Benzodiazépines

Mode d'action
 Dépression SNC par liaison au récepteur GABA, augmentant la fréquence d'ouverture des
canaux chlorés, alors que les barbituriques augmentent la durée d'ouverture de ces canaux
 Action indirecte : Modulent de façon allostérique l'affinité du GABA pour son site de liaison
 Affinité relative GABA: Flunitrazépam > midazolam > diazépam
 Effets périphériques passent par SNC (Ex : Régulation du tonus sympathique)
Propriétés physicochimiques
 Faible PM+tous liposol à pH phy+ Ionisation pratiqunulle  passage rapide SNC + grand Vd
 Présentation :
o Diazépam + Flunitrazépam :
 Solubilisés dans propylène glycol
 Ampoules 10 et 1 mg
 Injection douloureuse voire thrombophlébites
o Midazolam :
 Solution acqueuse, ph=3,3,Devient liposoluble à pH physio
 Ampoules 5 mg
 Injection indolore
 Liaison prot. : forte + surtout albumine :
o F. libre : flunitrazépam 20 % ; midazolam 3-4 % ; diazépam < 2 %
o Action dep. de albuminémie et selon intensité liaison (flunitrazépam < diazépam)
o Véritable effet de « 1er passage pulmonaire »
Pharmacocinétique
Biodisponibilité
o Voie orale :
o Excellente grâce à leur lipophilie
o Inversement proportionnelle à l'effet de premier passage hépatique et donc à leur
clairance hépatique
o Flunitrazepam + diazépam : 100 % - midazolam : 40 % environ
o IM :
o Diazépam et du flunitrazépam : Imprévsible + douleur + précipitation car non
hydrosolubles
o Midazolam : Rapide + Biodispo > 90% - Utilisable en prémédication
Distribution initiale
Vd + ½ vie de distribution initiaux identiques (3-10 min)  Durée d’action d’un bolus = la même
qq soit la molécule
Distribution périphérique
Tous très liposolubles  grand volume de distribution à l’équilibre + accumulation dans graisses
Elimination
o Liposolubles  Subissent tous transformation hépatique
o 3 groupes selon ½ vie El :
o Longue (>24h) : Diazepam – Flunitrazepam
o Intermédiaire (6-24h)
o Courte (<4h) : Midazolam
o Dépend aussi bien de DSgHep que de l'activité enzymatique  sensible à toute variation de
ces deux facteurs (hypovolémie, variations du débit cardiaque, insuffisance hépatocellulaire,
interférences médicamenteuses)
Métabolites
o Bcp de métabolites = actifs
o Certains ont émination est au moins aussi rapide que celle du composé natif ne contribuent
pas à prolonger l'effet pharmacologique
o Desméthyldiazépam dont l'élimination est deux fois plus lente que celle du diazépam a été
rendu responsable de retards de réveil très prolongés
Effets pharmacologiques des benzodiazépines
Système nerveux central
 Anxiolyse  Sédation  Hyponose selon degré d’occupation des récepteurs
 Amnésie antérograde
 Pas d’analgésie
 Anticonvulsivants par leur effet stabilisant de membrane
 Circu cérébrale : Diminution DSC et CMRO2 (50%) (Diazepam<Midazolam<Thiopental)
 Synergie d’action avec tous les autres hypnotiques et les morphiniques
 Diminution pression intra oculaire
Cardiovasculaires
 Diminution modérée DC par VD surtout veineuse, dépression baroréflexe et sympatholyse
 Myocarde :
o Tendance à diminuer CMO2
o Diazepam et flunitrazepam ont un effet vasodilatateur coronaire
o Midazolam préserve autorégulation circu coronaire
 Ces effets= modérés uniquement si utlisés seuls
Respiratoires
Dépression respiratoire centrale moindre aux autres hypnotiques
Dépression réponse ventilatoire au CO2 et à l'hypoxie
Association : dépression respiratoire, myorelaxation et diminution des réflexes de protection
des voies aériennes induite par l'effet hypnotique  altération du contrôle des voies aériennes
supérieures importante après midazolam
Effets neuromusculaires
Effet myorelaxant
Effets métaboliques
Aucune action notamment sur sécrétion surrénalienne
Effets indésirables
 Douleur à l’injection (concerne uniquement diazepam et flunitrazepam)
 Sd de sevrage après administration prolongée :
o Manifestations digestives (nausées, vomissements, diarrhée)
o Signes cardiovasculaires (tachycardie, hypertension artérielle)
o Signes neuropsychiques (crises d'angoisse, insomnie, cauchemars, agitation,
syndrome confusionnel, voire crises convulsives)
Réaction allergiques exceptionnelles (très peu histamino-libérateurs, surtout allergie aux solvats)
Action controversée si porphyrie (midazolam = dans ce cas sûr)
Utilisables chez malades sujets à l’hyperthermie maligne
Induction de l'anesthésie
Midazolam :
o Dose : 0,1 à 0,4 mg/kg
o Délai > Thiopental
o Grande variabilité inter individuelle
o Utilisation comme co-inducteur " de l'anesthésie : qq mg préalables réduisent doses
nécessaires d’hypnotiques et de diminuer anxiété
o Nécessité d’associer à morphiniques car aucune action analgésique
o Réveil retardé si perfusion continue ou réinjections