Fcos Antitromboticos

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ESTADO ACTUAL DE LOS FRMACOS ANTITROMBTICOS
J. Granero, JM. Soler, JA. Ruiz y M. Llabrs
Introduccin
El embolismo pulmonar (TEP) sigue siendo una de las primeras causas de muerte despus de determinada ciruga ortopdica. Su frecuencia vara entre el 0,3 y el 1,7% en pacientes sometidos a ciruga electiva de cadera y entre el 4 y el 7% en pacientes operados de fractura de cadera. Por este motivo, el objetivo de toda profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) ser, a corto plazo, la reduccin del riesgo de embolia pulmonar (que puede ser fatal) y, a largo plazo, la del sndrome post-flebtico, un proceso crnico que puede cursar con ulceraciones cutneas e insuficiencia venosa, ambas muy molestas para el enfermo. La profilaxis primaria ideal debera ser efectiva y segura, especialmente respecto a las complicaciones hemorrgicas, libre de efectos locales clnicamente significativos y ser bien aceptada por el enfermo, la enfermera y el mdico. Adems, debera ser fcil de administrar, no necesitar monitorizacin y ser costeefectiva, demostrando que la prevencin primaria de la TVP salva vidas y resulta al fin barata (Tabla 1). Todava no se ha conseguido el antitrombtico ideal, pero los nuevos frmacos que se van introduciendo van camino de serlo. Es muy importante que los nuevos antitrombticos eliminen o minimizen el riesgo hemorrgico y las interacciones con sistemas defensivos como el Factor plaquetario 4 (FP4), que produce la temible trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La incidencia de estas complicaciones ha disminuido mucho con las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)1,2 pero parece ser que los nuevos antitrombticos de sntesis las disminuyen todava ms, al menos la trombocitopenia inducida.
TABLA 1. Criterios del antitrombtico ideal. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Efectivo por va oral y/o parenteral Inicio rpido de accin Cesacin rpida de su efecto Ausencia de toxicidad Mnimos efectos secundarios Que no tenga accin acumulativa Que tenga un efecto predecible en funcin de la dosis 8. Que no necesite monitorizacin 9. Que tenga antdoto 10. Que no interfiera con la anestesia espinal 11. Que sea barato Modificado de Bergqvist D. (1997)3
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ACTUALIZACIN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBLICA VENOSA
La bsqueda del antitrombtico ideal est detrs del gran empuje de la investigacin bsica en este campo en el momento actual, y constituye una tendencia clara de la tromboprofilaxis en un futuro muy inmediato (Tabla 2). Un problema de la investigacin con nuevos frmacos antitrombticos para prevenir el TEP, lo constituye el hecho de que deben compararse con alguno de los ya establecidos como efectivos, especialmente con las HBPM, porque no resulta tico hacer grupos control sin tratamiento o con placebo, lo que lleva a necesitar un nmero muy importante de enfermos y a disear ensayos clnicos muy extensos, largos y costosos.
Adems, el diagnstico debe hacerse todava por flebografa, aunque se estn introduciendo cada vez ms en los estudios de valoracin de frmacos el screening diagnstico por EcoDoppler o por Resonancia Magntica Nuclear y a pesar de que la TVP asintomtica (flebogrfica) sea cada vez ms considerada como clnicamente poco significativa4 pero paso previo necesario, puesto que es evidente que sin TVP no hay embolia pulmonar y, por tanto, la disminucin de la frecuencia de aqulla debe implicar necesariamente la disminucin en la frecuencia de sta. En el captulo que ahora se inicia, vamos a desarrollar la que sera una clasificacin actual de los frmacos antitrombticos (Tabla 3), tanto los que estn ya en el mercado como los que estn todava en fases diversas de su experimentacin, con una breve descripcin de las estrategias que los justifican y de sus propios mecanismos de actuacin. Como se observa en la Tabla 3 y se explicar ms adelante, esta clasificacin podra resumirse en frmacos inhibidores de la trombina (indirectos y directos), frmacos inhibidores del Factor Xa (tambin directos e indirectos), inhibidores de otros factores de la coagulacin, aceleradores de las vas anticoagulantes endgenas y frmacos moduladores de la actividad fibrinoltica. Para entender sus respectivos mecanismos de accin, expondremos de forma clara y resumida los diferentes pasos de la cascada de la coagulacin y sus mecanismos reguladores, sin lo cual no es posible entender los objetivos especficos de los nuevos frmacos de diseo.
TABLA 2. Tendencias de la tromboprofilaxis.
1. 2.
3. 4. 5. 6. 7.
8. 9.
Mejorar la valoracin de los riesgos prequirrgicos Incrementar la eficacia y la seguridad con nuevos frmacos antitrombticos de sntesis qumica, tecnologa recombinante o anticuerpos monoclonales Fomentar el uso combinado de mtodos mecnicos y mtodos farmacolgicos Fomentar la anestesia regional Mantener la profilaxis despus del alta y en pacientes ambulatorios Eliminar la necesidad de monitorizacin y control Identificar y tratar mejor los pacientes de alto riesgo usando modelos de estratificacin del riesgo Reconocer o descubrir los pacientes afectos de trombofilia congnita o adquirida Buscar frmacos sintticos con una mayor especificidad de accin
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TABLA 3. Clasificacin actual de los antitrombticos. 1. 2. Dicumarnicos Inhibidores indirectos de la trombina - HNF - HBPM - Dermatn sulfato - Heparinoides Inhibidores directos de la trombina - Pptidos de origen natural: Hirudina y derivados. - Agentes obtenidos por sntesis qumica: ARGATROBAN, MELAGATRN, H 376/95, L372/460 etc. Inhibidores del Factor Xa - Directos: Pptidos naturales (TAP, Antistatin) o sintticos (DX-9065AYM-60828, SR- 549) - Indirectos: Fondaparinux sdico Inhibidores de otros factores de la coagulacin - Del Factor IXa - Del complejo Factor VIIa/ Factor Tisular (TFPI, NAP c2) Aceleradores de las vas anticoagulantes endgenas - Derivados de la protena C activada - Trombomodulina soluble Moduladores de la actividad fibrinoltica - Inhibidores del PAI-1 - Inhibidores de la procarboxipeptidasa B - Inhibidores del Factor XIIIa
que activa tanto al Factor IX como al Factor X, lo que lleva a la generacin de Factor IX activado (Factor IXa) y Factor X activado (Factor Xa). El Factor IX activado se produce tambin por la activacin del llamado sistema intrnseco de la coagulacin, iniciado por la activacin del Factor XII (Factor XIIa). Como se observa en la Figura 1, el Factor IXa se une al Factor VIIIa y a los fosfolpidos de membrana (PL) para, en presencia de Calcio, formar otro complejo (llamado Tenasa intrnseca) que activa tambin el Factor X. A su vez, por activacin retrgrada del Factor VII, el Factor X activado amplifica la iniciacin de la coagulacin. Vemos que, tanto por la va extrnseca como por la va intrnseca, se produce Factor Xa, que ser el elemento clave en la propagacin de la coagulacin. En efecto, como se indica en el esquema (Figura 1), el Factor Xa se une al Factor Va en las superficies de membrana para, otra vez en presencia de Calcio, formar otro complejo, el Complejo protrombinasa, y es a travs de este complejo que el Factor Xa activa la protrombina (Factor II) y la convierte en trombina (Factor IIa), el enzima clave para convertir el fibringeno en fibrina, que primero es soluble y que despus, por la accin estabilizadoras del Factor XIIIa, se convierte en la red de fibrina que formar el cogulo. La trombina, como se repetir ms adelante, amplifica su propia generacin por activacin retrgrada del Factor V y del Factor VIII, cofactores en los complejos protrombinasa y tenasa intrnseca respectivamente,
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3.
4.
5.
6.
7.
La cascada de la coagulacin La coagulacin es iniciada por el Factor Tisular (TF), que procede de las clulas no vasculares de los tejidos que se lesionan, por ejemplo, en una intervencin quirrgica (va extrnseca). Este TF se une al Factor VIIa plasmtico y, en presencia de Calcio, forma un complejo (el Complejo TF / VIIa)
FIGURA 1. Cascada de la coagulacin. SISTEMA INTRNSECO XII XI IX XIIa XIa IXa VIIIa Ca++ PL Xa X HBPM IIa XIIIa FONDAPARINUX SISTEMA EXTRNSECO
Factor Tisular VIIa Ca++
VII
Xa Va Ca++ PL II
Fibringeno
Fibrina soluble
Fibrina (cogulo)
pero puede activar tambin el Factor XIa, lo que lleva a su vez a generar ms Factor Xa y, por tanto, indirectamente ms trombina. Esto explica, como veremos, buena parte de la accin de las heparinas y el que se haya utilizado tanto el Factor Xa como la trombina como dianas teraputicas en el diseo de nuevos frmacos antitrombticos. Regulacin de la coagulacin La coagulacin viene regulada a varios niveles5: 1) Sistema heparina / antitrombina. 2) Complejo Factor tisular / Factor VIIa. 3) Protena C activada. 4) Sistema fibrinoltico.
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Estas vas de regulacin de la coagulacin son interesantes de conocer porque algunas de las nuevas estrategias anticoagulantes van dirigidas a mejorar anticoagulantes endgenos, como la Antitrombina (AT III) o el Inhibidor de la va del Factor tisular (TFPI), o bien a incrementar los mecanismos fisiolgicos de la fibrinlisis.
Regulacin a nivel del sistema heparina / antitrombina
La Antitrombina III (AT III) es un inhibidor fisiolgico de la coagulacin que inhibe la trombina, el Factor Xa y otros factores activados de la coagulacin, pero estas reacciones son muy lentas y slo se incrementan en presencia de heparina. La heparina se une a la AT III
mediante la secuencia de un pentasacrido que constituye el nuevo frmaco antitrombtico Fondaparinux, capaz de provocar un cambio conformacional en la molcula de AT III que incrementa unas mil veces su capacidad inhibitoria.
