Cul es el mecanismo de la microalbuminuria en la diabetes: un papel para el endotelio glomerular?

S. C. & J. E. Satchell Tooke Fecha: 3 de octubre 2007 / Aceptado: 20 Diciembre 2007 / Publicado en lnea: 18 marzo 2008 # El autor (s) 2008 Resumen La microalbuminuria es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares y la insuficiencia renal progresiva. Esto es cierto en la poblacin general y en particular en aquellos con diabetes, en los que es comn y las marcas de fuera las probabilidades de desarrollar enfermedad macrovascular y progresiva insuficiencia renal. Entender la fisiopatologa los mecanismos mediante los cuales se produce la microalbuminuria es la clave para el diseo de terapias para detener su desarrollo y prevenir estas manifestaciones despus. La microalbuminuria se deriva del aumento de pasaje la albmina a travs de la barrera de filtracin glomerular. Esto requiere de cambios ultraestructurales en lugar de alteraciones en glomerular, la presin o la tasa de filtracin solo. Compromiso de la permeabilidad glomerular selectiva puede ser confirmado a principios de la nefropata diabtica, pero no se correlaciona bien con los reportados glomerular cambios estructurales. La prdida de clulas endoteliales sistmica glucocliz-una protena-la capa superficial rica en el endotelio - en la diabetes sugiere que el dao a la capa representa a este eslabn perdido. La epidemiologa de la microalbuminuria pone de manifiesto una estrecha asociacin con endotelial sistmica la disfuncin y con enfermedad vascular, tambin implican la disfuncin endotelial glomerular en la microalbuminuria. Nuestra comprensin de la metablicos y hormonales secuelas de la hiperglucemia es cada vez mayor, y consideramos que estas en el contexto de los daos a la filtracin glomerular barrera. Especies reactivas de oxgeno, citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento son actores clave en este sentido. Tomada junto con las observaciones anteriores y la presencia de la la disfuncin endotelial generalizada, estas consideraciones, llevar a la conclusin de que la disfuncin endotelial glomerular, y en particular los daos a su glucocliz, representa el paso de iniciar lo ms probable en la microalbuminuria diabtica. Palabras clave Diabetes. De clulas endoteliales glomerulares. Barrera de filtracin glomerular. Glicoclix. Microalbuminuria. Podocito

Abreviaturas:
PCR protena C-reactiva GBM membrana basal glomerular GFB barrera de filtracin glomerular HSPG proteoglicanos heparn sulfato eNOS xido ntrico sintasa endotelial NF B factor nuclear kB ROS Especies de oxgeno reactivo VEGF factor de crecimiento del endotelio vacular FvW factor de von Willebrand

Introduccin
Las asociaciones entre la microalbuminuria, cardiovasculares la enfermedad y la insuficiencia renal progresiva estn bien descritos, pero, cmo se vinculan de manera mecnica es algo de un enigma [1]. Aqu nos centramos en la patogenia de la microalbuminuria en pacientes con diabetes, en los cuales ocurre corrientemente y tiene un significado particular. En la diabetes tipo 1 la prevalencia se incrementa gradualmente desde el inicio de la enfermedad (6% despus de 13 aos), alcanzando ms del 50% despus de 20 aos [2]. En la diabetes tipo 2, la prevalencia es del 20-25% en la tanto recin diagnosticado y estableci la diabetes [3]. Sin embargo, tambin es instructivo examinar la epidemiologa general de la microalbuminuria, incluidas las condiciones con las que est asociada y para los que se trata de un factor de riesgo. Tal anlisis revela la disfuncin endotelial generalizada como un denominador comn en la microalbuminuria, tanto en el la poblacin en general y la diabetes. En 1989, esta observacin, llev a la hiptesis de que un proceso comn subyacente tanto la microalbuminuria y la disfuncin endotelial generalizada en la diabetes. Este proceso se ha sugerido que la alteracin de la regulacin de las enzimas implicadas en el metabolismo de la matriz extracelular, la hiptesis de Steno '[4]. Casi 20 aos despus de la hiptesis de Steno, los factores determinantes de la permeabilidad glomerular selectiva a las protenas a nivel celular y molecular son mucho mejor entendidos. En particular, la importancia de podocito especifico (podocyt especific) de protenas en la regulacin de la permeabilidad selectiva de ha sido reconocido. Del mismo modo, ya se conoce mucho acerca de las alteraciones bioqumicas importantes en la patognesis de complicaciones diabticas. Nos reunir estos los elementos a considerar los mecanismos fisiopatolgicos la diabetes a travs del cual ejerce sus efectos sobre glomerular la permeabilidad en las etapas de iniciacin de la nefropata diabtica, es decir, en o antes de la aparicin de microalbuminuria. Estos los cambios tempranos establecer el medio en el que el ms cambios avanzados de la nefropata diabtica manifiesta desarrollar. Definicin de los enlaces mecnicos de alteraciones bioqumicas a la aparicin de la excrecin urinaria de albmina mayor pone de relieve los elementos clave en la va fisiopatolgicos del desarrollo de la nefropata diabtica y tantas enfermedades micro y macrovasculares en otros lugares. Llevamos a cabo con el punto de vista establecido que el aumento de trans-glomerular paso de la albmina es la principal fuente de microalbuminuria [5]. Mientras que otras hiptesis han sido avanzadas, por ejemplo, el fracaso de la recaptacin de tubular de la albmina, no son suficientemente slidas para desafiar seriamente esta posicin. En tanto la poblacin general y los diabticos, las condiciones de asociados con el dao endotelial predisponer a la microalbuminuria en la general (no diabticos) de la poblacin, la hipertensin es la importante factor de riesgo de microalbuminuria y la prevalencia de de la microalbuminuria en la hipertensin esencial es de alrededor de 25%. Las personas con hipertensin esencial que desarrollan microalbuminuria tienen una mayor incidencia de la bioqumica de disturbios, lo que implica que la hipertensin por s misma no puede ser la causa de la microalbuminuria, sino, ms bien, estos adicionales trastornos [6]. La microalbuminuria se asocia fuertemente con enfermedad vascular en pacientes hipertensos, lo que sugiere de que es un marcador de vascular y / o dao endotelial en esta condicin [7]. El sndrome de resistencia a la insulina se describe una agrupacin de trastornos de la patologa subyacente de que se cree que estar relacionado con la resistencia a la insulina y / o la disfuncin endotelial [8]. La microalbuminuria se asocia con varios de los alteraciones encontradas en el sndrome de resistencia a la insulina, incluyendo la disfuncin endotelial y la obesidad, adems de la diabetes tipo 2. Citoquinas pro-inflamatorias producidas por adipocitos viscerales (adipocinas) han emergido recientemente como mediadores importantes del aumento del riesgo cardiovascular asociados con el sndrome de resistencia a la insulina. Estas adipocinas representan una posible relacin de la resistencia a la insulina y la obesidad a la microalbuminuria en los no diabticos de la poblacin. La microalbuminuria se puede detectar en los pacientes sometidos a ciruga mayor, especialmente cuando se complica por la

