Infarma

Conselho Federal de
radioFrmaCos, radioFarmCia e mediCina nuClear
Ralph SantosOliveira; Maria do RocioBencke Rosangela Donato; Rodrigo dos Santos Almeida Tiago Teixeira Guimares; Marta de Souza Albernaz Rosanna Barbieri; Luiz Eduardo Ramos

FarmCia
ISSN 01040219

INFARMA BRASLIA v.21 9/10, 2009

Conselho Federal de Farmcia

PaTenTes de radioFrmaCos: uma aBordaGem da siTuao aTual, no Brasil

Neuza Taeko Okasaki Fukumori; Elisiane de Godoy Monteiro Stella Benedetti; Rodolfo Politano

ProTeina suPressora de Tumor P53 e sua relao Com a sndrome de liFraumeni

Daniele Caminha Leal Valls

inFlunCia do TemPo de ProCessamenTo de amosTras no diaGnsTiCo de disTrBios hidroeleTrolTiCos

Flaviane Stigger Feij; Luciano de Oliveira Siqueira

erro de mediCao: asPeCTos TeriCos e ConCeiTuais

Roberta Rosso; Indianara Reynaud Toreti Becker Juliana Lora; Marilcia Rita Pereira; Angela Erna Rossato

FarmaCoViGilnCia e aTeno FarmaCuTiCa: Promoo do uso seGuro de mediCamenTos

Rodrigo de Martin Almeida

Publicao do Conselho Federal de Farmcia (CFF) voltada aos profissionais farmacuticos. permitida a reproduo total ou parcial das matrias desta edio, desde que citada a fonte. Conceitos emitidos em artigos assinados no refletem necessariamente a opinio da revista ou do Conselho Federal de Farmcia (CFF).

erros Comuns na adminisTrao de mediCamenTos em hosPiTais

Antonia Adonis Callou Sampaio; Adriana Rolim Campos

esTudo exPloraTrio soBre a ComerCializao de ProduTos ConTendo Caralluma fimbriata WalliCh Gravely et mayuranathan (asClePiadaCeae), em FarmCias maGisTrais de PorTo aleGre, rs
Letcia Moreira; Damiana Vianna; Stela Maris Kuze Rates

ConTrole de Qualidade de CPsulas de aCiCloVir Produzidas nas FarmCias

Aline Cristina Scholz; Lgia Regina Garbinato; Karimi Sater Gebara

Prof. Dr. Anselmo Gomes de Oliveira Faculdade de Cincias Farmacuticas Unesp Grupo de Sistemas Biomimticos Frmacos Endereo: Rodovia AraraquaraJa km 01 Araraquara So Paulo Brasil CEP 14801902 Email: infarma@cff.org.br

COORDENAO

anlise da Qualidade dos mis silVesTres e de euCaliPTo ComerCializados no rio de Janeiro e disTriTo Federal

Michelle Fernandes da Silveira; Melina Campagano Farias; Fbio Aguiar Alves

Alosio Brando RP 1.390/07/65v/DF

Jornalista Responsvel:

21 (9/10)

NORMAS PARA APRESENTAO DE TRABALHOS

informaes gerais
A Infarma, sesso da revista pHaRMaCia bRasileiRa, voltada exclusivamente publicao de artigos, revises, resenhas, ensaios e tradues tcnicocientficos na rea farmacutica. Trabalhos cujos assuntos sejam de interesse da profisso, dirigidos prtica ou formao continuada. S sero aceitas resenhas de livros que tenham sido publicados, no Brasil, nos dois ltimos anos, e no exterior, nos quatro ltimos anos. Os trabalhos devero ser redigidos em portugus. permitida a sua reproduo em outras publicaes ou a sua traduo para outro idioma somente com a autorizao prvia do representante legal do Conselho Federal de Farmcia, rgo responsvel pela revista Infarma. pRepaRao dos oRiginais apresentao. Os trabalhos devem ser apresentados em arquivo eletrnico e encaminhados exclusivamente atravs do site www.cff.org.br, menu Pharmacia Bra sileira, no formulrio do link Clique aqui para enviar seu trabalho infarma. Artigos submetidos, por outra via, somente sero considerados, caso a cidade de origem dos autores no tenha meio de comunicao por Internet. Neste caso, os arquivos podero ser encaminhados em disquetes acompa nhados do arquivo printer (cpia impressa fiel, do disquete), digitados no programa Word for Windows. Os textos devero ser apresentados em laudapadro A4, espaos duplos, com mar gem superior e inferior de 2,5cm e margem direita e esquerda de 3cm; pargrafo justi ficado e no hifenizado, digitados usando fonte Times New Roman tamanho 12. Os textos devem ter, no mnimo, cinco, e no mximo 25, pginas. Os artigos que esti verem fora dessas especificaes no sero considerados para anlise. Estrutura do trabalho. Os trabalhos de vem obedecer seguinte seqncia: ttulo; autores (por extenso e apenas o sobrenome em maiscula); filiao cientfica dos auto res (indicar a instituio ou o departamento, instituto ou faculdade, universidadesigla, CEP, Cidade, Estado, Pas, email do autor responsvel); texto (introduo, material e mtodos, resultados, discusso e conclu so); agradecimentos; referncias biblio grficas (todos os trabalhos citados no texto). O autor responsvel pela publicao deve ser expressamente indicado entre os colaboradores. Referncias bibliogrficas. Devero ser relacionadas em ordem alfabtica pelo sobrenome do primeiro autor, seguindo a NBR 10520 de 2001 e NBR 6023 de 2000, da ABNT. A seguir, so transcritos alguns exemplos:
www.cff.org.br/legislao/resolues/ res_357_2001.htm . Acesso em: 11 jan. 2004.

Citao no texto A citao de autores no texto (quando necessria) dever ser feita pelo sobrenome do primeiro autor. No caso de dois autores, os sobrenomes devem ser separados por &. Mais de dois autores, indicar apenas o sobrenome do primeiro seguido de et al., e pelo ano da publicao. Anexos e/ou apndices Sero includos somente, quando impres cindveis compreenso do texto. Tabelas. Devem ser numeradas consecu tivamente com algarismos arbicos, enca beadas pelo ttulo e inseridas diretamente no texto nos locais apropriados. Figuras. Desenhos, grficos, mapas, esquemas, frmulas, modelos (em papel vegetal e tinta nanquim, ou computador); fotografias (em papel brilhante); radiogra fias e cromos (em forma de fotografia). As fi guras e suas legendas devem ser claramente legveis, aps sua reduo no texto impresso de 10 X 17cm. Devem ser inseridas direta mente nos locais em que aparecero no texto. As legendas devero ser numeradas consecutivamente em algarismos arbicos e iniciadas pelo termo FIGURA, seguidas pelo nmero correspondente. As figuras devem ser inseridas, quando estritamente necessrias para a compreenso do texto e no podem caracterizar repeties de dados de tabelas. Unidades de medida e smbolos. Devem restringirse apenas queles usados con vencionalmente ou sancionados pelo uso. Unidades nousuais devem ser claramente definidas no texto. Nomes dos frmacos devem ser citados, de acordo com a DCB e nomes comerciais devem ser citados entre parnteses. Responsabilidade Os dados e conceitos emitidos nos traba lhos, a exatido do contedo do texto e das referncias bibliogrficas e informaes extradas de outras fontes com reserva de direitos autorais so de inteira responsa bilidade dos autores do texto. Os trmites legais para a reproduo de publicaes traduzidas ou utilizao de ilustraes reti radas de outras publicaes sero de inteira responsabilidade dos autores. Os trabalhos que no se enquadrarem nessas normas sero devolvidos aos autores.

Livros e outras monografias

KIBBE, A.H. (Ed.) Handbook of pharmaceutical excipients. 3. Ed. Washington: Pharmaceutical Press, 2000. 665p. FARMACOPIA brasileira, 4. Ed., So Paulo: Atheneu, 1988. pte. 1, 526p.

Captulos de livros
FIESE, E.F.; HAGEN, T.A. Prformulao. In: LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.K. Teoria e prtica na indstria farmacutica. Lis boa: Calouste Gulbenkian, 2001. p.295340.

Teses e dissertaes
PERESPERES, P. Obteno de sistema multiparticulado flutuante de metilcelulose e ftalato de hidroxipropilcelulose de liberao controlada utilizando rifampicina como frmaco modelo. 2001. 91f. Dissertao (Programa de Psgra duao em Cincias Farmacuticas) Facul dade de Cincias Farmacuticas, Universidade Estadual PaulistaUnesp, Araraquara.

Artigos de peridicos
Abreviaturas. Os ttulos de peridicos de vero ser abreviados conforme o Biological Abstracts, Chemical Abstracts, Index Medicus, Current Contents. Exemplo: LIMA, E.M.; OLIVEIRA, A.G. Tissue tolerance of diclofenac sodium encapsulated in liposo mes after intramuscular administration. Drug Dev. Ind. Pharm. v.28, p.67380, 2002.

Trabalho de congresso ou similar (publicado)

FONSECA, S.G.C.; CASTRO, R.F.; SANTANA, D.P. Validation of analytical methodology for stability evaluation of lapachol in solution. In: VI PHARMATECH: ANUAL MEETING OF THE SBTF, 2001, Recife. Proceedings of VI Pharmetch, Recife: SBTF, 2001. p.336337.

Manuais
BRASLIA. Ministrio da Fazenda. Secretaria do Tesouro Nacional. sistema integrado de administrao financeira do governo fede ral. Braslia, 1996. 162 p. (Manual SIAF, 5).

Citaes da Internet
BRASIL. Conselho Federal de Farmcia. Resoluo 357. Disponvel em: http://

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RadiofRMaCos, RadiofaRMCia e MediCina nUCleaR

RalpH sanTosoliveiRa1,2 MaRia do RoCiobenCke1.3 Rosangela donaTo1,3 RodRigo dos sanTos alMeida1,3 Tiago TeixeiRa gUiMaRes1,3 MaRTa de soUza albeRnaz1,3 Rosanna baRbieRi1,3 lUiz edUaRdo RaMos1,3 1. 2. 3. Diviso de Radiofrmacos Instituto de Engenharia Nuclear, Rua Hlio de Almeida, 75, Cidade Universitria, Ilha do Fundo, 21941906, Rio de Janeiro RJ. Cmara Tcnica de Radiofarmcia, Conselho Regional de Farmcia do Estado do Rio de Janeiro. Hospital Universitrio Radiofarmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro.

inTRodUo Medicina Nuclear uma especialidade mdica que emprega fontes abertas de radionucldeos, com finalida de diagnstica e teraputica. Habitualmente, os materiais radioativos so administrados in vivo e apresentam distri buio para determinados rgos ou tipos celulares. Esta distribuio pode ser ditada por caractersticas do prprio elemento radioativo, como no caso das formas radioativas do iodo que, semelhana do iodo noradioativo, cap tado pela tireide que o emprega na sntese hormonal. Outras vezes, o elemento radioativo ligado a um outro grupo qumico, formando um radiofrmaco com afi nidade por determinados tecidos, como no caso dos com postos base de fosfato ligados ao tecncio99m que so captados pelos ossos. Nas aplicaes diagnsticas a distribuio do ra diofrmaco no corpo do paciente conhecida, a partir de imagens bidimensionais (planares) ou tomogrficas (SPECT), geradas em um equipamento denominado cmara cintilogrfica. A maior ou menor captao dos compos tos permite avaliar a funo dos tecidos, ao contrrio da maioria dos mtodos radiolgicos que do maior nfase na avaliao anatmica dos rgos. A avaliao funcio nal realizada pela medicina nuclear traz, muitas vezes, informaes diagnsticas de forma precoce em diferentes patologias. O tempo de permanncia dos materiais radioativos no corpo do paciente ainda mais reduzido consideran dose que muitas vezes ocorre eliminao deste pela uri na. Tomando como exemplo o tecncio99m, radioistopo empregado para a marcao da maioria dos radiofrmacos,

verificamos que sua meiavida de apenas 6 horas e emite radiao gama com energia de 140 keV. A baixa dose de radiao dos procedimentos diagnsticos , de forma ge ral, similar ou inferior de outros mtodos diagnsticos que empregam raios X. Alguns radioistopos emitem radiao beta, com muito maior poder de ionizao nos tecidos que a radia o gama. Estes materiais podem ser empregados com fi nalidade teraputica como no exemplo citado, o iodo131 que permite a reduo seletiva do parnquima glandular em casos de hipertireoidismo ou mesmo o tratamento de metstases do carcinoma bem diferenciado da tireide). (SBBMN, 2009, Shokeen, Anderson, 2009). De acordo com Mather (2001), Radiofarmcia cientificamente reconhecida como essencial para a Me dicina Nuclear. Sem os radiofrmacos, procedimentos ra diodiagnsticos ou radioteraputicos no poderiam ser realizados. Os radiofrmacos em uso corrente no mundo so os mesmos, salvas algumas excees relacionadas ainda pesquisa e ao desenvolvimento de novos radio frmacos. Segundo Tewson e Krohn (1998), os radiofr macos so utilizados como substncias marcadas para observar alteraes fisiolgicas e/ou distribuio anor mal de um determinado composto administrado em um ser vivo, ou ainda como compostos de ao teraputica na clnica mdica. Radiofrmaco todo medicamento que, por sua forma farmacutica, quantidade e qualidade de radiao emitida pode ser usada no diagnstico e tratamento das enfermidades dos seres vivos, qualquer que seja a via de administrao empregada (ARAJO, 2001). O primeiro uso de radiofrmacos em humanos ocorreu em 1927, quando

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Blumgart e Yens mediram a circulao humana aps in jeo de uma soluo salina exposta ao radnio (BLUM GART, YENS, 1926). Mais tarde, em 1938, estudos como de Hertz, Robert, Evans sobre a funo da tiride com o uso de iodo121 marcaram o incio do uso sistemtico (HERTZ, ROBERT, EVANS, 1938). Os radiofrmacos compreendem: os geradores de radionucldeos, os conjuntos de reativos liofilizados para marcar com Tc99m ou Kits e os precursores de radiofr macos. O gerador de radionucldeos um sistema de pro duo de radiofrmacos onde se utiliza um radionucldeo de meiavida longa que decai num outro radionucldeo o qual eludo (ou obtido por mtodos de extrao) para a preparao do radiofrmaco. Os kits para a preparao de radiofrmacos podem ser compostos liofilizados no radioativos para serem reconstitudos e/ou combinados com radionucldeos. Quanto aos precursores de radiofr macos, estes podem ser qualquer radionucldeo produzido por radiomarcao de uma substncia, antes da adminis trao (INTERNATIONAL PHARMACOPOEIA, 2004).

pRodUo de RadiofRMaCos O radiofrmaco contm o radionucldeo um elemento atmico ou molecular; um on; na forma de molculas org nicas, por processo de quelao ou por ligao covalente; De maneira geral, as formas de obteno de radionu cldeos, para serem usados como radiofrmacos so atra vs de: a) bombardeamento de neutrns, normalmente em reatores nucleares; b) bombardeamento com partculas carregadas, nor malmente em aceleradores de prticulas; c) fisso nuclear de nucldeos pesados, normalmente aps a um bombardeamento de neutrns ou bombardea mento com partculas. Os radionucldeos usados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia so produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores de partculas. Podem, ainda, ser acessveis atravs de geradores de radioistopos, que permitem a utilizao de radionucldeos de T1/2 curto, a partir do decaimento de um radionucldeo com T1/2 longo. Estes radionucldeos de T1/2 longo so produzidos em rea tor ou cclotron. Os radionucldeos que decaem por emisso de par tculas so geralmente produzidos em reator por fisso do 235U ou por reaes de captura de nutrons (n, ou n,p) numa amostra alvo apropriada. Os radionucldeos que decaem por captura eletrnica ou emisso de partculas + so produzidos em cclotrons. Nessas reaes, part culas de elevada energia interagem com ncleos estveis de alvos apropriados, originando produtos deficientes em prtons. Nesse processo, as partculas que interagem com as amostras alvo podem ser prtons, duterons, partculas ou 3He. A Tabela 1 resume os mtodos de produo dos principais radionucldeos utilizados em medicina nuclear. Os geradores so constitudos por uma coluna de alu mina, ou por uma resina de troca inica, na qual se fixa o radionucldeo pai de tempo de meiavida longo. Por de caimento deste ltimo, formase o radionucldeo filho, que separado por eluio, com um eluente adequado. O eludo pode ser utilizado diretamente em aplicaes cl nicas, constituindo, neste caso, a substncia radiofarma cutica, ou pode servir para preparar radiofrmacos mais complexos. O eludo deve ser obtido na forma estril e isenta de pirognios. A utilizao do gerador deve ser feita de forma a nunca se perder a esterilidade e a apirogenicidade. No caso do gerador 99Mo/99mTc, a atividade do radionucldeo filho (99mTc) vai aumentando medida que o radionucl deo pai (99Mo) vai decaindo. O 99Mo, na forma qumica de MoO4 2, encontrase adsorvido numa coluna de alumi na e por eluio com soro fisiolgico apenas eludo o 99m TcO4 recolhido sob vcuo, enquanto o molibdato fica retido na coluna.

eMenda CosnTiTUCional 49 iMpaCTo na RadiofaRMCia e na MediCina nUCleaR A Emenda Constitucional n. 49, de 8 de fevereiro de 2006 excluiu do monoplio da Unio a produo, a co mercializao e a utilizao de radioistopos de meiavida curta, para usos mdicos, agrcolas e industriais. A mais recente modificao da Constituio brasileira de 1988 se deu pela alterao da redao da alnea b, acrscimo de uma alnea c ao inciso XXIII do caput do artigo 21 e pela nova redao dada ao inciso V do caput do artigo 177 (BRASIL, 2006). Criada a partir da PEC 199/03, que retira da Unio o monoplio da produo, comercializao e da utilizao de radioistopos de meiavida curta, a EC n. 49 facilitou a criao de novos centros de medicina nuclear que ofe ream o servio de tomografia populao. Os radiois topos de meiavida curta so produzidos por institutos da CNEN (Comisso Nacional de Energia Nuclear) como o IEN (Instituto de Engenharia Nuclear). A Emenda Constitucional 49 trouxe um enorme avan o na radiofarmcia brasileira, pois, atravs dela, desvelou um novo mercado profissional para farmacuticos e di versos outros profissionais, mercado este, anteriormente, restrito s instituies da CNEN. No obstante este fato, imps subitamente farmcia brasileira um novo paradig ma, com diversos desafios e obstculos a serem vencidos, iniciandose pelos processos regulatrios, que at o pre sente momento no existem ou no so adequados aos radiofrmacos e radiofarmcia no Brasil (SANTOSOLI VEIRA.; CARNEIROLEO, 2008).

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Tabela 1. Mtodos de Produo de Radionucldeos :

Fonte: Oliveira, R. et AL., 2006

Um gerador ideal dever ter uma proteo de chumbo para minimizar a exposio radiao do experimentador, dever ser simples, rpido de utilizar e originar eludos isentos do radionucldeo pai, do material que constitui a coluna, assim como isento de outros possveis radio nucldeos contaminantes. As caractersticas dos sistemas de geradores com importncia em Medicina Nuclear esto resumidas na Tabela 2. A preparao de um produto final radiativo, a prepa rao da dose a ser administrada e a administrao dessa dose ao paciente devem ser feitas o mais prximo pos svel, seguindo sempre os parmetros de qualidade, se gurana (farmacutica e nuclear) e eficcia. De modo a cumprir com todas as exigncias inerentes a medicamen tos. Parmetros de qualidade devem ser estabelecidos e as Boas Prticas de Fabricao devem ser seguidas. A produo de radiofrmacos tem vrias peculiari dades e envolve dois aspectos fundamentais: a proteo radiolgica e o trabalho em condies especiais de as sepsia. O manuseio de radiofrmacos potencialmente perigoso. O nvel de risco, depende particularmente do tipo de radiao emitida e do tempo de meiavida do radioistopo usado. Ateno especial deve ser dada ao risco da contaminao cruzada, assim como ao rejeito produzido no final de cada linha de produo de radio frmacos. A produo conta ainda com rigoroso controle de processo, que deve ser feito preconizando a no conta minao cruzada, o menor grau de exposio do opera dor e a eficcia da produto final. O controle de qualidade por sua vez inclui: integridade da embalagem do pro duto final, pureza radioqumica, pureza radionucldica, pureza radiativa, pureza qumica, esterilidade e pirog nio. Todos esses parmetros devem ser rigorosamente analisados, para tanto se faz uso de tcnicas modernas de anlise, a saber: Cromatografia Lquida de Alta Re soluo, Cromatografia Gasosa e Teste de Esterilidade e Apirogenicidade (Arajo, E.B. et al., 2008; SANTOSOLI VEIRA, et al 2008,).

Tabela 2. Tipos de Geradores Utilizados na Medicina Nuclear

Fonte: Oliveira, R. et al., 2006

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RadiofRMaCos e soCiedade O atendimento com radiofrmacos cresce a uma taxa de 10% ao ano. Em 2002, aproximadamente, 2 milhes de pacientes foram atendidos em 278 hospitais e clnicas, em todo o Brasil. Nos Estados Unidos, dos pacientes hospi talizados recebem algum procedimento com radiofrmaco (REGIS, 2002). Os benefcios que esses pacientes usufruem so, principalmente, no diagnstico precoce do cncer, de doenas cardacas, neurolgicas e no tratamento menos invasivo e mais eficaz de tumores. importante observar que as principais enfermidades tratadas e/ou diagnosticadas em medicina nuclear, com o uso de radiofrmacos, so todas de alto impacto social.

INTERNATIONAL PHARMACOPOEIA. Radiopharmaceutical. 3.ed. Ge neve: World Health Organization, 2004. 88p. MATHER, S. J. Innovation in radiopharmacy: progress and cons traints? Eur. J. Nucl. Med., v.28, n.4, p.405407, 2001. OLIVEIRA, R. et al. preparaes radiofarmacuticas e suas aplica es. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.42, n.2, p.151165, 2006. REGIS, R. Radiofrmaco reverte imagem negativa da energia nuclear. Scientific American Brasil, n.5 2002. SANTOSOLIVEIRA, R et al. Radiofarmcia e radiofrmacos no Bra sil: aspectos sanitrios e fabris para a construo de uma linha de produo de radiofrmacos PET. Rev. Bras. Cienc. Farm. v.44, pp.181184, 2008. SANTOSOLIVEIRA, R.; CARNEIROLEO, A.M.A. Histria da radiofar mcia e as implicaes da Emenda Constitucional N. 49. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.44, n.3, p.377382, 2008. SANTOSOLIVEIRA, R.; CARNEIROLEO, A.M.A. Radiofarmcia no Brasil aps a Emenda Constitutional 49: aspectos legislativos. Rev. Veredas do Direito, v. 4, n.7, p.109118, 2007. SHOKEEN, M; ANDERSON, C.J. Molecular Imaging of Cancer with Copper64 Radiopharmaceuticals and Positron Emission Tomo graphy (PET) Acc. Chem. Res, 2009 SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA E BIOLOGIA MOLECULARMe dicina Nuclear conceitos.capturado no site www. Sbbmn.org. br. em 22 de maro de 2009. TEWSON, T.J; KROHN, K.A. Pet radiopharmaceuticals: stateoftheart and future prospects. Sem. Nucl. Med., v.28, n.3, p.221234, 1998.

