ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS A lo largo de su desarrollo, la epidemiologa se ha preocupado de dos objetivos fundamentales:

1. 2.

Probar causalidad Identificar riesgo.

La preeminencia de cada uno de estos objetivos ha estado determinada por el modelo conceptual de salud-enfermedad imperante. Es as como la causalidad encuentra su mayor protagonismo en las relaciones mrbidas, entre agente y husped, formuladas en los modelos de las enfermedades infecciosas. El nfasis en el riesgo, en cambio, se desarrolla fuertemente con relacin al concepto de enfermedades crnicas. El logro de los dos objetivos sealados ha obligado a la epidemiologa a formular diseos de investigacin de distinto grado de complejidad. Entre estos diseos el estudio experimental es reconocido como el nico capaz de probar causalidad. En cambio una buena aproximacin al riesgo puede obtenerse con los estudios observacionales de casos y controles y, ms rigurosamente desde el punto de vista conceptual, con los estudios de cohorte. Los estudios de cohorte son planteados una vez que se dispone de informacin acerca de eventuales factores asociados al dao a investigar. Por lo tanto, previamente deben haberse recorrido las etapas propias del ciclo de investigacin epidemiolgica. Definicin: Consisten en el seguimiento de una o ms cohortes de individuos sanos que presenta diferentes grados de exposicin a un factor de riesgo en quienes se mide la aparicin de la enfermedad o condicin en estudio. Los estudios de cohorte se clasifican, segn los criterios taxonmicos clsicos, como estudios observacionales, analticos y longitudinales prospectivos. Son observacionales porque el investigador no manipula los sujetos de la investigacin (variables independientes); analticos porque permiten la verificacin de hiptesis de trabajo Finalmente, los estudios de cohorte se basan en un seguimiento en el tiempo de uno o ms grupos humanos que difieren entre s por la presencia de una o ms variable(s) independiente(s). Por esta razn se les denominan estudios prospectivos, concepto incorpora implcitamente el carcter longitudinal de los mismos. Otros estudios longitudinales son

los de casos y controles, sin embargo en stos el sentido de la observacin es retrospectivo. Diseo Los estudios de cohorte tienen un diseo o formato fundamental. Se trata del seguimiento de individuos caracterizados por estar libres del dao en estudio al inicio de la observacin. En estos individuos se observa, a medida que pasa el tiempo, la aparicin de casos de enfermedad (outcome) a lo largo del tiempo segn posean o no estos un atributo (variable independiente o exposicin) que se cree asociado al desenlace (outcome) en estudio. Slo en contadas ocasiones la constitucin de los grupos considera la exposicin como un suceso dicotmico (s/no o expuesto/no-expuesto). Por su estructura y complejidad el investigador aprovecha este diseo para evaluar con mayor detalle el resultado de una exposicin, lo que supera las limitaciones de exposiciones dicotmicas del tipo Expuesto/no expuesto. Lo habitual es que el estudio permita la subdivisin de la cohorte expuesta segn diferentes niveles de exposicin (ejemplo de exposicin : tabaquismo, el que puede ser categorizado en diferentes niveles de consumo o tiempo de exposicin; exposicin laboral a elementos txicos, que pueden categorizarse en magnitud y tiempo de exposicin) Para estos efectos los individuos son agrupados de tal manera que los grupos tengan el mximo de caractersticas similares entre y puedan ser comparables y as difieran, idealmente, slo en la variable independiente en estudio. (Figura 1). Figura 1. Esquema bsico de estudios de cohorte

Lo habitual en un estudio de cohorte es que el investigador sea contemporneo con el inicio del seguimiento de los grupos, vale decir, asista a la agrupacin de los individuos sanos. En este caso se acua el trmino de estudio concurrente. Por el contrario, si el investigador no participa en forma contempornea de la formacin de las cohortes y sta se form en el pasado pero es susceptible de ser seguida en el tiempo, se habla de un estudio no concurrente (Historical cohort studies) (figura 2).

