AINES

PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE DOLOR, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN FARMACOLOGA DEL DOLOR
MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANALGSICOS ANTIINFLAMATORIOS ANALGSICOS NO OPIOIDES (ANOP) - SU USO EN GERONTOLOGIA Dra. Myriam Acua Mourin DEFINICIN Los aines son un grupo heterogneo de frmacos generalmente no relacionados entre si que tienen acciones teraputicas analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas. CONCEPTO DE LA DEFINICIN Para hablar del mecanismo de accin de estos frmacos, debemos entender en estos casos de la inflamacin, qu es el dolor inflamatorio y la analgesia en consecuencia ; que se entiende por inflamacin hoy por hoy, para tratarla adecuadamente, qu produce la fiebre y por qu. Tambin vamos a ocuparnos fundamentalmente del mecanismo de accin perifrico que es el principal en estos frmacos ; posteriormente haremos una mencin sobre el mecanismo de accin central. Vamos a hablar aqu de las acciones teraputicas y su mecanismo de accin, para luego ocuparnos de las otras acciones farmacolgicas en el organismo, que son las acciones indeseables de estos frmacos . Este grupo tan heterogneo de frmacos se sigue investigando y hoy por hoy ya se discute que el mecanismo de accin analgsico sea EXACTAMENTE el mismo que el mecanismo de accin antiinflamatorio aunque el primero ayuda en parte al segundo. Esto se estudi tambin porque en la clnica se vea que pobres analgsicos eran muy buenos antiinflamatorios y que muy buenos analgsicos eran pobres antiinflamatorio. En cuanto a la fiebre es consecuencia de los procesos qumicos que se suceden en la inflamacin. La primera pregunta que se haca un farmaclogo es por qu siempre se asocia analgesia con inflamacin? Como se sabe la injuria inflamatoria moviliza clulas migratorias (macrfagos que estimulan la liberacin de mediadores), quienes actan sobre clulas migratorias quienes liberan citocinas las que a su vez actan sobre el nociceptor. Esto se sabe porque si se retira los macrfagos del proceso inflamatorio (por ej. lavando el peritoneo despus de una inyeccin de cido actico que es muy irritante) la hiperalgesia no se produce. Por lo tanto inflamacin quiere decir, injuria, liberacin de cido araquidnico, liberacin de mediadores, estmulo de clulas migratorias, etc. etc. pero NO DICE DONDE EXACTAMENTE ACTUA EL FARMACO : A QU NIVEL BLOQUEA, por lo tanto al decir del Prof. Ferreira es una palabra de marketing. Hoy a estos frmacos se comienza a llamarlos ANOP es decir : analgsicos no opioides. Debemos comenzar ahora a considerar el mecanismo de accin de cada una de estas acciones teraputicas por separado, teniendo en cuenta que : EL DOLOR INFLAMATORIO ES COMPLETAMENTE DIFERENTE DE OTRO DOLOR TRASMITIDO POR NOCICEPTORES como por ej. estmulos mecnicos, y otros.