Regulacin a nivel del Complejo Factor tisular / Factor VIIa
un potente activador de la Protena C, una protena vitamina K-dependiente. La Protena C activada sirve como anticoagulante por degradacin proteoltica del Factor Va y del Factor VIIIa, es decir, bloqueando la generacin de trombina. Esta reaccin tiene lugar en las superficies de membrana y la Protena S (otra protena vitamina Kdependiente) hace de co-factor7.
Regulacin a nivel del sistema fibrinoltico
La fibrinlisis se inicia por los activadores del plasmingeno, que convierten el plasmingeno en plasmina, un enzima ltico que degrada la fibrina en productos de degradacin solubles para restaurar, as, el flujo sanguneo. La activacin intravascular del plasmingeno est mediatizada por el llamado t-PA (Tissue-type plasminogen activator), sinDe todas maneras, este mecanismo tetizado por las clulas endoteliales. inhibe tan slo la va extrnseca, y la coagulacin puede activarse igual va El sistema fibrinoltico se regula a Factor XI, activado por la trombina en dos niveles8: por los inhibidores del actipresencia de plaquetas. Activando el vador del plasmingeno, especialmente Factor IX, un componente esencial de el conocido como tipo 1 o PAI-1 la tenasa intrnseca, el Factor XIa activa (endothelial cell-derived type 1 plasminola generacin del suficiente Factor Xa gen activator inhibitor), que bloquea el como para propagar la coagulacin, t-PA, y por la alfa 2-antiplasmina, que por lo que aquel mecanismo no resulta inhibe la plasmina libre pero no tanto del todo eficiente. la plasmina unida a la fibrina.
Regulacin a nivel de la Protena C activada
La inhibicin de dicho complejo la efecta el Inhibidor de la va del Factor tisular (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor)6, la mayor parte del cual est fijado al endotelio. Este inhibidor TFPI acta en dos etapas: primero inactiva el Factor Xa y despus, en un segundo paso, el complejo TFPI/ Factor Xa inactiva el Factor VIIa en el complejo Factor tisular/ Factor VIIa.
Adems de por la Antitrombina, la trombina es inhibida por la unin con la trombomodulina, un receptor de la trombina que se encuentra en el endotelio. Una vez unida a la trombomodulina, la trombina sufre un cambio conformacional en su locus activo que la convierte de un enzima procoagulante a
Recientemente se ha descubierto una procarboxipeptidasa B, puente entre la coagulacin y la fibrinlisis, y activada por el complejo trombina/ trombomodulina, que es la llamada TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), que es un enzima que atena la fibrinlisis disminuyendo el plasmingeno y la plasmina unidos a la fibrina, retardando as el proceso ltico.
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Frmacos antitrombticos y frmacos anticoagulantes Es importante distinguir entre frmacos que producen un efecto antitrombtico, frmacos que producen un afecto anticoagulante y frmacos que, como la heparina, tienen ambas acciones. Aunque la distincin conceptual no es fcil, ciertas diferencias nos ayudarn a comprender su diferente mecanismo de accin: La accin antitrombtica es un fenmeno in vivo, mientras que los anticoagulantes pueden valorarse in vitro porque la sangre no coagula como en condiciones normales. El efecto anticoagulante de un frmaco se debe principalmente a sus efectos plasmticos, mientras que la accin antitrombtica se puede deber a efectos sobre los procesos plasmticos pero tambin celulares, que comprenden a las clulas endoteliales y a las plaquetas. Los anticoagulantes (heparina, hirudina etc) producen sobre todo una accin inhibidora, directa o indirecta, sobre la trombina, mientras que los antitrombticos (como el fondaparinux) provocan una inhibicin de la generacin de trombina o de otros procesos (como la aspirina, dextrano, heparn sulfato etc). El tiempo de coagulacin de la sangre (medible por el TTPA) se prolonga con los anticoagulantes, mientras que los antitrombticos no tienen efecto significativo sobre las pruebas de coagulacin de sangre total.
Limitaciones de los tratamientos actuales A pesar de que la incidencia de fenmenos tromboemblicos ha disminuido drsticamente en los ltimos aos, especialmente debido a la anestesia regional y a la mejora de los cuidados pre- y post-quirrgicos ms que a la introduccin de nuevos frmacos, todava se mantienen cifras muy altas de trombosis despus de una ciruga ortopdica, a pesar de una correcta profilaxis. En la Tabla 4 puede observarse como, incluso con las HBPM, no se consigue disminuir la incidencia de TVP por debajo del 12%. Y es que los antitrombticos que tenamos hasta ahora, a pesar de su indudable inters, tienen tambin una serie de limitaciones y de inconvenientes relacionados: Con su forma de administracin. Con su eficacia limitada en ciertas situaciones y patologas. Con los riesgos asociados a su utilizacin. Con su facilidad de uso y necesidad de ajuste y control analtico. Con su interaccin con otros frmacos, con alimentos o con protenas plasmticas. Con su coste, generalmente elevado.
TABLA 4. Porcentaje de fallos de profilaxis. HNF WARFARINA HBPM 12% 32%
PTC 24% 19% PTR 34% 47% ___________________ Segn Nicolaides (1997)148
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Por este motivo, una de las priori- Estimula las clulas endoteliales a dades de la tromboprofilaxis actual es liberar factores de crecimiento, citola de encontrar nuevos frmacos, ms quinas y agentes vasoactivos. efectivos y ms seguros, especialmente Es mitognica para las clulas musen pacientes y situaciones de alto culares lisas de la pared vascular y riesgo como los que se ven en nuestra quimiotctica para los leucocitos. especialidad. A la descripcin de la bsqueda de estos frmacos vamos a Si la trombina juega un papel central dedicarnos a continuacin. en la gnesis de la trombosis, la terapia antitrombtica, con inhibicin de la trombina, ser una de las ms adecuadas La inhibicin de la trombina para la prevencin y el tratamiento de las enfermedades tromboemblicas. La trombina (Factor IIa) juega un papel Varios agentes tienen este efecto potencentral en la patogenia de la trombosis cial, bien limitando la generacin de puesto que acta, por un lado, activando trombina, bien inactivndola directala agregacin plaquetaria y, por otro, mente. Los dicumarnicos inhiben indiconvirtiendo el fibringeno soluble en rectamente la generacin de trombina monmeros de fibrina solubles primero limitando la formacin de factores de la pero que, por la accin del Factor XIIIa, coagulacin vitamina K-dependientes. tambin activado por la trombina, se La heparina no fraccionada (HNF) y las transforman en los polmeros de fibrina HBPM inhiben tanto la formacin de insolubles que constituyen el cogulo trombina como su actividad. La hirusanguneo10. La generacin de trombina, dina y otros inhibidores de la trombina pues, es el principal mecanismo patoge- inhiben directamente la actividad del ntico implicado en el desarrollo de la enzima. Como veremos ms adelante, trombosis, y a su inhibicin se han diri- tambin los inhibidores del Factor Xa, gido la mayora de esfuerzos para conse- la Protena C activada y el TFPI inhiguir frmacos antitrombticos eficaces. ben secundariamente la formacin de Aparte de convertir el fibringeno en trombina. fibrina, la trombina tiene otras importantes acciones en la coagulacin11: A efectos expositivos y de clasificacin, vamos a estudiar primero, en este Activa los Factores V y VIII, lo que captulo, los dicumarnicos, luego los ejerce un positivo feedback sobre la agentes que inactivan la trombina acticoagulacin a travs del complejo vando los inhibidores naturales sanguprotrombinasa. neos AT III y Heparina-Cofactor II Activa el Factor XIII que, como (inhibidores indirectos de la trombina) y se ha dicho, estabiliza el trombo finalmente los que actan directaal promover los enlaces cruzados mente sobre la enzima, con independe la fibrina. dencia de la accin inhibitoria de los Es el ms potente activador fisiol- cofactores endgenos mencionados gico de las plaquetas, especialmente (inhibidores directos de la trombina) (Tabla 5). despus de la lesin vascular.
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Dicumarnicos
Los anticoagulantes orales, derivados de la 4-hidroxi-cumarina, previenen la generacin de trombina a base de reducir las concentraciones de protrombina (Factor II) y de los dems factores de la coagulacin vitamina K-dependientes, es decir, son antagonistas de la vitamina K. Los ms conocidos son el dicumarol, el acenocumarol (Sintrom) y la warfarina, esta ltima el mtodo de profilaxis ms utilizado en los Estados Unidos pero no en los pases europeos, probablemente por el temor a las complicaciones hemorrgicas. Los dicumarnicos, aunque indudablemente efectivos (especialmente cuando se inicia el tratamiento unos das antes de la ciruga, consiguiendo un INR cercano a 1,5 el da de la intervencin y se mantiene al menos tres semanas), tienen, a nuestro entender, muchas limitaciones e inconvenientes:
TABLA 5.
Tienen un comienzo de accin muy tardo. Su ventana teraputica es muy estrecha, por lo que necesitan una monitorizacin exquisita para que sean eficaces y no presenten complicaciones hemorrgicas. Tienen una relacin dosis-respuesta muy variable, de la que no se conoce su causa pero que se cree tendra relacin con la variabilidad en la afinidad de la warfarina por su receptor heptico, por cambios en el contenido de vitamina K en la dieta, por fluctuaciones en la biodisponibilidad, por uso concomitante de frmacos con los que interactan, por ajuste inapropiado de la dosis o por mal cumplimiento teraputico del enfermo12. Es difcil anular su efecto en caso de que se precise realizar una nueva ciruga urgente, porque tambin tardan das en revertirse.