sepsis [9], y se asocia con otros estados inflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal [10]. La microalbuminuria tambin puede ser detectada en una importante proporcin de los normales de no diabticos, la poblacin de normotensos (6,6% en un estudio [11]), donde tambin se asocia con enfermedad cardiovascular. El sexo masculino [11] y la hormona. La terapia de reemplazo en las mujeres [12] parecen aumentar la susceptibilidad a la microalbuminuria, y aunque la base para esto no est claro, el hecho de que los hombres tienen una mayor incidencia de la enfermedad vascular en general implica una etiologa comn. La hipertensin arterial es aproximadamente dos veces ms frecuente en los individuos condiabetes como en los que no, y en los hipertensos los individuos estn predispuestos al desarrollo de la la diabetes [13]. La hipertensin es sin duda un factor determinante de microangiopata en la diabetes, pero la relacin de entre hipertensin y microalbuminuria en la diabetes es complejo. La hipertensin y microalbuminuria a menudo coexisten en los pacientes diabticos, y la reduccin de la presin arterial reduce la la microalbuminuria en la diabetes tipo 1 [14]. Sin embargo, es claro si la hipertensin contribuye al desarrollo de la microalbuminuria en la diabetes. Al menos en la diabetes tipo 1, la hipertensin y microalbuminuria parecen desarrollar juntos: en los estudios longitudinales no hay pruebas de que la hipertensin se desarrolla antes de microalbuminuria [15]. Esto es ms difcil de demostrar en la diabetes tipo 2, tal vez porque de la heterogeneidad de la enfermedad. Un tercio de los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan nefropata avanzada, y el estado renal de los probandos de los pacientes con diabetes hace que una diferencia de casi el 50% en el riesgo de [16]. Una historia familiar de hipertensin tambin predispone a la microalbuminuria en la diabetes [17]. Estas observaciones sugiere una predisposicin gentica en los individuos con diabetes tipo 1 diabetes que desarrollan nefropata diabtica, pero todava no gen ha sido identificado. Tal vez lo ms significativo es que esta y otras evidencias sugieren que la susceptibilidad de los pacientes diabticos tipo 1 de la nefropata diabtica se incrementa en respuesta a mayor riesgo gentico de resistencia a la insulina [18]. En consecuencia, es la combinacin de este riesgo gentico con la hiperglucemia y sus secuelas que

conduce a la microalbuminuria y, finalmente, la nefropata diabtica. As, en los diabticos, as como en la poblacin general los factores de riesgo para el desarrollo de microalbuminuria se pueden agrupar en los relacionados con la enfermedad vascular, incluyendo la disfuncin endotelial, la inflamacin y la insulina resistencia. Esto implica que la microalbuminuria puede tambin, al menos en estas situaciones, el resultado de endoteliales disfuncin. Esto no impide que un dao significativo a otros componentes de la pared vascular, incluyendo el stano de la membrana, pericitos, componentes de la matriz (colgeno, elastina) y clulas vasculares del msculo liso. Sin embargo, como la principales reguladores de la permeabilidad vascular endotelial las clulas son susceptibles de participar en un aumento sistemtico en permeabilidad. Las condiciones asociadas con el dao endotelial predisponer los individuos a la microalbuminuria.