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Aqu se juega todo el proceso doloroso y el inflamatorio. Y esto por qu ? Porque EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras acten. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL . Si el nociceptor NO est sensible, los mediadores como bradicinina o histamina o estmulos trmicos NO van a provocar dolor. Esto lo descubri el Prof. Sergio Ferreira ya en 1973 donde segn cuenta l, en un Pub en Inglaterra, el grupo que trabajaba con John Vane se haban inyectado subcutneamente todo tipo de mediadores : histamina, bradicinina la mezcla de ambos sin resultados visibles, pero cuando se agreg prostaglandina a estas mezclas juntas o por separado vieron que les produca una gran hiperalgesia, por lo que dedujeron y DESCUBRIERON que la prostaglandina NO era un mediador del dolor inflamatorio sino que actuaba como facilitador o como sensibilizador. Por lo tanto no basta con la presin del edema inflamatorio para causar dolor (lo que es un concepto ya perimido) pues para que haya dolor tambin es necesario que las clulas locales contribuyan en este proceso, como las clulas migratorias eosinfilos, macrfagos. Por otro lado el concepto hiperalgsico del dolor inflamatorio indica o quiere decir que estmulos que normalmente no producen dolor en el nociceptor, aqu s lo producen. Es como la allodinia. Sabemos que la Bradicinina juega un rol importante como mediador del dolor. Respecto al dolor inflamatorio, siempre son derivados de la Bradicinina que participa del dolor inflamatorio. La bradicinina es capaz de causar una hiperalgesia que puede ser bloqueada totalmente por la mezcla de indometacina + atenolol y parcialmente por la administracin de cada uno de ellos por separado. La Bradicinina induce la formacin de citocinas. La primera de ellas es el TNF-alfa, quien a su vez da las otras interleucinas : Il8, Il6, Il1-beta. Esta secuencia se conoce porque bloqueando TNF-alfa se bloquean todas las citocinas. Qu importancia tienen esto?: La Interleucina 1-beta es la que estimula la COX2 en el proceso inflamatorio e induce la formacin de Prostaglandinas quienes junto con las aminas simpticas formadas a partir de la Interleucina 8, son las que sensibilizan el receptor causando hiperalgesia. Como sabemos, existen 2 tipos de Prostaglandinas PGI2 (= prostaciclina) y PGE2 (= prostaglandina La prostaciclina (PGI2) deriva del endotelio asociado al vaso y por lo tanto cuando hay dolores con mucho componente vascular por son por ej. algunas cefaleas, el mediador que est coparticipando es ste. , Es un mediador de efecto inmediato y de terminacin tambin rpida. La prostaglandina en cambio tiene un comienzo lento (unas 3 o 4 horas) pero tambin tarda ms en desaparecer. MECANISMO DE ACCIN DE LOS AINES La injuria provoca rotura de la membrana que est formada por una doble capa de clulas donde flotan fosfolpidos. Al romperse la membrana se libera uno de ellos que es el cido araquidnico que normalmente existe en poca cantidad, y que es recaptado. Para que se desencadene entonces la llamada "cascada" de mediadores de la inflamacin es necesaria una enzima : la fosfolipasa A2 (bloqueada por los corticoides). La que forma cido araquidnico (en cantidad
suficiente para permitir la cascada de mediadores) el que a su vez a travs de clulas migratorias, liberan o inducen la formacin de mediadores. As estn los mediadores que estimulan directamente el nociceptor y los que los sensibilizan. Todo parece indicar a la luz de nuestros conocimientos actuales, que el proceso inflamatorio y el dolor hiperalgsico y por lo tanto tambin la analgesia y la accin antiinflamatoria, se juega a nivel de los segundos mensajeros : AMPc y GMPc. Aqu vemos tambin el rol importante que tiene el sistema simptico como mediador del dolor inflamatorio. Algunas drogas antiinflamatorias son capaces de inhibir el proceso a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa impidiendo as la formacin de prostaglandinas.. Todos ya sabemos que existen dos COX : la COX1 y la COX2. La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y est predominantemente promoviendo prostaglandina 1) a nivel gstrico preservando el mucus gstrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estmago. a nivel renal provocando vasodilatacin permitiendo un buen flujo renal, vasodilatacin que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenrgicas en el caso de los hipertensos. a nivel plaquetario promoviendo su agregacin evitando el sangrado excesivo. Todos conocemos la accin de el cido acetisaliclico cuando es ingerido durante el proceso menstrual. La COX2 es inducida por el proceso inflamatorio, es bloqueada por glucocorticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Est ampliamente distribuida en todo el organismo. De la COX 2 se sabe ahora que a nivel del sistema nervioso central, es una enzima constitutiva, lo que explica algo del mecanismo central de los aines. Los AINES que bloquean equipotencialmente ambas COX, van a tener un efecto teraputico en la inflamacin y en la hiperalgesia pero tambin tendrn un efecto secundario a nivel fundamentalmente gstrico, desde ardor epigstrico hasta lceras y sangrado. Tambin actuarn a nivel del rin fundamentalmente cuando este rgano tiene un handicap previo o cuando es administrada en grandes dosis y a intervalos cortos puede provocar una insuficiencia renal. A su vez cuando es bloqueada la COX, la cascada del cido araquidnico puede desviarse hacia los leucotrienos, provocando broncoespasmo y fenmenos de sensibilizacin alrgica en personas sensibles. Por este motivo de los fenmenos indeseables, es que sustancias que actan ms selectivamente bloqueando la COX2 como por ej. el Meloxicam, tienen un efecto teraputico sin las acciones indeseables. DISOCIACIN ENTRE EL EFECTO ANALGSICO Y EL EFECTO NOCICEPTIVO Para esto es de gran ayuda el conocimiento de la QUIRALIDAD: Las drogas que tienen un carbono asimtrico en su frmula, se disponen en el espacio en dos formas isomricas : Dextrgira (giro a la derecha) y levgira (giro a la izquierda). Son iguales entre s pero se disponen espacialmente como en un espejo, como mi mano derecha e izquierda que son iguales pero no pueden superponerse en el espacio. Solamente una de estas formas es la farmacolgicamente activa. En el mercado casi siempre se da la forma racmica es decir la mezcla de ambas. Si se administraran siempre presentaciones farmacolgicas con el enatimero activo, como por ej el dextro ibuprofeno, se puede obtener la misma accin teraputica disminuyendo a la mitad los efectos secundarios.
Esto se comprob fundamentalmente con las formas isomricas del flurbiprofeno. .La forma levgira, tiene propiedades antiinflamatorias y analgsicas, mientras que la forma dextrgira tiene muy poco efecto en el bloqueo del efecto de las prostaglandinas en la inflamacin pero bloquea la nocicepcin. Para reforzar esto, (segn Besson) , la forma levgira que es antiinflamatoria, tiene efectos ulcerognicos, mientras que la forma dextrgira prcticamente no los tiene. Esto sugiere por lo tanto que la analgesia provocada por los AINEs, puede ser independiente de la sntesis de prostaglandinas. Los AINES tambin pueden tener efectos nociceptivos centrales, por ej. el ibuprofeno, sin embargo no todos los AINES tienen efectos centrales Segn Bjorkman y col. (1995) el efecto nociceptivo central de los AINEs es debido a mecanismos opioides, serotoninrgicos y al efecto del N=O (= xido ntrico). An los frmacos que son selectivos de COX2, no explican todos los efectos analgsicos y antiinflamatorio. Drogas conocidas por ser buenos inhibidores de la COX2 como aspirina e indometacina, impiden la liberacin de ms prostaglandinas, pero NO BLOQUEAN la ya liberada por lo que actan como si fueran antilgicos preventivos. Ms adelante lo vamos a ver. El grupo de Salvador Moncada, descubri que el perxido Ntrico que es el factor de relajacin vascular, el NO (= xido Ntrico) se originaba en una arginina, a travs de una enzima y que el NO estimulaba a su vez la formacin de GMPc. Ya se ha dicho de la disociacin entre el efecto analgsico y el antiinflamatorio. As drogas que son buenos analgsicos, son malos inhibidores de la COX. Todos hemos comprobado que por ej. que si ingerimos Dipirona, podemos tener un buen efecto analgsico y no notamos que tengamos problemas gstrico. Lo que se ha comprobado entonces es que los segundos mensajeros dentro de la neurona tienen que ver ms con la analgesia. Las citocinas, junto con las prostaglandinas, aumentan el AMPc - Ca2+ , sale K+ y desencadena el dolor inflamatorio Drogas como la acetilcolina que se sabe que provoca aumento del GMPc, acta en la periferia como analgsico. La Dipirona, Diclofenac, Dextro-Flurbiprofeno, y Morfina cuaternaria (morfina