Figura 2. Esquemas de estudios prospectivos no-concurrente y concurrente

Los elementos bsicos de un estudio de cohorte pueden resumirse en el siguiente listado:

Formulacin clara de una hiptesis de trabajo a investigar Identificacin de los grupos a ser estudiados Definicin de la exposicin y de la forma en que sta ser medida Definicin y medicin de las posibles variables confundentes involucradas Definicin de la(s) variable(s) dependiente(s) (outcomes), as como de la forma en que ser(n) medida(s) Anlisis de datos Interpretacin de resultados

Estructura adoptada por los estudios de cohortes Los estudios de cohorte pueden adoptar algunas variaciones en su diseo bsico, dependiendo del nmero de cohortes involucradas y su origen. Se reconocen en general las siguientes variaciones: 1. Cohorte nica (antes y despus): el ejemplo ms citado para ilustrar esta variante lo constituye el estudio de incidencia (casos nuevos) de leucemia linftica aguda en la poblacin Japonesa residente en Hiroshima despus de la explosin nuclear. La frecuencia de casos nuevos se compar con la existente en el mismo grupo de personas antes de ocurrida la explosin y posterior exposicin masiva a radiacin. Como se advierte en el ejemplo, la cohorte nica corresponde a un grupo de individuos que comparten (o compartieron) una misma condicin (exposicin) en los cuales se mide la presencia de una variable dependiente predefinida (outcome). En este caso se compara la incidencia (casos nuevos) de la enfermedad en los mismos individuos antes y despus de ocurrida la exposicin a la variable independiente.

2. Dos cohortes: corresponde al formato clsico ya descrito en el cual se seleccionan dos grupos de individuos sanos que slo difieren en que uno presenta el factor de exposicin (cohorte expuesta) y el otro no lo presenta (cohorte no expuesta). 3. Cohortes mltiples: en este caso se trata de generar mltiples grupos, de individuos sanos, con diferentes grados de exposicin al factor de riesgo. En este caso se compara la incidencia de enfermedad de cada grupo en relacin a una cohorte de control, de preferencia la de menor o con nula exposicin al factor de riesgo. Son tiles en la evaluacin de relaciones de dosis-respuesta. 4. Estudio de casos y controles anidados (nested case control studies). Los estudios de cohorte permiten la identificacin de un pool de sujetos enfermos concluido el periodo de observacin o seguimiento (follow- up). El investigador conoce detalladamente las caractersticas ms relevantes de este grupo de personas en cuanto a eventuales exposiciones y otras covariables. Aprovechando este hecho, es posible constituir un esquema de diseo de casos y controles seleccionando aleatoriamente controles entre el grupo de sujetos no afectados despus del periodo de seguimiento (Figura 3). Tiene especial aplicacin en aquellas situaciones en que los procedimientos diagnsticos para detectar casos son de elevado costo, en particular en el estudio de enfermedades ocupacionales. Este diseo hbrido contribuye al control de sesgos, particularmente los vinculados con medicin, problema frecuente de los estudios de caso y controles. Figura 3. Esquema de un estudio de casos y controles anidados (nested case control studies)

Principales usos de los estudios de cohorte

Ensayar hiptesis de causalidad y de riesgo: los estudios de cohorte son, entre los diseos observacionales, los que proveen la ms rigurosa informacin en favor de la causalidad y del riesgo. Como ya se ha mencionado, la certeza absoluta del proceso causal slo es capaz de proporcionarla el diseo experimental. Tienen la ventaja adicional de seguir el mismo sentido de la lgica del pensamiento clnico (la exposicin precede al desenlace).