La microalbuminuria es un factor de riesgo para la macro y microangiopata, incluyendo la nefropata diabtica avanzada
La microalbuminuria es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares la mortalidad en el tipo 1 [19] y 2 de la diabetes [20], as como la en la poblacin no diabtica [21]. En diabetes tipo 1, microalbuminuria est estrechamente relacionado con la microangiopata en otros lugares (por ejemplo, la retinopata). Aunque esta asociacin tambin est presente en la diabetes tipo 2, en una proporcin de estos pacientes con microalbuminuria no parece reflejar dao microvascular generalizada [22]. La microalbuminuria predice el desarrollo de manifiesto la nefropata diabtica de tipo 1 y 2 de la diabetes, sin embargo, la relacin en la diabetes tipo 2 es menos clara debido a la la mayor heterogeneidad de esta condicin y la presencia de otros factores de riesgo para la microalbuminuria en estos, por lo general ancianos, pacientes

[23]. Microalbuminuria siempre precede a La nefropata diabtica manifiesta, y aunque la microalbuminuria puede regresar espontneamente en una proporcin de los casos, sigue siendo el mejor documentado predictor de alto riesgo de el desarrollo de nefropata diabtica en el tipo 1 y la diabetes tipo 2 [24].

La microalbuminuria es un factor de riesgo para la enfermedad vascular y la nefropata. La microalbuminuria es un factor de riesgo para la enfermedad La relacin entre la microalbuminuria y vasculares la enfermedad sugiere una causalidad comn, tal como se establece el riesgo en la mayora de los factores que explican una pequea parte de estas asociaciones de [25]. La unificacin de mecanismos, tales como endotelial generalizada la disfuncin o la inflamacin, por lo tanto implicado [8]. En efecto, la ARE se correlaciona con la disfuncin endotelial en la tipo 1 y diabetes tipo 2, y en los no diabticos la poblacin [26]. Marcadores de la inflamacin crnica de bajo grado, incluida la protena C-reactiva (CRP), tambin estn correlacionadas con microalbuminuria en el tipo 1 y diabetes tipo 2 [27], y la evidencia cada vez mayor de la poblacin no diabtica indica la importancia de la inflamacin en la patogenia de de la enfermedad cardiovascular [28]. La disfuncin endotelial generalizada y glomerular Marcadores de disfuncin endotelial, entre elevados suero de factor von Willebrand (FVW) y el aumento de transcapilar niveles de fuga de la albmina, estn presentes antes de la aparicin de de la microalbuminuria en la diabetes tipo 1 y empeorar en relacin con l [27, 29]. La diabetes tipo 2 es a menudo complicado por la presencia de otros factores de riesgo para la la enfermedad vascular, y discernir la contribucin de la hiperglucemia y sus secuelas a la disfuncin endotelial en la Esta condicin es ms difcil. Si bien en algunos de tipo 2 los pacientes diabticos la microalbuminuria puede ocurrir en el ausencia de evidencia de disfuncin endotelial, en otros, los niveles de FvW predecir su desarrollo [30]. La estrecha la asociacin entre la disfuncin endotelial y la microalbuminuria en diabetes tipo 1 puede ser la base de la previsibilidad de desarrollo de la nefropata diabtica y la una mayor susceptibilidad a las enfermedades micro y macrovasculares en otros rganos.
La disfuncin endotelial precede a la microalbuminuria.

La microalbuminuria es un factor de
Puesto que la disfuncin endotelial es un antecedente importante de la microalbuminuria en ambos tipos de diabetes (aunque con un menor relacin predecible en el tipo 2), ofrece una atractiva explicacin de la asociacin y betweenmicroalbuminuria la enfermedad vascular en la diabetes (fig. 1). Pero hasta qu punto puede la disfuncin endotelial se dice que causa la microalbuminuria? Como el endotelio glomerular es expuesto a la misma medio diabticos como endotelio otros, es muy probable que sea Tambin disfuncionales. Esto plantea la cuestin de cmo glomerular la disfuncin endotelial puede conducir a la microalbuminuria. Para frente a este Pasamos ahora a considerar la estructura y la funcin de la barrera de filtracin glomerular (GFB).

Fig. 1 La relacin entre la hiperglucemia, resistencia a la insulina, la disfuncin endotelial, enfermedad macrovascular y la microalbuminuria en el tipo 1 y diabetes tipo 2. Propuesta de vas principales son representados por flechas rojas, las de menor significacin determinados por el negro flechas. El diagrama ilustra, por ejemplo, un posible mecanismo para el aumento del riesgo de microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 1 la diabetes y la susceptibilidad a la resistencia a la insulina. Especialmente en el tipo 2 la diabetes, otras vas, no la participacin directa de la disfuncin endotelial, es probable que en la patogenia de la enfermedad macrovascular y puede tambin contribuyen a la microalbuminuria (flechas rotas)

La barrera de filtracin glomerular es un complejo biolgico tamizado

A diferencia de otros capilares, capilares glomerulares tienen una alta permeabilidad al agua (conductividad hidrulica), sin embargo, como otros capilares, son relativamente impermeables a las macromolculas. Estas propiedades fundamentales de la permeabilidad depender de la estructura nica de tres capas de la GFB: el endotelio con su glucocliz, la glomerular la membrana basal (GBM) y podocitos (glomerular las clulas epiteliales; la figura. 2) [31].