que acta en la periferia), actan DIRECTAMENTE sobre el proceso hiperalgsico y actan ms como analgsicos. Aqu debo hacer un parntesis en honor de un farmaclogo latinoamericano (brasileo): Ya en 1986, en un congreso del dolor en la argentina, tuve la oportunidad de or al Prof. Sergio Ferreira hablar de los receptores perifricos de la morfina, quien metilndola (impidiendo as que atraviese la barrera hematoenceflica), descubri su accin analgsica en la hiperalgesia de la pata de la rata pretratada con carragenina, efecto que era totalmente revertido por naloxona, postulando por primera vez que exista un receptor perifrico para los opiceos. Le escrib pidindole que me enviara sus trabajos al respecto y as lo hizo. De modo que adems de haberlo odo, poseo su documentacin escrita sobre este descubrimiento. Si existen sustancias que son capaces de aumentar el AMPc - Ca2+ dentro de la clula, haciendo salir el K+ de la misma produciendo la hiperalgesia, entonces drogas que son capaces de aumentar el GMPc actan como analgsicos. Es el caso de la Dipirona, el Diclofenac, la Morfina cuaternaria y el Flurbiprofeno. Repasando entonces el mecanismo de accin de los AINES en la periferia :
algunos analgsicos no opioides actan bloqueando las COX unos indistintamente la COX1 y la COX2, y otros selectivamente la COX2, por lo tanto son analgsicos y antiinflamatorios, aunque ahora se supone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibicin de la forma constitutiva de la COX1. Otros son pobres inhibidores dela COX pero en cambio actan por medio de a va arginina - xido ntrico, por lo tanto son ms analgsicos, u pobres antiinflamatorios pero no poseen los efectos indeseables de los anteriores. La importancia de la aminas simpticas en el proceso inflamatorio que actan estimulando el aumento del AMPc, de ah que drogas bloqueadoras del simptico como los beta-bloqueantes acten inhibiendo este proceso. Entonces, la accin perifrica de frmacos en el proceso inflamatorio, se extendera (segn lo describe el Prof. Ferreira) a otras drogas. Otro concepto a tener en cuenta es que el proceso inflamatorio no contina indefinidamente, sino que tambin se segregan citocinas que son bloqueadoras de la inflamacin y que terminaran el proceso. Al mismo tiempo que se liberan citocinas hiperalgsicas, se liberan otras citocinas : Il13 que bloquea las citocinas menos Il1 y Il8. Bloquean la liberacin de citocinas ya liberadas. Il4 y Il10 hacen lo mismo. En la "sopa" que se va formando en el proceso de las citocinas, las hay hiperalgsicas y tambin se liberan citocinas inhibidoras. El gran problema es si se puede o no estimular la liberacin de citocinas antilgicas. Al parecer, existe una prolina descubierta despus de haber cristalizado la Il1-beta por un investigador, modificada para d-prolina, y haciendo una llave falsa, y administrndola, se bloquea la Il1-beta liberada. Otro asunto a considerar es LA MEMORIA CELULAR. Si se mantiene la hiperalgesia por muchos das, la neurona "aprende y memoriza" este proceso a travs de la expresin gentica, y puede continuar hiperalgsica el resto de su vida. La expresin del gen, modifica y acaba estimulando protenas reguladoras, que terminan siendo las responsables del mantenimiento de la nocicepcin. La expresin del gen importa mucho en la memoria celular, porque si ste se expresa en un perodo de tiempo continuo de varios das (por ej. ms de 15 das) la clula rpidamente "aprende" y de este modo estmulos que antes no desencadenaban dolor ahora s lo desencadenan. ESTA ES LA PLASTICIDAD DE LA NEURONA PERIFRICA, que aprende a evocar fcilmente el dolor. Por ej. . una citica mal tratada la primera vez, puede volver a doler con estmulos que al principio eran irrelevantes, con estmulos que ahora son pequeos, como un ligero pinzamiento, y no nicamente con el esfuerzo que al principio lo desencaden. MECANISMO DE ACCIN CENTRAL Sin embargo, existen evidencias del efecto central de los AINEs a nivel del SNC y segn Prof. Besson, existen evidencias de la expresin del c-Fos directamente a nivel espinal y se demuestra as el rol de mltiples sistemas de transmisores a nivel perifrico (neurona primaria) , y a nivel espinal, (=neurona secundaria) y los controles descendientes durante el proceso nociceptivo. As como las prostaglandinas estn involucradas en el proceso central nociceptivo, tienen tambin otros numerosos roles fisiolgicos.