RefeRnCias biblogRfiCas
Arajo, E.B. et al. Garantia da qualidade aplicada produo de ra diofrmacos. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.44, n.1, p.112, 2008. ARAJO, E.B. Manual de Biossegurana. Radiaes. Salvador: Diretoria de Vigilncia e Controle Sanitrio (DIVISA), cap.22, p.401, 2001. BLUMGART, H. L.; YENS, O.C. Studies on the velocity of blood flow: I. The method utilized. J. Clin. Invest. v.4, n.1, p.113, 1926. BRASIL, Emenda Constitucional no.49. Altera a redao da alnea b e acrescenta alnea e ao inciso xxiii do caput do art. 21 e altera a redao do inciso V do caput do art. 177 da Constituio Federal para excluir do monoplio da Unio a produo, a comercializa o e a utilizao de radioistopos de meiavida curta, para usos mdicos, agrcolas e industriais. Dirio Oficial da Unio, Braslia, 8 fev. 2006. Seo 1, p.1.

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paTenTes de RadiofRMaCos: UMa aboRdageM da siTUao aTUal, no bRasil

neUza Taeko okasaki fUkUMoRi 1 elisiane de godoY MonTeiRo 2 sTella benedeTTi 2 Rodolfo poliTano3 1. 2. 3. Farmacutica, Mestre em CinciasTecnologia Nuclear, Universidade de So Paulo, SP, Gerente de Controle de Qualidade da Diretoria de Radiofarmcia do IPENCNEN/SP. Farmacuticas, Mestrandas em Tecnologia Nuclear, Aplicaes na rea de Controle de Qualidade da Diretoria de Radiofarmcia do IPENCNEN/SP. Doutor em CinciasTecnologia Nuclear, Docente da disciplina de Gesto da Propriedade Intelectual do Programa de Psgraduao do IPENCNEN/SP.

Autor Responsvel. N.T.O. Fukumori. Email: ntfukumo@ipen.br

inTRodUo A Medicina Nuclear um dos muitos campos da me dicina, definida como uma especialidade mdica clnica e laboratorial que utiliza traadores radioativos (radiofrma cos) para fins diagnsticos e teraputicos. Radiofrmacos so compostos orgnicos ou inorgnicos com composio definida, podendo ser tambm macromolculas como an ticorpos monoclonais e fragmentos de anticorpos que so marcados com um radioistopo e apresentam afinidade ao alvo especfico de interesse (rgo ou tecido) do corpo humano (SAHA, 2004). Desde a descoberta da radioatividade natural por Becquerel em 1986, muitos cientistas estudaram e desen volveram pesquisas, abrindo uma rea de extraordinria importncia para a humanidade, sendo capazes de produ zir radioatividade artificial. (SAHA, 2004) Os radionucldeos utilizados em medicina nucle ar so na sua grande maioria, artificiais. So produzidos principalmente em aceleradores de partculas (ciclotron) ou em reatores nucleares, dependendo da natureza da par tcula, de sua energia e do ncleo alvo. Em medicina nu clear cerca de 95% dos radiofrmacos so usados para fins de diagnstico, enquanto que o restante utilizado para tratamento teraputico (SAHA, 2004). Muitas novas substncias, molculas e clulas tm sido sintetizadas com o propsito de realizar diagnsti cos cada vez mais precisos e eficientes acompanhando o contnuo crescimento do uso de radiofrmacos no Brasil e no mundo (SAHA, 2004). O projeto do desenvolvimen to de um novo radiofrmaco deve ser baseado em vrios critrios, a saber, o elemento radioativo e suas pro

priedades fsicas, o mecanismo de ao do composto, a funo e/ou estrutura do rgo de interesse, custos envolvidos, demanda do mercado, ensaios clnicos em animais e humanos (SAHA, 2004). Um novo radiofrma co e/ou qualquer processo relativo que seja inovador, tenha atividade inventiva e possa ser produzido indus trialmente tem os requisitos necessrios para se tornar uma patente (BRASIL a.). Patente um ttulo de propriedade temporria so bre uma inveno ou modelo de utilidade, outorgados pelo Estado aos inventores ou autores ou outras pessoas fsicas ou jurdicas detentoras de direitos sobre a criao. Em contrapartida, o inventor se obriga a revelar detalha damente todo o contedo tcnico da matria protegida pela patente. Durante o prazo de vigncia da patente, o titular tem o direito de excluir terceiros, sem sua prvia auto rizao, de atos relativos matria protegida, tais como fabricao, comercializao, importao, uso, venda, etc. (SANDERS, 2006). A pesquisa e o desenvolvimento de novos produtos requerem, na maioria das vezes, grandes investimentos e proteger os produtos atravs de uma patente significa prevenirse de que competidores copiem e comercializem o produto a um preo menor, uma vez que no foram one rados com os custos da pesquisa e desenvolvimento do produto. A proteo conferida pela patente , portanto, um valioso e imprescindvel instrumento para que a in veno e a criao industrializvel se tornem um investi mento rentvel (BRASIL a). No Brasil, o rgo regulamentador de patentes o Instituto Nacional de Propriedade Intelectual (INPI). Atu

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almente existem documentos e procedimentos que facili tam o depsito de patentes, entre eles: Tratado de Cooperao em Matria de Patentes (Patent Cooperation Treaty PCT) Autoridades Internacionais de Busca (International Searching Authorities ISA) (BRASIL a.). Tradicionalmente, para proteger uma inveno em diferentes pases, o inventor tinha que fazer um pedido de proteo patentria em cada pas onde pretendia obter o ttulo de patente, e passava por todas as formalida des de busca e anlise resultando em custos exorbitantes. Para racionalizar o sistema e simplificar o trabalho, vrios pases assinaram o PCT, em 19 de junho de 1970 com a fi nalidade de desenvolver o sistema de patentes e de trans ferncia de tecnologia (AGGARWAL & LAXMAN, 2003). No que se refere ao pedido internacional, o trata do prev, basicamente, o depsito internacional e uma busca internacional. O depsito do pedido internacional deve ser efetuado em um dos pases membros do PCT e tal depsito ter efeito simultneo at nos demais pases membros. O pedido internacional, junto ao relatrio in ternacional da busca, publicado aps o prazo de dezoito meses contados a partir da data de depsito internacio nal ou da prioridade, se houver. A busca internacional prevista obrigatria e poder ser realizada por uma das autoridades do ISA junto ao Tratado. O resultado da busca internacional encaminhado ao depositante junto com uma opinio escrita (written opinion) acerca das condi es de patenteabilidade do pedido. A Figura 1 ilustra a sequncia preliminar para a fase nacional de pedido de patente. (BRASIL a.)

Uma vez considerados todos os procedimentos do pedido de patente, possvel prever alguns gastos. Quando se trata da indstria farmacutica, levase em considerao os custos do registro do frmaco nos r gos competentes e a eficcia dos resultados, visando o beneficio sade. A gerao de novas drogas com benefcios teraputicos tem motivado uma grande dis cusso na poltica pblica envolvendo o financiamento dos custos de pesquisa, os preos finais cobrados pelos produtos e as implicaes sociais da proteo da patente (SCHWARTZ, 2004). O Brasil, bem como outros pases em desenvolvi mento, tem sido prejudicado na rea cientfica, pela sua no incluso em acordos bilaterais celebrados entre os pases desenvolvidos, visando a troca de conhecimento e informaes relativa proteo da propriedade intelectual (MORIN, 2006). Num mercado competitivo, os lucros es perados do monoplio das vendas de drogas ticas inova doras durante a vida da patente compensam o seu criador, do investimento de risco (SCHWARTZ, 2004). No Brasil, a produo e o comrcio de radioisto pos, durante muitos anos, fizeram parte do monoplio constitucional da Unio e foram exercidos pela Comisso Nacional de Energia Nuclear (CNEN), tendo a Diretoria de Radiofarmcia do ipen (Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares) como seu principal executor, porm no Dirio Oficial da Unio em 09 de fevereiro de 2006, a Emenda Constitucional nmero 49 estabeleceu: sob regime de permisso, so autorizadas a comercializao de radioistopos para a pesquisa e usos mdicos, agrcolas e industriais;

publicao internacional (WO) depsito nacional/ regional (data de prioridade) relatrio de busca ISR e opinio escita da ISA (IPRP Captulo I)

pedido de exame preliminar Obs: aplicvel apenas para os pases que no aderiram ao Art. 22.1

depsito PCT

entrada da fase nacional

12

16

18 19

22

28

30

emendas nas reivindicaes Art. 19 pedido de exame preliminar e Art. 34 emendas e/ou argumentos
figura 1. Sequncia preliminar para a fase nacional do pedido de patente (BRASIL a.)

IPRP (Captulo II)

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 sob regime de permisso, so autorizadas a produo, comercializao e utilizao de radioistopos de meiavida igual ou inferior a duas horas A quebra do monoplio de produo e comerciali zao de radiofrmacos de meia vida fsica inferior a 2 horas e comercializao dos demais radiofrmacos tero impacto no mercado nacional e as empresas multinacio nais consolidadas podero ter interesse em comercializar radiofrmacos, estabelecendo uma competio at hoje no experimentada pelo IPEN. (BRASIL b). Este estudo tem por objetivo realizar uma pesquisa e abordagem das patentes concedidas e com pedidos em andamento na rea de radiofrmacos no Brasil, visando des pertar o interesse da comunidade cientfica brasileira no de psito de patentes e proteo da propriedade intelectual.

ou Organizao Intergovernamental de Patentes brasilei ras, credenciada pela Organizao Mundial da Propriedade Intelectual OMPI, foram investigadas patentes relativas aos radiofrmacos (BRASIL a.) que adotaram as diretrizes sobre o depsito e concesso de patentes nacionais ou internacionais, padronizadas de acordo com o Manual de Oslo, o qual direciona todos os rgos que tratam da ma tria patentria no mundo (BRASIL c.).

ResUlTados e disCUsso Os pedidos de patente na rea de radiofrmacos abrangem no somente o prprio radiofrmaco, como tambm as embalagens que lhe so peculiares, o processo de produo, transporte e armazenamento. Isto acontece devido ao fato de que radiofrmacos so substncias ra dioativas e existem normas de proteo radiolgica que regulamentam o desenvolvimento de todas as etapas, que so passiveis de receberem proteo patentria. Dentre as patentes pesquisadas, foram destacados os pedidos nacionais e internacionais mais recentes e va riados. Uma relao dos pedidos nacionais encontrados est demonstrada na Tabela 1, a seguir:

MaTeRial e MTodos Foi realizado um levantamento bibliogrfico das patentes brasileiras e internacionais na rea de radiofr macos disponveis na internet, e pesquisa em literatura sobre propriedade intelectual relacionada rea farma cutica. No site do INPI, que uma Repartio Nacional

Tabela 1. Pedidos de Patentes em Fase Nacional

Data do depsito Ttulo Agentes para imageamento sseo rapidamente eliminveis de fosfonato de 99mTc Composio de radiofrmacos rotulados com 18F e processo para obtlos Disposio tcnica introduzida em recipiente para blindagem de chumbo do gerador de tecncio Disposio construtiva introduzida em embalagem para radiofrmacos Preparao de nanocpsulas capazes de serem marcadas com 99mTcHMPAO para identificao de focos inflamatrios e infecciosos Descrio resumida Formulaes de agentes para escaneamento sseo radiomarcados so melhoradas atravs de aquecimento por autoclavagem, ebulio, tratamento com microondas ou sonificao passando a apresentar eliminao mais rpida dos tecidos sseos. Estabilizao de radiofrmaco FDG 18F usando quantidades selecionadas de lcool etlico dependendo da concentrao da atividade de 18F. Modelo de utilidade a respeito da disposio tcnica introduzida em recipiente para blindagem de chumbo do gerador de tecncio. Embalagem que envolve o radiofrmaco, descrevendo disposies tcnicas com design de maneira a impedir o giro, assegurando a integridade da embalagem P, M ou G. Radiofrmaco e sua forma de veiculao, que se constitui de nanocpsulas capazes de serem radiomarcadas com o complexo radioativo 99mTcHMPAO para gerar imagens cintilogrficas de processos inflamatrios e infecciosos com a facilidade de manuseio durante o uso, simplicidade de preparao e viabilidade de comercializao.

03/06/1994

05/11/2002

13/01/2005

08/06/2005

31/10/2006

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Tabela 2. Pedidos Internacionais de patentes de radiofrmacos (EUA)

Data do depsito Ttulo Descrio resumida Estabilizao de radiofrmacos marcados com 123I com cido gentsico ou outro sal com ction biocompatvel. Mtodos de preparo, composio, e o uso de cido gentsico para estabilizar uma faixa de concentrao radioativa do radiofrmaco de 123I. Novo mtodo para a preparao de radiofrmacos para diagnostico em um liofilizador estvel, minimizando a auto radilise, propondo um rpido resfriamento e remoo do vapor do ambiente e posterior refrigerao do radiofrmaco para a sua conservao. Aparato que inclui um container, um Computador carregador de arquivos de protocolo de imagens para uso com pelo menos um radiofrmaco.

03/2006

Acido gentsico para a estabilizao de radiofrmacos de 123I

12/2006

Radiofrmacos estabilizados e liofilizados

05/2007

Dispensao administrao e imagens de radiofrmacos Sistema e mtodo para mensurar a concentrao de radioatividade de um radiofrmaco

09/2007

Sistema que inclui um uma soluo traadora, soluo tampo, vial, uma escala e um medidor de radioatividade.

02/2008

Sistema automatizado para formular radiofrmacos

Sistema automatizado para purificar um radioistopo e formular radiofrmacos contendo o radioistopo purificado compreendendo : uma estao de eluio capaz de receber um radioistopo de um gerador ; um mdulo com painis de base de purificao e de formulao e vrios sistemas removveis de conexo para a formulao. Sistema de transporte de uma seringa nica contendo uma dose unitria de um radiofrmaco a partir da radiofarmcia instalao mdica como o consultrio mdico, clnica ou hospital. A inveno consiste em cmaras de radioimagem caracterizadas por uma alta sensibilidade no precedente permitindo a aquisio de imagem com alta resoluo para uso diagnstico; so utilizados vrios algortimos e sistemas.

04/2008

Embalagem para transporte de radiofrmacos (Radiopharmaceutical Pig)

06/2008

Radioimagem

Observouse entre os pedidos nacionais, o desenvol vimento de novos radiofrmacos, novas formas de admi nistrao para uma distribuio biolgica mais efetiva e melhorias na embalagem para garantir a qualidade e se gurana do produto. Como referncia internacional, foram levantados os pedidos de patentes existentes nos Estados Unidos, pelo fato de ser um dos pases que mais realiza depsitos de patentes no mundo. Da mesma forma que foram destacados os pedidos em fase nacional, os pedidos internacionais esto relacionados na Tabela 2.

Pelo levantamento realizado, constatouse uma grande diferena entre a quantidade de depsitos da co munidade internacional e do Brasil. A comunidade cien tfica internacional tem estruturado em sua cultura a conscientizao da importncia da proteo propriedade intelectual, refletindo numa grande procura por depsitos de pedidos de patentes. De acordo com os dados da Tabela 2, o EUA tem uma viso semelhante do Brasil, porm com maior preocupao em proteger processos de prepa rao, estabilizao e transporte dos radiofrmacos.

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ConClUses A quantidade de pedidos de patentes requerida para radiofrmacos no Brasil, ainda relativamente pequena, devendose este fato falta de informao dos pesquisa dores brasileiros quando o assunto propriedade intelec tual. Embora a conscientizao acerca da importncia das patentes ainda esteja caminhando, muito j se evoluiu. A moeda de troca dos pesquisadores ainda a publicao e a melhor maneira trabalhar a idia de proteger a inven o antes da divulgao pblica. Acreditase que num futuro prximo, devido que bra do monoplio da produo e comercializao de ra diofrmacos, a rea cientfica brasileira provavelmente ter viso mais ampla e maior interesse em proteger este potencial intelectual, pois todo investimento envolvido no processo inventivo consideravelmente significativo e necessita da patente para a sua proteo. Nos Estados Unidos, principalmente, a proteo propriedade intelectual muito difundida e est estru turada na cultura do Pas. Desta forma a comunidade cientfica brasileira deve perpetuar a idia de proteo propriedade intelectual. Com isso, futuramente, o Brasil poder ser considerado uma potncia consolidada em de senvolvimento de inovaes tecnolgicas.

RefeRenCias bibliogRfiCas
AGGARWAL, S.; LAXMAN, P.R. Patent valuation using real options. IIMB Management Review p. 4451, 2003. BRASIL a Instituto Nacional de Propriedade Intelectual (INPI), Pa tentes. Disponvel em: http://www.inpi.gov.br/patentes. Acesso em: 04 mai. 2009. BRASIL b Plano de Negcios da Diretoria de Radiofarmcia (ipen) Disponvel em: http://qualidade.ipen.br/Htmlcr/Planos%20Es tratgicos%20Tticos.htm. Acesso em: 04 mai. 2009. BRASIL c Manual de Oslo. Disponvel em: http://patft.uspto.gov. Acesso em: 04 mai. 2009. MORIN, J.F. Tripping up TRIPS debates IP and health in bilate ral agreements. Int. J. Intellectual Properly Management v.1, p.3753, 2006. SAHA, G.B. Fundamentals of Nuclear Pharmacy. 5. Ed. Cleveland: Springer, 2004. 46334p. SANDERS, A.K. Limits to database protection: Fair use and scientific research exemptions. Research Policy v.35, p.854874, 2006. SCHWARTZ, E.S. Patents and R&D as real options. Economic Notes by Banca Monte dei Paschi di Siena SpA v.33(1), p.2354, 2004.

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pRoTeina sUpRessoRa de TUMoR p53 e sUa Relao CoM a sndRoMe de lifRaUMeni

daniele CaMinHa leal valls Psgraduanda do Curso de Especializao em Anlises Clinicas, Colgio Brasileiro de Estudos Sistmicos CBES, Av. Alberto Bins, CEP 376, 90.030140, Centro, Porto Alegre, RS.

inTRodUo O cncer uma doena caracterizada por uma po pulao de clulas que cresce e se divide fora dos limi tes normais, invade e destroi tecidos adjacentes, e pode se espalhar para lugares distantes no corpo, atravs de um processo chamado metstase. Estas propriedades malignas do cncer o diferencia dos tumores benignos, que so autolimitados em seu crescimento e no inva dem tecidos adjacentes.1,2 o resultado final de um acmulo de alteraes genticas, herdadas ou adquiridas. Os genes que so alterados so aqueles envolvidos nos processos celulares normais e fundamentais, como a regulao do ciclo ce lular, sinalizao e diferenciao.2 A regulao do ciclo celular um equilbrio entre os produtos dos genes que induzem uma clula a replicarse e outros genes que impedem a replicao celular. Consiste na mudana de perodos de descanso e perodos de diviso, at a morte celular.3 Em vrios tipos de cncer, existem defeitos nesse sistema regulador, levando as clulas a uma replicao descontrolada. Estes genes que levam a replicao so chamados de protooncogenes, enquanto que os genes que impedem a diviso celular so conhecidos como supressores de tumor.1 Os oncogenes apresentam efeito gentico dominante, e basta um de seus alelos afetado para a carcinognese ocorrer. Ao contrrio dos supres sores de tumor, que apresentam caracterstica recessiva, sendo necessrio uma mutao nos dois alelos.4 Existem vrias evidncias de que a ocorrncia de alteraes em determinadas protenas poder modificar a histria natural de uma neoplasia, levando a uma di ferena significativa no prognstico do paciente e seus ndices de resposta teraputica instituda. O estudo das protenas supressoras de tumor consiste em uma

ferramenta til para a deciso sobre a melhor terapia. Muitos destes marcadores podem nos fornecer valiosas informaes sobre as caractersticas de um tumor, deter minado o tratamento mais eficaz.2 O presente trabalho tem como objetivo descrever sobre a protena supressora de tumor p53 e sua rela o com a Sndrome de LiFraumeni. Foi realizada uma reviso bibliogrfica a partir das principais bases de dados em sade: MEDLINE (base de dados de litera tura internacional, produzida pela US National Library of Medicine NLM), LILACS (Literatura LatinoAme ricana y del Caribe em Ciencias de la Salud) e SciE LO (Scientific Eletronic Library Online), no perodo de 2002 a 2008.

