SEMANA 9 Los avances en la aplicacin de las nuevas tecnologas para el estudio del ADN,y los resultados obtenidos de las

investigaciones del Proyecto del genoma humano, han logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que dificultaban el anlisis de las herencias mendelianas. Estas interferencias biolgicas que presentan un comportamiento no esperado en la transmisin de simples mutaciones son: La Herencia mitocondrial. Las Mutaciones dinmicas. La Impronta genmica. Las Disomas uniparentales. Y El Mosaicismo gonadal. Recuerden que el genoma humano est localizado en el ncleo y las mitocondrias, por tanto adems del ADN nuclear , hay miles de mitocondrias que poseen su propio ADN bicatenario y circular., existen mutaciones de simples genes localizadas en el ADN mitocondrial que originan determinadas enfermedades. Para comprender este tipo de herencia resulta necesario puntualizar los siguientes aspectos. En la herencia mitocondrial pueden estar afectados tanto hembras como varones, pero los hombres afectados nunca transmiten la enfermedad, pues el espermatozoide no aporta mitocondrias en la fecundacin las mitocondrias slo se transmiten a travs del vulo, cuyo citoplasma es ms grande .resulta muy difcil predecir cuantos descendientes afectados tendr una mujer enferma, esto depende de la cantidad de mitocondrias con mutaciones de cada vulo. Resulta necesario que conozcan los trminos de Homoplasmia y heteroplasmia. Cuando en las personas el ADN mitocondrial de diferentes mitocondrias es idntico, muestra lo que se denomina HOMOPLASMIA . Sin embargo puede aparecer una mutacin en este ADN y se producen dos tipos de ADN mitocondrial, el mutado y el no mutado recibiendo el nombre de HETEROPLASMIA. Si aparece una homoplasmia en el ADN mitocondrial MUTADO , TODOS LOS HIJOS DE LA MUJER AFECTADA TIENEN EL RIESGO DE PADECER LA ENFERMEDAD .. Cuando se trata de heteroplasmia existe la probabilidad de que al distribuirse las mitocondrias al vulo, este reciba el ADN mutado o normal , en este caso los descendientes pueden o no estar enfermos . una mujer con una mutacin mitocondrial puede tener hijos sanos. Las enfermedades asociadas con herencia mitocondrial son muy raras alrededor de 60 mutaciones mitocondriales Se han reportado

Como las mitocondrias tienen un importante papel en el metabolismo celular, los rganos ms susceptibles a las mutaciones mitocondriales son los del sistema nervioso central, el msculo

esqueltico y el corazn . La neuropata ptica de Leber es un prototipo de estos trastornos, enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una prdida progresiva de la visin central. A continuacin analizaremos otra interferencia biolgica conocida como Mutaciones Dinmicas Las mutaciones dinmicas ocurren , cuando en los genes se presentan en alguna regin de su estructura, repeticiones de tripletes de bases nitrogenadas y su expresin est en dependencia de la expansin de estos tripletes. En este tipo de mutacin puede presentarse el fenmeno de anticipacin, que consiste en la aparicin ms temprana de los sntomas y signos de la enfermedad en las nuevas generaciones, el cual est relacionado estrechamente con la amplificacin del triplete Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de sndromes debido a mutaciones dinmicas los causados por Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes .y el grupo de expansiones del triplete C,AG, de repeticiones ms cortas dentro de las secuencias codificantes.. El sndrome a partir del cual se introdujo esta nueva categora gentica, recibe el nombre de Sndrome frgil X.. El gen mutado est localizado en el cromosoma X y presenta un INCREMENTO DEL TRIPLETE Citocina Guanina Guanina, la enfermedad se expresa cuando el gen tiene un nmero mayor de 200 repeticiones del triplete En este tipo de proceso patolgico, los varones enfermos presentan retraso mental y un fenotipo caracterstico. El nico signo distintivo que permite detectar esta enfermedad al menos en el 90% de los varones postpuberales es la macroorquidia o sea los testculos estan aumentados de tamao. La clnica y los estudios ..neurofisiolgicos, de anatoma patolgica, los imagenolgicos y especialmente los de gentica molecular , aportan las evidencias diagnsticas de las enfermedades originadas por mutaciones dinmicas En la actualidad con el empleo de las tcnicas de la biologa molecular, se han podido detectar portadores . y realizar estudios presintomticos y prenatales.. permitiendo elevar la calidad de vida de estas personas y sus familiares. los avances en la tecnologa del ADN han permitido dar explicacin a este fenmeno a travs de la fundamentacin de una nueva categora gentica llamada Impronta genmica, que se define como la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribucin haploide materna y paterna ..Les mostramos la imagen de dos Sndromes el Sndrome de Angelman ,y el Sndrome de Prader Willi .observen como difieren el uno del otro . El Angelman se caracteriza por epilepsia, dificultades severas en el aprendizaje,una marcha inestable o ataxia, y un estado de nimo alegre .El Prader Willi,se caracteriza por una estatura baja, obesidad, hipogonadismo, y dificultades en el aprendizaje Ambas enfermedades se deben a una misma mutacin una delecin en el brazo largo del cromosoma 15 . Para la mejor comprensin de estos planteamientos analicemos el mecanismo de produccin de estos sndromes.. Otras de las interrogantes que fueron aclaradas con la aplicacin de las nuevas tecnologa del estudio del ADN, FUE EXPLICAR EL PORQU SNDROMES COMO EL ANGELMAN, Y EL PRADER WILLI TIeNEN FENOTIPOS DIFERENTES SI SON CAUSA DE LA MISMA MUTACIN, UNA DELECIN CROMOSMICA EN EL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 15