Las clulas endoteliales glomerulares las clulas endoteliales glomerulares las clulas son altamente especializadas con las regiones de atenuada citoplasma marcada por numerosas fenestras, circular transcelular poros de 60-80 nm de dimetro [31, 32]. Inicialmente estas perforaciones eran consideradas como vacas y por lo tanto proporcionan poca barrera al paso de las protenas. Los protocolos estndar para la fijacin de la microscopa electrnica no preservar la glucocliz, pero las nuevas tcnicas de fijacin han permiti la demostracin de una endoteliales glomerulares glucocliz de 200-400 nm de espesor [33, 34]. Esto glucocliz abarca tanto fenestral y entre fenestral dominios de las clulas endoteliales glomerulares superficie luminal. Estudios de la glucocliz endotelial sistmica son instructiva. El glucocliz es una dinmica, hidratado capa de compuesto en gran parte de las glicoprotenas y proteoglicanos con las protenas del plasma adsorbido. Proteoglicanos heparn sulfato (HSPGs) son en gran parte responsable de la negativa caractersticas de carga de la glucocliz. La eliminacin de la glucocliz protenas aumenta la permeabilidad vascular, proporcionando evidencia de que dificulta el paso de macromolculas [35, 36]. En comparacin con los que no, los capilares, con fenestraciones son mucho ms permeables al agua y los pequeos solutos, pero no a las protenas. Estas caractersticas slo puede se explica por el glucocliz [37]. Por lo tanto, la presencia de un significativo glomerular glucocliz endoteliales implica que el endotelio glomerular contribuye significativamente a la barrera a las macromolculas [31, 32, 38]. Los datos experimentales apoyan esta Ver: en ratones tratados con enzimas de degradacin glucocliz la distancia entre las gotas de lpidos luminal y la endotelio glomerular disminuy, y esto fue acompaado de un aumento de la ARE [39]. En las ratas, en virtud de las condiciones normales deperfusin de albmina se limita a la luz capilar glomerular y fenestras endotelial [40]. Glucocliz endotelial tiene la distribucin anatmica correcta (en la superficie de las clulas endoteliales, en particular en aberturas fenestral) para

explicar esta distribucin. Reactiva las especies de oxgeno (ROS), que se sabe que afectan la glucocliz [41], causa proteinuria torrenciales sin identificar los cambios estructurales en el uso estndar de GFB tcnicas de microscopa electrnica [42]. Adems, la capacidad de glucocliz humanos a las clulas endoteliales glomerulares forma una barrera de permeabilidad a las macromolculas puede ser directamente demostrado in vitro [43].

Glucocliz endotelial forma una barrera a la protena permeabilidad en tanto sistmica y glomerular capilares.

El GBM El GBM es una lmina basal especializada para la requisitos estructurales de la MBG y su filtracin de funcin. Se trata de una malla de colgeno hidratado y lamininas a la que carga negativa HSPGs se adjuntan. Los conceptos tradicionales han caracteriza, pues, la MBG como un cargo de barrera selectiva. Sin embargo, los anlisis ms recientes, indican que slo hace una contribucin directa a los pequeos de la barrera al paso de protenas [31]. Podocitos podocitos, o, ms concretamente, su interdigitantes los procesos de pie, forman la capa externa de la GFB (Fig. 2). Las diferencias entre los procesos de pie al lado, la "filtracin de rendijas (25-60 nm), se extendi por el diafragma de hendidura. Esta es la una estructura molecular se piensa que forma el ms restrictivo barrera para el paso del agua y macromolculas. El efecto de las mutaciones en podocito protenas especficas (por ejemplo, nefrina resultado de mutaciones en el sndrome nefrtico congnito) indican la importancia de los podocitos en la resistencia al paso de de protena [44]. Sin embargo, exactamente cmo podocitos y sus los procesos de pie contribuir a la permeabilidad selectiva an no se claro. Estudios de microscopa electrnica han sugerido que la diafragma de la hendidura tiene una estructura porosa con una media de poro ancho de 2 nm. Sin embargo, esta cifra es demasiado pequea para tener en cuenta la observado experimentalmente paso de solutos de distintos radios, haciendo hincapi en que nuestra comprensin de diafragma de la hendidura funcin es incompleta [45]. La biologa podocito ha sido revisado en detalle en otra parte.
Fig. 2 Representacin de un la seccin transversal a travs de la GFB que muestra la estructura de tres capas que consiste en el endotelio glomerular y glucocliz, glomerular, la membrana basal (GBM) y procesos de los podocitos. Albmina, representada por el elipses de naranja, no pasa a travs de la normal en GFB cantidades significativas

La aprobacin de la albmina a travs de la normal de GFB

Los filtros de agua de filtracin a travs de la GFB a travs de las lagunas a travs de o entre las clulas en lugar de a travs del citoplasma celular. Por lo tanto, la conductividad hidrulica de alta de la GFB depende de la presencia de fenestras y hendiduras de filtracin. El cincuenta por ciento de la resistencia hidrulica de los GFB se otorgada por las dos capas de clulas (endotelio y podocito los procesos de pie), y el 50% por el GBM [46]. Flujo de flujo de soluto soluto (incluyendo la albmina) de la capilar glomerular se produce por una combinacin de conveccin (es decir, dejarse llevar por la filtracin de agua) y la difusin de [31]. La tasa de conveccin de un soluto depende de la la tasa de filtracin y de su coeficiente de reflexin. Reflexin coeficientes estn relacionados con el tamao del soluto, ms solutos con coeficientes de mayor reflexin.