Medir la incidencia de una enfermedad o condicin: uno de los productos de mayor inters en un estudio de cohorte es la obtencin de tasas de incidencia de la enfermedad o condicin en estudio La tasa de incidencia de una enfermedad corresponde al total de casos nuevos de enfermedad que se presentan en un grupo de individuos en un perodo de tiempo determinado. Dado que una condicin indispensable en estos diseos es que las cohortes estn constituidas por individuos sanos, en la prctica un estudio de esta naturaleza permite medir tres tipos de tasas de incidencia : tasa de incidencia de la enfermedad para la cohorte expuesta al factor de riesgo, para la cohorte no expuesta y para ambos grupos en conjunto. Permiten la cuantificacin del riesgo: la relacin entre tasa de incidencia de sujetos expuestos con relacin a la de los no expuestos da origen al llamado riego relativo que permite establecer la magnitud de riesgo asociado a la exposicin analizada. Estudiar la historia natural de la enfermedad: los estudios de cohorte permiten realizar un seguimiento de individuos sanos con criterios y mtodos diagnsticos estandarizados. De sta manera es posible reconocer precozmente los elementos caractersticos de una enfermedad, as como tambin factores asociados a sus etapas ms tempranas. Explorar el efecto de exposiciones de baja frecuencia poblacional: en el campo de enfermedades ocupacionales, es posible observar el comportamiento de cohortes de sujetas sometidos a exposiciones de rara ocurrencia en la poblacin general. Estudiar mas de una consecuencia para la salud derivado de exposiciones: en un estudio de cohorte el investigador puede definir mas de un outcome de inters. Por ejemplo, en la determinacin del efecto de un factor de riesgo se puede emplear medidas de incidencia o de mortalidad. En estudios prospectivos destinados a evaluar el rol de parmetros antropomtricos al nacer y asma bronquial, pueden utilizarse diferentes formas (fenotipos) para evaluar dicho outcome (sibilancias, sibilancias nocturnas, valores espiromtricos o combinaciones entre stos).

Algunas limitaciones propias de estos diseos

No prueban necesariamente causalidad (recordar que la exposicin no es asignada aleatoriamente en la(s) cohorte(s) estudiadas). Pueden requerir de un largo perodo de seguimiento de la(s) cohorte(s). Esto conspira contra la integridad del estudio pues durante el seguimiento individuos pueden perderse y/o puede alterarse su condicin de exposicin (el sujeto que no fumaba al inicio del seguimiento, comenz a hacerlo posteriormente). Tienen utilidad limitada en el estudio de enfermedades de baja prevalencia o de prolongado perodo de incubacin pues el seguimiento debe ser ms prolongado. Son generalmente estudios de mayor complejidad (en cuanto a diseo, costo y anlisis) comparados con otros estudios analticos. Pueden ser negativamente afectados por la prdida de sujetos en el seguimiento. Adems de la reduccin en la potencia del estudio, si la prdida de sujetos afecta heterogneamente a las cohortes, puede generarse sesgo de seleccin. Pueden ser afectados por otras exposiciones, eventualmente no consideradas en el diseo que puedan influir en un mayor o menor riesgo de presentacin del desenlace u outcome.

Medidas a las que dan origen los estudios de cohorte Un estudio de cohorte permite obtener informacin sobre incidencia y a partir de sta, indicadores de riesgos absoluto y relativo. Tipos de cohorte Se denomina cohorte cerrada a aquella cuyos miembros son reclutados en el mismo periodo de tiempo y a la cual no ingresan personas durante el periodo de seguimiento. En consecuencia, en esta modalidad el total de miembros de la cohorte tiene perodos de seguimiento que comienzan al mismo tiempo. Cohorte abierta o dinmica es aquella en la cual sus integrantes pueden ingresar a seguimiento en diferente momento durante el periodo que este dure. Por tanto, los miembros de esta cohorte pueden tener tiempos de exposicin heterogneos. Incidencia El seguimiento de individuos sanos por un perodo determinado de tiempo permite medir el numero de casos de una enfermedad que aparecen en dicho perodo. Esta cifra constituye la tasa de incidencia de la enfermedad en estudio que puede ser medida para la cohorte expuesta (Ti exp), la no expuesta (Ti no exp) y para ambas en conjunto (Ti.). La incidencia acumulada se calcula considerando todos los sujetos que presentaron el out come en estudio independientemente del momento en el cual lo presentaron (cumulative risk). Su clculo aplica cuando se trate de una cohorte cerrada. Para el caso particular de un diseo de cohorte en que se permita eliminar o ingresar individuos a las cohortes despus de haber iniciado el seguimiento (cohortes abiertas) seguimiento), se prefiere el trmino densidad de incidencia. (incidence rate) La densidad de incidencia suma todos los tiempos con que efectivamente contribuyeron los individuos estudiados. El indicador se construye dividiendo el total de enfermos encontrados a lo largo del estudio por el total del tiempo de seguimiento (tiempo -persona) y amplificando segn corresponda. Riesgo El clculo de incidencia de la enfermedad en expuestos y no expuestos permite evaluar riesgo asociado a la condicin de exposicin. La relacin matemtica que se establezca entre estas dos medidas permite el clculo de a lo menos seis expresiones de riesgo:

Riesgo Relativo (en la literatura anglosajona el trmino Risk Ratio corresponde al clculo utilizando incidencia acumulada) El trmino Rate ratio se utiliza cuando se utiliza densidad de incidencia en el clculo, Riesgo Atribuible, Riesgo Atribuible Porcentual (fraccin etiolgica) Riesgo Atribuible Poblacional. Riesgo Atribuible Poblacional Porcentual

Para explicar el sentido de cada una de estas medidas se puede recurrir a la tabla tetracrica o de doble entrada, en este caso, utilizando incidencia acumulada como medida de riesgo: expuestos no expuestos enfermos sanos A B C D A+C B+D A+B C+D A+B+C+D

Observe que en este diseo el sentido de lectura de esta tabla de 2 x 2 es horizontal (filas), a diferencia del diseo de casos y controles, que en este caso sera vertical (columnas). Se debe notar que a diferencia de los estudios de caso y controles, el investigador fija el total de ambas filas, (A + B) y (C + D) respectivamente)

Celda A: expuestos que desarrollan la enfermedad (outcome positivo) Celda B: expuestos que no desarrollan la enfermedad (outcome negativo) Celda C: no expuestos que desarrollan la enfermedad (outcome positivo) Celda D: no expuestos que no desarrollan la enfermedad (outcome negativo)

- Tasa de incidencia en expuestos: Casos nuevos detectados en el seguimiento en la cohorte de personas expuestas. T I Exp = A / A + B - Tasa de incidencia en no expuestos. Corresponde al cuociente entre el total de casos detectado en relacin en la cohorte no expuesta a. factor. T I No Exp = C / C + D - Riesgo Relativo: Es el cuociente entre la tasa de incidencia de la enfermedad en expuestos y la incidencia en no expuestos. Permite conocer la magnitud de riesgo o proteccin asociada a la exposicin estudiada. Carece de unidades de medida. RR= (A /A+B) /(C /C+D ) Clculo del Intervalo de confianza para el valor del Riesgo Relativo:

- Riesgo Atribuible (RA): Es la diferencia aritmtica entre la incidencia de la enfermedad en expuestos y la incidencia en no expuestos. Expresa la magnitud de la tasa de incidencia en los expuestos que es atribuible slo al factor en estudio. Tiene unidades de medidas.