ANALICEMOS EL PLANTEAMIENTO

SIGUIENTE

EJEMPLO

QUE

LES

PERMITIR

FUNDAMENTAR

ESTE

En el mecanismo de impronta genmica se inactiva selectivamente el alelo materno o paterno.. Por esto, existen enfermedades genticas que pueden tener variaciones en su expresin , dependiendo de que la mutacin este bajo un control de impronta materna o paterna... En el ejemplo que les presentamos cuando el gen materno est bajo control de impronta y la mutacin se presenta en el cromosoma de la madre, se expresa el Sndrome de Angelman .Si el mecanismo de impronta se presenta en el cromosoma paterno y la misma mutacin ocurre en este se presenta el Sndrome de Prader Willi Un defecto gentico puede dar lugar a la formacin de una protena anormal o a la reduccin en la produccin de algn producto, lo que provoca un determinado proceso patolgico, en dependencia del tipo de protena afectada y la funcin que ella realiza en el organismo. Las protenas atendiendo a su patrn de expresin se clasifican en Generales y permanentes. Locales y permanentes. Locales y temporales. Existen un grupo de protenas especiales que se expresan en tejidos especficos . Los genes que las codifican se encuentra en todo el genoma, pero slo se expresan en lugares y momentos definidos , Dentro de estas protenas, existen un grupo que desempean funciones determinadas . Estas se agrupan en: . Protenas enzimticas. Protenas de transporte y almacenamiento. Protenas estructurales de clulas y rganos. Protenas involucradas en la homeostasis. Protenas que se expresan durante el desarrollo. Protenas involucradas durante la proliferacin y la diferenciacin celular. Y lasProtenas que actan en el metabolismo intracelular y la comunicacin entre las clulas. Las mutaciones en los genes que codifican estas protenas originan un grupo importante de procesos patolgicos. Los defectos enzimticos, se conocen con el nombre de errores innatos del metabolismo, incluyen defectos en aminocidos, carbohidratos, cidos orgnicos, lpidos complejos, cidos grasos, purinas, y porfirinas Les presentamos el siguiente ejemplo, causado por un dficit enzimtico.