Un valor de 1 indica que un molcula est totalmente excluido. La velocidad de difusin de un soluto depende del gradiente de concentracin y su difusividad (permeabilidad del soluto). La difusin de un soluto disminuye con el tamao cada vez mayor. Una medida del flujo total de un soluto dada por el coeficiente de tamizado: el filtrado del plasma coeficiente de concentracin. El coeficiente de tamizado por la albmina a travs de la GFB normal es <0,001 [47]. La relacin de la contribucin de la conveccin para flujo difusivo (el Peclet aumenta el nmero), con aumento de tamao molecular. Es decir, para pequeas molculas, la difusin domina, porque las molculas ms grandes, conveccin domina. El nmero de Peclet por la albmina a travs de la GFB normal es cerca de la unidad, por lo tanto de la difusin y la conveccin contribuir [48]. Por lo tanto, un aumento de la tasa de filtracin glomerular se resultado en un aumento en el flujo convectivo de la albmina. Sin embargo, a pesar de ello, las mejores estimaciones indican que incluso un 50% de aumento en la tasa de filtracin no hara sino aumentar la orina la albmina en la sub-serie microalbuminuria, como la mayora de la albmina en exceso es reabsorbida en los tbulos [47]. Por lo tanto, para el flujo de albmina para aumentar lo suficiente como para producir microalbuminuria (suponiendo que la recaptacin de tubular normal), la GFB debe ser fsicamente alterado de tal manera como para aumentar el coeficiente de tamizado de la albmina a travs de ella. Se han desarrollado modelos para correlacionar los macromoleculares tamizados de las propiedades de los GFB con la estructura y las propiedades de sus componentes [31]. Estos indican las funciones de GFB en su conjunto, con cada capa que tenga un importante contribucin a la permeabilidad selectiva. Considerando que resistencias hidrulicas son esencialmente aditivo, tamizado son coeficientes de multiplicacin. Esta relacin significa que un cambio en un elemento afecta significativamente a la general la permeabilidad de protenas en el mismo grado, es decir, un cambio de 10% en la permeabilidad de la capa de cualquiera producir un cambio de 10% en la permeabilidad de GFB en general. Es importante destacar que esto significa que, independientemente de la capa es ms restrictivo, un cambio en la la permeabilidad de las capas del GFB podran potencialmente cuenta de la microalbuminuria.

La presencia de microalbuminuria implica la disfuncin de la barrera de filtracin glomerular. En teora, esto podra resultar en daos a los de sus capas, incluyendo el glucocliz endotelial.

Alteraciones estructurales en el GFB asociados con microalbuminuria en la diabetes

Glomerular cambios estructurales tpicos de la nefropata diabtica comnmente establecido por el tiempo de microalbuminuria se hace evidente [49, 50]. Sin embargo, los cambios visto son heterogneos, y todos se pueden encontrar en normoalbuminuria los pacientes diabticos [51]. Los primeros cambios se describen incluyen un aumento en el tamao glomerular, GBM engrosamiento, la expansin mesangial y la ampliacin de los podocitos procesos [49-51]. El aumento del tamao glomerular se debe tanto a la expansin mesangial y de la ampliacin en capilares glomerulares. Este ltimo se produce al menos en parte a travs de la angiognesis, un proceso dependiente del endotelio, [52, 53]. Glomerular cambios estructurales son menos marcadas en la diabetes tipo 2, con slo una tercera parte conforme a la patrn clsico observado en la diabetes tipo 1 [22]. Evaluacin especfica de los cambios estructurales en glomerular las clulas endoteliales y glucocliz asociados en la diabetes no ha han realizado. La evidencia est emergiendo, sin embargo, que el total de volumen glucocliz sistmico se reduce por la hiperglucemia aguda en el ser humano [54]. Adems, la diabetes tipo 1 los pacientes tienen una disminucin del volumen glucocliz sistmico, y este se correlaciona con la presencia de microalbuminuria [55]. GBM engrosamiento solo, sin cambio en la composicin, no afectar significativamente sus caractersticas de permeabilidad de la protena. Daos glucocliz generalizada se produce en la diabetes y se asocia con microalbuminuria..

La ampliacin de los procesos de los podocitos (borramiento) es un indicador de la lesin podocito pero en general se correlaciona mal con el grado de proteinuria [56]. De hecho, la proteinuria puede ocurrir en la completa ausencia de cambios estructurales en podocitos [57]. Este es el caso con microalbuminuria diabtica, lo que puede ocurrir en ausencia de tales cambios, al menos en la diabetes tipo 2 [58]. Algunos han sugiere que la prdida

podocito ocurre en la diabetes temprana y la de que ello contribuira a que el defecto de barrera de filtracin [51]. Otros han argumentado que podocito principios importantes la prdida no se produce [59]. Una reconciliacin probable es que la menor proporcin de los podocitos en la enfermedad temprana se debe a un aumento relativo en las clulas mesangiales y endoteliales, mientras que la prdida podocito se produce en una etapa posterior.
Reconocen los cambios estructurales en la filtracin glomerular la barrera en la diabetes no se correlacionan bien con la microalbuminuria