INHIBIDORES DE LA TROMBINA INDIRECTOS ANTITROMBINA III DEPENDIENTES HEPARINA COFACTOR II DEPENDIENTES DIRECTOS
HEPARINA HEP. BAJO PESO MOLECULAR
DERMATN SULFATO
HIRUDINA HIRUGEN HIRULOG PPACK ARGATROBAN MELAGATRN DNA-APTMEROS
HEPARINOIDES
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detalle en sus propiedades fsicoqumicas y biolgicas por falta de desarrollo tcnico adecuado. Desde el punto de vista qumico, es una mezcla heterognea de cadenas de polisacridos sulfatados de distinto peso molecular (entre 2000 y 40.000 daltons, con una media de A pesar de todo, con los dicumar- 15.000-18.000) que se encuentra en los nicos se ha conseguido disminuir la mastocitos de diversos rganos animales incidencia de TVP hasta alrededor de de los que todava se extrae, particularun 20 % en ciruga ortopdica mayor. mente del hgado, pulmn y, sobre todo, intestino del cerdo y de la vaca. Se presenta en forma de sal sdica (para uso Inhibidores indirectos de la intravenoso) o sal clcica (para uso subTrombina cutneo), y su perodo de accin es relativamente corto (8-12 horas). La HNF y las HBPM son los inhibidores indirectos de la trombina ms Mecanismo de accin conocidos y utilizados. Actan bloqueando tanto la formacin de trom- El mecanismo por el que acta la hepabina como la propia actividad de la rina permaneci desconocido hasta la trombina potenciando la accin de la identificacin, en los aos 70, del cofacAT III, el potente inhibidor fisiolgico tor plasmtico que necesita, la que, hemos dicho, inactiva la trom- Antitrombina III (AT III). La AT III de bina, el Factor Xa y otros factores acti- la especie humana es una protena de vados13. En cambio, el dermatn sul- 432 aminocidos que constituye un fato, activando exclusivamente la inhibidor natural de varios factores de la Heparina-Cofactor II (un inhibidor coagulacin. Su potencia aumenta especfico de la trombina), inhibe tan extraordinariamente en presencia de slo la actividad de la trombina. heparina, hacindose 1.200 veces ms activa frente al Factor Xa, 2.000 veces ms activa frente a la trombina y 10.000 veces ms activa en la inhibicin del Heparina Factor IXa. Estudios recientes han mosLa heparina fue descubierta en 1.916 trado cmo el centro activo serina de la por McLean, pero no fue utilizada trombina y otros enzimas de la coagulaen la prevencin de la TVP hasta 20 cin son inhibidos por un centro reacaos despus. Pertenece al grupo de tivo arginina de la molcula de AT III, y los glicosaminoglicanos (heparina, que la heparina se une al centro lisina de heparn sulfato, condroitn sulfato, la AT III produciendo un cambio condermatn sulfato, cido hialurnico formacional en el centro reactivo argiy keratn sulfato), que son polisac- nina que convierte la AT III de un inhiridos aninicos que hasta hace poco bidor lento de la trombina a un rpido no han podido ser estudiados con inhibidor de sta y del Factor Xa.
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Estn contraindicados en determinadas situaciones de riesgo de sangrado, como la ciruga reciente, el AVC de menos de tres meses de evolucin, el ulcus gastro-duodenal o la neurociruga.
Posteriormente a la identificacin de la AT III, se descubri que no todas las molculas de heparina eran capaces de unirse a ella y de activarla, sino que habra unas fracciones de alta afinidad y unas fracciones de baja afinidad, y slo las primeras tendran actividad anticoagulante. Aproximadamente un tercio de la dosis administrada de heparina se une a la AT III y tiene efecto anticoagulante; los dos tercios restantes tienen poca actividad anticoagulante a las dosis teraputicas, pero a dosis mayores tanto las fracciones de alta afinidad como las de baja afinidad catalizan el efecto antitrombina de una segunda protena plasmtica inhibidora, la Heparina-Cofactor II.
conformacional que la hace aumentar dramticamente su afinidad por el Factor Xa14. Este pentasacrido se ha conseguido sintetizar y se ha manifestado como un extraordinario antitrombtico conocido como Fondaparinux y que describiremos despus.
El complejo heparina / AT III inactiva un gran nmero de enzimas de la coagulacin, incluyendo la trombina (Factor IIa), los Factores Xa, IXa, XIa y XIIa. La trombina y el Factor Xa son ms sensibles a la inhibicin del complejo heparina / AT, siendo la primera 10 veces ms sensible a esta inhibicin que el segundo15. Por esto se dice que la heparina es fundamentalmente un inhibidor indirecto de la trombina, Por cromatografa se vio que la porque depende de la AT III. accin anticoagulante de las fracciones de alta afinidad depende del peso Las molculas de heparina deben molecular, y que las cadenas cortas contener un mnimo de 18 sacridos podan inhibir preferentemente el para unirse simultneamente a la Factor Xa. Esto llev al desarrollo de trombina y a la AT III, cinco correslas HBPM y a la observacin de que las pondientes al pentasacrido y 13 preparaciones de heparina con una unidades adicionales de sacrido para relacin anti-Factor Xa / anti-Factor inhibir eficientemente a la trombina. IIa elevada (considerando la de la HNF En cambio, los fragmentos de hepacomo 1) eran unos agentes antitrom- rina de alta afinidad que slo contiebticos ms efectivos, como se con- nen el pentasacrido slo catalizan la firm en los ensayos clnicos. inhibicin del Factor Xa por la AT III. Por esto, el Fondaparinux se conInvestigando la potencia antitromb- sidera un inhibidor indirecto del tica de productos con mayor actividad Factor Xa, porque sigue necesitando anti-Xa, se fueron aislando los fragmen- a la AT III. Es decir, que la inhibitos ms cortos capeces de catalizar la reaccin de la trombina por parte de la cin AT III-Factor Xa, y se dilucid su heparina necesita que sta se una a la estructura qumica. Poco tard en verse AT III a travs del pentasacrido y que sta era la nica secuencia responsa- otros 13 sacridos adicionales, mienble del reconocimiento y la unin de la tras que la inhibicin del Factor Xa heparina con la AT III. Esta secuencia es slo necesita la unin de la heparina un pentasacrido que, como veremos, se con la AT III a travs de un nico une a la AT III y le induce un cambio pentasacrido16 (Figura 2).
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FIGURA 2. Inhibicin de la Trombina y del Factor Xa.
AT-III
IIa TROMBINA
AT-III
Xa
13
Inactivando la trombina, la heparina no slo previene la formacin de fibrina, sino que tambin inhibe la activacin, inducida por la trombina, del Factor V y del Factor VIII, elementos fundamentales, como hemos visto, del Complejo protrombinasa y de la Tenasa intrnseca respectivamente, y, por tanto, de la propia generacin de trombina17. Por si fuera poco, la HNF y las HBPM inducen a su vez la secrecin del inhibidor del Factor tisular por parte de las clulas del endotelio vascular, lo que reduce la actividad procoagulante del complejo Factor tisular/ Factor VIIa, es decir, bloquean en parte el inicio de la coagulacin18. La heparina tambin se une a las plaquetas, inhibe la funcin plaquetaria y prolonga el tiempo de sangra en los humanos, lo que contribuye a los efectos hemorrgicos del producto. La interaccin de la heparina con las plaquetas y las clulas endoteliales contribuye, en efecto, al sangrado inducido por la heparina, y parece ser que lo hace por un mecanismo diferente al de su efecto anticoagulante. Adems, aumenta la permeabilidad de la pared vascular, inhibe la proliferacin de clulas musculares de los vasos, suprime los osteoblastos y estimula los osteoclastos (efecto osteopnico de la heparina).
En la circulacin, la heparina se une a un nmero considerable de protenas plasmticas, lo que reduce su actividad anticoagulante a bajas concentraciones y contribuye a la conocida variabilidad de su respuesta teraputica y al fenmeno de laboratorio llamado de resistencia a la heparina19. Dado que la respuesta anticoagulante vara entre enfermos con problemas tromboemblicos, y hay una relacin entre dosis, eficacia y seguridad, lo ms adecuado es monitorizar su efecto midiendo el TTPA, que es sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, el Factor Xa y el Factor IXa, aunque no parece que haya una relacin directa entre el TTPA y la eficacia de la heparina20.
Limitaciones de la heparina
La HNF tiene unos claros inconvenientes que hacen que est ampliamente superada en el momento actual: Su origen animal, con los peligros potenciales que esto comporta. Una relacin dosis-respuesta muy variable, lo que explica la distinta respuesta individual de su efecto y que para que sea ms efectiva y no tenga complicaciones hemorrgicas necesite una monitorizacin exquisita de la TTPA (de 31% de TVP a
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dosis fija a 13% a dosis ajustadas por va endovenosa, segn Leyvraz21). Una farmacocintica limitada, especialmente por su unin, independiente de la AT III, con las protenas plasmticas, las plaquetas y las clulas endoteliales. Probablemente aquella impredecible accin anticoagulante de la heparina sea un reflejo de la propensin para unirse no especficamente a las protenas plasmticas y a las protenas liberadas de las plaquetas y las clulas endoteliales, lo que limita la cantidad de heparina disponible para interactuar con la AT III y, por tanto, su eficacia teraputica. Una vida media relativamente corta (8-12 h), por lo que precisa una administracin en dos o tres dosis al da. La posibilidad de provocar una trombocitopenia inducida como producto de su interaccin con las plaquetas (Factor plaquetario 4, FP4), complicacin no infrecuente (5-10% de los casos) y en ocasiones muy grave, con una mortalidad del 10-15%. Parece ser que esta complicacin sera una especie de reaccin antgeno-anticuerpo y de ella habra dos tipos: un tipo I en el que el recuento plaquetario es superior a 100.000/ mm3, que sera transitorio y leve, y un tipo II en el que habra menos de 100.000 plaquetas/ mm3 (muchas veces no llegan a 20.000) o inferior en ms de un 50% del recuento previo, menos frecuente pero ms grave, irreversible a no ser que se retire la heparina, y que, paradjicamente, provoca trombosis tanto arterial como venosa
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(hasta en un 65% de los casos), con grave riesgo de muerte por esta causa. Limitaciones biofsicas derivadas de la incapacidad del complejo heparina/ Antitrombina para inactivar la trombina unida a la fibrina y las superficies endoteliales (recordemos que la trombina se une a las protenas de la matriz subendotelial, en donde se protege de la inactivacin por el complejo heparina/ AT) y tampoco el Factor Xa unido a las plaquetas activadas atrapadas en el trombo. Esto es importante porque estos enzimas atrapados en el trombo pueden provocar un crecimiento de ste durante el tratamiento heparnico y reactivar el proceso trombtico una vez se ha finalizado el tratamiento12. Otras limitaciones biolgicas de la heparina son la osteopenia por la unin con los osteoblastos que activan los osteoclastos, la hiperkaliemia, el aumento de las transaminasas, reacciones de hipersensibilidad, etc.