La fenilcetonuria fue la primera alteracin gentica descrita en los humanos, se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, el gen que codifica esta enzima est ubicado en el brazo corto del cromosoma 12 y se hereda siguiendo un patrn de herencia autosmico recesivo .como consecuencia del defecto enzimtico se acumula fenilalanina , que es convertida en cido fenilpirvico y otros metabolitos que son excretados por la orina .El bloqueo enzimtico conduce a una deficiencia de tirosina , con el consecuente dficit en la formacin de melanina , por esta razn las personas afectadas , presentan la piel despigmentada ,son rubios y de ojos claros, adems muestran retraso mental, epilepsia y otras alteraciones Muchas sustancias biolgicamente activas tienen que ser transportadas a travs de la membrana celular, este transporte se realiza mediante los mecanismos siguientes por endocitosis mediada por receptores o por una protena de transporte existen un grupo importante de procesos patolgicos causados por un defecto gentico en estos sistemas de transportes Analicemos algunos de ellos.. La hipercolesterolemia familiar responde a un patrn de herencia autosmico dominante, consecuencia de una mutacin en el gen que codifica el receptor de la lipoprotena de baja densidad , implicada en el transporte y el metabolismo del colesterol, esto trae como consecuencia una reduccin en la sntesis o en la funcin de los receptores de la lipoprotena al interior de la clula y secundariamente a una sntesis excesiva de colesterol lo cual origina la aparicin de xantomas tendinosos y la ateroesclerosis prematura en la vida adulta . El ejemplo ms ilustrativo de anormalidades en las protenas de transporte son las hemoglobinopatas, ya que la hemoglobina es una protena de transporte de oxgeno, que funciona a nivel de los tejidos de nuestro organismo mutaciones en los genes que la codifican, originan diferentes procesos patolgicos , por ejemplo La sicklemia, y las talasemias . Otros ejemplos de mutaciones que se presentan en estas protenas son la que transporta el cobre que da lugar al Sndrome de Menkes . y la que transporta el cloro a travs de la membrana que produce la fibrosis qustica. En el caso de una deficiencia hereditaria de una enzima lisosomal funcional, se acumulan metabolitos insolubles en los lisosomas , interfiriendo en las funciones celulares normales, lo que produce enfermedades por almacenamiento lisosomal . El Sndrome Hunter es la ms severa de las mucopolisacaridosis, se hereda siguiendo un patrn de herencia recesivo ligado al X el defecto gentico origina una actividad enzimtica reducida de la alfa L idu-ronidasa.. como consecuencia se almacenan en los lisosomas grnulos de dermatn sulfato que se excreta por la orina . Los varones con el Sndrome de Hunter poseen una facie caracterstica, deterioro mental y fsico progresivo, entre otras alteraciones . Estos pacientes fallecen generalmente en la adolescencia.. Como ejemplo de mutaciones que afectan protenas de estructura, les presentamos El Sndrome de Duchenne que se origina por una alteracin en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma X que codifica la protena distrofina, que interviene en el mecanismo de contraccin del tejido conectivo . .Los varones afectados presentan un engrosamiento de las pantorrillas y atrofia de la musculatura de los muslos . al progresar la enfermedad, se presenta aumento de la debilidad muscular que conlleva al encamamiento.

Para evidenciar los procesos patolgicos causados por alteraciones que afectan la expresin de las protenas se realizan estudios bioqumicos , como la deteccin de enzimas relacionadas con el metabolismo, la electroforesis, estudios moleculares, estudios de anatoma patolgica y de imagenologa. Los estudios bioqumicos evidencian las alteraciones estructurales y funcionales de las protenas. Se utilizan diversos mtodos diagnsticos como: Cuantificacin de la actividad de algunas enzimas en el suero, de sustratos que se acumulan por defectos de estas enzimas y de protenas y Hb a travs de la electroforesis Todos estos mtodos revelan enfermedades como: la hipercolesterolemia familiar, las anemias hemolticas congnitas y algunas inmunodeficiencias de etiologa gentica, entre otras. Los estudios moleculares se emplean frecuentemente para evidenciar procesos patolgicos causados por mutaciones que afectan determinadas protenas. En la imagen les mostramos un estudio molecular especfico, utilizado en la Sicklemia para el diagnstico de genes productores de hemoglobinopatas A travs de los estudios imagenologicos se aportan evidencias que demuestran las alteraciones morfofisiopatolgicas originadas por almacenamiento de lpidos en los tejidos...les mostramos una tomografa axial computarizada abdominal , donde se aprecia aneurisma ateroesclertico de la aorta abdominal en el ecosonograma heptico, se observa aumento de la ecogenicidad por hgado graso. Los estudios de anatoma patolgica, evidencian las alteraciones en rganos y tejidos producto de enfermedades ocasionadas por daos en determinadas protenas, como las lipoprotenas de baja densidad .