CiClo CelUlaR O ciclo celular consiste na mudana de descanso e perodos de diviso at a morte celular. Apesar do tempo de durao de cada fase variar com o tipo celular, pelo menos duas grandes barreiras parecem operar em todas as clulas eucariticas, que so a transio entre G1S e G2M. A fase S, perodo de sntese de DNA e a fase M, durante a qual os cromossomos se condensam e se alinham no feixe de microtbulos e as cromtides irms so separadas. Estas fases so separadas por intervalos denominados G1 e G2. Quando no esto se dividindo, as clulas se encontram em uma fase quiescente deno minada G0. Essas clulas s entram em diviso aps receberem instrues ou estimulao extracelular, atra vs de substncias estimuladoras mitognicas, bloqueio de citoquinas antiproliferativas ou mesmo contato com clulas adjacentes.3,5 A transio da fase inicial ou intermediria para o final da G1 chamada ponto de restrio (R),

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enquanto que as transies que ocorrem em outros pontos do ciclo celular so chamadas pontos de che cagem, o qual o mais importante se encontra na pas sagem de G2 para M. A passagem por estes pontos de controle permite que a progresso na diviso celular ocorra somente se as condies da clula estiverem perfeitas, o que inclui replicao de DNA completa e sem danos. As clulas cancerosas abandonam seus mecanismos de controle e continuam se dividindo sem o mecanismo de morte celular programada. A deciso para se dividir acontece logo que a clula passa do ponto R, e segue seu prprio programa at a diviso. A passagem da clula atravs do ponto R e dos pontos de checagem regulada por uma famlia de protenas quinases, que incluem uma subunidade regulatria, as ciclinas, e uma subunidade cataltica, as quinases ciclinas dependentes (CDK).3,5 As ciclinas so um grupo de protenas respons veis pela ativao das principais divises celulares. Elas regulam a atividade das quinases, que por essa razo so chamadas quinasesciclinas dependentes. A ativao do complexo CDK especfico resulta em uma cascata de fosforilao das protenas que so necess rias para a passagem por um determinado estgio do ciclo celular.6 As CDKs so inativas como monmeros, sua ativao depende da ligao com as ciclinas. Elas tambm participam no controle da transcrio e na apoptose.7 A morte celular programada, conhecida como apoptose, uma propriedade fundamental de todos os organismos multicelulares. Ocorre em diferentes est gios de crescimento, como por exemplo, na degenerao de neurnios que falham nas conexes celulares ou at mesmo para regular o tamanho da populao de deter minadas clulas nos tecidos. Quando as clulas so con frontadas com um ambiente de estresse, elas podem ser destrudas acidentalmente ou podem se auto destruir usando um mecanismo ativo. Isto depende do tipo e intensidade do estresse.8 O incio do processo controlado rigidamente por numerosos sinais intra e extracelulares capazes de in duzir a morte celular programada. Envolve proteases especficas, chamadas caspases, as quais so ativadas por clivagens proteolticas como resposta aos sinais que induzem a apoptose. Estas proteases ativas clivam pro tenas chaves das clulas e ocorre a morte rapidamente. A regulao deste processo to complexa quanto a re gulao do crescimento celular e acompanha uma srie de alteraes bioqumicas, com modificaes morfolgi cas da clula e do ncleo.9 Os processos da apoptose em clulas animais incluem a condensao da cromatina, a quebra do

DNA, a fragmentao celular e a formao de cor pos apoptticos. A apoptose pode ser detectada por microscopia, histopatologia convencional ou tcnicas especiais.8,9

gene Tp53 O TP53 um gene supressor tumoral localizado na regio cromossmica 17p31, que codifica uma protena de 393 aminocidos, a protena p53. Este gene, quando sofre mutaes, leva ao desenvolvimento de neoplasias, sendo classificado, portanto como um gene regulador chave do ciclo celular.4,10,11,12 O TP53 age como um fator de transcrio que controla vrios processos biolgicos importantes para o controle do crescimento tumoral, incluindo regula o do ciclo celular, angiognese e apoptose.14 A p53 controla a progresso de clulas da fase G1 para a fase S do ciclo celular, para promover reparos, participa no controle da apoptose das clulas com danos no DNA e tambm regula a expresso do fator de crescimento en dotelial vascular e ativa a transcrio de inibidores da angiognese.4,11,14 A seqncia codificante da protena contm cin co regies mostrando um alto grau de conservao nos vertebrados e apresenta dez xons codificantes. O gene contm uma regio 5 bastante longa que apresenta um xon 1 no codificante e um ntron 1 com 10 kilobases de pares. As mutaes no TP53 so alteraes importantes no complexo processo da car cinognese, sendo o local mais comum de mutaes somticas em cnceres humanos. As alteraes genti cas no TP53 so freqentes em uma variedade de cn ceres espordicos, com freqncias que variam de 10 a 60% dependendo do tipo de tumor e da populao. Ocorrem bastante em cnceres associados exposio ambiental e a carcingenos ocupacionais. Os tipos e distribuio da linhagem germinativa e somtica das mutaes do TP53 so bastante similares, sendo a maioria mutaes missense nas ligaes do DNA, ge ralmente do xon 4 ao 9 do gene TP53. Mutaes do tipo splicesite, delees e complexo inserodeleo tambm podem ocorrer.15 Alm de seu papel determinante como gene su pressor tumoral, o gene p53 apresenta tambm outros aspectos importantes, como os polimorfismos da pro tena codificada por este gene. Estes polimorfismos po dem causar alteraes leves ou dramticas na atividade da protena. Um dos mais estudados o do cdon 72, podendo codificar uma arginina (Arg) ou uma proli na (Pro), determinando trs gentipos: homozigoto

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para Arg (Arg/Arg p53), heterozigoto (Arg/Pro p53) ou homozigoto para prolina (Pro/Pro p53). Em estu dos anteriores foi mostrado que os pacientes Arg/Arg p53 teriam risco maior de desenvolver cncer cervical associado ao papiloma vrus humano e suspeita de leu cemia mielide crnica.16,17 Em um teste com ratos, foi associada a dosagem do gene p53 e o fentipo de cncer espontneo. Todos os ratos com o gentipo homozigoto recessivo, sem nenhum alelo da p53 (/), acabaram desenvolvendo tumores, principalmente linfomas de timo at os 10 meses de idade, com rpido desenvolvimento do tumor e morte a partir dos 3 meses. Os ratos heterozigotos (+/) desenvolveram vrios tipos de tumores com idade mais avanada. Mais de 95% destes ratos apresentaram oste osarcomas, linfomas de timo e linfomas esplnicos at os dois anos idade. Nos ratos heterozigotos, os nveis de p53 foram reduzidos e a diversidade dos tipos de tumor mostrou que os tecidos se tornaram suscetveis perda do segundo alelo da p53.18 Pacientes com somente um alelo funcional do TP53 apresentam maior risco de desenvolver mltiplos cnceres quando o alelo restante inativado por vrios mecanismos. A perda da funo da p53 cria uma forma de fentipo mutante, permitindo as clulas replicarem com o DNA danificado e acelerando o processo da car cinognese.15

pRoTena p53 Depois de mais de 25 anos de descrita, a protena p53 tem sido mostrada como papel chave na supresso tumoral e no envelhecimento, e tem sido alvo de mui tas pesquisas. A p53 um fator de transcrio expressa na maioria dos tipos celulares e ativada em respostas a vrios sinais de estresse, principalmente o estresse genotxico.15 A protena mutada perde sua funo reparadora do DNA e indutora da apoptose, o que provoca um aumento no nmero de mutaes celulares e a perpe tuao dos clones anormais.13 A mutao da p53 foi descrita em mais da metade dos tumores humanos, essa protena mutada apresenta grande estabilidade e longo tempo de meia vida, o que era de aproximada mente 20 minutos na protena normal, aumenta para vrias horas na protena mutada. Isto gera um acmulo no ncleo celular, que pode ser identificado pela imu nohistoqumica usando anticorpos especficos.5,10,11,13 No entanto, a p53, em clulas normais expressa em baixos nveis e no detectada. Esse aumento na expresso da p53, quando mutada, pode ser uma

tentativa de frear o ciclo celular como resposta a des regulao.5 Os sinais que ativam a p53 incluem os diversos tipos de dano do DNA, hipxia, encurtamento dos tel meros, choque de temperatura, deficincia nutricional, depleo de microtbulos, ribonucleotdeos ou fatores de crescimento, modelao da adeso celular e altera o do metabolismo. Uma vez ativada a p53 exerce seus efeitos atravs de dois mecanismos principais; pelo con trole da transcrio (ativao e represso dos genes) e pela interferncia na funo de outras protenas atravs da formao de complexos.15,19 Existem trs respostas que ocorrem depois da ati vao da p53: apoptose, envelhecimento celular e para da do ciclo celular. Os dois primeiros so terminais para a clula, enquanto que a parada do ciclo permite os processos de reparo e a clula sobrevive. A escolha des tes trs mecanismos pela clula que est sob estresse depende de um nmero de outras variveis. Em algumas clulas, em que ocorre geralmente a apoptose, a respos ta pode ser revertida ou reduzida com tratamento com interleucina 6. A introduo do oncogene RAS ativado em uma clula normal resulta em senescncia da clula. Como parte nesse processo de senescncia, a p53 pro duz citoquinas que atacam as clulas inflamatrias, as quais eliminam a clula RAS transformada do organismo. Em outras palavras, a ativao da p53 em uma clula normal geralmente resulta na sua deleo permanente do conjunto de clulas com capacidade proliferativa, promovendo uma maneira drstica para a supresso de qualquer clula que possa apresentar uma transformao oncognica.15,19 Alm desses mecanismos de resposta, existem ou tros processos celulares que so alterados por genes regulados pela p53. Estes incluem feedback positivo e negativo, regulao de outros sinais de transduo, al terao na matriz extracelular, alterao no citoesquele to e processos de reparo do DNA. Estes processos ocor rem em nveis moleculares e celulares, podendo causar conseqncias fisiolgicas e sistmicas, como resposta ao estresse. Exossomas produzidos pela ativao da p53 em uma resposta apopttica combinada com clulas dendrticas do corpo pode aumentar o processo imune contra antgenos. Vrios genes regulados pela p53 que so expressos e agem no SNC podem se comunicar com neurnios, e em algumas situaes resultar em neurode generao.19 A principal forma de ativao da transcrio atravs da ativao direta de uma seqncia especifica do DNA, mas pode tambm reprimir vrios genes atravs de mtodos indiretos. Quase todos os genes transcritos pela ativao da p53 possuem um stio de ligao no

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DNA que se liga ao mesmo stio alvo da resposta da p53. Atravs de interaes protenaprotena, a p53 pode se ligar e recrutar protenas de transcrio para a regio promotora dos genes regulados pela p53 para induzir a transcrio.19 Em alguns genes, a ligao da p53 ao seu stio alvo resulta na represso direta do gene. Existem trs mtodos diretos de represso direta pela p53. Entre eles, a interferncia estrica, que envolve a ligao de uma seqncia especifica de DNA, que bloqueia o stio de ligao de uma protena de transcrio mais potente. O segundo mtodo, a inativao dos pro motores da transcrio ocorre atravs de interaes protenaprotena. O ltimo mtodo direto a ativao das histona deacetilases (HDACs), que ocorre atravs da ligao da p53 a protena repressora SIN3A, que se liga a HDCA.19 Entre os mtodos indiretos de represso da trans crio pela p53, est a ativao de CDKN1A que inibe o complexo ciclina DCDK4 atravs da ligao direta. A conseqncia dessa inibio do complexo a ausn cia da hiperfosforilao da protena de retinoblastoma RB da fase G1 do ciclo celular. A RB no fosforilada reprime a funo da famlia de fatores de transcrio E2F, formando um complexo E2FDP1RB. Este com plexo inibe os alvos da E2F parando o ciclo celular na fase G1.19 Um aspecto bastante controverso o papel das modificaes ps traducionais da p53 na determinao da sua eficcia na regulao da transcrio. Entre elas esto a fosforilao, metilao e acetilao. Estudos mostraram que a p53 precisa dessas modificaes no seu domnio Cterminal para se ligar ao DNA in vitro, mas no necessita na presena de cromatina. Foi mos trado que a induo da p53AIP1 (apoptose regulada pela p53 induzida pela protena 1) depende da fosfo rilao de um resduo de serina da p53. A fosforilao dos resduos de serina conferiu a p53 a ativao do gene APC, enquanto a p53 no fosforilada serviu como supressor do APC.19 A evidncia mais forte que mostra que as modifi caes ps traducionais so importantes para os meca nismos regulatrios da p53, o fato que os inibidores HDAC mostraram um aumento nos nveis de p53 aceti lada e induziram a apoptose e senescncia das clulas cancerosas e normais.19 Outro mecanismo mediado pela p53 a ativao de stios de ligaes fracos da p53, por suas protenas homlogas p63 e p73. A p63 participa no desenvolvi mento e diferenciao de determinados tecidos, por tanto o produto de seu gene no um supressor tumo ral como o da p53. A p73 quando est superexpressa

pode bloquear o ciclo celular e desencadear a apopto se. Existem evidncias de que danos ao DNA possam induzir a acetilaao do p73 atravs da acetiltransferase p300, causando apoptose por um mecanismo indepen dente da p53.13,19

sndRoMe de lifRaUMeni Em 1969, Li e Fraumeni mostraram quatro fam lias com uma predisposio autossmica dominante de diversos tipos de cncer em crianas e jovens adultos, incluindo sarcoma de tecidos moles e cncer de mama. Em 1988, eles expandiram as pesquisas para 24 famlias para caracterizar melhor o fentipo da sndrome. Estas famlias apresentavam mais tipos de cncer do que o esperado, incluindo osteosarcomas, cncer de mama, carcinoma adrenocortical, tumores cerebrais e leucemia. Este grupo de cnceres foi aceito como a forma clssica da sndrome de LiFraumeni (LFS).14,20,21,22,23 A base gentica da doena uma mutao na linhagem germinativa do gene TP53, o qual representa um papel importante na tumorignese, e est mutado em pelo menos 50% dos tumores especficos.14,21,22,23 Em 1990, foi mostrado que a maioria das famlias com LFS apresentava mutaes no gene TP53 e este fato foi con firmado por outros pesquisadores. Baseado em anlises, como a amplificao do gene, as mutaes apareceram em 80% dos casos. Em 1994, foi descoberto um segundo tipo de LFS, a LiFraumeni like (LFL), com mutao de 30 a 40% dos casos.23 O gene CHEK2 foi mostrado em 1999, como pos svel causa de acmulos de cncer nas famlias com LFS. Foi identificada uma mutao no gene CHEK2 em uma famlia clssica de LFS, que no apresentava mu tao no geneTP53, e em duas famlias sugestivas de LFS. Os sarcomas foram presentes em duas das trs famlias.20,23 Em um estudo foi mostrado duas mutaes dife rentes no gene p53, uma no ntron 5 (IVS51 G A) e no xon 7 (Asn235Ser 704 A G), ambas classifica das como patognicas. Foram observadas famlias com estas mutaes com cncer de mama, que foi o tipo predominante, e no foram identificadas mutaes no BRCA1 e BRCA2, marcadores tpicos de cncer de mama, indicando que a mutao no p53 est associada com a predisposio ao cncer.21 Em relao ao sexo tambm foram observadas dife renas significativas, as mulheres que apresentaram mu taes no p53 apresentaram mais chances de desenvol ver tumores que os homens com as mesmas mutaes, devido ao cncer de mama e de ovrio.23

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A LFS serve como um modelo para estudar os dife rentes mecanismos que controlam a iniciao de um tu mor em indivduos diferentes. Nas doenas genticas, a variao na idade em que o paciente diagnosticado, determinada por dois mecanismos principais: os modifi cadores genticos, genes que modificam ou influenciam a severidade da carga gentica anormal, e a antecipao gentica. Esta definida como uma maior incidncia, o aparecimento mais cedo ou o aumento da gravidade da doena nas geraes sucessivas.22 A antecipao gentica desempenha um papel importante na LFS. Foi descoberto um polimorfismo MDM2SNP309, o qual pode ser um modificador genti co nos cnceres que apresentaram mutaes na p53. O MDM2 um regulador negativo da p53, levando a p53 a degradao proteossmica. A variao SNP309, loca lizada no gene do MDM2, aumenta a ligao de fatores de transcrio e eleva os nveis de MDM2. Como a p53 possui afinidade com o MDM2, esperado um aumento na degradao da p53.22 Tambm foi relacionado com a LFS, o tamanho dos telmeros dos pacientes. Os telmeros so seqncias protetoras que constituem o final dos cromossomos e esto envolvidos em praticamente todos os tipos de cnceres no homem.4 Os pacientes com LFS apresen taram telmeros mais curtos e disfuncionais, o que foi associado com a progresso de tecidos normais at neoplasias. No entendido porque os pacientes com LFS possuem atritos nos telmeros mais rapidamente que indivduos normais, mas este fato j foi observado em outras sndromes envolvendo anormalidades com o reparo do DNA. A falta do p53, permite as clulas com disfuno nos telmeros, ambas somticas e germina tivas, escaparem do processo de senescncia e conti nuarem se multiplicando. Isto levar ao nascimento de crianas com os telmeros mais curtos nas prximas ge raes.22 A atividade da telomerase encontrase muito baixa ou ausente nos tecidos normais, entretanto nas clulas neoplsicas sua atividade est presente ocasio nando imortalidade celular. A integridade dos telme ros fundamental para a manuteno da estabilidade cromossomial e para prevenir fuso de cromossomos e translocaes.4 O tratamento para a LFS com sucesso difcil devi do freqncia de mltiplas malignidades que apresen tam defeitos genticos na p53, que so fundamentais para a progresso do cncer e o desenvolvimento da resistncia ao tratamento. O mais paradoxo no trata mento de tumores da LFS que as terapias citotxicas convencionais que induzem ao dano no DNA, atacam tanto as clulas cancerosas quanto as clulas normais, o

que contribui para a alta incidncia de tumores secun drios nestes pacientes. Devido a este fato, esto sendo estudados tratamentos especficos para a LFS, com a transferncia do gene p53.14

ConsideRaes finais Os estudos sobre a p53 ainda causam impacto nos conhecimentos da biologia molecular do cncer. O desafio transformar os conhecimentos em avanos na preveno, deteco, prognstico e tratamento da doena. Novas descobertas sobre a funo e o controle da p53 continuam surgindo. O entendimento exato da sndrome de LiFraumeni e sua relao com as mutaes na linhagem germinativa da p53 ainda esto incomple tos. Estudos adicionais so necessrios para identificar o papel dos carcingenos ambientais entre os membros das famlias, possveis hereditariedades genticas, o po der de penetrncia do gene mutante, os polimorfismos da p53, entre outros.

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inflUnCia do TeMpo de pRoCessaMenTo de aMosTRas no diagnsTiCo de disTRbios HidRoeleTRolTiCos

flaviane sTiggeR feij lUCiano de oliveiRa siqUeiRa Universidade de Passo Fundo, Curso de Farmcia, BR 285, Km 171, Campus I, Bairro So Jos 99010210, Passo FundoRS. Autor responsvel: F.S. Feij Email: luciano@upf.br

inTRodUo No plasma, h cerca de 154 mEq/L de ctions e 154 mEq/L de nions. O equilbrio hidroeletroltico esta belecido quanto a soma das cargas positivas for igual. Em todas as circunstncias, o sdio o responsvel pela maior parte dos equivalentes catinicos. Desta forma, o bicarbonato constitui um elo entre o equilbrio cidob sico e o equilbrio hidroeletroltico, j que ele faz parte dos dois sistemas. Para que se mantenha a eletroneutra lidade, quando ocorre uma queda de bicarbonato ocorre um aumento de cloreto e viceversa. Assim, a interao entre prtons e nions, de um modo cumulativo com os componentes normais do soro, resulta em padres de eletrlitos que possibilitam a classificao de todas as acidoses ou alcaloses metablicas (16). Distrbios que envolvem potssio, sdio e clore tos podem ocasionar distrbios neuromusculares, cim bras, infarto, podendo levar a morte sbita. Distrbios relacionados ao clcio afetam diretamente os ossos e a contrao muscular. Deficincias de magnsio afetam diretamente o metabolismo da glicose (como cofator de enzimas da rota glicoltica), distrbios relacionados ao fortalecimento sseo e formao de ATP (adenina trio fosfato), por isso a importncia de no ocorrerem erros diagnsticos devido falhas durante a coleta e prepara o do material para anlise (48). No existem mtodos laboratoriais que possam medir com confiabilidade a perda de fluidos. Sendo es tas realizadas atravs da determinao de substncias como o eletrlitos e o hematcrito (9). O sdio serve especialmente para detectar a hiperosmolaridade causa da pelas perdas hdricas. As alteraes no valor do he

matcrito refletem o ganho de gua com menor rapidez que o sdio (812). Apesar de sua confiabilidade e reprodutibilidade, o custo operacional de equipamentos com eletrodo on se letivo restringese a poucos laboratrios. Por isso, muitos laboratrios de anlises clnicas de pequenomdio porte utilizam a anlise de sdio, potssio e ltio utilizando a fotometria de chama. Alm disso, a freqente utilizao de postos de coleta em grandes laboratrios, podem fa zer com que o tempo de processamento de amostras seja expandido, suscetibilizando uma maior troca eletroltica entre plasma e clulas. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi veri ficar a influncia do tempo de processamento de amostras para as concentraes dos eletrlitos medidos nos labora trios de pequenomdio porte.

MaTeRial e MTodos Casustica Participaram do estudo de 20 pacientes, sendo destes 11 mulheres e 9 homens com idade mdia de 45 anos e com valores normais de hematcrito. Nenhum dos voluntrios era fumante, possuam histrico de doenas crnico/dege nerativas ou fazia uso de medicao no momento da anli se. Todos aceitaram participar do estudo voluntariamente, o qual foi assinado o termo de consentimento informado conforme o Cdigo de Nuremberg (1947), Declarao dos Direitos do Homem (1948) e a Declarao de Helsinque. O Projeto foi submetido e aprovado pelo comit de tica em pesquisa da Universidade de Passo Fundo, segundo o regulamento 196/1996 do Conselho Nacional de Sade.

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protocolo experimental As amostras de sangue (9 mL) foram coletadas as septicamente da fossa antecubital, pelo sistema BD Vacu tainer (Becton & Dickinson) em trs tubos distintos que foram mantidos em Banho Maria pelo tempo de 1 hora, 2 horas e 4 horas, respectivamente, para posterior separa o do soro do sangue total por centrifugao a 1500 rpm por 15 minutos. Aps a centrifugao retirouse em torno de 1,5 mL do sobrenadante e acondicionados em frascos de Eppen dorf para a posterior anlise bioqumica. As anlises dos eletrlitos sdio e potssio empregouse o fotmetro de chama (Micronal). Para a anlise de clcio, cloretos e magnsio foram determinados pelo mtodo colorimtrico de ponto final e o fsforo pelo mtodo de UV (Labtest Diagnostica) de acordo com as instrues de uso de fa bricante para o equipamento automatizado Targa 3000. Utilizouse dois soros controles (normal e patol gico Qualitrol 1 e 2 Labtest Diagnostica) em todas as anlises realizadas e as dosagens em cada tempo foram realizadas em triplicata. anlise estatstica Para a anlise dos efeitos do tempo de processa mento das amostras, comparado com a primeira hora de separao sobre parmetros de anlise hidroeletroltica, os resultados foram analisados por comparao de mdias mediante anlise de varincia (ANOVA), seguido de anli se post hoc utilizando o teste de Tukey, com nvel mnimo de significncia de p < 0,05. Os dados foram expressos como mdia erro padro.
160 140 120 100 80 60 40 20 0

Concentrao srica de sdio e cloretos de acordo com o tempo de processamento

mEq/L

sdio
60min 120min

cloretos
240min

figura 1. Anlise da concentrao srica de sdio e cloretos nos tempos de processamento de amostra de 60, 120 e 240 min. Resultados expres sos como mdia erro padro.

Concentrao srica de clcio, potssio, magnsio e fsforo de acordo com o tempo de processamento

12 10
mEq/L

8 6 4 2 0 clcio potssio
60min 120min

magnsio
240min

fsforo

figura 2. Anlise da concentrao srica de clcio, potssio, magnsio e fsforo nos tempos de processamento de amostra de 60, 120 e 240 min. Resultados expressos como mdia erro padro.

ResUlTados e disCUsso Os valores de sdio, potssio, cloretos, clcio e magnsio no sofreram alteraes significativas nas suas dosagens nos tempos de 1, 2 e 4 horas aps o seu proces samento. As dosagens de fsforo apresentaram variaes significativas em relao ao tempo de processamento, apresentando um aumento de 0,4 mg/dL do tempo de 60 min para o tempo de 240min (figura 2). A anlise dos resultados mostra que o tempo pro cessamento das amostras de sangue at quatro horas no interferiu de forma significante para a determinao da maioria dos eletrlitos no diagnostico de distrbios eletrolticos. No entanto, devese atentar a importncia de que o tempo de processamento para parmetros ci dobase deve ser criteriosamente obedecido, uma vez que podem influenciar no grau de ionizao eletroltica alte rando o pH e consequentemente o carter de ligao com protenas (clcio ionizado, por exemplo), parmetros no avaliados neste estudo.

Por outro lado, o tempo de processamento caracte rizouse por uma elevao estatisticamente significante de fsforo srico. Esta elevao justificase pelo meta bolismo energtico dos elementos figurados do sangue, consumindo ATP e convertendo em ADP + Pi, acarretando numa elevao de sua concentrao de fsforo inorgni co srico. Os resultados obtidos no presente estudo, apesar de promissores, so limitados pelo pequeno nmero amos tral. recomendado que um nmero maior de anlises para confirmar que os eletrlitos sofrem essa influncia e particularmente no caso do sdio e potssio, ser empre gado um mtodo mais sensvel (eletrodo on seletivo) e menor suscetibilidade de erros pranalticos relacionada a diluio.