Estudios de eficacia
La heparina a dosis bajas (5.000 U cada 8 12 horas) se utiliza desde hace 30 aos en la profilaxis tromboemblica despus de ciruga ortopdica, y propici una reduccin del riesgo del 50% de TEP y del 60-70% de TVP, con una incidencia de TEP fatal que baj del 0,8 al 0,3 % (p<0,001) y un descenso de la mortalidad del 3,3 al 2,4% (p<0,08), sin aumentar el riesgo hemorrgico segn el famoso metaanlisis de Collins (1988), que analiz los resultados de 70 ensayos clnicos sobre
16.000 pacientes22. Con todo, la incidencia de TVP permaneci excesivamente alta (entre el 20 y el 30%) en ciruga de cadera, lo que propici la aparicin de las HBPM. Heparinas de bajo peso molecular El efecto sobre el TTPA de la heparina refleja ms bien su actividad Anti-factor IIa que su accin AntiXa. En 1.976, dos equipos diferentes23,24 demostraron que las fracciones de heparina tenan menos efecto sobre el TTPA pero mantenan su accin Anti-Xa, y que la longitud de la cadena, es decir, su peso molecular, tena gran importancia en su efecto anticoagulante. A partir de aqu los investigadores se dedicaron a buscar fragmentos de la heparina que mejorasen su eficacia y evitasen en lo posible aquellas limitaciones que hemos comentado. Las HBPM son fracciones de la heparina estndar obtenidas por despolimerizacin qumica o enzimtica con un peso molecular medio entre 4.000 y 6.000 daltons. Hay que recordar que todas son diferentes, difieren en sus propiedades farmacocinticas y en el perfil anticoagulante, por lo que no son clnicamente intercambiables. La actividad biolgica de las HBPM se basa en la disociacin entre el efecto anticoagulante y el efecto antitrombtico, por lo que la relacin Anti-Xa/ Anti-IIa, que es de 1 en la HNF, pasa a ser de entre 2 y 4 en la mayora y de 8 en la bemiparina, lo que optimiza la relacin eficacia antitrombtica/ riesgo hemorrgico.
Mecanismo de accin
Como en el caso de la HNF, las HBPM producen su mayor efecto anticoagulante por activacin de la AT III, interaccin mediada, como se ha mencionado, por una nica secuencia de pentasacrido que se encuentre en menos de un tercio de las molculas de HBPM. Mientras que se necesita una cadena mnima de 18 monosacridos (incluida la secuencia del pentasacrido) para formar complejos ternarios entre heparina, antitrombina y trombina, slo una minora de cadenas de HBPM es capaz de inactivar la trombina. En cambio, todas las que contienen el pentasacrido de alta afinidad inactivan el Factor Xa. Parece ser que la menor inhibicin de la trombina propicia que la posibilidad de complicaciones hemorrgicas sea menor. Las HBPM comercializadas en Espaa se expresan en la Tabla 6.
Ventajas e inconvenientes
Comparadas con la HNF, las HBPM tienen una mejor farmacocintica, con una vida media ms prolongada, lo que permite administrarlas en una nica dosis diaria y facilitar el tratamiento. Tienen una mejor absorcin, con una biodisponibilidad del 90% frente al 29% de la HNF, no precisan monitorizacin de laboratorio y tienen menos complicaciones, tanto hemorrgicas como de trombocitopenia inducida o de elevacin de las transaminasas. Las diferencias farmacocinticas y biolgicas entre la HNF y las HBPM
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TABLA 6. HBPM comercializadas en Espaa. HBPM DOSIS DOSIS PROFILACTICA TERAPUTICA VIDA MEDIA (min) RELACIN ANTI-Xa/ ANTI-IIa
DALTEPARINA
FRAGMIN BOXOL
2.500-5.000 UI/24h
100 UI/kg/da
144-240
2,7/1
ENOXAPARINA
CLEXANE DECIPAR
20mg/24h 40mg/24h
1mg/kg/12h 1,5mg/kg/12h
129-180
3,8/1
NADROPARINA
FRAXIPARINA
7.500 U (0,3ml) / 24h 10.000 U (0,4ml) /24h 15.000 U (0,6ml)/24h 50-75 UI/kg/24h 85,5 UI/kg/12h
132-162
3,6/1
TINZAPARINA
INNOHEP
90
1,7/1
BEMIPARINA
HIBOR
2500-3500 UI /24h
175 UI/kg/24h
>300
8/1
se explican por su relativamente bajo poder de unin con las protenas plasmticas y celulares. Comparadas con la HNF, las HBPM tienen menos facilidad para inactivar la trombina, porque los fragmentos ms pequeos no son capaces de unirse simultneamente a la AT III y a la trombina. En cambio, la capacidad de inhibicin del Factor Xa es muy similar al de las grandes molculas de heparina.
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Las HBPM tienen un efecto anticoagulante ms predecible, un menor riesgo hemorrgico y un menor efecto osteopnico que la HNF. Se eliminan por va renal y, por tanto, hay que tener en cuenta que su vida media est prolongada en los enfermos con insuficiencia renal. Con todo, siguen siendo de origen animal, siguen potencialmente provocando trombocitopenia inducida, siguen unindose a las pro-
tenas plasmticas y necesitan como cofactor la Antitrombina III. Son incapaces tambin de inactivar la trombina y el Factor Xa incluidas en el cogulo.
En pacientes intervenidos de ciruga electiva de cadera o de rodilla se ha observado una incidencia del 10 al 20% de TVP comparada con placebo, con el que la incidencia fue del 50 al 60%, con una reduccin relativa del riesgo superior al 70% y sin incremento significativo de las complicaciones hemorrgicas25,26. Las HBPM se han comparado con la gran mayora de mtodos profilcticos, incluida la HNF a dosis bajas27,28,29, la heparina a dosis ajustadas21, el dextrano30 y la warfarina en los Estados Unidos. Por cierto, que en este pas el inicio de la profilaxis ha sido siempre a las 12-24 h del postoperatorio, mientras que los estudios europeos hacan iniciar clsicamente la profilaxis en el pre-operatorio hasta hace unos 4-5 aos en que el temor al hematoma intradural en la anestesia regional ha obligado a iniciarla
tambin en el post-operatorio segn la pauta americana. En todos los estudios se ha demostrado la superioridad de las HBPM sin aumentar el riesgo hemorrgico28. En el metaanlisis de Nurmohamed et al. (1.992)31, realizado sobre 1.294 pacientes operados de ciruga ortopdica, se consigui rebajar la tasa de TVP total del 21,2% en el grupo HNF al 13,8% en el grupo HBPM, y la de embolia pulmonar del 4,1 al 1,7%. En el metaanlisis de Anderson et al. (1.993)32 la tasa de TVP total fue del 21,7% en el grupo HNF por 15,9 % en el grupo HBPM (p=0,01), con una disminucin de TVP proximal muy significativa del 12,5% al 5,4% (p<0,0001) y sin aumentar el riesgo hemorrgico. En el de Imperiale y Speroff (1.994)33 la tasa de TVP total fue del 26,2% en el grupo HNF y del 14,8% en el grupo HBPM, con una reduccin relativa del riesgo del 43%. La eficacia comparativa de las HBPM respecto a las HNF a dosis fija (Tabla 7) o a dosis ajustada (Tabla 8) en ciruga electiva de cadera se ha estudiado en muchos ensayos clnicos, y en casi todos se demuestra una mayor eficacia sin aumentar el riesgo hemorrgico.
TABLA 7. Eficacia comparativa de las HBPM respecto a la HNF a dosis fijas en ciruga electiva de cadera. INCIDENCIA TVP (%) Grupo HNF Grupo HBPM 24% 23% 42% 25% 15% 12% 19,4%--30% 10% 6%
Autor PLANS et al (1988)27 LEVINE et al (1991)28 ERIKSSON et al (1991)29 FREICK y HAAS (1991)34 COLWELL et al (1994)35
Tipo HBPM Enoxaparina Enoxaparina Roltaparina Fraxiparina Enoxaparina
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TABLA 8. Eficacia comparativa de las HBPM respecto a la HNF a dosis ajustadas en ciruga electiva de cadera.
