou cellulaire (T cytotoxiques (CTL))
o Les LT8 cytotoxiques peuvent induire des lésions cellulaires (exocytose de
molécules cytotoxiques, induction d'apoptose de cellules cibles...).
o Les auto-anticorps peuvent avoir un rôle pathogène par différents mécanismes :
▪ Cytotoxicité en présence du complément lors (exemple cas des anémies
hémolytiques auto-immun)
▪ Dépôt de complexes immuns (exemple dans les néphropathies
glomérulaires des lupus)
▪ Autoanticorps interférant avec des récepteurs cellulaires (par exemple,
autoanticorps antirécepteur de l’acétylcholine lors de la myasthénie) ;
▪ Autoanticorps interférant avec différentes structures cellulaires (par
exemple, anticorps antiphospholipides).

✓ Le recrutement et l’activation de cellules cytotoxiques (phagocytes et des macrophages)

grâce aux nombreuses cytokines sécrétées ayant pour conséquences, le déclenchement
d’une réaction inflammatoire locale.

Conclusion
De nombreux travaux utilisant des modèles murins et chez l’homme ont permis de mieux
appréhender la physiopathologie des MAI. Toutefois la connaissance actuelle des mécanismes
physiopathologiques divers impliquant des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux
reste encore imparfaite.