ConClUso Os dados obtidos no presente estudo demonstram que as concentraes de eletrlitos em amostras de sangue no sofrem alteraes significantes at quatro

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horas aps a coleta, assegurando um maior tempo de processamento para os laboratrios. Cabe ressaltar que anlise de fsforo apresentou alterao dos seus valo res em relao ao tempo de processamento. De acordo com os dados encontrados, cabe alertar que os labo ratrios de anlises clnicas devem rever sua rotina de processamento de amostras e o tempo at a realizao de suas anlises, visando a obteno de resultados consistentes.

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eRRo de MediCao: aspeCTos TeRiCos e ConCeiTUais

RobeRTa Rosso1 indianaRa ReYnaUd ToReTi beCkeR2 jUliana loRa2 MaRilCia RiTa peReiRa2 angela eRna RossaTo2 1. 2. Farmacutica, docente do Curso de Farmcia da Universidade do Extremo Sul Catarinense UNESC; Integrante do Grupo de Estudo e Pesquisa em Assistncia Farmacutica GEPAF, Departamento de Farmcia, Bloco S, 2andar. Avenida Universitria, 1105, Bairro Universitrio, Caixa Postal 3167, 88.806000, Cricima, SC. Acadmicas do Curso de Farmcia da Universidade do Extremo Sul CatarinenseUNESC.

Autor Responsvel: A.E.Rossato Email: aer@unesc.net

inTRodUo A utilizao de medicamentos a interveno te raputica de maior prevalncia no ambiente hospitalar, e nos ltimos anos tmse evidenciado problemas de correntes de sua m utilizao (COSTA et al., 2006). Estimase que na administrao de uma dose de um medicamento esto implicados de 20 a 30 passos dife rentes durante os processos de prescrio, dispensao e administrao, isso somado ao estado clnico do pa ciente e ao fato que de que este chega a receber mais de 15 medicamentos por dia. Esse conjunto de fatores favorece o surgimento de eventos adversos e erros de medicao no ambiente hospitalar, comprometendo a sade e o bem estar do paciente (LEAPE et al., 2000; LPEZ 2004a). Os erros de medicao que so considerados even tos adversos ao medicamento passveis de preveno. So ocorrncias comuns que podem assumir dimenses clinicamente significativas podendo levar a importantes agravos sade dos pacientes, com relevantes repercus ses econmicas e sociais, sendo considerados atual mente um importante problema de sade pblica (ROSA et al., 2008; SILVA & CASSIANI, 2004). Estudos realizados por Kohn et al. (1999) estimam que erros mdicos ocasionam entre 44.000 a 98.000 mortes por anos nos Estados Unidos da Amrica, uma mortalidade que ultrapassa as mortes ocorridas em aci dentes de trnsito, cncer de mama e por Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Destas mortes, 7.000 so decorrentes de erros de medicao, sendo que o custo anual de morbidade e mortalidade referentes a estes erros, nos EUA tem sido estimados em torno de 76,6 bilhes de dlares, sendo que 60% destes custos

poderiam ter sido evitados (CASSIANI, 2005; MIASSO et al., 2006). Embora o Brasil ocupe a quinta colocao mundial no consumo de medicamento e o primeiro lugar na Am rica Latina, a magnitude real do problema dos erros de medicao no conhecida (CASSIANI, 2005; MORAIS, 2001), e os estudos relacionados a erros de medicao, so ainda insipientes. No entanto, atualmente este tema esta saindo da paralisia que se encontrava e comea a movimentar debates no setor de sade. O Governo bra sileiro tem desenvolvido aes com vistas a aumentar a segurana do paciente com a criao do ncleo de Uso Racional de Medicamentos (URM), criao das Farmcias Notificadoras e em 2001 a criao do Projeto Hospital Sentinela onde construiu uma rede de hospitais de refe rncia que fornecem dados sobre eventos adversos (CFF, 2006; ROSA & PERINI, 2003). Mario Borges, farmacutico, idealizador do Frum Internacional sobre segurana de medicamentos, em entrevista Revista Pharmacia Brasileira, menciona que a maioria dos profissionais envolvidos com o problema (mdicos, farmacuticos e enfermeiros) no sabe se quer identificar um erro de medicao e, diante de um erro, a primeira providncia que deveria ser tomada identificar a sua gravidade para, ato contnuo, tratlo (CFF, 2006). Os profissionais de sade devem primeiramente co nhecer a terminologia, tipos, causas comuns e gravidade de cada erro para posteriormente trabalhar em prol da diminuio da incidncia de erros de medicao, bus cando permanentemente medidas de preveno, atravs de condutas e de estratgias que visam proteger todos os envolvidos, principalmente o paciente (SILVA & CAS SIANI, 2004). Diante do exposto, este artigo tem como

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objetivo abordar os aspectos conceituais e tericos so bre erros de medicao, fatores causais e medidas de preveno no ambiente hospitalar.

o sisTeMa de UTilizao de MediCaMenTos e as CaUsas dos eRRos de MediCao Segundo a Joint Commission on Acreditation of Helath Care Organizations (JCHCO), um sistema de uti lizao de medicamentos um conjunto de processos interrelacionados que possuem como objetivo comum a utilizao dos medicamentos de forma segura, efetiva, apropriada e eficiente (NADZAM, 1998). Os sistemas de utilizao de medicamentos nos ambientes hospitalares podem ser simplificados em cinco principais processos. O primeiro processo a seleo e a gesto dos medicamentos realizada por uma equipe multidisciplinar; seguida pela prescrio dos medicamentos, que deve ser realizada pelos pres critores e estes tem a funo de eleger o melhor tra tamento aps avaliao criteriosa do estado de sade do paciente. Em seguida temos a validao da pres crio pelo profissional farmacutico, que atravs do Servio de Farmcia Hospitalar prepara e dispensa os medicamentos prescritos. Posteriormente os medica mentos so administrados aos pacientes pelo servio de enfermagem, tendo como ltima etapa do processo a monitorizao do paciente que engloba todos os pro fissionais (NADZAM, 1998). Segundo Leape et al. (2000), cada etapa apresen ta potenciais variados para ocorrncia de erros. O fun cionamento global desse sistema depender de todos os profissionais envolvidos e de suas capacidades de coordenao e trabalho em equipe. Por isso a impor tncia de conhecer como funcionam os processos que integram o sistema, seus pontos vulnerveis, causas e fatores que contribuem para o aparecimento dos erros e as responsabilidades de cada profissional para assim, estabelecer uma evoluo e melhora dos mesmos (L PEZ, 2003; OTERO et al., 2002). Estudos demonstram que a maioria dos erros resultante de deficincia nos sistemas, e no devido a falhas individuais. No entan to a falha humana existe e est associado a fatores externos e internos a que o indivduo est exposto. Quando algum incidente ocorre, a tendncia procurar escondelo, quando isso no possvel, o foco geral mente dirigido s pessoas, negligenciandose a busca das causas sistmicas do problema (LPEZ, 2003; ROSA & PERINI, 2003). O elevado consumo de medicamentos, a com plexidade e a diversidade de pacientes, centenas de membros no staff, associados as suas especificidades particulares e profissionais, bem como a rotatividade

dos mesmos dentro das organizaes; segmentao da assistncia sanitria, a falta de incorporao de no vas tecnologias e equipamentos, processos inefetivos de administrao de medicamentos, aliados a com plexidade do sistema de utilizao de medicamentos propiciam o aparecimento de erros de medicao nas instituies hospitalares (NADZAM, 1998; OTERO et al., 2002; LPEZ, 2004a). O grande nmero de especialidades farmacuticas disponveis uma das variveis que proporciona o apa recimento de erros no processo de seleo, distribuio e administrao de medicamentos. A falta de informa o atualizada sobre os medicamentos no prprio lugar de trabalho, associado falta de informao sobre o paciente, quando se prescrevem, dispensam ou se ad ministram os medicamentos so fatores que contribuem para a ocorrncia de erros, comprometendo a segurana do paciente, pois se trata de informaes necessrias para selecionar corretamente o medicamento, validar a prescrio e assegurar a administrao adequada do medicamento (OTERO et al., 2002). Uma pesquisa re alizada no Brasil por Louro et al. (2007) mostrou que 7,7% dos erros de medicao foram ocasionados no momento da prescrio, e possivelmente ocorreu por falta de conhecimento do medicamento ou por falta de informao do paciente. Erros tambm so gerados na etapa da prescrio e transcrio, devido a prescries ilegveis ou pouco legveis, ambguas, incompletas, confusas ou inadequa das. Na etapa de dispensao os erros podem ocorrer devido a problemas na rotulagem, embalagens parecidas de especialidades diferentes e denominao dos medica mentos como semelhana fontica e ortogrfica (OTERO et al., 2002; LPEZ et al., 2003; ROSA et al., 2008). Excesso de trabalho, problemas no ambiente (ilu minao, nvel de barulho, interrupes freqentes), falta ou falha no treinamento, falta de profissionais, falha na comunicao, problemas nas polticas e proce dimentos ou mesmos produtos inadequados utilizados na medicao do paciente, favorecem o aparecimento de erros de medicao (OTERO et al., 2002; MIASSO et al., 2006;). A anlise sistemtica das causas dos erros de medicao em cada instituio fundamental para determinar quais so as falhas ou pontos vulnerveis do sistema e desenvolver medidas para prevenlos (LPEZ, 2003).

TeRMinologia e aspeCTos ConCeiTUais Quanto terminologia, persiste atualmente certa impreciso para denominar os efeitos negativos deri vados da utilizao dos medicamentos, dificultando a

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anlise e a comparao de diferentes estudos e dificul tando conhecer a magnitude do problema. Em virtude disso duas importantes organizaes tm convergido esforos para chegar a uma taxonomia consensual, so elas a National Coordinating Council for Medication Er ror Reporting and Prevention (NCCMERP) e a American Society of Health System Pharmacists (ASHP) (CASSIA NI, 2005; ROSA & PERINI, 2003). Neste trabalho ser abordada a terminologia de maior aceitao e referen ciada at o momento. Os acidentes com Medicamentos so todos os in cidentes, problemas ou insucessos, inesperados ou pre visveis, produzidos ou no por erros, conseqncia ou no de impercia, imprudncia ou negligncia, que ocor rem durante o processo de utilizao dos medicamentos. Englobam toda a seqncia de procedimentos tcnicos ou administrativos e podem ou no estar relacionados a danos ao paciente (LPEZ & DOMNGUESGIL, 2000; ASHP, 1998; ROSA et al., 2008) J os eventos adversos a Medicamentos so definidos como qualquer dano grave ou leve causado por uso teraputico (inclusive a falta do uso) de um medicamento e estes podem ser classificados em dois tipos segundo a possibilidade de preveno. Sendo que os eventos adversos a medicamentos prevenveis so causados por erros de medicao, portanto dano com erro e os eventos adversos a medicamentos no pre venveis, so produzidos apesar do uso apropriado dos

medicamentos (dano sem erros) e dizem respeito s denominadas reaes adversas a medicamentos (RAM) (LEAPE et al., 1998; OTERO et al., 2002). A Reao adversa a medicamento qualquer efeito prejudicial ou indesejado que se apresenta aps a administrao de medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnstico ou tratamento de uma doena, ou com o objetivo de mo dificar uma funo biolgica (WHO, 2002; ROSA et al., 2008; ANACLETO et al., 2005). J um evento adverso potencial um erro de medicao grave que poderia ter causado um dano, porm no chegou a causar, por sorte ou porque foi interceptado antes de chegar ao paciente (LEAPE et al., 1998; LPEZ et al., 2003). A Nacional Coordinating Council for Medication Erros Reportting and Prevention NCCMERP define erro de medicao como sendo qualquer evento evitvel que pode causar ou levar ao uso inadequado dos medi camentos, ou prejudicar o paciente independente se o medicamento est no controle de profissionais de sade, pacientes, ou do cuidador (NCCMERP, 1998). A figura abaixo mostra a Relao entre acidentes com medicamentos, acontecimentos adversos por medi camentos, reaes adversas a medicamentos e erros de medicao. Segundo a American Society of HealthSystem Pharmacistis ASHP (1993), os erros de medicao podem ser classificados de acordo com a sua origem, sendo que

Acidentes com medicamentos

Acontecimentos adversos a medicamentos Com dano Reaes adversas a medicamentos Acontecimentos adversos prevenveis Acontecimentos adversos potenciais Sem dano Erros de medicao banais

Inevitveis

Prevenveis

Erros de medicao
Fonte: LPEZ & DOMNGUESGIL, 2002.

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a ASHP classificou 12 tipos de erros de medicao em suas diretrizes para preveno de erros de medicao nos hospitais, conforme descrito no quadro 1. Estudo feito por Costa et al. (2006) indica que dos 638 medicamentos administrados que foram obser vados, 209 continham algum erro. Desses erros 10,5% foram por omisso da dose prescrita, 10,2% por ad ministrao de doses de um medicamento que no foi prescrito, 8,3% por administrao do medicamento 30 minutos ou mais, antes ou depois do momento progra mado e 3,3% por administrao do medicamento cor reto, pela via correta, porm preparada em quantidade diferente da prescrita. Outro aspecto dos erros de medicao que inte ressa determinar a gravidade de suas conseqncias para os pacientes (OTERO et al., 2002). A NCCMERP (1996) adotou um ndice de erros de medicao, em que classifica os erros de acordo com a gravidade. O ndice considera fatores como: se o erro atingiu o doente e se o paciente foi prejudicado e a que grau. O ndice possui nove categorias (A a I) onde se agrupam em quatro nveis: erro potencial ou no erro, erro sem dano, erro com dano e erro mortal.

Estudo realizado por Lpez et al. (2003) mostrou que os erros atingem todas as categorias relacionadas gravidade dos erros de medicao, sendo que 78% foram erros das categorias B, C e D que no alcanaram ou no chegaram a provocar danos aos pacientes. Erros que chegaram a produzir dano ou causar a morte dos pacientes (categorias E e I) foram inferiores a 10% e 11,1% dos casos foram erros potenciais e em 1,4% as conseqncias foram desconhecidas.

pReveno dos eRRos de MediCao A estratgia de preveno para reduzir a ocorrn cia dos erros de medicao em instituies hospitalares, deve ser fundamentada na criao de uma cultura de segurana voltada para melhorar o sistema de utilizao de medicamentos, ao invs da cultura punitiva do indi vduo que se tem praticado atualmente (ROSA & PERINI, 2003; OTERO et. al., 2002). Estudo feito por Cohen (1996) aponta que na ocor rncia de um erro de medicao, no dada prioridade a educao e sim a punio e isso, ao invs de ajudar

quadro 1. Tipos de erros de medicao. Classificao segundo ASHP.

TIPOS DE ERROS Erros de prescrio DESCRIO Seleo incorreta do medicamento prescrito, doses, forma farmacutica, quantidade, via de administrao, concentrao, freqncia de administrao ou instrues de uso; prescries ilegveis ou prescries que induzem a erros que podem alcanar o paciente. No administrar uma dose prescrita a um paciente antes da seguinte dose programada, se houver. Administrao da medicao fora do perodo de tempo prestabelecido no horrio programado de administrao. Administrao ao paciente de um medicamento no prescrito. Administrao ao paciente de uma dose maior que a prescrita, ou administrao de dose duplicada ao paciente. Administrao ao paciente de um medicamento em uma forma farmacutica diferente da prescrita. Medicamento incorretamente formulado ou manipulado antes da sua administrao. Procedimento ou tcnica inapropriada na administrao de um medicamento. Administrao de um medicamento vencido, ou que a integridade fsica ou qumica tenha sido alterada. No ter revisado o tratamento prescrito para verificar sua idoneidade e detectar possveis problemas, ou no ter utilizado os dato clnicos ou analticos pertinentes para avaliar adequadamente a resposta do paciente a terapia prescrita. Cumprimento inadequado do tratamento prescrito pelo paciente. Outros erros de medicao no includos nas categorias descritas anteriormente.

Erro por omisso Hora de administrao errada Medicamento no prescrito Erro de dose Forma farmacutica errada. Preparao errada do medicamento Erro na tcnica de administrao Medicamento deteriorado

Erro de monitorizao Falta de cumprimento do paciente. Outros. Fonte: ASHP, 1993; OTERO et al., 2002.

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quadro 2. Categoria das gravidades de erros de medicao.

CATEgORIA no erro/Erro potencial Categoria A: Categoria B: Erro sem dano Categoria C: Categoria D: Categoria E: Categoria F: Categoria g: Categoria H Erro mortal Fonte: NCCMERP 1996. Categoria I: DEFInIO Circunstncias ou eventos que tm a capacidade de causar erro. Ocorreu um erro, mas o erro no atingiu o paciente. Ocorreu um erro que atingiu o paciente, mas no causou danos ao paciente. Ocorreu um erro que atingiu o paciente e no causou dano, porm precisou de monitorizao para confirmar que no resultou em danos para o paciente. Ocorreu um erro que pode ter contribudo ou causou um dano temporal ao paciente, necessitou de interveno. Ocorreu um erro que pode ter contribudo ou causado um dano temporal ao paciente, necessitando prolongar a hospitalizao. Ocorreu um erro que pode ter contribudo, ou resultou em danos permanentes paciente. Ocorreu um erro que exigido interveno necessria para sustentar vida. Ocorreu um erro que pode ter contribudo, ou resultou na morte do paciente.

Erro com dano

a prevenir, faz com que cada vez menos os erros sejam notificados prejudicando o conhecimento e as medidas de correo e aperfeioamento do sistema. Por isso deve ser criado um ambiente no punitivo, com a finalidade de incentivar a notificao voluntria dos erros e assim identificar as falhas no sistema de utilizao de medica mentos (LPEZ, 2004b). Sabese que os erros fazem parte da natureza hu mana, portanto, sistemas eficazes de prescrio, dis pensao e administrao de medicamentos devem ser estabelecidos para prevenir a ocorrncia de erros e con seqentemente a diminuio de eventos adversos. Para que estes sistemas funcionem adequadamente neces srio um adequado treinamento e superviso da equipe, condies de trabalho razovel, sistemas de manipula o de medicamentos adequados. O processo e as suas diferentes etapas devem ser verificados por profissionais diferentes; deve possuir tambm uma gerncia de qua lidade, equipamentos e adequadas fontes de informao (ASPH, 1993). Alguns procedimentos foram preconizados pelo Nactional Quality Forum NQF (2003) e por Leape et al. (2000), onde indicado que para a preveno e a redu o dos erros de medicao necessrio aperfeioar ou adotar padres de comunicao que facilite a transfe rncia de informao e a comunicao entre os diversos profissionais que participam do processo de utilizao de medicamentos fundamental a conscientizao por partes dos profissionais prescritores, que assim evitam a criao de prescries ilegveis, ambguas ou incomple tas. Diminuir a complexidade, simplificando e padroni

zando os procedimentos, reduzir o nmero de passos ou etapas no processo de trabalho. Ainda se faz necessrio diferenciar os medicamentos com nomes semelhantes; identificar corretamente as prescries, medicamentos e pacientes (ROSA et al., 2008). A incidncia do erro de medicao pode ser redu zida, por exemplo, com a implantao do Sistema de Distribuio de Medicamentos por Dose Unitria (SD MDU), pois esse sistema oferece melhores condies para um adequado seguimento da terapia medicamen tosa. Nesse sistema o farmacutico recebe a prescrio mdica do paciente ou sua cpia direta; elabora o registro farmacoteraputico do paciente; analisa as informaes da prescrio; e quando necessrio, jun to com o prescritor faz intervenes na teraputica medicamentosa e por fim dispensa os medicamentos em embalagens de dose unitria com a quantidade do medicamento certo, na hora determinada estando pronta para ser administrada, no requerendo mani pulao prvia da enfermagem (RIBEIRO, 2008; OPAS/ OMS 1997; LIMA et al., 2001). Esse sistema proporcio na a diminuio de erros e do tempo gasto da enferma gem no preparo da medicao, podendo dedicar maior ateno ao paciente, proporciona maior integrao do farmacutico com a equipe de sade, elevando a quali dade da assistncia prestada aos pacientes (MAIA NETO & SILVA, 2005; SNCHES et al, 2002; COIMBRA et al., 1998; ROSA & PERINI, 2003). Estudo feito por Barker e MacConnel (1962) de monstrou que o sistema de distribuio de medicamen tos centrado na atividade da enfermagem apresenta taxa

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de 16,2% de erros de medicao. Em outro estudo re alizado por pesquisadores norteamericanos evidencia ram que a mudana do sistema tradicional para a dose unitria diminuiu a taxa de erros de 13% para 1,9% (HYNNIMAN et al., 1970). Inovaes tecnolgicas tm sido aplicadas para auxiliar a preveno dos erros de medicao. Exemplo disso a prescrio informatizada, com suporte clni co para checagem de parmetros como dose mxima e txica, podendo prevenir cerca de 80% dos erros relacionados prescrio. O sistema informatizado diminui os erros devido m qualidade da grafia m dica, elimina necessidade de transcrio e reduz o tempo gasto com transporte de documentao (BATES et. al., 1999; LIMA et. al., 2001). O emprego do cdi go de barras integrando dispensao, administrao e identificao do paciente tambm uma medida que contribui para reduo das taxas de erros. (ROSA et. al., 2008). A preveno de erros de medicao um objetivo a longo prazo, j que as mudanas necessrias para melho rar a segurana so na maioria das vezes mais culturais do que tcnicas, pois os benefcios de uma cultura de se gurana se mantm a longo tempo quando as mudanas esto enraizadas plenamente nas organizaes. Assim a instaurao de uma cultura institucional de segurana um processo longo e difcil (LPEZ, 2004a). O profissional farmacutico pode colaborar e muito para a preveno e reduo de erros de medicao nas instituies hospitalares, pois a misso da sua prti ca profissional gerenciar os medicamentos, correlatos e servios de cuidado a sade, auxiliando as pessoas individualmente e a sociedade a utilizlos da melhor maneira possvel (FIP, 1997). O farmacutico inserido na equipe multidisciplinar da organizao hospitalar poder atuar na preveno dos erros, na medida em que esse profissional tem uma atuao mais efetiva na clnica, que inclui a in terveno no momento em que a prescrio est sendo redigida, reviso das prescries antes de dispensar os medicamentos, a participao nas visitas mdicas e uma fonte de consulta rpida equipe de enfermagem sobre segurana nos medicamentos assim como forne cer orientao e educao peridicas quanto prescri o, dispensao, administrao e monitorizao dos medicamentos a equipe de trabalho (CASSIANI, 2000; NQF, 2003). Este profissional deve integrarse equipe das comisses hospitalares como Comisso de Farmcia e Teraputica, atuando na seleo de medicamentos, ela borando guias teraputicos, fazendo farmacovigilncia, isto , monitorizando eventos adversos por medicamen tos como reaes adversas, erros de medicao, intera es medicamentosas e inefetividade teraputica, alm

de assegurar que os medicamentos tenham qualidade. Deve integrar a equipe multiprofissional de ateno sade recomendando terapias alternativas e trazendo informao sobre formas farmacuticas e contribuindo para a individualizao da teraputica (MENDES, 2008; LEAPE et al., 1999; REIS, 2001). O profissional farmacutico pode contribuir com a orientao do paciente, orientlo quanto ao tra tamento, tratamentos no medicamentosos e cuidados gerais; orientaes sobre efeitos adversos, interaes com outros medicamentos. Tambm deve acompanhar os resultados do tratamento, se as intervenes teraputi cas esto sendo efetivas (MENDES, 2008; OTERO et al., 2002; CASSIANI, 2000). Neste contexto a farmcia e o farmacutico hospi talar so peas chaves no processo da construo e con solidao da assistncia farmacutica e na preveno de erros de medicao no ambiente hospitalar, e devem trabalhar objetivamente com o intuito de alcanar sua funo prioritria que a de garantir a qualidade da as sistncia prestada ao paciente, por meio do uso seguro e racional de medicamentos e materiais mdicos hospi talares, adequando sua aplicao sade individual e coletiva, nos planos assistencial, preventivo, docente e investigativo (CFF, 1997)

ConsideRaes finais Os erros de medicao so um importante indica dor de qualidade da assistncia prestada ao paciente nos hospitais e um problema crescente que repercute negativamente na qualidade de vida da populao, pois estes, podem provocar desde reaes adversas a medi camentos at levar o paciente ao bito. Suas causas so multifatoriais decorrentes de sistemas de utilizao de medicamentos complexos no ambiente hospitalar que envolvem vrios profissionais em diferentes etapas at que a medicao chegue ao paciente, por isso a neces sidade de estudar os erros como erros sistmicos e no como falhas humanas. As causas devem ser estudadas com a finalidade de aprender com os erros para assim evitlos. Medidas preventivas que visam melhorar o sistema de utilizao de medicamentos devem ser adotadas a fim de reduzir os erros ao mnimo possvel, pois erros de medicao so por definio prevenveis. Fazse necessrio primeiramente conhecer a termi nologia dos acidentes com medicamentos, assim como a gravidade dos erros para o paciente, pois somente assim os profissionais e as instituies podero compreender e adotar medidas que contribuam para o uso racional de medicamentos e realizar de maneira correta a notifica o desses erros.