Autor BARRE et al (1987)36 DECHAVANNE et al (1989)37 LEYVRAZ et al (1991)21
Tipo HNF 7,5% 10% 16%
INCIDENCIA TVP (%) Tipo HBPM 17% 6% 12,6%
Tipo HBPM Dalteparina Dalteparina Fraxiparina
Adems, en varios de estos estudios se demostr una reduccin mayor de la TVP proximal21,27,29,37, lo que permite suponer que disminuye el riesgo de TEP. En otros estudios se ha comparado la eficacia de las HBPM respecto a la HNF en la prevencin de la TVP despus de ciruga electiva de rodilla, tradicionalmente resistente a la profilaxis. Las incidencias de TVP fueron del 23 % y del 24,6 % en los grupos HBPM por 27 % y 34,2 % en los grupos HNF respectivamente38,39 sin aumentar tampoco el riesgo hemorrgico. Tambin son ms efectivas en la fractura de cadera, aunque aqu los resultados son menos espectaculares40,41 e incluso peores que con la HNF42.
indicaciones algo distintas. A pesar de su uso y de su innegable eficacia, las HBPM no han satisfecho las expectativas iniciales de una gran mejora en la relacin riesgo / beneficio en la profilaxis tromboemblica, no consiguindose bajar en ningn caso de la barrera del 10% de TVP en ciruga ortopdica electiva, y planteando serias dudas en cuanto a su coste / efectividad, al menos segn la literatura generada en los Estados Unidos (Tabla 4). Con todo, siguen siendo el patrn oro actual en nuestra especialidad, aunque quiz por poco tiempo, y todo nuevo agente antitrombtico que quiera introducirse debe probar su superioridad en comparacin con las HBPM. Al no ser medicamentos nuevos y disponer de una Por todo ello, por la comodidad de informacin muy cuantiosa sobre ellas, su administracin, su seguridad y su no vamos a hacer ms comentarios en relacin coste / efectividad, la profilaxis este captulo sobre las HBPM. con HBPM ha llegado a ser la ms popular y la ms utilizada en la profilaxis tromboemblica despus de ciruga Heparina oral ortopdica y traumatolgica en toda Europa. En Estados Unidos, aunque La heparina no se absorbe en el tubo sigue predominando la profilaxis con digestivo, quiz debido a su tamao y a warfarina, las HBPM tambin se han un fenmeno de repulsin inica (es generalizado, aunque all, por prescrip- una droga polielectroltica aninica) cin de la FDA, a unas dosis y con unas por parte del tejido epitelial cargado
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Estn en marcha ensayos clnicos en fase III para valorar su posible aplicacin clnica, aunque sus resultados no han sido todava publicados. En la reunin de la Sociedad Americana de Hematologa, celebrada en Philadelphia, Pennsylvania, en diciembre del 2002 se presentaron los primeros resultados de un ensayo comparativo de SNACheparin con enoxaparina en ciruga protsica de cadera (PROTECT Trial)44, en donde se demuestra que una dosis alta de SNAC-heparin durante 30 das es capaz de proporcionar una proteccin antitrombtica similar a la de la enoxaparina s.c. 10 das y placebo hasta los 30 das (tasa de eventos tromboemblicos del 29,7 % y del 26,1% respectivamente), pero curiosamente se refirieron ms de un 30% de casos de mala tolerancia por Se han hecho varios intentos para parte del enfermo, por lo que se est desarrollar formulaciones no parente- trabajando ahora para mejorarla. rales de heparina, pero todas con xito muy limitado. Finalmente se han conseguido desarrollar agentes qumicos Dermatn Sulfato (los llamados aminocidos N-acilados) que pueden formar enlaces no cova- Los frmacos derivados de glicosamilentes con ella y facilitar su absorcin noglicanos, como el Dermatn Sulfato, intestinal. El N-[8(-2-hidroxibenzoil) el Heparn Sulfato y el Condroitn amino caprilato sdico (SNAC) per- Sulfato, son anticoagulantes ms dbimite la absorcin intestinal de las les que la heparina, pero alguno como macromolculas de heparina sin dao el Lomoparan ya est aprobado como aparente sobre el aparato intestinal. antitrombtico. El Dermatn Sulfato Estudios en modelos animales han inhibe exclusivamente la actividad de demostrado que el aminocido N-aci- la trombina a base de unirse a otro lado SNAC no tiene actividad farma- inhibidor fisiolgico de la trombina, la colgica y que la SNAC-heparin tiene Heparina-Cofactor II. Debido a su alto efectos antitrombticos. Estudios cl- peso molecular, se reabsorbe muy lennicos han confirmado que 30.000 U tamente despus de su administracin de una preparacin oral de heparina sc. o im. y se acumula en el lugar de aumentan los valores de TTPA en inyeccin45, persistiendo despus en voluntarios sanos de 28 a 42 segundos sangre varios das despus de cesar su (p<0,01) y se alcanzan niveles Anti-Xa administracin. Parece ser que se necesitan un mnimo de 300 mg cada 12 de 0,2 +/-0,05 UI/ml 43.
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negativamente. Por esto se da exclusivamente por va parenteral (i.v. o s.c.), y por esto tambin se suele reemplazar la heparina por los anticoagulantes orales dicumarnicos en los casos de tratamiento prolongado, a pesar de los efectos adversos de estos productos y sus interacciones, especialmente con otros medicamentos, alimentos o protenas que limitan su utilidad prctica. Por este motivo, poder continuar el tratamiento heparnico con una formulacin oral tiene que ser una alternativa interesante y atractiva. Adems, como ya se ha dicho, el cese abrupto de la administracin parenteral de heparina puede resultar en un incremento rebote de la generacin de trombina y la reactivacin de los sndromes clnicos de trombosis.
horas pero, todo y as, mantiene cifras produce menos complicaciones muy altas de TVP, es decir, es poco hemorrgicas que aqulla, no se une al efectivo. Factor plaquetario 4 (por lo que no produce trombocitopenia inducida) y La eficacia y la seguridad del parece que es ms eficaz que la hepaDermatn Sulfato en la prevencin rina en la prevencin de la extensin de la TVP postoperatoria ha sido del trombo establecido. evaluada en tres ensayos clnicos, aunque slo dos de ciruga ortopLa eficacia del Orgaran ha sido evadica. En el primero de ellos se com- luada en varios ensayos clnicos para la par con placebo en la prevencin de prevencin de la TVP despus de cirula TVP despus de fractura de cadera, ga de cadera. A dosis de 750 UI Antiy se vio que a dosis de 300 mg/ im/ Xa por va subcutnea dos veces al da 12h era capaz de reducir la probabili- fue comparado con placebo en paciendad de trombosis total en un 66% y tes sometidos a PTC, demostrndose proximal en un 64% (p=0,02) sin una disminucin de la tasa de TVP aumentar el riesgo hemorrgico46. El total del 56% al 15,5% y de la TVP segundo fue un estudio abierto de proximal del 25 al 8%, con una reducdeterminacin de dosis en pacientes cin relativa del riesgo del 74% intervenidos de PTC, que confirm (p<0,001)48. En otro estudio, el que se necesita un mnimo de 300 Orgaran a las mismas dosis fue commg /12h por va im. para llegar a parado con la heparina no fraccionada cifras ms o menos eficientes (34% ms dihidroergotamina (5.000 UI + de TVP total, 2,1% de TVP proxi- 0,5 mg respectivamente cada 12 horas mal), aunque ni mucho menos satis- por va sc), pasando del 32% de TVP factorias 47. Quiz la ventaja del total al 17%, y del 8,1% de TVP proDermatn Sulfato sobre la heparina ximal al 4,8%, con una reduccin relasea su bajo riesgo hemorrgico. tiva del riesgo lgicamente menor del 47% (p<0,05)49. En fracturas de cadera se ha comparado con el Heparinoides Dextrano (TVP total del 34,8% al 13,1%, con una reduccin relativa del El Danaparoide (Orgaran, ORG riesgo del 63%, p<0,001)50 y con la 10172) es una mezcla de glicosamino- warfarina, con una disminucin signiglicanos sulfatados de bajo peso mole- ficativa de la tasa de TVP total del 21 cular (promedio 5.500 Da) compuesta al 7% y una reduccin relativa del principalmente de Heparn Sulfato riesgo del 67% (p<0,001) sin aumento (84%), Dermatn Sulfato (12%) y del riesgo hemorrgico51. Tambin en Condroitn Sulfatos A y C (4%) y de fracturas de cadera se ha comparado origen en la mucosa intestinal de con la Aspirina, a la que supera lgicavarios animales. Qumicamente dis- mente en eficacia52 y con las HBPM tinta a la heparina (por esto se le deno- enoxaparina y dalteparina (TIFDED mina heparinoide), es capaz de acti- Study Group: Thromboprophylaxis in Surgery: Danaparoid, var tanto a la Antitrombina (AT III) Fracture como a la Heparina-Cofactor II, Enoxaparin, Dalteparin)53. En este
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ltimo estudio prospectivo no se encontraron diferencias significativas en cuanto a eficacia, aunque con tendencia a ser ms eficaz el heparinoide (tasa de TVP total del 5,7%) que las HBPM (15,4% y 8,8% respectivamente), sin diferencias tampoco en cuanto a las complicaciones hemorrgicas (Tabla 9). Actualmente el Orgaran est siendo estudiado para tratar la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT) y la coagulacin intravascular diseminada (CID). En los Estados Unidos ha sido aprobado para la profilaxis de la TVP despus de ciruga electiva de cadera, y en Europa se ha ampliado a la ciruga ortopdica general. La dosis recomendada es de 750 U sc. dos veces al da, empezando de 1 a 4 horas antes de la ciruga y 2 horas despus, con una duracin de 7 a 10 das, pudindose alargar ms de 14 si fuese necesario54. Con todo, y gracias a su baja tasa de reactividad cruzada con los anticuerpos antiplaquetarios asociados a la heparina, su mayor indicacin en la actualidad es el tratamiento de la trombocitopenia inducida, en donde se ha demostrado una gran disminucin de la mortalidad y una resolucin del problema en el 91% de los casos55.
Inhibidores directos de la trombina

Son aqullos que interactan directamente con el enzima, sin precisar de la accin de los inhibidores endgenos. Permiten frenar la coagulacin a varios niveles porque, como se ha dicho, el papel de la trombina en el desarrollo de una trombosis es esencial: la aparicin de la trombina, despus de la accin del complejo protrombinasa sobre la protrombina, induce la formacin de fibrina, pero tambin amplifica considerablemente la cascada de la coagulacin haciendo un retrocontrol positivo al generar los factores Va, VIIa y probablemente tambin XIa, con lo que se sigue generando nueva trombina. Adems, incrementa la agregacin plaquetaria y activa el Factor XIII, que estabiliza el trombo al promover los enlaces cruzados de la fibrina (Figura 3). Los inhibidores directos de la trombina inactivan la trombina libre y la trombina unida al cogulo (en la red de fibrina), lo que es importante porque previene a su vez la generacin de nueva trombina. Los que han sido ensayados en la clnica son la
TABLA 9. Eficacia comparativa del Danaparoide con diversos frmacos en ciruga de la fracura de cadera. INCIDENCIA TVP (%) Grupo Control 34,8% 44,3% 21% 15,4% 8,8%
Autor BERGQVIST et al 50 GENT et al 52 GERHART et al. 51 The TIFDED Study Group53
Grupo DAN 13,1% 27,8% 7% 5,7%
Tipo Control Dextrano Aspirina Warfarina Enoxaparina Dalteparina
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Hirudina natural, conocida y usada en Ciruga desde hace ms de 70 aos, las hirudinas recombinantes (R-Hirudinas), un anlogo semisinttico de la hirudina conocido como Bivaluridina (antes llamado Hirulog) y los inhibidores del lugar activo de la trombina de bajo peso molecular o hirudinas sintticas como el PPACK, el argatroban, el melagatrn, el efegatran, el inogatran y otros.
los inhibidores del locus activo porque son bivalentes, unindose a la trombina en el exosite 1 (el lugar de reconocimiento de substratos) y en el lugar activo. En cambio, los inhibidores de bajo peso molecular se unen slo al lugar activo de la trombina, y dado que este locus activo es estructuralmente similar al de otras sernproteasas (factores de la coagulacin), estos agentes son menos selectivos La hirudina y la bivaluridina son para la trombina que los inhibidores ms especficos para la trombina que bivalentes12.