De este modo, las prostaglandinas estn involucradas en el ciclo del sueo y tambin en la termoregulacin, en el control de la liberacin de la hormona luteinizante, y pueden tener efectos anticonvulsivantes. Segn el Prof. Besson, es de particular inters el hecho de que encontraron fuertes efectos nociceptivos a bajas dosis de co-administracin sistmica de morfina y bloqueantes alfa 2 adrenrgicos y tambin a bajas dosis de co-adiministracin de morfina y antagonista del NMDA tambin administrados en forma sistmica. Segn estudios del Prof. Besson con la expresin del c-Fos a nivel neuronal , se encontr por ej. que el Ketoprofeno disminuye poderosamente la expresin del c-Fos por lo que esto habla de su efecto analgsico, y que esta misma disminucin del c-Fos se correlaciona con la accin antiinflamatoria, reduciendo el edema. Esto tambin lo comprob (inyectando carragenina en la pata) con la aspirina y el paracetamol, administrados ambos por va sistmica. La COX2 es constitutiva en el sistema nervioso central POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA2 (=COX2), de ah la accin central de los aines comprobada experimentalmente. Se vincula a la COX su accin en el receptor NMDA y por ende la accin de los aines tiene que ver tambin con la plasticidad a nivel del SNC . El hecho comprobado clnicamente de que los analgsicos no opioides, no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones de la conciencia, hace postular que su sitio de accin en el SNC, se efecte en el hipotlamo. Se encontr la COX2 en las clulas piramidales del hipocampo, en la clulas piramidales de la corteza piriforme en el cuerpo estriado, en el hipocampo y el hipotlamo. No se encontr COX2 en la sustancia blanca. Esto nos habla del rol de la COX2 tanto en las funciones neuronales fisiolgicas, como fisiopatolgicas. Debemos tener en cuenta sin embargo, que la accin de los AINEs es predominantemente perifrica, as como por el contrario, los analgsicos opioides tienen una accin predominantemente central, aunque se hayan descubierto ya, sus receptores perifricas. APLICACION DE LOS AINES A LA GERONTOLOGIA No podemos tratar a los gerontes sin antes tener una idea de los riesgos inherentes a este grupo etario humano. Las causas de muerte en los ancianos, son complicaciones carrdivasculares pulmonares y renales. TRACTO GASTROINTESTINAL, Toda la farmacocintica est basada en la absorcin, distribucin, biotransformacin, respuesta de los tejidos y receptores, y excrecin de las drogas. Los cambios producidos en los ancianos son bastantes y pueden ocurrir en tiempos muy distintos durante el proceso de envejecimiento. Absorcin: Est alterada por cambios en el flujo gastrointestinal, disminucin de la motilidad gstrica, retardo en la evacuacion del estmago y cambios en el pH con disminucin de la produccion de cido chorhdrico. Distribucin: Hay pocos sitios de unin a las drogas y por lo tanto el potencial de droga libre est aumentado. La droga libre es la farmacolgicamente activa sobre todo en el caso de los analgsicos, de manera que con las dosis habituales, podemos tener una sobredosis relativa.