Las alteraciones funcionales en la permeabilidad selectiva de GFB asociados con la microalbuminuria en la diabetes
El aumento de flujo de albmina en todo el GFB en diabticos microalbuminuria puede ser confirmado en modelos experimentales utilizando glomrulos aislados [60] y por la inhibicin de la la reabsorcin tubular de albmina [61]. Anlisis de la la permeabilidad de los GFB a las molculas de diferentes tamaos y de de carga puede ser utilizado para estimar si el flujo creciente de la albmina es debido a la prdida de su tamao o de carga de la selectividad de GFB. En modelos animales de diabetes que el defecto est principalmente en la selectividad de carga [61]. En clnicamente sanos no-diabticos personas con microalbuminuria, la prdida de tamao y cargo de la selectividad de GFB se puede demostrar [62]. Sin embargo, en la diabetes tipo 1, los defectos en la selectividad de carga aparecer antes que la prdida de la selectividad de tamao [63]. Del mismo modo, en Indios Pima con diabetes tipo 2, microalbuminuria asociados con la prdida de la selectividad de carga. Prdida de tamao la selectividad es visto slo en aquellos en desarrollo macroalbuminuria [58]. Defectos en la selectividad de carga predominan sobre los defectos de en la selectividad de tamao de la microalbuminuria en la diabetes, coherente con el dao glucocliz.
Ya hemos observado que la alteracin fsica de la GFB es necesario para aumentar su permeabilidad a la albmina. Por lo tanto, esta confirmacin de los cambios en GFB selectiva la permeabilidad en la microalbuminuria diabtica en la ausencia de claramente se correlaciona estructural sugiere que la clave cambios an no se han aclarado. Estas consideraciones y el predominio de los defectos en el punto de carga a la selectividad alteraciones en el endotelio glomerular con carga negativa glucocliz como el eslabn perdido. Pasemos ahora a considerar Qu aspectos del medio diabticos son responsables de estos cambios de GFB y cmo podran causar endotelial, incluyendo glucocliz, disfuncin.?

Las vas metablicas y efectores de la hiperglucemia a la microalbuminuria

Ahora hay pruebas abrumadoras de que la hiperglucemia es el factor desencadenante importante en la patognesis de la diabetes complicaciones, incluyendo la microalbuminuria. Sin embargo, la mayora de los efectos adversos de la glucosa son mediados indirectamente a travs de diversas rutas metablicas. Cuatro hiptesis principales han destacado el papel de los siglos, aumento de la actividad de la va de los polioles, la activacin de la protena quinasa C y la aumento de flujo a travs de la va hexosamina (Fig. 3). La activacin de estas vas a su vez provoca la desregulacin de una serie de molculas efectoras que causa celular dao y disfuncin. Las funciones de estas vas y de efectores han sido estudiados en detalle en el diabtica manifiesta la nefropata, pero la importancia de estos elementos individualmente en su inicio y la aparicin de microalbuminuria son menos claros. Por ejemplo, es una molcula TGF efectoras con una clara papel en la progresin de la

nefropata diabtica, pero no hay pruebas de que es importante en el mecanismo de proteinuria per se. Se trata de un promediador clave de fibrosis, y en el tipo de 1 y diabetes tipo 2, TGF est elevada en el suero, orina y el glomrulos desde una etapa temprana de la enfermedad. Sus niveles se correlacionan con el grado de expansin mesangial, fibrosis intersticial, y la insuficiencia renal, pero no con microalbuminuria. Del mismo modo, en modelos animales, el bloqueo de la sealizacin de TGF inhibe el desarrollo de estas caractersticas patolgicas, adems de la microalbuminuria [64, 65]. Aqu nos centramos en los intermediarios seleccionados y efectores que tienen un rol identificable en la microalbuminuria. En las grandes, que forma parte de la diseccin de estas vas y la elucidacin de su papel en la enfermedad glomerular tiene necesariamente se bas en el tejido la cultura o los modelos animales. Estas se describen en humanos se carece de estudios o en las que proporcionan otros ideas importantes.
Fig. 3 Senderos de microalbuminuria en la diabetes. Hiperglucemia, mediante el aumento de la produccin de superxido mitocondrial, dysregulates intracelular clave vas metablicas. Estos a su vez conducen a la produccin de los efectores que directamente causa endoteliales glomerulares (celular GENC) disfuncin (en particular, de la glucocliz) y de perturbar podocito-endotelial comunicacin celular. Esto da como resultado en la microalbuminuria. Progresin de estas lesiones y el desarrollo de de otros glomerular cambios, incluyendo podocito daados, llevar a la diabetes manifiesta nefropata.

ROS Brownlee ha propuesto el estrs oxidativo como un mecanismo mediante el cual la unificacin de las mencionadas cuatro vas estn relacionadas entre s en la patognesis de la diabetes complicaciones (Fig. 3) [66]. La hiperglucemia aumenta el estrs oxidativo a travs de la sobreproduccin de superxido y de ROS otro por la cadena de transporte de electrones mitocondrial. ROS inciden directa y celular (por ejemplo, que aumentan la actividad del factor nuclear B [NF B], un regulador clave inflamatoria), aumentan el estrs oxidativo y de interactuar con el anterior cuatro vas. De Normalizacin de superxido mitocondrial bloquea la produccin de los cuatro de estas vas implicadas en hiperglucmicos daos y corrige una variedad de hiperglucemia - fenotipos inducida en las clulas diana de la diabetes complicaciones. Superxido dismutasa endgeno normalmente neutraliza el exceso de superxido, pero se siente abrumado en el estado diabtico. As como la formacin de un nexo de las vas metablicas desregulados por la hiperglucemia, ROS tambin puede ser considerado como efectores a travs de acciones directas de celulares. ROS disminucin de la produccin de HSPG glomerular [67], directamente interrumpir el glucocliz endotelial [68], interferir con el xido ntrico biodisponibilidad y activar NF B. Glomerular se incrementa la produccin de ROS en experimentales la diabetes [69] y la sobreexpresin transgnica de superxido superxido atena la lesin renal, incluidos los aumentos en ARE [70]. Un mimtico de la superxido dismutasa tambin mejora los aumento de la permeabilidad glomerular, tanto in vivo como ex vivo en modelos no diabtica [71]. Poco se ha se ha hecho sobre el uso de antioxidantes en la diabetes humana la nefropata, pero en el trabajo in vitro, confirma la importancia de ROS en las clulas del GFB. Podocitos producen ROS en la respuesta a la glucosa alta [72], y la sobreexpresin gentica de la superxido dismutasa impide la inhibicin de la endoteliales la sintetasa de xido ntrico (eNOS) la actividad de una hiperglucemia en las clulas endoteliales [73].