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As notificaes por sua vez favorecem a elucidao das causas dos erros de medicao e contribuem para a elaborao de medidas preventivas e educativas para minimizar os erros e viabilizar sistemas de utilizao de medicamentos mais seguros e custoefetivo para o paciente e para a instituio.

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faRMaCovigilnCia e aTeno faRMaCUTiCa: pRoMoo do Uso segURo de MediCaMenTos

RodRigo de MaRTin alMeida Discente do Curso Farmcia e Bioqumica da Faculdade de Farmcia e Bioqumica da Universidade Federal de Juiz de ForaUFJF, Campus universitrio, Martelos, 36.036330, Juiz de Fora, MG, CEP. Email do autor: demartan@yahoo.com.br

inTRodUo O incio da farmacovigilncia datado, historica mente, em 1848, com a morte de uma jovem de 15 anos por fibrilao ventricular, uma reao adversa grave, pelo uso de clorofrmio como anestsico, durante interveno cirrgica (DIAS, 2004). Em 1937, cerca de cem pessoas morreram devido ingesto de dietilenoglicol, excipiente utilizado em um xarope de sulfanilamida (GEILING; CAN NON, 1938) e, na dcada de 50, nos EUA, constatouse o desenvolvimento de anemia aplstica pelo uso de cloran fenicol (CARVALHO et al., 2005). O trgico episdio da talidomida, em 1961, con siderado o marco no processo de surgimento da farmaco vigilncia, quando foram registrados cerca de 4000 casos e 500 mortes provocados por uma malformao congnita, a focomelia. A denncia partiu de um pediatra alemo que associou a doena ao consumo do sedativo por gestantes (TAUSSING, 1962). Os primeiros casos de focomelia foram relatados por carta a uma revista mdica internacional e, durante muitos anos, essa foi a forma mais comum de comunicar as Reaes Adversas a Medicamentos (RAMs) (GOMES; REIS, 2003). Mais recentemente, a cerivastatina, princpio ativo de um medicamento hipolipemiante, foi retirada do mer cado mundial pela ocorrncia de vrios casos de rabdo milise associados ao seu uso, em 2001. O rofecoxibe, um antiinflamatrio, seguiu o mesmo caminho em 2004, devido ocorrncia de efeitos cardiovasculares graves, se usado continuamente (FIGUEIREDO et al., 2005). Por essa mesma reao, em 2005, a Food and Drug Administration (FDA) solicitou ao laboratrio Pfizer que re tirasse voluntariamente o Valdecoxibe do mercado (OMS, 2005a). Em agosto de 2007, voluntariamente, o laboratrio BoehringerIngelheim decidiu recolher do mercado mundial os produtos que continham clobutinol, um antitussgeno, alegando a possibilidade de alteraes graves do ritmo car daco, mostrada em estudos clnicos (Anvisa, 2007b).

Aes como essas, especficas da farmacovigilncia, devem ser entendidas sob um contexto social que envolve fatores de ordem poltica, econmica e cultural, implica dos nas prticas mdica e farmacutica, principalmente quando compreendidas no campo da sade pblica (GO MES; REIS, 2003). A vigilncia pscomercializao (ou farmacovigi lncia) definida como o procedimento posto em marcha depois da autorizao do registro de um novo frmaco, visando conhecer sobre o uso real do frmaco, bem como a apario de reaes adversas a esse (LAST, 1989 apud GOMES; REIS, 2003). Em 2002, a Organizao Mundial da Sade (OMS) de finiu a farmacovigilncia como a cincia e as atividades relativas deteco, avaliao, compreenso e preveno dos efeitos adversos ou qualquer outro problema relacio nado ao medicamento (WHO, 2002). A farmacovigilncia representa ainda uma interface importante entre a prtica clnica e a regulao de medi camentos e pode contribuir para a melhoria da qualidade da farmacoterapia (IVAMA; SOUZA, 2005). A introduo de um novo frmaco no mercado implica na realizao prvia de uma srie de ensaios que forneam informaes relevantes sobre seu perfil farmacocintico, farmacolgi co e de toxicidade (CAVACO et al., 2002). No entanto, os estudos fase IV (pscomercializao) so uma necessida de complementar aos ensaios clnicos (fases I, II e III) porque, mesmo com os ensaios controlados randomizados da fase III, determinadas limitaes ocorrem quanto segurana do mesmo (GOMES; REIS, 2003). Efeitos raros podem no ser detectados em funo do tempo de durao do ensaio (efeitos de uso prolonga do) ou do nmero de indivduos estudados (GOMES; REIS, 2003). Figueiredo et al. (2005) destaca que tais ensaios so feitos com no mximo 5000 pessoas e, sendo assim, a probabilidade de se identificar uma RAM cuja incidncia seja de 1:10000 remota com amostras dessa grandeza. Ressaltase ainda que esses estudos excluem aqueles pacientes que apresentam riscos ou podem comprometer

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o pretendido tratamento, bem como grupos populacionais especficos (grvidas, idosos e crianas) (GOMES; REIS, 2003). Outra limitao est no fato de que a populao alvo do estudo nem sempre coincide com aquela que far o uso do medicamento (CAVACO et al., 2002). Segundo Barros (2004), na medida em que milha res de consumidores passam a utilizar os produtos, sem as restries que, habitualmente, impem os protocolos experimentais, tornase factvel definir o perfil de segu rana desses. A monitorizao pscomercializao no est limitada aos novos medicamentos ou aos avanos te raputicos significativos. A reviso do perfil de segurana de medicamentos mais antigos, j disponveis, tambm, necessria, visto que novas questes de segurana podem surgir (COLHO, 1998). A OMS define RAMs como efeitos prejudiciais ou indesejveis que se apresentem aps a administrao de doses normalmente utilizadas no homem para a profila xia, diagnstico e o tratamento de uma enfermidade (FREITAS; ROMANOLIEBER, 2007). As RAMs so vistas como malefcios inerentes natureza do medicamento e so de extrema relevncia, pois esses eventos se cons tituem em demandas aos servios de sade, provocan do mortes e elevao dos custos de assistncia mdica (COSTA, 2005). Nos EUA, em 1987, foram avaliadas as RAMs re gistradas em um hospital universitrio com 700 leitos, estimandose em 5,6 milhes de dlares o custo anual com tais problemas e que 50% deles seriam evitados com medidas preventivas. Naquele pas, as RAMs j es tiveram entre o 4 e o 6 lugar como causa de morte (COSTA, 2005). Outro estudo, este em um hospital espanhol, mos trou que dos 33975 pacientes atendidos no setor de ur gncia, 766 (2,25%) procuraram atendimento motivados por uma RAM, sendo que 332 dessas (43,3%) foram con sideradas evitveis, por serem erros de medicao (GO MES et al., 2007). O principal instrumento de um siste ma de farmacovigilncia o boletim de notificao, um instrumento simples e objetivo que contm informaes bsicas sobre a identificao do paciente, o uso de medi camentos e sobre a suspeita de reao adversa (GOMES; REIS, 2003). A responsabilidade da notificao delegada pri meiramente aos profissionais de sade, especialmente clnicos gerais, mdicos especialistas e farmacuticos. A notificao por parte do paciente tambm existe, sendo utilizada em alguns centros (MARIN et al., 2003). Para Colho (1998), necessria maior ateno na capacitao dos profissionais de sade quanto deteco de uma RAM, pois nem todos os sinais so especficos como a focome lia. O reconhecimento dos efeitos adversos menos bvios exige ateno, agilidade, diagnstico preciso e compreen so da avaliao da causalidade.

Os dados utilizados na farmacovigilncia podem ser colhidos de duas formas: atravs de notificaes es pontneas, quando o sistema aguarda a notificao, ou atravs de busca ativa, quando o sistema parte em busca de dados, sendo usada em alguns programas envolvendo pacientes hospitalizados, como nos EUA e Barcelona (LA PORTE; ARNAU, 1989). O mtodo de notificao voluntria ou espontnea, embora apresente limitaes (como subregistro e impos sibilidade de calcular a incidncia, por se desconhecer a populao exposta), pode ser considerado eficaz, sendo utilizado no Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos, criado pela OMS. Esse programa objetiva a identificao precoce de sinais de alerta com respeito segurana dos frmacos, alm da padronizao de uma terminologia que facilite o intercmbio entre pases e ins tituies (BARROS, 2004). Tal mtodo permitiu detectar os primeiros ca sos de agranulocitose conseqentes ao uso da clozapi na em 1977 na Finlndia, a hepatotoxicidade devido ao ibufenac (1965) e amiodarona (1982) na Inglaterra e as reaes extrapiramidais da metoclopramida, em 1975 (MADURGA,1998). Para se incentivar a notificao, podese lanar mo de estratgias como a formalizao do recebimento atra vs de carta de agradecimento, o fornecimento de decla raes para fins curriculares (envolvimento na atividade de Farmacovigilncia) e apoio ao desenvolvimento da far macologia clnica na Unidade de Sade ou na Farmcia comunitria (MARIN et al., 2003). As aes de Farmacovigilncia devem incorporar tambm a indstria farmacutica, associaes de profis sionais de sade e entidades no governamentais, como as de defesa dos consumidores (GOMES, REIS, 2003). Tmse como objetivos especficos da farmacovigilncia: melhorar o cuidado com o paciente e a segurana em relao ao uso de medicamentos, assim como a sade pblica; contribuir para a avaliao de benefcios, danos, efetividade e ris cos de medicamentos, alm de promover a compreenso, educao e capacitao clnica em farmacovigilncia e sua comunicao efetiva ao pblico (COLHO, 1998). So tambm relevantes para a farmacovigilncia os desvios da qualidade de medicamentos, perda de eficcia, uso de medicamentos para indicaes no comprovadas e casos de intoxicao aguda ou crnica por medicamen tos (DIAS et al., 2005). Um fenmeno que s recebeu a ateno merecida nos ltimos anos a prevalncia de medicamentos falsificados no mercado. Inmeros casos de mortes de crianas, decorrentes do uso de um solvente txico, foram documentadas (OMS, 2005b). Na Unio Europia, Espanha e Itlia foram pioneiras quanto estruturao de sistemas de monitorizao das reaes adversas (MONTERO, 1998). Na Espanha, o sis tema de farmacovigilncia encontrase bem estruturado

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e com uma experincia acumulada respeitvel. O progra ma de notificao voluntria teve incio j no comeo da dcada de 80 e, em 1990, com a Ley del Medicamento, estabeleceuse como descentralizado o sistema de Farma covigilncia, tornando obrigatria a notificao por parte dos profissionais sanitrios. Em 1999 o sistema foi con cludo e passou coordenao da Divisin de Farmacoepidemiologia y Farmacovigilancia da Agencia Espaola del Medicamento (AGEMED). Naquele pas, reaes adversas graves devem ser notificadas no prazo mximo de quinze dias (MADURGA, 2002). No Brasil, nas dcadas de 60 e 70, o Servio Na cional de Fiscalizao da Medicina e Farmcia e a Comis so de Biofarmcia do Ministrio da Sade proscreveram ou restringiram vrios produtos, como acetato de me droxiprogesterona de uso intramuscular, procana oral, penicilina tpica, cloranfenicol associado e talidomida (ROZENFELD, 1998). No entanto, nosso pas s passou a fazer parte do Programa Internacional da OMS (com sede em Uppsala, na Sucia) em 2001, sendo o 62 pas a ingressar no sis tema. Subordinada Gerncia Geral Pscomercializao da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), existe a Unidade de Farmacovigilncia (UFARM), que al meja o uso racional e seguro dos medicamentos, visando proteger e promover a sade dos usurios. Sediado na UFARM, est o Centro Nacional de Monitorizao de Me dicamentos (CNMM), responsvel pela implementao e coordenao do Sistema Nacional de Farmacovigilncia (BARROS, 2004). importante destacar o suporte tcnico que um Sis tema Nacional de Farmacovigilncia propicia autorida de sanitria (reguladora de medicamentos), facilitando o saneamento do mercado farmacutico e a abordagem de problemas pontuais nessa rea (CELHO, 1998). A farmacovigilncia, no Brasil, baseiase nas estra tgias de notificao voluntria, com formulrio dispo nvel para preenchimento eletrnico na pgina web da ANVISA, alm da manuteno da rede de Hospitais Senti nela, criao da rede de farmcias sentinela e a descen tralizao das aes de Farmacovigilncia com a criao dos Centros Estaduais de Farmacovigilncia, entre outras (BARROS, 2004). O projeto Hospitais Sentinela, criado pela Gern cia de Vigilncia em Servios de Sade da Anvisa, anseia criar uma rede de hospitais em todo o pas, preparados para notificar eventos adversos e queixas tcnicas de produtos de sade, insumos, medicamentos e materiais mdicohospitalares em uso no Brasil (Anvisa, 2007a). O nmero de notificaes vem aumentando ano aps ano. Em 2002 foram registradas 629 notificaes de RAMs validadas, incluindose medicamentos alopticos e fitoterpicos (OPAS, 2005). No ano seguinte, foram cole tadas 1983 notificaes, sendo 24% consideradas graves

(BARROS, 2004). Em So Paulo, o Centro de Vigilncia Sanitria da Secretaria de Sade do Estado organizou um sistema de farmacovigilncia hospitalar que teve incio, em maro de 2002, contando com uma equipe multi profissional em cada unidade participante. O alto grau de participao dos profissionais envolvidos (mdico, farmacutico, enfermeiro e profissional administrativo), gerou um programa de formao continuada no qual es ses profissionais atuam como agentes multiplicadores (BARROS, 2004). No entanto, se considerarmos o consumo de medica mentos, utilizados de forma racional ou no, percebemos que ainda falta muito para que as aes da farmacovigi lncia atendam a toda a populao e alcancem resultados significativos. Neste sentido, a interligao entre as aes de farma covigilncia e ateno farmacutica poder constituirse em um elo propiciador do aperfeioamento do sistema de monitorizao pscomercializao vigente.

disCUsso A assistncia farmacutica constitui uma nova fi losofia do exerccio profissional farmacutico, estando regulamentada pela Lei 8080/1990 que declara: es to includas no campo de atuao do Sistema nico de Sade (SUS), a execuo de aes de assistncia teraputica integral, inclusive farmacutica (BRASIL, 1990). Envolvendo atividades abrangentes de carter multiprofissional e intersetorial, a assistncia farma cutica pretende organizar as aes e os servios rela cionados ao medicamento, com nfase no paciente e na promoo da sade. Dentre essas aes esto a seleo, programao, aquisio, armazenamento, distribuio e dispensao de medicamentos. A assistncia farmacu tica engloba ainda a Ateno Farmacutica, atividade especfica do profissional farmacutico, que objetiva, juntamente com as outras etapas, promover o uso racio nal de medicamentos orientando o paciente no ato da dispensao (MARIN, 2003). Hepler e Strand, em 1990, definiram a ateno far macutica como a proviso responsvel do tratamento farmacolgico com o propsito de alcanar resultados concretos que melhorem a qualidade de vida do pacien te, independentemente do lugar em que seja praticada. Os esforos para que a ateno farmacutica seja reali dade ainda no so suficientes, mesmo com o empenho de organizaes que tentam implantar esse servio nos hospitais ou nas comunidades (atravs de drogarias e far mcias). Esse empenho existe porque o acesso limitado Ateno contribui para a elevao dos nveis de morbi dade e mortalidade associados ao uso de medicamentos (SILVA; PRANDO, 2004).

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Dentre as propostas do Relatrio Final Preliminar da 1 Conferncia Nacional de Medicamentos e Assistncia Farmacutica, esto: definir obrigatoriedade de farma covigilncia, em todos os hospitais pblicos e privados; exigir dos laboratrios produtores de medicamentos a apresentao de trabalhos de farmacovigilncia de seus produtos; implementar aes de farmacoepidemiologia e intensificar a utilizao e a divulgao dos mecanismos de Farmacovigilncia j existentes na Anvisa, de forma a tornar efetiva a sua utilizao pelos profissionais de sade, incluindo os aspectos que envolvam fitoterpicos (BRASIL, 2003). O farmacutico um profissional ainda subutilizado no SUS, mas que ter insero importante nas equipes locais de sade. Esse profissional deve ter todo o interesse e a capacidade de reconstruir o seu currculo e seu perfil de atividades e isso dele se espera (GOMES et al., 2007). O farmacutico tem, portanto, na 0, a oportunidade de apagar a imagem da farmcia como simples comrcio e mostrar que ali se sustenta a continuidade da ateno primria sade. Essa viso errnea gerada pela falta de compro misso de muitos proprietrios de farmcias que, visan do somente ao lucro, esquecemse da funo primordial desses estabelecimentos que levar sade populao. Alm disso, a proliferao indiscriminada de farmcias vista como problema do comrcio farmacutico, no Brasil, estimandose que h uma farmcia para cada 3000 habitantes, enquanto a OMS preconiza uma para cada 8 a 10000. Haveria, segundo esses dados, cerca de 30000 farmcias em excesso, no Pas. Em grande par te desses estabelecimentos so cometidos verdadeiros atentados sade da populao, com prticas que con tribuem para o uso irracional de medicamentos. Muitas vezes, balconistas transformamse em prescritores, inclusive de medicamentos que exigem receita mdica (COSTA, 2005). Entre as estratgias para a promoo da ateno farmacutica como parte do processo de ateno sa de est a incorporao da farmcia como unidade noti ficadora constituinte do Sistema Nacional de Farmaco vigilncia. Isso promover, ainda, a efetiva insero do farmacutico e das aes de Ateno Farmacutica nos diferentes nveis de complexidade da ateno sade, incorporando as contribuies da farmacovigilncia aos documentos (guias, protocolos) de Ateno Farmacutica (MARIN et al., 2003). A ateno primria a mais gil, barata e eficaz, porque a que chega primeiro ao cidado evitando quase sempre que ele adoea ou que se agrave um estado j instalado. Livrlo da internao significa, ainda, reduzir gastos ou complicaes secundrias. Assim, a ateno far macutica ajudaria a desafogar o SUS, trazendo segurana ao paciente, melhorando sua adeso ao tratamento e au

tocuidado, reduzindo riscos como troca de medicamentos e interaes medicamentosas (CAVACO et al., 2002). A ateno farmacutica uma das entradas do siste ma de farmacovigilncia ao identificar e avaliar problemas relacionados segurana, efetividade e desvios da quali dade de medicamentos, atravs do seguimento farmacu tico ou outros componentes de sua atuao (IVAMA et al., 2002). Entretanto, as farmcias comunitrias, bem como drogarias, poderiam contribuir mais ativamente, visto que o nmero de medicamentos usados por um paciente um fator de risco para desenvolver uma RAM e, nesses esta belecimentos, o profissional farmacutico, ao realizar a Ateno, tem conhecimento do quadro de utilizao de medicamentos de forma global (IVAMA et al., 2002). medida que o sistema de farmacovigilncia retro alimentar a ateno farmacutica, por meio de alertas e informes tcnicos, avaliando problemas relacionados segurana e potencializando as aes clnicas individu ais, ser obtida a melhora da capacidade de avaliao da relao risco/benefcio dos medicamentos (SILVA; PRANDO, 2004). O projeto Farmcias Notificadoras, iniciado, em 2005, tem o intuito de receber notificaes de farmacu ticos que desenvolvem atividades de assistncia e ateno farmacuticas (DIAS, 2004). Mas, para que ocorram tais notificaes, necessrio que o paciente, conscientizado pelo prprio farmacutico, retorne farmcia e expresse qual tipo de reao adversa lhe ocorreu, em que inten sidade e por quanto tempo. Somandose a outras infor maes, como a administrao concomitante de outros frmacos e/ou alimentos, ser possvel ao farmacutico analisar a situao e notificla correta e integralmente. Caracterizase, assim, um mtodo de busca ativa, visto que o farmacutico quem parte em busca dos dados sobre RAMs. Outra atribuio do farmacutico nesse processo a conciliao de medicamentos, um procedimento de re viso da medicao prescrita para um paciente, visando obter o mximo benefcio dos medicamentos e identifi cando os possveis problemas relacionados ao seu uso. Esse mtodo tem grande impacto na preveno de eventos relacionados a medicamentos, sendo eficiente na reduo dos erros de medicao em at 70% (NATHAN, 1999). importante frisar que as informaes utilizadas nessa revi so podero ser oriundas de centros de farmacovigilncia, interligandoos ainda mais ateno farmacutica. O desenvolvimento de aes de farmacovigilncia, no Brasil, uma necessidade imediata, visto que, alm de no haver, entre usurios e profissionais de sade, uma cultura crtica voltada para o consumo de medica mentos, as atividades dos rgos oficiais reguladores so historicamente frgeis. Um acompanhamento sistemati zado do uso de medicamentos representar, certamente, um instrumento gerencial poderoso e necessrio num

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pas onde no conhecida com exatido a participao dos medicamentos nos custos da sade pblica (GOMES; REIS, 2003). A farmcia uma instituio de sade de acesso fcil e gratuito, onde o usurio, muitas vezes, procura em primeiro lugar o conselho seguro do farmacutico (ZUBIO LI, 2001). Por isso, atravs das atividades da Ateno Far macutica, esse profissional atuar na melhoria da quali dade de vida da populao, pois, ao notificar as RAMs dos pacientes, alm de ampliar o banco de dados do Sistema Nacional, estabelecer uma relao direta com os mesmos, melhorando a farmacoterapia qual esto submetidos. O farmacutico, profissional do medicamento, ter, com a farmacovigilncia, a possibilidade de zelar pela ob servncia do uso racional de medicamentos e a oportuni dade de interagir com o prescritor, podendo ainda colocar em prtica a Farmacovigilncia preventiva, cujo objetivo evitar os efeitos adversos ao paciente, sempre que pos svel (MARIN et al., 2003). Para que a populao volte a ter confiana na farm cia, eliminando o carter puramente comercial, neces srio que se oferea um atendimento diferenciado, onde o farmacutico, devidamente habilitado e qualificado, seja capaz de oferecer orientaes e informaes sobre medi camentos e estar realmente envolvido na busca de solu es para os pacientes (CLAUMANN, 2003).