FIGURA 3. Retrocontrol positivo de la trombina sobre la cascada de la coagulacin. IX FACTOR TISULAR VIIa Ca++
XI
XIa
VIII
VIIIa + IXa + CaH +PL
Xa
Va
Xa Va Ca++ P2 XIII
II (PROTROMBINA)
IIa (TROMBINA)
XIIIa
FIBRINGENO AGREGACIN PLAQUETARIA
FIBRINA SOLUBLE
FIBRINA COGULO
128
Hirudina Es el prototipo de los inhibidores directos de la trombina de origen natural. Extrada de las glndulas salivales de la sanguijuela comn europea (Hirudo medicinalis), se conoce desde la Antigedad y se ha utilizado largamente en la Historia de la Medicina (aun ahora las sanguijuelas se utilizan en la ciruga de reimplantacin para mantener el flujo de la microcirculacin), pero no fue descubierta hasta 1.88456, no pudo aislarse hasta 20 aos despus57 y conocerse su estructura polipeptdica hasta 1.95758. Con todo, ya en 1.927 se compararon sus propiedades anticoagulantes con las de la heparina59 y poco despus se introduca en ciruga para evitar la embolia post-operatoria, como recuerdan cirujanos de la poca como Franois Ody60. El problema de su uso en clnica fue siempre la gran dificultad para obtener la cantidad suficiente de producto para completar un tratamiento, hasta que durante la pasada dcada la ingeniera gentica ha permitido, por tecnologa DNA recombinante, clonar y obtener grandes cantidades de hirudina recombinante61. La hirudina natural es una glicoprotena de 65 aminocidos con un peso molecular de aproximadamente 7 k Da que se caracteriza por tener tres puentes disulfuro intramoleculares y un residuo sulfatado de tirosina. La hirudina recombinante (Desirudina, CGP 39393) es idntica a la nativa excepto en que pierde un grupo sulfatado en la posicin tirosina63 (Desirudina = desulfato-hirudina), lo que, aunque controvertido, no parece afectar su accin anticoagulante.
Mecanismo de accin
Tiene una accin inhibidora especfica sobre la trombina, tanto circulante como unida al cogulo, unindose a ella molcula a molcula de forma irreversible y con alta afinidad por los lugares activos catalticos y de reconocimiento de substratos, formando de este modo con ella un complejo estoiquiomtrico estable capaz de prevenir el cogulo de fibringeno y otras reacciones hemostticas catalizadas por la trombina, como la activacin de los factores V, VIII y XIII o la activacin plaquetar. A diferencia de la heparina, la hirudina no puede disociarse de la trombina para inhibir otra molcula, y permanece inactiva sobre el Factor Xa. Podra decirse que la hirudina, utilizando un smil de los antibiticos, es trombocida, puesto que inhibe tambin la trombina unida al cogulo, mientras que la heparina sera esencialmente trombosttica, actuando tan slo sobre la trombina circulante. Tambin a diferencia de la heparina, la desirudina acta independientemente de los cofactores plasmticos como la AT III (de ah, su inters en casos de dficit de este factor) y no es inactivado por protenas anti-heparina como el Factor plaquetario 4, por lo que puede usarse (y de hecho es su mayor aplicacin en la prctica cotidiana) para combatir la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT) y sus complicaciones trombticas. Sin embargo, y en contraste con la heparina, la hirudina no es capaz de inhibir la generacin de trombina a partir de la protrombina62. Tiene una buena biodisponibilidad por va subcutnea,
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pero su vida media es relativamente corta, por lo que se administra una dosis fija (15 mg cada 12 horas). Se metaboliza y elimina por va renal, por lo que est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave y debe monitorizarse cuidadosamente la prolongacin del TTPA en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (Tabla 10).
La eficacia teraputica de la desirudina se ha evaluado en dos situaciones clnicas muy distintas: en la prevencin de la TVP en pacientes sometidos a artroplastia total de cadera y en el tratamiento de sndromes agudos coronarios como la angina inestable y el infarto de miocardio. En
TABLA 10. Comparacin de algunas propiedades de la HNF, las HBPM y la Hirudina. HEPARINA NO FRACCIONADA HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Inhiben fundamentalmente en el factor Xa y en menor intensidad a la trombina Antitrombina IIIDependientes Neutralizadas por Heparinasa No inactivan la trombina unida al cogulo Inhiben la funcin plaquetar HIRUDINA
Inhibe la trombina y el factor VII, y en menor intensidad los factores IXa y XIa Antitrombina IIIDependiente Neutralizada por Heparinasa No inactiva la trombina unida al cogulo Inhibe la funcin plaquetar
Inhibe especficamente a la trombina
Antitrombina IIIIndependiente No neutralizada por Heparinasa Inactiva la trombina unida al cogulo Slo previene la agregacin plaquetar No produce trombocitopenia inducida Biodisponibilidad del 80% por va subcutnea
Produce trombocitopenia inducida Biodisponibilidad del 30% por va subcutnea
Pueden producir trombocitopenia inducida Biodisponibilidad de >90% por va subcutnea
Segn Verstraete y Zoldhelyi, modificado63
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un primer estudio de determinacin de dosis sobre 1.119 pacientes sometidos a artroplastia total de cadera se encontr una disminucin significativa de complicaciones tromboemblicas con hirudina, tanto a 10, 15 20 mg/ 12 h respecto a la HNF a dosis de 5.000 UI/ 8h 64. Posteriormente, en estudios en fase III, se compar la eficacia de 15 mg por va sc cada 12 h de hirudina, con la primera inyeccin inmediatamente antes de la ciruga (5-15 minutos) pero despus del bloqueo anestsico regional (si se haca), respecto a HNF 5.000 UI/ 12 h con la primera inyeccin subcutnea dos horas antes de la ciruga, y respecto a enoxaparina (40 mg al da) iniciando el tratamiento la noche antes de la
ciruga65,66. La desirudina se mostr ms eficaz que la enoxaparina (p<0,02), con una reduccin relativa del riesgo del 40% en la TVP proximal65 y mucho ms eficaz que la HNF (p<0,0001), con una reduccin relativa del riesgo del 68% y sin diferencias significativas en cuanto a complicaciones hemorrgicas66 (Tabla 11). La hirudina ha sido comercializada en Europa con el nombre de Revasc y aprobada para la profilaxis trombemblica despus de ciruga electiva de cadera y de rodilla, a pesar de que no se haya publicado ningn estudio de eficacia para esta ltima indicacin. Los problemas de la hirudina son su elevado precio y que, a diferencia una vez ms con la
TABLA 11. Estudios de eficacia de la Desirudina. INCIDENCIA TVP (%) Total Proximal 23,9 18,9a 18,2a 34,2 7b 23 18,4d 25,5 8,5 3,1a 2,4a 19,6 3c 16 4,5e 7,5
Autor ERIKSSON et al. 199664
N pacientes 1.119
Tratamiento Desirudina 10 mg/12h Desirudina 15 mg/12h Desirudina 20 mg/12h HNF, 5.000 UI/ 8h Desirudina 15 mg/12h HNF, 5.000 UI/8h Desirudina 15 mg/12h Enoxaparina 40 mg/da
ERIKSSON et al. 199766
445
ERIKSSON et al. 199765
2.051
p<0,01; bp<0,001; cp<0,0001 respecto a HNF; p<0,001 respecto a enoxaparina; ep<0,01
Segn Rocha et al.10
131
tirosina en la posicin 63 aumenta su afinidad por la trombina. Tiene la capacidad de unirse al lugar de reconocimiento de substratos (Binding exosite 1) de la trombina, pero no a su centro activo, por lo que bloquea la accin del enzima sobre el fibringeno, las plaquetas y otros substratos fisiolgicos, pero no es capaz de bloquear el Hoy se sabe que la hirudina no es efecto cataltico de la trombina. una molcula nica sino que es el nombre genrico de toda una familia, Aadiendo una cadena de aminohabindose descrito diversas isoformas, cidos (D-Phe-Pro-Arg_Pro-[Gly4) a todas ellas con un alto grado de homo- su regin amino-terminal, el Hirugen loga. Adems, en los ltimos aos se fue convertido de un inhibidor dbil han producido varias formas recombi- de la trombina a un potente inhibidor nantes de hirudina, algunas de ellas bivalente conocido como Bivaluridina comercializadas, como la mencionada (Hirulog, BG 8967), que interacta Desirudina (Revasc, CSP 39393) o la con ella tanto en el centro activo como lepirudina (Refludan, HBW 023) y en el lugar de reconocimiento de subsotras no. Estas formas recombinantes tratos. Su vida media es muy corta y presentan una menor afinidad por la provoca una inhibicin transitoria del trombina que la hirudina natural, y se centro activo, lo que le confiere un utilizan para el tratamiento de la trom- perfil de seguridad mejor que el de la bocitopenia inducida por la heparina. hirudina. Adems, su mayor ventana teraputica permite la administracin de dosis ms elevadas, lo que aumenta Derivados de la hirudina su eficacia. El Hirulog se ha probado en el tratamiento de la angina inestaLa identificacin de los dos lugares de ble, con resultados paralelos a los de la unin esenciales de la trombina, el hirudina, y en la angioplastia coronacataltico (enzyme catalytic site), de ria, pero en la profilaxis de la TVP formacin de fibrina, que comporta la post-operatoria en ciruga ortopdica secuencia serina-aspartato-histidina, los resultados son ms difciles de valoy el llamado de reconocimiento de rar porque slo se ha efectuado un substratos, rico en aminocidos dibsi- ensayo en fase II que demostr una cos cargados positivamente (anion eficacia relativa en una serie de 222 binding exosite), y el conocimiento de enfermos sometidos a ciruga electiva la interaccin de la hirudina con ella, de cadera y rodilla (17% de TVP total ha permitido desarrollar pptidos sin- frente al 43%, p=0,01 y 2% de TVP tticos con la estructura de distintos proximal frente al 20%, p=0,023), fragmentos de la hirudina10. El Hirugen pero que no utiliz un grupo control es un dodecapptido sinttico que con- con algn frmaco realmente efectivo, tiene la regin carboxi-terminal de la como la HNF a las HBPM para su hirudina y cuya sulfatacin del residuo comparacin67.