Alteraciones bioqumicas importantes en la mediacin los efectos adversos de los daos hiperglucemia el endotelio y/o el glucocliz.
Factor de crecimiento vascular endotelial vascular endotelial El factor de crecimiento (VEGF) es un regulador clave de las enfermedades vasculares la permeabilidad y la angiognesis y est implicado en la patogenia de la neovascularizacin de la retina diabtica. En el glomrulo se produce en grandes cantidades por los podocitos y se piensa que es importante en el mantenimiento glomerular fenestraciones de las clulas endoteliales [74]. En los modelos de la rata de tipo 1 la diabetes, el VEGF es aumentada en los podocitos en todo el curso de la enfermedad [75]. La inhibicin del VEGF glomer atena la hipertrofia ular y la excrecin de albmina y evita la regulacin al alza de la produccin de eNOS en el endotelio glomerular clulas [76]. Efectos similares se observan en algunos, pero no todos, los modelos de diabetes tipo 2 [77]. En la diabetes de tipo 1, el suero de las concentraciones de VEGF, varan en funcin de control de la glucemia, y niveles ms altos se asociados con las complicaciones microvasculares, incluyendo microalbuminuria [78]. En la diabetes tipo 2, el VEGF es upregulated temprano en el curso de la enfermedad y urinarios Los niveles de VEGF se correlacionan con microalbuminuria [79]. Otros estudios han confirmado la regulacin al alza inicial de la VEGF de sealizacin en la diabetes tipo 2 seguida de una regulacin a la baja como la prdida de podocito y la esclerosis desarrolla [80]. El VEGF tiene el potencial para inducir a que el nuevo buque de crecimiento visto en la nefropata diabtica [53] y para alterar la caractersticas de permeabilidad del endotelio. Es ms, cada vez hay ms evidencia de la importancia de la precisin el control de VEGF para la funcin glomerular GFB normal: los dos podocito transgnicos especficos en o sobre-expresin dar lugar a alteraciones glomerulares, incluyendo glomerular los cambios endoteliales y proteinuria [81]. Retraso de la albuminuria en la diabetes experimental de la angiognesis implica, adems, los inhibidores de la importancia de la angiognesis y / o procesos relacionados con el endotelio en el desarrollo de microalbuminuria diabtica [52, 82]. Las intervenciones experimentales que protegen el endotelio reducir la microalbuminuria.

La hormona de crecimiento / IGF Disregulacin sistema de la la hormona del crecimiento / IGF sistema puede ser detectada a principios de la diabetes experimental y se asocia tanto con glomerular la hipertrofia y la microalbuminuria [83]. Todos los componentes de la hormona de crecimiento / IGF sistema puede ser detectado en el nivel de ARNm en el rin normal. Sin embargo, como se detalla los estudios histoqumicos no se han realizado, la exacta ubicacin de los componentes del sistema con el glomrulo y el posible papel de los tipos de clula en particular no puede ser definido. El rpido crecimiento renal en la diabetes experimental precedida por un aumento en la concentracin renal de IGF-1 [84]. Anlogos de la somatostatina mejorar el aumento de la IGF-1 y la hipertrofia renal y reducir la ARE [85]. En humanos diabetes tipo 1, el crecimiento de los niveles sricos de hormonas y urinaria de IGF-1 se elevan los niveles y se correlacionan con microalbuminuria, mientras que el IGF-1 modifica el polimorfismo de los genes el riesgo de desarrollo de microalbuminuria [86]. El octreotida anlogo de la somatostatina reduce macroalbuminuria y la disfuncin endotelial en la diabetes tipo 2 [87]. En conjunto, estas evidencias apuntan a un papel para l la hormona de crecimiento / IGF sistema a principios de la diabetes humana nefropata. Sin embargo, hay pocos indicios de su contribucin a la patogenia de la microalbuminuria en la nivel estructural. IGF-1 activa los intermediarios intracelular, incluyendo NF B, y una de IGF-1 inhibidor del receptor suprime la produccin de VEGF, sugiriendo que el VEGF es un mediador aguas abajo de los efectos de IGF-1 [88]. Citocinas proinflamatorias y adipocinas TNF es un citoquina proinflamatoria con diversas acciones, incluida la aumento de la produccin de molculas de adhesin de clulas endoteliales de e IL-6, que a su vez regula la PCR. TNFa tambin directamente aumenta la permeabilidad endotelial y perturba la glucocliz [41, 89]. En la diabetes experimental, los niveles de TNF lugar en la orina y el intersticio renal antes de la aparicin de la albuminuria y se correlacionan con l [90], como lo hacen en humanos la diabetes tipo 2 [91]. De IL-6 tambin se correlacionan con los niveles de la albuminuria en el tipo 1 y 2 de la diabetes [91, 92]. CRP, a menudo considerado