Biotransformacin: En el hgado, tambin el flujo sanguneo est disminudo en un 40-50% con la edad, y ste es el mayor determinantea del cleareance heptico, lo mismo que la actividad de las enzimas microsomales que transforman la droga en farmacolgicamente activa y a su vez la preparan para su eliminacin por el rin. Existe entre los Aines, una gran variabilidad respecto a su impacto en el tracto gastrointestinal. La droga que presenta mayor agresividad es la aspirina. Como puede verse, la administracin de los aines, debe realizarse teniendo en cuenta que sus efectos adversos, impactan en un tracto gastrointestinal disminudo fisiolgicamente a nivel gstrico con disminucin del pH y de la integridad de la mucosa de modo que no es infrecuente que en este grupo de enfermos se encuentren las referencia mayores ulcerognicas. Excresin de la droga y sus metabolitos: La excrecin se hace fundamentalmente a travs del rin. Los aines al inhibir las prostaglandinas, sobre todo por disminucin de la COX-1, compromete an ms la funcin renal, porque promueve la retencin de sal y agua, mediante la inhibicin de la reabsorcin de cloruros, es decir que como resultado de una disminucin de la disponibilidd del Na+ en lo tbulos distales, lo que causa hipopotasemia por prdida del potasio. Estas drogas disminuyen el flujo sanguneo renal y el ndice de filtracin glomerular en los pacientes con insufuciencia cardaca congestiva, cirrosis heptica, ascitis, o nefropata crnica, o con aquellos que como los ancianos estn hipovolmicos, por todo lo cual, pueden precipitar una insuficiencia renal aguda. En todos estos casos, la perfusin renal es ms dependiente de las prostaglandinas que causan vasodilatacin y que pueden oponerse a las influencias vasoconstrictoras de la noradrenalina y la angiotensina II que resultan de la actividad de los reflejos presores. Esto no significa que los aines estn contraindicados en los ancianos, pero debemos conocer los riesgos para saber administrarlos en las dosis y a los intervalos adecuados. As la homeostasis puede ser vista como la parte central del proceso de envejecimiento, impactando o afectando uno o mltiples sistemas orgnicos. La respuesta de los receptores tambin est alterada con la edad y como hemos visto, en respuesta a esto, hay ms droga libre actuando. La disminucin de los reservorios de las drogas, como el tejido graso, puede hacer que los frmacos liposolubles estn ms aumentados aqu en sangre. Los Aines tienen un porcentaje bajo de efecto analgsico con respecto a las drogas opioides, y dosis mayores a las ya probadas que provocan efecto analgsico, no provee de ms analgesia sino que aumenta el riesgo de los efectos txicos. Debemos comenzar con una dosis de tanteo, por lo menos durante una semana e ir escalando paulatinamente hasta conseguir la analgesia. Basada en la prctica convencional, se ha visto que la dosis mxima es 1.5 a 2 veces la inicial El tratamiento prolongado con aines en los ancianos, debe ser acompaado de un monitoreo de los efectos adversos posibles ya conversados. Este monitoreo debe incluir: - test de sangrado en las materias fecales. - Una evaluacin de la hemoglobina, funcin renal y funcin heptica, cada pocos meses. Los enfermos que estn predispuestos a los efectos adversos, y aquellos que reciben dosis relativamente altas, deben ser controlados ms frecuentemente. Cuando deben recibir Aines por tiempo muy prolongado, debe ser tratados con Misoprostol Teniendo en cuenta que el mayor riesgo de los ancianos son los efectos adversos de estas drogas, sera ms til utilizar aquellas que siguen otras vas diferentes a la inhibicin de la COX como la dipirona o drogas inhibidoras selectivas de la COX-2.
Dra. Myriam Acua Mourin Presidenta del captulo Uruguayo de la IASP E-MAIL: macunamo@adinet.com.uy Sepee 1752 C.P. 11,400 Montevideo Uruguay Tel/Fax (598-2) 613-2335
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