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ConClUses A farmacovigilncia um importante instrumento para a promoo de uma mudana cultural que estimule uma percepo mais cuidadosa dos profissionais de sa de e de toda a populao, com relao ao uso de medi camentos. A ateno farmacutica, por sua vez, ao criar uma relao positiva entre profissional e paciente, pode r captar dados sobre RAMs que, de outra forma, dificil mente seriam notificados. O sistema de retroalimentao, ao aprimorar as aes da farmacovigilncia, conduzir maior fiscalizao e atuao dos rgos competentes. A populao, alvo das aes da sade, ser a maior benefi ciada, com medicamentos mais seguros e que atendam, de fato, s suas necessidades. Divulgar, no meio cientfico e mdia, em geral, o desenvolvimento das atividades e os resultados alcana dos, contribuir para o reconhecimento da importncia da farmacovigilncia e sua colocao entre as priorida des do sistema de sade. A conscincia de que as aes de farmacovigilncia so uma responsabilidade de todos gera maior comprometimento e interao entre a inds tria farmacutica, os profissionais de sade e a populao em geral, atendida pela Ateno Farmacutica. Uma forma sensata de buscar o direito sade, sem delegar a outros os prprios deveres.

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eRRos CoMUns na adMinisTRao de MediCaMenTos eM HospiTais

anTonia adonis CalloU saMpaio1 adRiana RoliM CaMpos2 1. 2. Enfermeira, Universidade Regional do Cariri, URCA, Crato, Cear, Brasil. Farmacutica, Doutora em Farmacologia, Docente da Universidade de FortalezaUNIFOR, Fortaleza, Cear, Brasil.

Autor Responsvel: A.R.Campos Email: adrirolim@unifor.br

inTRodUo Administrar medicamentos um processo multidis ciplinar que envolve trs reas: a medicina, a farmcia e a enfermagem. Iniciase no momento da prescrio m dica, continua com a proviso do medicamento pelo far macutico e termina com o seu preparo e administrao aos clientes (CARVALHO ET AL., 1999). Os medicamentos administrados erroneamente podem afetar os pacientes, e suas conseqncias podem causar prejuzos/danos, re aes adversas, leses temporrias, permanentes e at a morte do paciente, dependendo da gravidade da ocorrn cia (CARVALHO ET AL., 2002). Leses no intencionais associadas terapia medi camentosa tm afetado 1,3 milhes de pessoas, por ano, nos Estados Unidos da Amrica, e o custo relacionado hospitalizao do paciente devido ao efeito adverso che ga a atingir, anualmente, 76,6 bilhes de dlares (ALLEN ET AL., 1992), no Brasil, no existem, at o presente momento, dados estatsticos divulgados com relao a estes aspectos (NRI, 2006). Pesquisas demonstram que a maioria dos eventos adversos pode ser evitada, demons trando a possibilidade de vidas serem salvas, sofrimentos evitados e de significativa economia de recursos (KOHN WT AL., 1999). A abordagem comum nas instituies e os esfor os tradicionais na reduo dos erros na medicao enfocam os indivduos, mais freqentemente, os profis sionais da enfermagem por realizarem a administrao, propriamente dita, do medicamento. No so raras as prticas da punio, suspenso e demisso, ou seja, a culpa recai no indivduo que cometeu ou que no percebeu um erro j iniciado (BUENO ET AL., 1999; CASSIANI, 2000). Diante do exposto, este estudo teve como objetivo conhecer os principais erros cometidos pela equipe de enfermagem na administrao de medi camentos em um Hospital Pblico da cidade de Juazeiro do Norte, Cear.

MaTeRial e MTodos Este estudo constituise em um levantamento cujos dados foram obtidos atravs de um questionrio para veri ficao de opinies de enfermeiros e pessoal de enferma gem, observandose as freqncias absolutas e respecti vos percentuais, e representados em tabelas. A populao do estudo composta pela equipe de enfermagem de Hospital Pblico da cidade de Juazeiro do Norte, Cear, formada por cento e seis membros, entre en fermeiros, tcnicos e auxiliares de enfermagem. Com uma amostra 35%, a pesquisa envolve trinta e cinco participan tes. Foram excludos os profissionais em licenamaternida de, frias e os que se recusaram a participar da pesquisa. Utilizouse como instrumento para coleta de dados um questionrio, estruturado e annimo com perguntas objetivas, claras e diretas. O questionrio apresenta dados gerais de caracterizao da populao quanto ao sexo, ca tegoria, turno de trabalho e questes acerca de erros na administrao, bem como perguntas que possam dar su gestes de medidas que venham a minimizar a ocorrncia dos erros. Os instrumentos de coleta de dados foram entre gues a 35 enfermeiros e pessoal de enfermagem atuantes na instituio, no perodo de agosto a setembro de 2007.

ResUlTados e disCUsso O questionrio proposto foi respondido por trinta e cinco participantes. Destes, 25% eram enfermeiros, 41,6%, tcnicos de enfermagem, e 33,4%, auxiliares de enfermagem. Quanto ao sexo, 93,94% eram do sexo femi nino e a maioria (62,85%) apresentavam mais de quatros de formao. Aps a coleta e organizao dos dados, estes foram analisados e sero apresentados a seguir. Foi possvel verificar que a grande maioria dos pro fissionais participantes da pesquisa (51,4%) administra entre dez a 20 vezes medicamentos, no dia. Assim, per

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cebese um grande fluxo na administrao de medicamen tos. Supese que essa freqncia aumentada possa ser diagnstico para os eventuais erros ocasionados, durante a administrao de medicamentos na instituio. A pesquisa mostra que 60% dos participantes rela taram nunca terem cometido algum erro na administrao de medicamentos, enquanto 40% afirmam terem cometido algum tipo de erro durante a administrao. Para os res pondentes (Quadro 1), o horrio incorreto definido como o tipo de erro mais prevalente entre os profissionais da instituio. Em seguida temse o erro no clculo do go tejamento, tcnica errada, medicao errada, via errada, dose errada e paciente errado. Para Rosa e Perini (2003), a falha em uma das etapas do uso de medicamentos pode ocorrer por distrao ou lap so, que a princpio, aparenta pouca importncia. O Quadro 02 informa os reais fatores que levaram ao acometimento desses erros durante a administrao dos medicamentos. A anlise das respostas mostra que a grande parte dos entrevistados respondeu mais de um tpico, e que a falta de ateno ou distrao so considerados como motivao para o erro. Em seguida a grande demanda dos pacientes e falta de funcionrio gerando sobrecar ga de trabalho, dificuldade para entender a prescrio mdica, semelhanas de medicamentos e falta de co nhecimento. Os fatores de risco relativos ao prprio profissional que prepara os medicamentos so os que mais deveriam ser combatidos a fim de evitar a ocorrncia de erros na administrao de medicamentos (CARVALHO E CASSINI, 1999). A falta de ateno ou distrao parecem ser os principais fatores que levam a ocorrncia de erros na ad ministrao de medicamentos, os profissionais da sade devem estar atentos leitura de rtulos dos medica mentos, para prevenir eventuais erros na administrao (WILLIANS, 1996). As sugestes dos profissionais que possam modificar os fatores que levam a ocorrncia de erros esto relatadas no Quadro 3.

quadro 1. Definio do tipo de erro na administrao de medicamentos segundo enfermeiros, tcnicos e auxiliares de enfermagem.
Tipo de erro Horrio errado Erro no clculo de gotejamento Tcnica errada Medicao errada Medicao errada Dose errada Paciente errado Total Freqncia (n) 11 10 09 03 03 01 01 37 Porcentagem (%) 29,72 27,02 24,32 8,10 8,10 2,70 2,70 100,00

quadro 2. Fatores de risco que podem levar ocorrncia de erros de administrao de medicamentos.
Fatores de risco Falta de ateno ou distrao Falta de funcionrio gerando sobrecarga de trabalho Grande demanda de pacientes Dificuldade em entender a prescrio mdica Semelhanas de medicamentos Falta de conhecimento Total Freqncia (n) 08 07 07 06 05 01 34 Porcentagem (%) 22,80 20,00 20,00 17,14 14,20 2,80 100,00

Para os participantes, prestar maior ateno foi a sugesto mais citada para modificar a ocorrncia de er ros, seguida por diminuio da carga horria, conferir a prescrio e orientao de discusso das dvidas. Deno tase, assim, que os profissionais de enfermagem acredi tam que uma maior ateno nos procedimentos a serem realizados, pode influenciar positivamente evitandose assim eventuais erros.

quadro 3. Sugestes que possam modificar os fatores de risco que podem levar a erros na administrao de medicamentos.
Categorias Itens Prestar maior ateno Conferir a prescrio Capacitao e treinamento Checar a via e a medicao Diminuir a carga horria Avaliao dos profissionais Orientao e discusso das dvidas Freqncia (n) 08 05 04 04 06 03 05 35 Porcentagem (%) 22,80 14,20 11,40 11,40 17,14 8,10 14,20 100,00

Relativos educao dos funcionrios Relativos s condies de trabalho Relativos superviso e avaliao do profissional Total de questes

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Percebese, tambm, que a diminuio da carga ho rria fator citado, bem como conferir prescrio. A ca pacitao e o treinamento foram citados por alguns dos participantes, a avaliao dos profissionais e checagem da via de administrao e da medicao. A orientao do pes soal sempre uma atitude de extrema importncia, no esquecendo que as dvidas devem ser sanadas antes da administrao e no aps a ocorrncia do erro (CARVALHO E CASSINI, 1999). Parece claro que o ideal a ser tomado na ocorrncia do erro a orientao ao profissional, com abordagens nas dvidas, capacitando e treinando periodi camente, essas medidas, atraem a ateno dos profissio nais, evitando que erros por distrao venham a ocorrer. A interveno ideal a ser tomada na ocorrncia de erro ainda a orientao ao profissional, e que a comu nicao a chefia deve ser imediata (Quadro 4), a fim de tomar as providncias quanto ao fato ocorrido (CARVALHO E CASSINI, 1999). quadro 4. Condutas a serem tomadas na ocorrncia de erros da administrao de medicamentos.
Conduta Comunicar ao enfermeiro chefe Comunicar ao mdico Notificlo Esconder Ignorar Total Freqncia (n) 21,00 14,00 0,00 0,00 0,00 35 Porcentagem (%) 60,00 40,0 0,00 0,00 0,00 100,00

maiores responsabilidades da enfermagem a administrao de medicamentos, necessrio que os enfermeiros identi fiquem os fatores de riscos que podem levar ocorrncia dos erros, bem como avaliar as medidas tomadas. A adequao dos recursos humanos e a carga de trabalho pareceramnos fundamentais para que ocorresse uma prtica segura na administrao de medicamentos. A sobrecarga na jornada de trabalho fator estressante, e que vem a ser um dos tpicos apontados pelos entrevis tados como fator de risco ao erro na administrao. Vale ressaltar a importncia de fornecer um ambiente segu ro para a administrao de medicamentos, tanto fsicos, como humanos. Alguns erros com medicamentos associamse dose, via de administrao, intervalo entre doses e uso de fr macos concomitantes. Erros na tcnica de administrao de medicamentos devemse ao desconhecimento do pro cedimento correto, falha em seguir protocolos e dficit de aprendizado. Educao e treinamento dos profissionais em cuidados de sade, uso de bombas de infuso e de outros dispositivos podem minorar os erros. importante que as possibilidades de mudanas dos quadros dos erros apresentados nesta pesquisa ocorram como garantia da qualidade dos cuidados prestados populao. O conheci mento e a preveno so aliados na preveno dos erros.

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Como pode ser observado, prevalece, nas respostas dos entrevistados, a opo comunicar ao enfermeiro chefe a ocorrncia dos erros (60%), seguido pela opo comu nicar ao mdico (40%). Vale ressaltar que, as opes de notificao do erro, esconder o erro bem como ignorar esse erro no foram citados por nenhum participante.

ConClUses O presente estudo revela a necessidade de alertar mos as instituies de sade sobre a importncia de uma contnua capacitao e treinamento dos funcionrios, no vas atualizaes so primordiais para a manuteno no campo da atividade profissional. O horrio errado, o erro no clculo de gotejamento, bem como a tcnica incorreta, so erros prevalentes nessa instituio e esto correlacio nados com a necessidade de uma reciclagem e aprimora mento das tcnicas por esses profissionais. fundamental que os profissionais envolvidos nos er ros de medicamentos ajam com honestidade, sem medo de represlias ou punies, facilitando o relato do incidente e favorecendo a rpida tomada de deciso. Por ser uma das

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esTUdo exploRaTRio sobRe a CoMeRCializao de pRodUTos ConTendo CArALLuMA fIMbrIATA WALLICh GrAvELy ET MAyurANAThAN (asClepiadaCeae), eM faRMCias MagisTRais de poRTo alegRe, Rs
leTCia MoReiRa1 daMiana vianna2 STELA MaRis kUze rATES3 1. 2. 3. Farmacutica Doutoranda do Programa de PsGraduao em Cincias Farmacuticas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS. Docente do Departamento de Produo de Matriaprima, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio Grande do SulUFRGS, Avenida Ipiranga, 2752, 90.610000, Porto Alegre, RS.

Autor Responsvel: S.M.K.Rates Email: ratessmk@farmacia.ufrgs.br

inTRodUo Sobrepeso e obesidade so definidos como acmu lo anormal ou excessivo de gordura que pode prejudicar a sade. O ndice de massa corporal (IMC) usado para classificar sobrepeso e obesidade em populaes adul tas. definido como o peso (kg) dividido pelo quadrado da altura (m2). A OMS (Organizao Mundial de Sade) define sobrepeso como IMC igual ou superior a 25, e obesidade como IMC igual ou superior a 30. Existem evidncias que o risco de doenas crnicas nas popula es aumenta progressivamente a partir de IMC de 21 (WHO, 2008). Estatsticas da OMS indicam que 1,6 bilhes de adultos (idade acima de 15 anos) esto com excesso de peso e que pelo menos 400 milhes dos adultos esto obesos (WHO, 2008). No Brasil, 38,8 milhes de pessoas com 20 anos ou mais esto acima do peso, o que repre senta 40,6 % da populao total do pas, sendo que, dentro deste grupo, 10,5 milhes de pessoas so obesas (IBGE, 2008). Obesidade e sobrepeso esto associados ao de senvolvimento de doenas crnicas, como doenas car diovasculares, cncer e osteoartrite, as quais levam a um aumento da mortalidade. Reduzidas perdas de peso (cerca de 5 10 % do peso corporal inicial) esto as sociadas com uma melhora dos fatores de risco cardio

vasculares, significando em sujeitos com sobrepeso ou obesos uma reduo nas taxas de mortalidade (Padwal et al., 2003). Tratamentos para obesidade bem sucedidos incluem dieta, exerccios fsicos, mudanas de comportamentos, associados ou no com terapia farmacolgica, assim como cirurgia. Vrios agentes teraputicos esto dispon veis para o tratamento da obesidade, porm muitos efei tos adversos tm sido relatados, incluindo nervosismo, irritabilidade, insnia, taquicardia, aumento da presso arterial e problemas gastrintestinais, j que os anorexge nos so tambm estimulantes do sistema nervoso central (SNC) (Rates et al., 2004). Moro & Basile (2000), em uma reviso sobre o uso de plantas no tratamento da obesidade no mundo, concluram que algumas delas, como Fucus vesiculosus e Citrus aurantium podem ser teis quando associadas com dieta, mas muitas delas so inefetivas, como Plantago ovata e Gymnema sylvestre. Um expressivo nmero de espcies vegetais usa das popularmente com o objetivo de perda de peso foi encontrado em Porto Alegre, confirmando relatos sobre esse uso popular de plantas no sul do Brasil. Porm, os dados cientficos disponveis so insuficientes para garantir a eficcia e segurana dessas plantas no tra tamento da obesidade (Dickel et al., 2006). Algumas delas, como Ilex paraguariensis, apresentam atividades

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que podem ser teis no tratamento de certas comorbi dades da obesidade e merecem estudos adicionais. Essas atividades so atribudas presena de metilxantinas, que possuem ao sobre o metabolismo de carboidra tos e lipdeos, estimulando a liplise (Rates, 2003) e tambm presena de saponinas as quais atribuda a propriedade de inibir a absoro intestinal de gorduras (Han et al., 2002). Produtos a base de plantas com finalidade emagre cedora tambm so dispensados em drogarias e farm cias, no Brasil. Porm, nem sempre esses produtos podem ser considerados seguros. Em 2007, a Anvisa (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria) proibiu a manipulao em todo o territrio nacional de produtos emagrecedores preparados a partir da espcie vegetal Hoodia gordonii devido inexistncia de estudos cientficos que compro vassem sua indicao teraputica, eficcia e segurana (BRASIL, 2007b). Atualmente, a espcie vegetal Caralluma fimbriata Wall. (Asclepiadaceae) vem ganhando popu laridade no pas. Na ndia, C fimbriata, um cactus comestvel bem conhecido como alimento e supressor de apetite e sede entre populaes tribais. Esse cactus cresce de forma selvagem por toda a ndia e os nativos o tm includo em suas dietas ao longo dos sculos sob essa alegao folclrica para esse uso (Kuriyan et al., 2006). Neste trabalho, foi realizado um estudo exploratrio sobre a comercializao de produtos contendo C. fimbriata, na cidade de Porto Alegre e uma busca na literatura cientfica de dados relacionados s propriedades farmaco lgicas e constituio qumica dessa espcie vegetal.

Os dados tcnicocientficos sobre C. fimbriata e uso de plantas para emagrecer foram revisados, utilizan dose as palavraschaves: Caralluma fimbriata, plantas para emagrecer, overweight, obesity and pharmacotherapy e medicinal plants and obesity. Foram consultadas as bases de dados: Web of Science (Capes/Fapesp), Cochra ne Library, Micromedex, Sciencedirect, MedlinePubmed e LILACS.

ResUlTados Entre as 50 farmcias magistrais investigadas, 86 % comercializavam produtos base de C. fimbriata. Os pro dutos comercializados nas farmcias investigadas eram manipulados e dispensados na forma farmacutica de cpsulas de 500 mg. A quantidade sugerida para a venda foi 30 ou 60 cpsulas. A posologia mais freqentemente citada (81 % das farmcias) foi de duas cpsulas ao dia em duas tomadas, antes das principais refeies. Entre as 43 farmcias que manipulavam produtos base de C. fimbriata 93 % no solicitaram prescrio m dica para aviamento da formulao enquanto 7 % acon selharam procurar orientao mdica. Outro fator avaliado nesse trabalho foi a indicao teraputica. Como a pessoa que fornecia as informaes foi questionada sobre o uso de C. fimbriata para perder peso, essa foi a indicao mais sugerida. Das farmcias que comercializavam C. fimbriata 98 % (42) confirmaram sua utilizao como emagrecedor. Alm da indicao de perda de peso, outras mais especficas tambm foram citadas concomitantemente, sendo que as mais sugeridas foram para perder apetite (7), perder gordura abdominal (2), acelerar metabolismo (1), queimar calorias (1), aumentar da saciedade (1), acelerar queima de gorduras (1), auxiliar de emagreci mento (1), e diminuir fome e sede (1). Apenas uma far mcia no confirmou a indicao e no soube responder a pergunta. Quando perguntadas sobre as contraindicaes e efeitos colaterais 31 farmcias (72 %) no apontaram nenhuma. Dentre essas, (18 %) relataram que eram produtos naturais e/ou fitoterpicos e que por este motivo no apresentavam contraindicaes e efeitos colaterais. Outras citaram algumas contraindicaes e/ou precaues quanto ao uso, conforme mostram os resultados da Tabela 1. Apenas 7 % orientaram procurar o mdico. Em geral o atendimento foi realizado pelos aten dentes de farmcia. Nas questes relativas aos possveis efeitos adversos, alguns atendentes julgaram necessria a orientao do farmacutico (7 %), e estes aconselharam evitar o uso na gravidez e na lactao (5 %) devido falta de estudos.

MTodos desenho do estudo: transversal exploratrio. Definio da amostra: o critrio de amostragem foi a lista telefnica de Porto Alegre disponvel no site Te leListas.net (www.telelistas.net), usando como termo de busca farmcia de manipulao. Dentre os 138 resulta dos da busca, efetuouse uma entrevista simulada com 50 farmcias magistrais. A randomizao foi realizada atravs de uma sistemtica aleatria: as farmcias foram enumeradas na ordem alfabtica listada no catlogo, sen do sorteados 50 estabelecimentos. Coleta de dados: foram feitos contatos telefnicos. O entrevistador (acadmica responsvel pelo artigo), que no se revelou como tal, e sim como possvel cliente, perguntou a quem o atendeu, em cada um dos casos, sobre o uso de C. fimbriata como emagrecedor, conforme modelo de entrevista (Anexo 1). Os contatos foram rea lizados entre 1 de setembro e 15 de novembro de 2008, em Porto Alegre/RS.

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Tabela 1. Contraindicaes e efeitos adversos citados nas farmcias que comercializam C. fimbriata em Porto Alegre.
F* Sem contraindicao ou efeito colateral Contra indicao para grvidas e lactantes Contra indicao para indivduos com problemas hepticos Contra indicao para indivduos com problemas tireoidianos Efeito adverso em caso de sobredosagem e contra indicao para indivduos alrgicos substncia Sem resposta
* **

Fr ** 72,09% 11,63% 2,32% 2,32% 2,32% 2,32%

31 5 1 1 1 4

F = Freqncia Fr = Freqncia relativa

O custo das formulaes (60 cpsulas de 500 mg) oscilou entre 22,00 e 125,00 reais. O valor mdio das formulaes foi de 61,68 reais.

disCUsso O percentual (86 %) de farmcias magistrais que manipulavam C. fimbriata demonstrou uma elevada pro cura por essa espcie vegetal. Esse interesse pela planta em estudo tambm foi demonstrado pelo elevado nmero de pginas da internet (site de busca Google, 110.000 citaes em 07 de outubro de 2008) que indicavam o uso de C. fimbriata, principalmente, para tratamento de obesidade e sobrepeso. Em consulta realizada no site da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) e Food and Drug Administration (FDA), em novembro de 2008, no foram encontra dos medicamentos ou insumos farmacuticos registrados contendo C. Fimbriata em sua formulao. Em consulta base de patentes do Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) foi verificada a ocorrncia de um pedido nacional de patente para extratos contendo Caralluma com propsitos mdicos (sem especificaes de quais) e como aditivos alimentares. Nas bases United States Patent and Trademark Office (USPTO) e European Patent Office tambm foram encontradas solicitaes similares. Foram tambm encontrados no FDA (www.fda.gov) registros de suplemen tos alimentares contendo C. fimbriata. Assim, a comercializao de produtos contendo C. fimbriata com indicao teraputica (para emagrecer) em Farmcias Magistrais no parece ter amparo legal. A co mercializao sem exigncia de prescrio s se justifica ria se o produto fosse comercializado como suplemento alimentar ou fosse registrado na Anvisa como medica mento de venda sem prescrio mdica.