132
heparina, no tiene antdoto como lo tiene sta (el sulfato de protramina) si se produce hemorragia, aunque ello es una eventualidad poco probable. Otra desventaja es que necesita dos inyecciones diarias porque su vida media es relativamente corta (40 minutos por va endovenosa, 4h por va subcutnea).
Otros inhibidores naturales de la trombina Se han descrito otros agentes que interactan con la trombina, sea en su lugar activo y/o en sus exosites. Entre ellos se incluye la Bothrojaracina, un inhibidor bivalente de la trombina aislado del veneno de una serpiente, la Bothrops jararaca, que no interacciona con el locus activo de la trombina sino con los exosites 1 y 2 (el lugar de unin de la heparina a la trombina). Otros inhibidores naturales son el Rhodiin, el Triabin o el Dipetalin, aislados de diversos insectos hematfagos. Ninguno de estos agentes ha sido investigado para uso clnico. Inhibidores sintticos de bajo peso molecular Aprovechando los avances de la bioqumica de sntesis, se han diseado molculas que tengan una alta afinidad por la trombina, de accin muy selectiva, vida media adecuada y, a poder ser, una biodisponibilidad rpida por va oral. En este sentido, se han investigado tres tipos de productos: pptidos no covalentes, pptidos covalentes y DNA aptmeros.
Pptidos no covalentes
El Argatroban, un derivado sinttico de la arginina, es el prototipo de esta clase de inhibidores selectivos de la trombina que se unen rpidamente y de forma reversible a su lugar cataltico, y producen un efecto antitrombtico estable y predecible. Al inhibir la activacin de las plaquetas por parte de la trombina de forma ms efectiva que la heparina, est comercializado en Japn (Novastan) para el tratamiento de la trombosis arterial y del infarto cerebral agudo de origen isqumico. Tambin es til en el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y trombosis asociada a HIT (los anglosajones la llaman HITTS)68,69. El Napsagatran slo puede darse por va endovenosa, lo que limita su posible utilidad al medio exclusivamente hospitalario. Otros agentes son el Inogatran, el Melagatrn, el L372.236 y el L-372.460, relacionados todos entre s y potentes inhibidores de la trombina. El Inogatran ha dejado de desarrollarse, pero no el Melagatrn y su profrmaco Ximelagatrn (H 376/ 95), que puede darse por va oral, como parece tambin el L-372.460, lo que les confiere un futuro muy prometedor5 y que analizaremos a continuacin. En la actualidad se estn investigando nuevos inhibidores directos de la trombina que pueden administrarse por va oral, como el AT-1459, aunque la informacin disponible todava es muy escasa.
Son pequeas molculas que se han desarrollado para unirse de forma no covalente con el locus activo de la trombina, es decir, para hacer una inhi- Melagatrn y Ximelagatrn bicin reversible de la trombina. Es el grupo ms numeroso y el que proba- El Melagatrn es un inhibidor directo de la trombina de gran potencia obteblemente tiene ms futuro.
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nido por sntesis qumica. Tiene un bajo peso molecular (429 Da) y debe administrarse por va parenteral. Una de sus formas, el Ximelagatrn (H 376/95) es un profrmaco que se da por va oral, se absorbe rpidamente y se transforma en Melagatrn, su metabolito activo70. El Ximelagatrn est en fase de desarrollo clnico como un anticoagulante oral para la prevencin y el tratamiento del tromboembolismo venoso despus de ciruga ortopdica as como para otras indicaciones como la fibrilacin auricular, el ictus, la trombosis arterial o el infarto agudo de miocardio. De hecho, cuando est en el mercado, ser el primer anticoagulante oral realmente efectivo para todas estas indicaciones de los ltimos sesenta aos, lo que demuestra su importancia y sus posibilidades futuras. Estudios termodinmicos han demostrado que el Melagatrn se une de forma estoiquiomtrica 1:1 a la trombina, tanto libre como unida al cogulo, inhibiendo su accin e inhibiendo incluso la propia auto-reproduccin de la trombina, lo que constituye una de sus mejores propiedades frmacodinmicas. Parece ser que la generacin de trombina la inhibe de forma retrgrada al inhibir la activacin del Factor V por la trombina, es decir, previniendo la formacin del complejo protrombinasa y la subsiguiente generacin de trombina. Adems, se ha visto que facilita la fibrinlisis endgena, quiz porque previene la activacin de la pro-carboxipeptidasa U (pro-CPU), un enzima inhibidor de la fibrinlisis, y disminuye la agregacin plaquetaria71.
134
Farmacologa
Ya se ha comentado que los inhibidores indirectos de la trombina (las heparinas) tienen varios inconvenientes: adems de este enzima inhiben tambin otros factores de la coagulacin, algunos necesitan una monitorizacin adecuada para aumentar su eficacia y tienen una farmacocintica bastante complicada, con interacciones frecuentes con protenas plasmticas, plaquetarias o con los alimentos. Por esto con los nuevos anticoagulantes de sntesis se procura que tengan un mecanismo de accin ms directo, que inhiban exclusiva y selectivamente un solo factor, que no necesiten monitorizacin y que sean de farmacocintica mucho ms sencilla. El Melagatrn tiene mejores propiedades farmacolgicas que las heparinas y que la warfarina, y menor riesgo hemorrgico y mayor selectividad que la hirudina. Adems, la hirudina, al ser de mayor peso molecular (6.980 Da), tiene menor acceso a la trombina incluida en el cogulo, cosa que tendran facilitada los inhibidores de bajo peso molecular como el Melagatran72. No necesita cofactores endgenos como la Antitrombina III o la Heparina-Cofactor II para su efecto antitrombnico, por esto son inhibidores directos de la trombina. Las caractersticas farmacocinticas del Melagatrn son estables y reproducibles: rpida absorcin oral del Ximelagatrn y bioconversin en Melagatrn, biodisponibilidad de ste de aproximadamente un 20%, excrecin renal en un 80% sin sufrir
cambios metablicos, no se une a protenas plasmticas (<15%), no interacciona con los alimentos ni con el alcohol, no necesita transporte para su absorcin ni para su eliminacin, y su accin dura unas 4-5 horas en los seres humanos73.
especfico74, a pesar de que el riesgo de sangrado es bajo y no tiene relacin con la edad ni con el peso del enfermo. No se han descrito efectos indeseables, aunque se ha observado una elevacin transitoria de las transaminasas, menor quiz que con las HBPM. Un cuadro comparativo del Melagatrn respecto a Probablemente sea la funcin otros inhibidores de la trombina se renal el elemento ms importante muestra en la Tabla 12. que influencia la farmacocintica del Melagatrn. Estudios de eficacia El perfil farmacodinmico es comparable al de las HBPM, pero el Melagatrn inhibe tanto la trombina libre como la unida al cogulo y tiene una amplia ventana teraputica (relacin entre eventos tromboemblicos y riesgo de sangrado) (Figura 3). Quiz su principal inconveniente sea el que, como todos los inhibidores directos de la trombina, no posea un antdoto Recientemente se han publicado los resultados de diversos estudios realizados con el Melagatrn por va sc. y el Ximelagatrn por va oral en la profilaxis del tromboembolismo venoso despus de ciruga de cadera y rodilla. En el primero de ellos (METHRO I = Melagatrn for Thrombin inhibition in Orthopaedic surgery) se estudiaron 103 pacientes sometidos a PTC o PTR a los
TABLA 12. Cuadro comparativo entre diversos inhibidores de la trombina.