como un marcador de aguas abajo de la inflamacin, es elevados en el tipo 1 y diabetes 2 [27, 93] y se relaciona estrechamente con la enfermedad cardiovascular. Adipoquinas, que incluyen la leptina y adiponectina (y, posiblemente, TNF y la IL-6), tambin tienen el potencial de contribuir al desarrollo de microalbuminuria en ambos la poblacin no diabtica y la diabetes. La ampliacin de la grasa las clulas de la obesidad se asocia con un proinflamatorias generalizadas estado, incluidos los niveles ms elevados de TNF y la IL-6, y la hipersecrecin de adipocinas, con la excepcin de la adiponectina, que es regulados a la baja [94]. La leptina induce la la permeabilidad vascular y estimula la angiognesis sinrgicamente con VEGF [95]. Sus niveles sricos se correlacionan fuertemente con nefropata en diabticos tipo 2 [96]. La adiponectina, adipocinas a diferencia de otros, parece tener efectos protectores de en la vasculatura, en general, mediante la reduccin de las clulas endoteliales la activacin y la inflamacin.
Fig. 4 mecanismo propuesto de la barrera de filtracin glomerular daos que conduce a la microalbuminuria diabtica. Altos de glucosa provoca la desregulacin de mediadores, la produccin de TNF y el aumento de ROS, que daa directamente a la glucocliz endoteliales glomerulares lder a la microalbuminuria. Los niveles elevados de molculas proangiognicos, incluidos VEGF y mediadores de la inflamacin, inducir una activa y ms permeable glomerular fenotipo de clulas endoteliales

Qu significan estos cambios en la regulacin y expresin de la estos mediadores nos dicen sobre el mecanismo de la microalbuminuria? Es evidente que ROS y el estrs oxidativo que un papel fundamental, dada su importancia en varios metablico vas y directa los efectos celulares, incluso en el la interrupcin de glucocliz endoteliales, que pueden ser pertinentes en la patognesis de la microalbuminuria. No es fuerte evidencia de un papel de VEGF en las primeras etapas de la diabetes la nefropata, probablemente a travs de la regulacin al alza de la produccin de por podocitos y las acciones sobre las clulas endoteliales glomerulares interrumpir su contribucin a la GFB. La importancia de la la desregulacin de los factores angiognicos se acenta por la los efectos protectores de los inhibidores de la angiognesis. El crecimiento hormona / sistema IGF es tambin desregulacin a principios de la diabetes, y parece que el IGF-1 es un importante contribuyente a microalbuminuria a travs de VEGF. Participacin de los antiinflamatorios mediadores de nuevo apunta a un papel para glomerular las clulas endoteliales a travs de la activacin endotelial, y por lo tanto, un aumento en la permeabilidad a travs de la interrupcin de la glucocliz.

Conclusiones
En resumen, las diversas vas de estudio de la diabetes microalbuminuria revisado convergen en el glomerular endotelio. Nuestro anlisis lleva a la conclusin de que este es el sitio de la lesin inicial que conduce a la el desarrollo de microalbuminuria en la diabetes. La mayora de los aspecto importante de este dao es la interrupcin de la glucocliz endoteliales a travs de acciones de los mediadores desregulacin por el medio diabtica. Actores clave incluyen ROS, VEGF y las citocinas proinflamatorias (Fig. 4). Perturbacin de las clulas endoteliales de comunicacin podocito contribuye a la y amplifica la lesin endotelial. La progresin de la microalbuminuria a la nefropata manifiesta es acompaada

por previsibles cambios estructurales en el glomrulo, incluyendo podocito daos y prdidas. Este es el resultado de la actual medio diabticos y clulas trastornos de la comunicacin celular, pero tambin es secundaria a una mayor penetracin de los GFB por protenas de suero [97]. As, la evidencia reciente sigue siendo ampliamente favorable de la Hiptesis de Steno [4], pero apunta especficamente a las perturbaciones de la glucocliz endotelial como el proceso de comn subyacente en la microalbuminuria y generalizada endotelial disfuncin. Aunque sera demasiado simplista, especialmente en la diabetes tipo 2, que sugieren que este es el nico factor implicado (Fig. 4), se desprende sin embargo, que microalbuminuria es un indicador de endotelial generalizada disfuncin. Lo ms interesante, estas conclusiones implican que la disfuncin glucocliz est involucrado en la patognesis de otras enfermedades vasculares, tanto micro y macrovasculares. Por lo tanto, las terapias destinadas a proteger o la reparacin de las clulas endoteliales y su glucocliz sera espera que retrasar estas enfermedades. Reduccin o retirada del la microalbuminuria implica la resolucin del endotelio generalizadas la disfuncin y tiene potencial para ser un indicador til de la exitosa reduccin de riesgo cardiovascular global [98]. Agradecimientos SC Satchell es financiado por una fundacin Wellcome Trust becas (075.731). Damos las gracias a F. Holleman sugerencias tiles sobre la preparacin del manuscrito. La dualidad de inters Los autores no tienen conflictos de inters que declarar Acceso Libre Este artculo se distribuye bajo los trminos de la Creative Commons Attribution Noncommercial licencia que permite el uso a cualquier, uso no comercial, la distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre debe llevar la fuente del autor original.