No que se refere indicao teraputica para o tra tamento da obesidade, foram encontrados poucos dados na literatura, porm estes no contradizem a indicao. No quadragsimo oitavo encontro da Sociedade America na de Farmacognosia (14 a 18 de julho de 2007), Shukla et al. (2007), apresentaram um trabalho demostrando que C. fimbriata ganhou popularidade como supressor de apetite e um nmero crescente de produtos esto dis ponveis atualmente para comercializao nos EUA como suplemento diettico. Segundo os autores, o mecanismo de ao envolve um aumento do contedo de ATP nos neurnios do hipotlamo, o que ocasiona uma sensao de saciedade prolongada. Pesquisadores da Academia Nacional St Johns de Cincias da Sade de Bangalore (ndia) conduziram um ensaio clnico duplo cego controlado e randomizado indi cando o potencial de C. fimbriata em suprimir o apetite. O estudo foi conduzido com 50 voluntrios, dos quais 25 receberam placebo e 25 receberam cpsulas de 500 mg de extrato duas vezes ao dia (1 g/dia), durante 60 dias. No grupo tratado com C. fimbriata, embora no tenha sido observada reduo significativa do peso corporal, observouse uma reduo significativa da circunferncia da cintura (Kuriyan et al., 2006). Este dado relevante, visto que a distribuio central da gordura (gordura visceral) est associada a uma maior morbidade e mortalidade do que a distri buio perifrica. A circunferncia da cintura fornece uma medida simples e clnica da gordura visceral. O risco relativo de desenvolver doena cardiovascular ou diabete tipo 2 apresentase elevado quando essa medida ultrapassa 88 cm nas mulheres ou 102 cm nos homens (Rang et al., 2004). A justificativa (18 %) apresentada pelas farmcias da ausncia de reaes adversas e/ou contraindicaes por se tratar de fitoterpico ou produto natural inade

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quada e oriunda do popular conceito de natural, sig nificando ausncia de toxicidade e sinnimo de produtos saudveis, seguros e benficos. Esse conceito equivo cado devido ao conhecimento da potencial toxicidade das plantas (Mengue et al., 2001; Rates, 2001). As plan tas medicinais podem promover vrios efeitos adversos, e esses so ainda mais pronunciados quando se associa

essas a outros frmacos, ou a outros fitoterpicos (Cor deiro et al., 2005). A planta medicinal utilizada em medicamentos um xenobitico introduzido no organismo com finalida des teraputicas. Como todo corpo estranho, os produtos de sua biotransformao so potencialmente txicos e assim devem ser encarados at prova em contrrio (Lapa

figura 1. Estrutura dos glicosdeos derivados do pregnano e sua aglicona

As estruturas so correspondentes as seguintes substncias:

1: (5,17S)12Obenzoil3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona 2: (5, 17S)12Obenzoil3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona3Ocimaropiranosdeo 3: (5, 17S)12Obenzoil3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona3Ocimaropiranosil(14)cimaropiranosdeo 4: (5, 17S)12Obenzoil3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona3Ocimaropiranosil(14)cimaropiranosil(14)cimaropiranosdeo 5: (5, 17S)12Obenzoil3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona3Ocimaropiranosil(14)cimaropiranosil(14)cimaropiranosil (14)cimaropiranosdeo 6: 12Obenzoil(5, 17S)3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona3Ocimaropiranosil(14)cimaropiranosil(14)cimaropiranosil (14)cimaropiranosil(14)cimaropiranosdeo 7: (5, 17S)12Obenzoil3,8,12,14tetrahidroxipregnan20ona3O(2acetilthevetopiranosil)(14)cimaropiranosdeo

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et al., 2003). Com isso, mdicos e farmacuticos deve riam questionar e alertar seus pacientes sobre o uso de plantas medicinais, devido ao seu alto poder de inte rao, os fitoterpicos no deveriam ser administrados com outros medicamentos sem uma adequada orientao e acompanhamento. Alm disso, os efeitos adversos, como aumento de palpitaes cardacas e efeitos adversos gastrointesti nais, foram relatados para o uso de suplementos alimen tares base de plantas com a finalidade de reduo de peso corporal (Pittler et al.,2005). A recomendao de apenawwinformao que sugi ra risco para a gestao, plantas medicinais devem ser evitadas, at que evidncias garantam seu uso seguro (Mengue et al., 2001). Aos profissionais da sade cabe informar s mulhe res sobre o risco da utilizao de plantas medicinais e fitoterpicos na gravidez, alertando para o perigo poten cial da automedicao (Bridi et al, 2007). Considerando os riscos potenciais de supresso da produo lctea que alguns medicamentos possuem, devese fazer opo por aqueles j estudados, pouco excretados no leite mater no ou que no tenham risco aparente para a sade da criana (Bridi et al., 2007; Chaves et al., 2007). Por no existirem estudos sobre o uso de C. fimbriata na gestao e na lactao, se esperava uma recomendao de evitar o uso nesse perodo superior a 12 %. Quanto constituio qumica de C. Fimbriata, seis novos glicosdeos esteroidais derivados do pregnano fo ram identificados do extrato etanlico, conforme pode ser observado na Figura 1 (Kunert et al., 2008). Baseados nos resultados do perfil fitoqumico, Kunert et al., sugerem que a atividade supressora do apetite de C. fimbriata est relacionada com presena dos glicosdeos esteroidais (Kunert et al., 2008). Outras espcies de Caralluma tm sido relatadas por conterem uma grande variedade de glicosdeos esteroidais (Shukla et al., 2007). Interessantemente, as saponinas esteroidais isola das so muito semelhantes estrutura de uma saponina, chamada P57AS3, isolada de espcies de Hoodia (Ascle piadaceae) da frica (Figura 2) (Kunert et al., 2008).

Em consulta base de dados Pubmed, foram en contrados 15 publicaes para Hoodia gordonii, porm nenhum ensaio clnico. Para C. fimbriata foram encon trados apenas 2 artigos, um ensaio clnico controlado randomizado e 1 estudo fitoqumico. possvel que a comercializao de produtos a base de C. fimbriata sinalize uma tentativa de substituio H. gordonii. Porm, os estudos existentes no permitem garantir que a primeira seja mais segura do que segunda e, no nosso entendimento, a cautela da Anvisa em rela o H. gordonii poderia, em tese, ser tambm pertinen te para C. fimbriata. ConClUso Neste estudo verificouse que a comercializao de preparados a base de C. fimbriata com finalidade emagre cedora uma prtica corrente nas farmcias magistrais de Porto Alegre. Mas o perfil de comercializao no pode ser considerado adequado visto que: os dados cientficos disponveis so insuficientes para assegurar a eficcia e segurana destes produtos em regimes de emagrecimen to; na maioria das vezes, no foi aconselhada superviso mdica e no foram encontrados registros de especia lidades ou insumos farmacuticos a base dessa espcie vegetal na Anvisa. Por outro lado, os dados cientficos disponveis para esta espcie apontam seu potencial e esta deveria ser ob jeto de estudos mais aprofundados, com vistas ao desen volvimento de novos agentes teraputicos no tratamento da obesidade. agRadeCiMenTos Agradecemos ao Prof. Msc. Gustavo Provensi da dis ciplina de farmacognosia II da UFRGS e a aluna de mes trado Juliana Haas do PPGCF da UFRGS pela contribuio na reviso final do artigo. RefeRnCias bibliogRfiCas
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figura 2. Estrutura de 3[dthevetopiranosil(14)dcimaropir anosil(14)dcimaropiranosiloxi]12tigloiloxi14hidroxipregn5e n20ona

BRIDI, R.; CLARKE, J.H.R.; RATES, S.M.K. Um alerta sobre o uso de produtos de origem vegetal na gravidez. Infarma. v.19, p.4148, 2007.

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ConTRole de qUalidade de CpsUlas de aCiCloviR pRodUzidas nas faRMCias

aline CRisTina sCHolz 1 lgia Regina gaRbinaTo 2 kaRiMi saTeR gebaRa 2 1. 2. Acadmica do Centro Universitrio da Grande Dourados UNIGRAN, Dourados, MS, Brasil. Docentes do Centro Universitrio da Grande Dourados UNIGRAN, Dourados, MS, Brasil.

Autor responsvel: A. Scholz Email: aline_scholz@hotmail.com

inTRodUo As farmcias de manipulao vm crescendo sig nificativamente no mercado farmacutico do Brasil e do mundo. Isso se deve em grande parte ao preo dos medi camentos que inferior ao dos medicamentos industria lizados. Alm disso, as farmcias magistrais manipulam medicamentos em doses no fabricadas pela indstria, ou seja, inexistentes no mercado (MIOTTO & ADAMS, 2004). Mesmo com os avanos, discusses sobre a credibi lidade dos medicamentos manipulados ainda so freqen tes. Por isso, em 2007, a Anvisa (Agncia Nacional de Vi gilncia Sanitria) publicou a RDC n 67, que atualmente est em vigor e regulamenta as atividades realizadas na farmcia magistral, em especial as relacionadas ao contro le de qualidade (BRASIL, 2007). A qualidade de um medicamento envolve toda sua manipulao, desde a recepo e controle da matriapri ma at o uso do mesmo pelo paciente. O controle de qua lidade o conjunto de operaes que visam verificar se as formulaes esto em conformidade com as especificaes estabelecidas (MARTINELLI et al., 2005). No laboratrio de controle de qualidade so realizadas anlises das caractersticas organolpticas, fsicoqumicas e microbiolgicas das matriasprimas e dos produtos aca bados, sendo esse setor da farmcia til na elaborao e adequao de procedimentos operacionais, correo de falhas e escolha das matriasprimas e fabricantes confi veis. Isso auxilia na credibilidade do estabelecimento e na segurana do produto manipulado (SANTORO, 1988). O aciclovir um antiviral seletivo contra o herpes vrus, tipo 1 e 2 e, tambm, em menor escala, aos vrus da VaricelaZoster e Epstein Barr. O herpes vrus (HSV) pode causar desde infeces mais simples, como o herpes oral, at infeces mais graves como herpes genital, en

cefalites e infeces crnicas, sendo que as ltimas ocor rem com mais freqncia em pacientes imunologicamente comprometidos (SILVA, 2006). Como no mercado farmacutico brasileiro a maioria das farmcias magistrais manipula medicamentos base de aciclovir para o tratamento de infeces virais causa das pelo herpes vrus, tornase importante avaliar a qua lidade das cpsulas de aciclovir produzidas para verificar se essas se encontram ou no de acordo com as especi ficaes estabelecidas por compndios oficiais, pois caso haja irregularidades, essas podem comprometer a eficcia do tratamento. O objetivo desse trabalho foi verificar se as cpsu las de aciclovir produzidas nas farmcias de manipulao de Dourados/MS estavam de acordo com as especificaes preconizadas pelos compndios oficiais.

MaTeRiais e MTodos

amostras Foram escolhidas, por sorteio aleatrio, seis farm cias magistrais das 12 existentes na cidade de Dourados (MS). De cada farmcia, foram adquiridas 60 cpsulas de aciclovir 200mg para anlise e de uma outra farmcia foi obtido aciclovir (matriaprima) para ser utilizada como substncia de referncia. As farmcias no foram informa das sobre a realizao das anlises e por isso, seus nomes no foram divulgados, sendo utilizadas apenas letras para diferencilas. anlises da matria prima Avaliao de caracteres organolpticos

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anlise visual do aciclovir quanto cor e cristali nidade Teste de solubilidade O teste de solubilidade da matriaprima foi efetuado segundo o preconizado por Amaral e Vilela (2002), sendo utilizado como solvente gua destilada e lcool etlico. determinao do ponto de fuso A anlise de ponto de fuso da matriaprima foi re alizada em conformidade com a Farmacopia Brasileira (1988), empregando o mtodo do capilar. Montagem da curva de calibrao do aciclovir Utilizouse o aciclovir, matriaprima, para fazer uma curva de calibrao, sendo esta usada como parmetro para clculo da quantidade de aciclovir contido nas cp sulas posteriormente analisadas. Para tanto, preparouse solues de aciclovir nas seguintes concentraes: 0,5 mg/ml; 0,125 mg/ml; 0,0625 mg/ml e 0,03125 mg/ml. Mediuse em espectrofotmetro 255nm as absorbncias correspondentes a essas concentraes e ento, fezse a curva de calibrao (FARMACOPIA BRASILEIRA, 1988; ALMEIDA, 2002).

Teste de desintegrao Realizado segundo a Farmacopia Brasileira (1988), utilizando seis cpsulas no teste. O tempo mximo para desintegrao de todas as cpsulas de 45 minutos. Teste de dissoluo O teste foi realizado conforme monografia espec fica para o aciclovir presente na Farmacopia Brasileira (1988). Como meio de dissoluo, utilizouse cido clor drico 0,1M. As alquotas foram retiradas do meio de dis soluo nos tempos 0, 20, 30, 40 e 45 minutos. A leitura foi feita em espectrofotmetro em 255nm. Calculouse a quantidade de aciclovir (C8H11N5O3) dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da soluo de aci clovir padro na concentrao de 0,001% (peso/volume). doseamento das cpsulas de aciclovir A metodologia utilizada seguiu a monografia especfica do frmaco constante na Farmacopia Brasileira (1988). Preparouse soluo padro na mesma concentrao (0,0015%) utilizando o mesmo solvente. Mediramse as absorbncias em espectrofotmetro das solues resultan tes em 255nm, usando cido clordrico 0,1M para ajuste do zero. Calculouse a quantidade de aciclovir (C8H11N503) nas cpsulas a partir das leituras obtidas, comparandoas com a soluo padro.

Controle de qualidade das cpsulas anlise do rtulo Avaliaramse os rtulos para verificar se os mes mos continham todas as informaes exigidas pela RDC 67/2007. anlise das caractersticas organolpticas das cp sulas de aciclovir 200mg As cpsulas foram avaliadas externamente quanto uniformidade de tamanho e colorao entre si, ao for mato, a ausncia ou no de sujidades e tambm quanto presena de deformaes ou rachaduras. Alm disso, observouse tambm se o nmero de cpsulas estava adequado. As cpsulas tambm foram avaliadas quanto ao p contido nas mesmas (aspectos visuais, odor e co lorao) por meio da abertura de 3 unidades posolgicas de cada amostra. determinao de peso mdio de contedo O peso mdio das cpsulas foi efetuado segundo preconizado pela Farmacopia Brasileira (1988), atra vs da pesagem individual de 20 unidades de cpsulas de aciclovir, primeiramente cheias e depois vazias, para determinao do peso mdio de contedo. Em seguida fezse a determinao da variao percentual do conte do das cpsulas em relao mdia, alm do clculo do desvio padro. ResUlTados e disCUsso Matriaprima Os resultados que se referem observao de carac tersticas organolpticas e fsicoqumicas da matriapri ma aciclovir podem ser observados na tabela 1. Segundo a Farmacopia Brasileira (1988), o aciclovir um p fino, cristalino, branco ou quase branco, sendo pouco solvel em gua e insolvel em etanol. No laudo do fornecedor (Zhejiang Chengyi) constam, alm da con firmao das informaes farmacopicas, o teor de gua (limite mximo 6%) e o teor de aciclovir presente na ma triaprima (limite mnimo e mximo de 98 a 101%, res pectivamente). Aps a anlise do aciclovir (matriapri ma), confirmaramse as informaes anteriores (exceto o teor de aciclovir que ainda ser avaliado), o que torna a matriaprima aprovada com relao a esses critrios. Cpsulas de aciclovir 200mg: anlise de rtulos Segundo a RDC 67/2007, as informaes obrigat rias aos rtulos so: nome do prescritor, nome do pacien te, nmero do registro da formulao no livro receiturio, data da manipulao, prazo de validade, componentes e concentraes, nmero de unidades posolgicas, peso

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Tabela 1. Resultados obtidos aps anlise das caractersticas organolpticas da matriaprima aciclovir.
Caracterstica Descrio Aparncia Cor Odor Solubilidade Referncia Farmacopica P fino Cristalino Branco ou quase branco Inodoro Em gua: pouco solvel Etanol: insolvel Densidade Aparente Ponto de fuso Em torno de 230 C Matriaprima em anlise P fino Cristalino Branco Inodoro Em gua: pouco solvel Etanol: insolvel 0,4885g/mL 230C

ou volume contido, posologia, identificao da farmcia, CNPJ, endereo completo, nome do farmacutico respon svel e nmero do registro deste no CRF. Todas as farmcias apresentaram nos seus respecti vos rtulos as seguintes informaes: nome do paciente, nmero do registro no livro receiturio, data da manipu lao e prazo de validade, componente da formulao se guindo a denominao comum internacional ou brasileira, concentrao do componente, tipo de uso (interno), po sologia, identificao da farmcia contendo nome, ende reo e CNPJ, identificao do farmacutico e nmero do registro deste no CRF. Apenas a farmcia A apresentou no rtulo o nome do prescritor, cujo nome foi questionado durante a aquisio. importante mencionar que todos os medicamentos foram adquiridos sem prescrio mdica e as demais farmcias no fizeram nenhum questionamento a respeito do mdico prescritor e, por isso, o nome do mesmo no foi expresso nos rtulos. Apesar de no ser um item obrigatrio na legislao vigente, os rtulos no continham nenhuma informao sobre como armazenar, fator de suma importncia para ga rantir a eficcia do frmaco, j que o mesmo pode perder estabilidade e ter sua ao teraputica diminuda quando armazenado em temperatura, local e umidade inadequa dos. Alm disso, tambm no continham as iniciais dos manipuladores, o que pode dificultar a rastreabilidade dos produtos. O uso das iniciais, rubrica ou assinatura dos manipuladores deve ser acrescido ao rtulo presente na embalagem do produto (BRASIL, 2007). As embalagens de todas as amostras de cpsulas de aciclovir 200mg manipuladas pelas farmcias de Dourados apresentaram sistema de lacre intacto, integridade fsica preservada e slica para diminuir a umidade. Alm disso, todas as embalagens eram de fcil manuseio. Portanto,

quanto a esse critrio as amostras foram consideradas aprovadas. Com base nas informaes analisadas, podese verificar que informaes importantes como o nome do mdico prescritor no foram includas no rtulo, o que torna as farmcias B, C, D, E e F reprovadas quanto esse parmetro. anlise das caractersticas organolpticas das cpsulas de aciclovir 200mg As caractersticas externas das cpsulas e do p con tido nas mesmas (aspectos visuais, odor e colorao) foi foco de avaliao neste estudo. Todas as cpsulas prove nientes das farmcias de Dourados apresentaram uniformi dade de tamanho e colorao entre si (homogeneidade), nenhuma das cpsulas apresentouse amassada, deforma da ou com rachaduras e aps a contagem, confirmouse a presena de 60 cpsulas como expressa no rtulo; o que torna as amostras aprovadas quanto avaliao externa. Aps abertura de trs cpsulas de cada farmcia para avaliao do p, podese perceber que todas as amostras apresentaramse normais, sem odor, com colorao branca e presena de p cristalino, tpico do aciclovir. Por isso, as amostras foram tambm aprovadas quanto avaliao do p nelas contido. No que diz respeito presena ou no de impurezas e vestgios de outros frmacos, a amostra obtida na far mcia F apresentou duas unidades com resduos aparentes de outros frmacos aderidos ao corpo da cpsula, o que possivelmente indica a ocorrncia de contaminao cruza da, provavelmente pelo uso inadequado de encapsuladora. Por isso, a farmcia F foi considerada reprovada frente a esse parmetro. Com relao s cpsulas das demais far mcias, todas se apresentaram livres de impurezas e por isso foram aprovadas.

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Tabela 2. Anlise do peso mdio de contedo das cpsulas manipuladas contendo aciclovir 200mg pelas farmcias ma gistrais de DouradosMS, 2008.
Farmcia A B C D E F Peso mdio (mg/caps) 368 198 263 204 228 230 Variao permitida (%) 7,5% 10% 10% 10% 10% 10% Limite inferior 340 178 237 184 205 207 Limite superior 396 218 289 224 251 253 S (%) 1,2 1,11 0,56 0,9 0,79 0,55 CV (%) 3,32 5,53 2,12 4,48 3,49 2,39

determinao de peso mdio de contedo Na tabela 2 encontramse os valores obtidos com a determinao do peso mdio de contedo das cpsulas de aciclovir. Quando cada uma das farmcias avaliada indivi dualmente, podese perceber que as farmcias A, C, D, E e F no apresentaram nenhuma cpsula fora dos limites estabelecidos e tambm que o coeficiente de variao est dentro dos padres estabelecidos (mximo de 5%), o que demonstra que houve uniformidade no enchimento de cpsulas. A farmcia B apresentou 2 (duas) cpsulas fora do limite inferior, exatamente o limite mximo permitido pela farmacopia para aprovao do lote. Alm disso, o coeficiente de variao da farmcia B est acima dos valores de referncia, pois o mximo permitido de 5% e a variao foi de 5,53%, sendo, portanto, esta amostra reprovada no teste de determinao do peso mdio de contedo. Essa variao pode indicar uma ineficincia na tcnica de manipulao empregada, seja por despreparo, descuido ou falta de habilidade do manipulador (ZAR BIELLI, 2007).

Tabela 5. Tempo de desintegrao de cpsulas de aciclovir provenientes de farmcias de DouradosMS, 2008.

Farmcias A B C D E F Tempo de desintegrao 2 minutos e 20 segundos 3 minutos e meio 2 minutos 10 minutos 7 minutos e meio 11 minutos e meio

Quando avaliadas quanto a esse parmetro todas as amostras cumpriram com a especificao, j que nenhu ma ultrapassou o tempo mximo permitido. Isso torna as amostras aprovadas quanto desintegrao. No foi reali zada nenhuma comparao do tempo de desintegrao das cpsulas de aciclovir com o medicamento de referncia (Zovirax) porque o ltimo apresentase comercialmente na forma farmacutica comprimido, no sendo, portanto possvel a comparao.

desinTegRao O aciclovir um frmaco que, quando manipulado na forma farmacutica cpsula no necessita de reves timento para administrao porque ele no alterado pelo pH cido do estmago (FERREIRA, 2001). Segundo a Farmacopia Brasileira (1988), cpsulas no revesti das devem se desintegrar totalmente em gua em tempo mximo de 45 minutos, aps acionamento do aparelho, podendo restar apenas pequenos fragmentos gelatino sos insolveis. doseaMenTo do TeoR de aCiCloviR O doseamento dos frmacos determina qual a quan tidade de princpio ativo constante na formulao, sendo, portanto, muito importante no controle de qualidade de medicamentos manipulados e industrializados. Quando a quantidade de princpio ativo encontrada na forma farma cutica maior do que deveria, pode ocorrer aumento no nmero e na intensidade das reaes adversas. J quando

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ABSORBnCIA

a quantidade menor do que deveria, pode ocasionar ine ficcia teraputica (ZARBIELLI et al, 2007). Segundo a Farmacopia Brasileira (1988), o teor de aciclovir contido na forma farmacutica deve ter no mnimo 95% e, no mximo, 105% da quantidade declara da no rtulo (no caso, 200mg). A figura 1 apresenta os resultados obtidos no doseamento do aciclovir por espec trofotometria na regio do ultravioleta.
Teor de Aciclovir contido nas cpsulas (%)
120,00 105,51 93,82 74,45 56,75 85,97 80,63

as amostras analisadas) obtido encontrase prximo de 1, o que indicativo de linearidade da tcnica.