RA = ( A / A +B ) - ( C / C + D ) - Riesgo Atribuible Porcentual o fraccin etiolgica:(RA%): es el cuociente entre el Riesgo Atribuible y la incidencia de la enfermedad en expuestos, amplificado por 100. Expresa el porcentaje que representa el Riesgo Atribuible respecto de la incidencia de enfermedad en expuestos. RA% ={ ( A / A+B ) - ( C / C+D )] / ( A / A+B ) X 100 O bien: RA% = RA / ( A/ A+B) - Riesgo Atribuible Poblacional (RAP): es la diferencia aritmtica entre la incidencia de la enfermedad en la poblacin general y la incidencia en la poblacin no expuesta al factor de riesgo. Expresa el valor terico de incidencia imputable al factor de riesgo en la poblacin. R.A.P.= ( A+C / A+B+C+D ) - ( C / C+D ) - Riesgo Atribuible Poblacional Porcentual: Es el cuociente entre el Riesgo Atribuible Poblacional (RAP) y la incidencia de la enfermedad en la poblacin total, amplificado por 100. Expresa el porcentaje que representa el Riesgo Atribuible Poblacional respecto de la incidencia de la enfermedad en el total de individuos. RAP%=[ ( A + C / A+B+C+D ) - ( C / C+D )] / [(A+C / A+B+C+D) ] X 100 Ejemplo: Un Estudio de cohorte diseado para estudiar en 200 sujetos el riesgo de desarrollo de cncer del pulmn segun el hbito de fumar de ellos, arroj los siguientes resultados despus del seguimiento: cncer 20 5 25 sanos 80 95 175

Exposicin + Exposicin -

100 100 200

De acuerdo a estos valores se obtienen los siguientes resultados: Riesgo Relativo=( 20/100)/(5/100) = 4

Riesgo atribuible = (20/100) - (5/100) = 15 casos por cada 100 personas

 Riesgo Atribuible porcentual (RA%) RA% =[ (20/100) - (5/100)] / (20/100) = 0,75 (75%)

Riesgo Atribuible Poblacional (RAP) RA = (25/200) - (5/100) = 0,075 Riesgo atribuible poblacional porcentual (RAP%) RAP% = [(25/200) - (5/100)] / (25/100)= 0,60 (60%)

Si se utiliza en el seguimiento de los individuos el concepto de tiempo-persona, se puede calcular densidad de incidencia para los grupos expuestos y no expuestos respectivamente. La estructura de la tabla tetracrica adopta una forma diferente a la del caso de incidencia acumulada. Casos Total tiempo-persona seguimiento Exposicin +A T1 Exposicin - B T2 En este caso el clculo de densidad de incidencia corresponde a: Densidad de incidencia en expuestos = a/ T1 Densidad de incidencia en no expuestos = b/ T2 Rate Ratio = (a/T1 )/ (b/T2) Otra forma de presentar los resultados de un estudio de cohortes es mediante la utilizacin de la razn de mortalidad estandarizada (RME). La RME compara numero de casos o de muertes por enfermedad con una poblacin de referencia o estndar y representa la razn entre el numero de casos observados respecto del numero de casos esperados de tener la poblacin estudiada el mismo riesgo de morbilidad o mortalidad de la poblacin de referencia. A modo de ejemplo, en el siguiente hipottico ejemplo se tiene la informacin acerca de las tasas de incidencia, medidas en tiempo-persona de trabajadores expuestos a un determinado agente ambiental, segun tres categoras de edad: Tabla 1. Casos observados despus de un periodo t de seguimiento en trabajadores varones, segun grupo de edad Grupos de edad 30 a 39 40 a 49 Muertes observadas 6 12 Aos-persona de seguimiento 10,000 10,000

50 a 59 Total

35 53

10,000

Si se utiliza una poblacin de referencia, por ejemplo, proveniente de la poblacin general, de la cual se conoce las tasas de incidencia, es posible estimar el numero esperado de muertes en la poblacin estudiada (Tabla 2) Tabla 2. Casos esperados de enfermedad de acuerdo a tasas de incidencia de poblacin de referencia, segn grupo de edad
Muertes observadas (A) Aos-persona de seguimiento (B) 10,000 10,000 10,000 Tasa mortalidad poblacin ref ( 10 ) (C) 0,5 1,0 2,5 Muertes esperadas (C x B)/1000

Grupos de edad

30 a 39
40 a 49 50 a 59 Total

6 12 35 53

5 10 25 40

Para este ejemplo, la RME corresponder a: RME = (53 /40)x 100 = 132,5

En este caso, en comparacin con la poblacin de referencia, la poblacin estudiada presenta un exceso de riesgo de 32,5%, controlado el efecto de la edad en esta comparacin