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

y = 1,4481x + 0,0301 R2 = 0,9963

Teor de aciclovir (%)

100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 A B C

COnCEnTRAO

figura 2. Curva de calibrao padro do aciclovir (mg/ml).

Farmcias

figura 1. Resultados referentes ao teor de aciclovir contido nas cpsulas.

A curva de calibrao do aciclovir foi utilizada como referncia para os clculos do doseamento e da dissoluo das cpsulas de aciclovir.

Com base na avaliao dos resultados do dosea mento do aciclovir, verificase que somente a farmcia B foi aprovada, pois a mesma continha teor de aciclovir dentro do preconizado pela farmacopia especfica. As demais farmcias no atingiram a quantidade mnima de aciclovir e, por isso, foram consideradas reprovadas. Isso pode comprometer de forma significativa o tratamento, pois como a dosagem menor, uma menor quantidade de frmaco chega ao local de ao e um menor efeito teraputico alcanado (SILVA, 2006; JATO, 2001). Para que um mtodo analtico seja considerado con fivel, preciso utilizar uma curva de calibrao linear (ZARBIELLI; MACEDO; MENDES, 2007). Os resultados da curva padro do aciclovir esto representados na figura 2. O coeficiente de correlao (R grau de associao entre

dissolUo A monografia do aciclovir presente na Farmaco pia Brasileira (1988) especifica um limite mnimo de aceitao de 80% de dissoluo do frmaco no meio, em um prazo de 45 minutos. A figura 3 ilustra os resul tados de dissoluo obtidos na anlise do aciclovir em cpsulas. Com base nos resultados encontrados no teste de dissoluo, verificouse que somente a farmcia D foi reprovada, pois a mesma apresentou apenas 68,73% de aciclovir dissolvido aps os 45 minutos. As demais far mcias foram consideradas aprovadas por apresentarem mais de 80% de aciclovir dissolvido ao final da anli se (45 minutos). Como a absoro do medicamento s

Concentrao de Aciclovir dissolvida (%) x tempo (minutos)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20 30
Tempo (minutos)

Concentrao dissolvida (%)

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figura 3. Concentrao percentual de aciclovir dissolvida em funo do tempo.

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ocorre se o mesmo estiver dissolvido nos fluidos orgni cos, concentraes dissolvidas menores do que o mnimo exigido, podem comprometer a quantidade de frmaco absorvido e, conseqentemente, o efeito farmacolgico do mesmo (ZARBIELLI; MACEDO; MENDES, 2007). As con centraes de aciclovir dissolvidas no tempo zero no foram significativas e, por isso, as mesmas no foram inclusas na figura 3.

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ConClUses Atravs dos resultados obtidos nas anlises de rtulo, caracteres organolpticos, peso mdio, desintegrao, dis soluo e doseamento, podese concluir que as farmcias ainda precisam aprimorar as boas prticas de manipulao, pois apesar de mostrarem resultados favorveis em algumas anlises, as mesmas no apresentaram bons resultados na tcnica de doseamento (uma das mais importantes), j que somente uma das farmcias foi aprovada (farmcia B). Alm disso, a farmcia D foi reprovada na dissoluo, a farmcia B foi reprovada na determinao do peso mdio de conte do e a farmcia F, na avaliao de caractersticas externas. Mesmo na anlise de rtulo, que bastante simples, irregu laridades foram encontradas na maioria das farmcias. Com isso concluise que, mesmo com as novas exigncias por parte da ANVISA, ainda so necessrias medidas para asse gurar a qualidade do medicamento manipulado e garantir o uso das boas prticas de manipulao.

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anlise da qUalidade dos Mis silvesTRes e de eUCalipTo CoMeRCializados no Rio de janeiRo e disTRiTo fedeRal
MiCHelle feRnandes da silveiRa Melina CaMpagano faRias fbio agUiaR alves 1. 2. 3. Bacharel em Farmcia, Universidade Estcio de S, Campus Rebouas, RJ. Professor Doutor, Docente da disciplina de Bromatologia, Universidade Estcio de S, RJ. Professor Doutor, Docente da disciplina de Bioqumica e Biologia Celular, Universidade Federal Fluminese, RJ.

Autor Responsvel: M.F. Silveira. Email: mifarlab@hotmail.com

inTRodUo O mel considerado um produto com poder de ado ante natural, porm sua popularidade se deu em funo da sua utilizao na medicina tradicional, onde possui o papel de produto medicinal. As principais propriedades teraputicas do mel so antimicrobianas, favorecendo a cicatrizao de feridas, o tratamento de lceras e de queimaduras. A variao do valor nutricional do mel pode interferir na sua propriedade medicinal (BANSAL & MEDHI & PANDHI, 2005). Seu alto preo no mercado leva adul terao, que normalmente ocorre a partir do acrscimo de acares comerciais, de derivados de canadeacar e milho (ARAJO & SILVA & SOUSA, 2006). O mel constituise de carboidratos maltose, sacarose (YONG, 2003), frutose, glicose, alm de protenas, vita minas e minerais. Sendo assim, o mel considerado uma boa fonte de carboidratos para atletas nos treinamentos de resistncia (BANSAL & MEDHI & PANDHI, 2005). Embora o mel apresente a propriedade de ini bio ou destruio de microrganismos, alguns deles so resistentes concentrao de acar, acidez e sua atividade antimicrobiana, sendo importante para a in dstria a deteco desses microrganismos (SNOWDON & CLIVER, 1995). A fonte de contaminao por esses micrbios pode ser primria (plen, trato digestivo de abelhas, poeira, ar, sujeira e flores) ou secundria (relacionada ao pro cesso de fabricao do mel). Quanto s fontes primrias, no h como evitar a contaminao, por serem de origem natural, mas as fontes secundrias podem ser controla das pelas boas prticas de fabricao (SNOWDON & CLI VER, 1995).

As bactrias presentes no meio ambiente, e que pro vavelmente podem ser encontradas no mel, segundo Sno wdon e Cliver (1995), so: Actinetobacter sp., Bacillus sp., Clostridium sp., Pseudomonas sp. provenientes do solo. Bacillus sp., Clostridium sp. e Micrococcus sp. co muns no ar e na poeira. Citrobacter sp., Enterobacter sp., Erwinia sp., Flavobacterium sp encontrados em plantas e produ tos vegetais. Dentre os microrganismos provenientes da fonte secundria, temse o Staplylococcus aureus que, quando presente nos alimentos, constitui um indicativo de conta minao a partir das condies inadequadas de higiene e de manipulao (Siqueira, 1995). Este trabalho tem o objetivo de analisar as caracte rsticas fsicoqumicas e microbiolgicas das amostras de mis de floradas silvestres e de eucalipto comercializadas no Rio de Janeiro e Distrito Federal, bem como estabele cer sua qualidade, comparando os resultados obtidos com os determinados pela legislao vigente.

MaTeRial e MTodos Coleta do material Foram utilizadas quatro amostras de mel, da mesma marca, das diferentes floradas de eucalipto e silvestre, ad quiridas no estado do Rio de Janeiro; e obtidas no Distrito Federal. Todas foram escolhidas aleatoriamente, adquiri das nos meses de maro e abril de 2008, e com prazo de validade at maro de 2010.

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O procedimento experimental foi realizado no labo ratrio de bromatologia e de microbiologia da Universida de Estcio de S, situado no campus Rebouas. anlises fsicoqumicas Para a avaliao das caractersticas fsicoqumicas do mel, foram determinados: umidade (Refratmetro) de acordo com Andrade (2006); acidez, glicdios redutores, glicdios noredutores, fermentos diastsicos, reao de Lund, reao Fiehe e reao de Lugol, conforme as Normas do Instituto Adolfo Lutz (1985). anlise microbiolgica Para a anlise microbiolgica do mel foi realizada a pesquisa de Staphylococcus aureus, proveniente da fonte de contaminao secundria. Embora outros microorga nismos possam ser encontrados no mel. Os seguintes procedimentos foram executados para a avaliao da qualidade microbiolgica das amostras de mel: Homogeneizao e diluio 1:10 da amostra de mel Foram retirados, assepticamente, 25 g de cada amostra de mel e colocados em homogeneizadores esteri lizados. Logo aps, foram adicionados 225 mL de soluo salina estril, e finalmente, realizouse a homogeneizao manual (SIQUEIRA, 1995).

Meio garsangue Amostras de mel, homogeneizadas e diludas (SI QUEIRA, 1995)., foram aplicadas nas placas de garsan gue individuais, com auxlio de swabs. Este foi deslizado na superfcie do garsangue, a fim de espalhar uniforme mente a amostra, sem que houvesse rompimento do gar. As placas foram incubadas a 37C, por 24 horas na estufa. Aps a incubao, verificouse a presena ou ausncia de crescimento de microrganismos (MURRAY et al., 2005). Meio garsalmanitol Com o advento do surgimento microbiano devese: transferir as colnias para as placas de garsalmanitol, por meio da ala de platina flambada no bico de Bunsen, submetendo incubao a 37C por 24 horas, na estufa, para a constatao do crescimento de bactrias que levam a fermentao do manitol e formao da colorao amarela, indicando a presena de microrganimos que possuam eleva da tolerncia ao NaCl, como o S. aureus (SIQUEIRA, 1995). Prova de coagulase na lmina Em caso de crescimento de Staphylococcus aureus no meio garsangue, deve ser realizada a prova de coa gulase, adicionandose 0,3 mL do soro normal de coelho, diludo em soluo salina na lmina; em seguida, 0,1 mL do inculo desenvolvido em meio de cultura. Utilizase esta prova para verificar a capacidade de certos microrga nismos coagularem o plasma (SIQUEIRA, 1995 & MURRAY et al., 2005).

ResUlTados e disCUsso

figura 1. Valores mdios de umidade (%), de acidez (meq kg), glicdios redutores (%), de glicdios noredutores (%) e de sacarose (%) das amostras de mis de flores silvestres e de eucalipto comercializadas no Estado do Rio de Janeiro e Distrito Federal.

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Umidade O teor de umidade um parmetro que permite ava liar o grau de maturao, pois seu valor reduzido duran te esse processo, resultando a hidrlise da sacarose em meio acidificado da prpria colmia, e conseqentemente gerando a mistura de glicose e frutose. Fraudes por adio de gua e produtos aucarados tambm podem influenciar na umidade (ANDRADE, 2006). Segundo Moreira & Maria (2000), o aumento do teor da umidade pela precipitao de glicose possibilita o de senvolvimento de leveduras osmoflicas no mel, promo vendo a fermentao do produto. A umidade, em relao s quatro amostras de mis analisadas, variou de 14,2 a 16,8%. Na Figura 1, obser vouse que todas as amostras apresentaram teor de umi dade dentro do limite permitido na norma vigente (BRA SIL, 2000), que no mximo de 20%. Pfaltzgarff et al. (2005), analisando as amostras de mis de diferentes floradas comercializadas na regio da Leopoldina, observaram uma variao de 18,00 a 19,33% de umidade em mis de florada silvestre e de 16,40 a 17,70 para mis de florada de eucalipto. No Estado do Piau, Silva et al. (2004) observaram uma variao de 17,6 a 19,7% de umidade. Segundo os autores, esses valores esto abaixo do limite estabelecido pela norma vigente. Leal et al. (2001) verificaram que 72% das amostras de mis da Bahia estavam acima do mximo permitido pela legislao brasileira, e que provavelmente isso se deve ao processo inadequado para a retirada do mel ver de ou adio de gua no produto. acidez A quantidade de acidez encontrada nas quatro amos tras de mis variou de 11 a 27 meq kg (Figura 1). No presente estudo, pdese observar que todos os resultados de acidez esto abaixo do valor mximo (50 meq kg) estabelecido pela legislao vigente (BRASIL, 2000). Arajo (2006) constataram que uma das amostras de mis comercializadas na cidade de Crato em Cear apre sentou o valor de 59,80 meq kg, excedendo o valor m ximo permitido pela norma vigente. No Estado do Piau, Silva et al. (2004) registraram valor mdio para acidez de 31,03 meq kg em mis de florada silvestre. glicdios Redutores A reao de Felhing um teste qualitativo utilizado para demonstrar a presena de acares redutores, que se baseia na oxidao do carbono anomrico do glicdio, a partir da reduo do on de cobre (da soluo de Felhing em meio alcalino) a xido cuproso, formando um precipi tado vermelho (LEHNINGHER, 2002).

Segundo Costa (2002) as tcnicas admitem a dosa gem dos acares redutores (monossacardeos) em con junto (64 a 69%) e da sacarose depois da hidrlise desta (3% no mximo). A soluo de Felhing foi padronizada utilizandose uma soluo de glicose a 500mg%. A partir disso, cal culouse o fator de correo equivalente a 0,03325 g de glicose para 10 mL de Felhing A e B titulados com 6,5 mL de soluo de glicose, para ser usado como parmetro nas anlises das amostras em questo. A legislao brasileira estabelece um mnimo de 65% de acares redutores e, dessa forma, todos os valores se encontraram dentro dos padres exigidos pela norma vi gente (BRASIL, 2000). Segundo Arajo et al. (2006), analisando as amos tras de mel do municpio de Crato, localizado no sul de Ce ar, obtiveram uma faixa de variao de 59,38 a 76,45% de glicdios redutores; visto que os autores no menciona ram a origem floral das amostras. Essa variao tambm foi verificada no presente tra balho, confirmando que os teores de glicdios redutores nos mis se diferenciam dentro da mesma regio. O trabalho desenvolvido por Komatsu et al. (2001) revelou que as amostras de mis silvestres e de eucalip to produzidos no Estado de So Paulo apresentaram va lores mdios de acares redutores entre 72,6 e 72,3%. Esses valores diferem dos resultados obtidos no atual estudo, que encontrou como teor de acares redutores para mel de florada silvestre 80,48% e, para mel de florada eucalipto, 78,38%, apesar de ambos os estudos trabalharem com mis de regio semirida e clima se melhante. De acordo com a Figura 1, o mel de florada eucalip to do Distrito Federal apresentou o teor mais elevado de acares redutores, que foi de 82,73%. glicdios noredutores e sacarose Os glicdios noredutores conhecidos como polissa cardeos (maltose e lactose) possuem a caracterstica de sofrerem hidrlise da ligao glicosdica em meio cido, promovendo a liberao dos monossacardeos, que apre sentam a capacidade de se oxidarem na presena de agen tes oxidantes (como ons cprico e ons frrico) em meio alcalino (LEHNINGHER, 2002). Houve um ajuste no mtodo para determinao dos glicdios no redutores descrito nas Normas do Instituto Adolfo Lutz, apenas em termos de quantidade, pois foram utilizados 10 mL da soluo de mel 2% preparada durante a anlise dos glicdios redutores, no se alterando a es sncia do experimento. De acordo com a Figura 1, os valores encontrados de sacarose nas amostras de mis analisadas variaram de

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3,22 a 8,47%. Dentre os resultados obtidos, apenas o mel de florada eucalipto do Distrito Federal excedeu o valor mximo de sacarose (6%) permitido pela legislao vigen te (BRASIL, 2000), indicando uma possvel adulterao. Algumas adulteraes so realizadas atravs da adio de acares comerciais como glicose comercial, soluo ou xarope de sacarose, melado e soluo de sa carose. Sendo mais comumente utilizada, a adulterao obtida do caldo de canadeacar apurado para en grossar (ROSSI, 1999). Arajo et al. (2006), analisando os mis da regio de Crato localizado no Cear constataram uma das amos tras com teor elevado de sacarose (14,84%). Por outro lado, Komatsu et al. (2001), analisando as amostras de mis de flores silvestres e de eucalipto do Estado de So Paulo, verificaram 2,4% de sacarose. No presente estudo, os resultados obtidos mostra ram que no houve grande diferena nos teores de saca rose para as amostras de mis de floradas de eucalipto e silvestres do Estado do Rio de Janeiro, conforme a Figura 1. Maimon (2005) constatou uma variao de 4,56 a 9,31% de sacarose para amostras de mis do Estado do Rio de Janeiro, e os resultados analisados apontaram que uma das amostras apresentou teor de sacarose fora dos padres exigidos pela legislao vigente.

fermentos diastsicos Em relao aos resultados do teste de fermentos diastsicos, observouse que os quatro tipos de mis apre sentaram colorao de castanho esverdeado a marrom (Fi gura 2). Segundo Andrade (2006) essa faixa de colorao confirma a presena de enzimas diastsicas, componente natural do mel, que promove a hidrlise do amido. A colorao castanho esverdeado revelou que o Lu gol reagiu com dextrina, promovendo a hidrlise parcial do amido, j a colorao marrom confirmou que no houve reao, resultando a hidrlise total do amido. Na ausncia de fermentos diastsicos (mel adulterado ou superaqueci do) dever aparecer uma colorao azul, indicando que o lugol reagiu com o amido (ANDRADE, 2006). Maimon (2005), analisando amostras de mis em embalagens de vidro e plstico do municpio do Rio de Janeiro, constatou que alguns deles apresentaram colo rao castanho escuro e verde oliva e outros no tiveram mudana de colorao. Reao de lugol Os resultados encontrados na prova de Lugol foram os mesmos que os determinados na anlise de fermentos dias tsicos, visto que, segundo Andrade (2006), tanto a prova de fermentos diastsicos como a de Lugol permitem verifi car se o Lugol (soluo de iodo/iodeto de potssio) reage com amido, formando um complexo de colorao azulada.

n 1 amostra de florada silvestre do Rio de janeiro n 2 amostra de florada eucalipto do Rio de janeiro n 3 amostra de florada silvestre do distrito federal n 4 amostra de florada eucalipto do distrito federal
figura 2. Resultado da anlise de fermentos diastsicos das amostras de mis comercializadas no Rio de Janeiro e Distrito Federal.

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n 1 amostra de florada silvestre do Rio de janeiro n 2 amostra de florada eucalipto do Rio de janeiro n 3 amostra de florada silvestre do distrito federal n 4 amostra de florada eucalipto do distrito federal
figura 3. Resultado da prova de Lugol das amostras de mis comercializadas no Rio de Janeiro e Distrito Federal.

De acordo com os dados da Figura 2, todas as amos tras apresentaram resultados negativos na reao de Lu gol. Segundo o Instituto Adolfo Lutz (1985) a prova de Lugol positiva gera uma soluo com a cor de vermelhoti jolo a azul, que um indicativo da presena de glicose comercial. Em mis do municpio do Rio de Janeiro, Maimon (2005), na anlise de dextrina e amido, observou que no houve aparecimento de colorao azul e vermelha. Para a autora, os resultados indicaram que no houve adultera o de viscosidade. Reao de lund Na reao de Lund, todas as amostras analisadas apre sentaram resultado positivo (1mL), observado na Tabela 1.

Estes resultados indicam a presena de albumi nide, um precipitado, componente do mel natural Se gundo (Paixo, 1996), A legislao brasileira estabelece que os valores de albuminides em amostras de mis devem estar na faixa de 0,6 a 3,0 mL (Brasil, 2000). Maimon (2005) obteve uma variao de 2,0 a 4,0 mL para os mis em embalagem de vidro, enquanto os mis em embalagem de plstico tiveram uma variao de 2,0 a 3,5 mL. Reao de fiehe De acordo com o Instituto Adolfo Lutz (1985), a re ao de Fiehe um teste qualitativo que permite detectar a presena de acares invertidos, mostrando indcios de fraude em mel.

Tabela 1. Resultado da reao de Lund das amostras de mis comercializadas no Rio de Janeiro e Distrito Federal.
Amostras 1 2 3 4 Florada Silvestre Eucalipto Silvestre Eucalipto Localidade Rio de Janeiro Rio de Janeiro Distrito Federal Distrito Federal Resultado positivo positivo positivo positivo

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figura 4. Resultados negativos da reao de Fiehe, apresentados pelas amostras de mis comercializadas no Rio de Janeiro e Distrito Federal.

No presente trabalho verificouse resultados negati vos para todas as mostradas analisadas atravs da reao de Fiehe (Figura 4). Na reao positiva, o hidroximetilfurfural formado pelo aquecimento (composto orgnico facilmente extrado com o ter) reage com a resorcina clordrica levando o aparecimento da colorao vermelha (ANDRADE, 2006). De acordo o Instituto Adolfo Lutz (1985), a prova po sitiva indica a presena de glicose comercial ou de mel superaquecido. Das 54 amostras de mis comercializadas na Bahia, cerca de 27 amostras apresentaram resultado positivo na prova de Fiehe (Leal et al., 2001). anlise Microbiolgica

de pH, no suporta o crescimento de bactrias. Embora o teste de pH no tenha sido realizado nesse estudo, ele considerado um outro instrumento para determinar a qualidade do produto. H prticas de controle da proliferao de microrga nismos nos produtos embalados, como: evitar a presena de gua (que causa a diluio dos acares) e ar, ma nipular e armazenar adequadamente o produto e adotar prticas sanitrias (como, por exemplo, lavagem de mos, evitar tossir, etc.) e submeter os produtos a tratamento trmico (SNOWDON & CLIVER, 1995).

ConClUso Sendo o mel considerado um produto medicinal, seu alto preo no mercado contribuiu para uma possvel adul terao, deixando uma enorme preocupao com a sua qualidade. Dos parmetros fsicoqumicos recomendados pela legislao brasileira para a sua comercializao, os mis analisados encontraramse dentro das especificaes, com exceo do parmetro da sacarose, j que a amostra de mel de florada de eucalipto do Distrito Federal apresentouse fora dos padres estabelecidos. Isto demonstrou que h necessidade de uma vigilncia mais rigorosa da qualidade dos mis comercializados no Distrito Federal. Todas as amostras de mis apresentaram boa quali dade microbiolgica, visto que no ocorreu a presena de Staphylococcus aureus, em nenhuma delas. A anlise microbiolgica do mel um elemento de terminante para verificar as prticas sanitrias de proces samento do produto. Desta forma, estes resultados indi cam que os mis analisados foram produzidos em condi es higinicosanitrias adequadas.

figura 5. Amostra de mel de floradas silvestres e de eucalipto incubadas em meio de garsangue.

Como observado na Figura 5, no foi verificada a pre sena de S. aureus em nenhuma das amostras analisadas. Segundo Yong (2003), a acidez do mel influencia na sua estabilidade, de modo a evitar a proliferao de microrganismos. De acordo com Bansal & Medhi & Panhi (2005), o pH favorvel proliferao de bactrias est em torno de 4 4,5, j que o mel atingindo uma mdia de 3,0

agRadeCiMenTos minha orientadora, Profa. Melina Campagnaro Fa rias e coorientador, Prof Fbio guiar Alves, pela amiza de, confiana, carinho e ensinamentos durante a realiza o do presente trabalho.

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