MELAGATRN HBPM HNF WARFARINA
ADMINISTRACIN ORAL DOSIS FIJA RAPID ONSET/RAPID OFFSET ACCIN PREDECIBLE NO MONITORIZACIN NO INTERACCIONES NO TROMBOPENIA INHIBE TROMBINA LIBRE+ COGULO
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que se administr 1, 2 4 mg/ 12 horas por va sc. de Melagatrn durante dos das, empezando inmediatamente antes de la ciruga, seguido de Ximelagatrn oral (6, 12 24 mg cada 12 h) durante otros 6-9 das, frente a 33 pacientes a los que se les administr dalteparina 5.000 UI / 24 h por va sc. iniciada la noche antes de la ciruga y mantenida durante 8-11 das, y se encontr una incidencia similar de TVP, sin diferencias significativas en cuanto a complicaciones hemorrgicas75. En otro estudio en fase II se ensayaron cuatro dosis diferentes de Ximelagatrn oral (8, 12, 18 24 mg) frente a 30 mg / 12 horas por va sc. de enoxaparina (la dosis utilizada en los Estados Unidos), inicindose el tratamiento de 12 a 24 horas despus de la ciruga, en una poblacin de 600 pacientes (443 evaluables) intervenidos de prtesis total de rodilla. Hay que destacar que ste fue el primer estudio de eficacia de un inhibidor directo de la trombina exclusivamente en pacientes sometidos a PTR. Los resultados demostraron que 24 mg de Ximelagatrn cada 12 horas por va oral era igual de efectivo y seguro que la profilaxis habitual en pauta americana de la enoxaparina (15,8% TVP frente a 22,7% respectivamente), con una reduccin relativa del riesgo a su favor del 30%76.
seguido de Ximelagatrn por va oral hasta los 8-11 das. Aqu los investigadores encontraron que la incidencia de tromboembolismo venoso era significativamente ms baja con la dosis ms alta de Melagatrn (3 mg/ 12h) y Ximelagatrn (24 mg/ 12h) que con la HBPM (15,1% frente al 28,2% de TVP, p< 0,0001), aunque con un mayor riesgo hemorrgico (5,5% de hemorragia mayor en PTC con 24 mg de H376 / 95 frente al 2,3% de la dalteparina, y 3,2% en PTR frente al 2,4% de la dalteparina)77. En la actualidad se estn realizando, y acabando de publicar, nuevos estudios en fase III en los que se compara un esquema nico de profilaxis con Melagatrn y Ximelagatrn con antitrombticos establecidos como la warfarina y la enoxaparina en un nmero muy elevado de enfermos. El primero de ellos78 compar 7 a 12 das de tratamiento con Ximelagatrn oral (24 mg/ 12 h) empezando la maana siguiente a la ciruga, con la pauta habitual de warfarina (INR de 1,8 a 3,0) iniciada la noche del da de la ciruga, en 680 enfermos sometidos a artroplastia total de rodilla en 74 hospitales norteamericanos, y encontr un 19,2% de TVP en el grupo Ximelagatrn (3,3% TVP proximal) por un 25,7% de TVP en el grupo warfarina (5,0% TVP proximal), sin diferencias significativas en cuanto a eficacia pero tampoco en cuanto a complicaciones hemorrgicas (1,7% de hemorragia mayor en el grupo Ximelagatrn por 0,9% en el grupo warfarina).
Estos resultados concuerdan con el estudio METHRO II, en el que se incluyeron 1.876 enfermos intervenidos de cadera (n=1.270) o de rodilla (n=606) y se compar la administracin de dalteparina durante 8-11 das El estudio METHRO III compar con la de diferentes pautas de Melagatrn por va sc. durante 1-3 das la eficacia de 3 mg de melagatrn por va
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sc. iniciado entre 4 y 12 h despus de la ciruga, seguido de 24 mg / 12 h de Ximelagatrn oral hasta los 8-11 das, con 40 mg de enoxaparina al da por va sc. (pauta europea), iniciada la noche antes de la intervencin, en una cohorte de 2.788 enfermos intervenidos de prtesis total de cadera (n=1.923) o de rodilla (n=865). Los resultados, recientemente referidos79, demuestran que la eficacia es la misma en conjunto, sin diferencias significativas (aunque parece que es ms eficaz en la PTC) y con un perfil de seguridad tambin muy parecido. En este estudio se demostr que el nmero de enfermos a los que aumentaron las transaminasas ms de tres veces la cifra normal era menor que con la HBPM, y que el momento del inicio del tratamiento era importante en relacin con la eficacia. En la Figura 4
puede verse cmo Melagatrn, es significativamente ms eficaz cuando se administra dentro de las 4-8 primeras horas despus de la ciruga y sta va a ser su utilizacin. En este sentido, est en vas de finalizacin y publicacin un nuevo estudio (EXPRESS Study) en el que se comparan 2 mg de Melagatrn por va sc. inmediatamente despus de la anestesia regional pero antes de la ciruga, seguido de Ximelagatrn oral, con 40 mg/ da por va sc. de enoxaparina iniciada tambin el pre-operatorio. Parece ser que aqu s hay diferencias significativas, especialmente en la TVP proximal (2,28% TVP proximal por 6,28%, p<0,000002 con una reduccin relativa del riesgo del 63%), lo que probara que iniciar la profilaxis
FIGURA 4. Resultados del estudio METHRO III. Eficacia TVP total.
ETEV % 60
Enoxaparina (pre-op) Melagatrn (4 a <8h post-op) Melagatrn (8 a 12h post-op)
p=0.0143
50
p=0.0034
40
p= 0.0255
30
20
10
PTC + PTR
PTC
PTR
Eriksson Bl et al. Thromb Haemost 2003; 89: 288-96 Dahl OE er al, Pathophysiol Haemos Thromb; abstract in press
137
lo ms cercano a la intervencin sera mucho ms efectivo en la prevencin de la TVP postoperatoria. La idea sera administrar la profilaxis tromboemblica por va parenteral inmediatamente antes de la ciruga, en el mismo quirfano (knife to skin), como ya se hace a menudo con la profilaxis antibitica80. Es evidente que el producto tiene un gran futuro, con todas las ventajas de la va oral, de la no necesidad de monitorizacin y de la no interaccin con frmacos o alimentos. Todo esto podr ser especialmente til para la profilaxis en traumatologa ambulatoria, en ciruga artroscpica y en otras indicaciones no ortopdicas como la fibrilacin auricular, la trombosis arterial, el ictus, el infarto de miocardio o el tratamiento de las trombosis ya establecidas, en sustitucin de los dicumarnicos.
Pptidos covalentes
con la trombina y puede darse por va oral84. Otros derivados de la arginina que se estn investigando y que pueden darse por va oral son el S 1832685 y el CVS 112386.
DNA Aptmeros
Se han identificado varios DNAaptmeros de doble trenzado que se unen a la trombina87. El DNA-aptmero de 15 nucletidos y trenzado simple se une al exosite 1 de la trombina con alta afinidad y ha sido testado en animales de laboratorio pero, a pesar de ser un potente coagulante in vitro, tiene una vida media muy corta (de slo unos minutos), lo que limita su utilidad clnica88. Recientemente se han obtenido otros DNA-aptmeros que se unen al exosite 2 de la trombina89, pero parece que tienen tambin una vida media muy corta y no sern tiles.
Otros inhibidores directos de la trombina
El PPACK (D-Phe-Pro-Arg clorometil ketona) es el prototipo de tripptidos sintticos que forman enlaces covalentes con la trombina81. El PPACK interacta con el centro activo de la trombina, pero su poca selectividad y sus efectos txicos pueden limitar su uso en humanos11. Derivados del PPACK, como el DUP 714 (D-Phe-Pro-Argborato), que es un derivado boro-arginina del PPACK es algo ms especfico82, pero tiene reacciones cruzadas con otras serin-proteasas y es muy hipotensor, lo que ha limitado su desarrollo83. El ms prometedor es el Efegatran (D-MePhe-Pro-ArgH), un arginina aldehido que forma un complejo covalente lentamente reversible
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Se estn desarrollando nuevos inhibidores directos de la trombina: el BCH 2763 parece ms potente que la heparina y otros inhibidores directos de la trombina90. Otros, como el BIBR 1048 el LB 30057, el UK 156406, el BMS 189664, el TRI 50 y agentes no peptdicos como los inhibidores derivados de la 4-amino piridina (diaril sulfonamidas) estn todava en fases muy tempranas de la investigacin, pero son frmacos que pueden darse por va oral y esto es un factor determinante en la bsqueda de nuevos productos. El AT 1459 es, quiz, el que ms se ha desarrollado por ahora; es un potente inhibidor
directo de la trombina que se da por va oral y que parece tener una mejor relacin eficacia antitrombtica/ riesgo de sangrado que el argatroban, la dalteparina y la warfarina con los que ha sido comparado91. Otras ventajas del AT-1459 parecen ser su rpido inicio de accin (aproximadamente media hora) y su relativamente larga actividad por va oral (unas 6 horas), adems que no tiene interaccin con otros frmacos o alimentos como sucede con los anticoagulantes orales vitamina K-antagonistas (dicumarnicos) actualmente en uso, lo que lo hace un agente prometedor.
por otro, el hecho de que los inhibidores directos de la trombina no afecten a la generacin de trombina, que parte de sta escape a la accin de aqullos y que exista con ellos el fenmeno, todava no resuelto, de la posible re-trombosis como efecto rebote del enzima tras la interrupcin del tratamiento, han puesto de manifiesto que la estrategia de inhibir el Factor Xa, clave en la prevencin de la generacin de trombina y en romper la retroalimentacin que auto-amplifica la produccin de trombina, es una estrategia adecuada. Como hemos dicho al iniciar el captulo, el Factor Xa se produce tanto por la va intrnseca de la coagulacin (a travs del complejo llamado Tenasa intrnseca), como por la va extrnseca, por la liberacin del Factor tisular y la formacin del complejo TF / VIIa, y a travs de l se propaga la coagulacin. Por lo tanto, no es ilgico pensar que la inhibicin del Factor Xa pueda ser bsica para una eficaz profilaxis antitrombtica. Se ha demostrado que la inhibicin de una molcula de Factor Xa es capaz de inhibir la gnesis de 50 molculas de trombina.
Inhibidores del Factor Xa
Ante el inters manifiesto de los inhibidores directos de la trombina, uno podra preguntarse por qu buscar agentes activos sobre el factor Xa o sobre otros pasos de la cascada de la coagulacin? Recordemos que las nuevas estrategias anticoagulantes se han dirigido, no slo a la inhibicin de la actividad de la trombina, sino tambin a la prevencin de la generacin de trombina, inhibiendo los factores situados ms arriba en la cascada de la coagulacin e incluso a bloquear el inicio de la coagulacin, como veremos Se han desarrollado inhibidores ms adelante. La Tabla 13 resume estas tanto directos como indirectos del estrategias y la accin de los nuevos fr- Factor Xa. Los inhibidores directos macos antitrombticos. actan unindose directamente al Factor Xa y bloqueando su actividad, Por un lado, la utilizacin y el xito mientras que los inhibidores indirecde las HBPM, con actividad predomi- tos actan, como veremos, provonante Anti-Xa, ha estimulado la cando un cambio conformacional en puesta a punto de inhibidores especfi- la molcula AT III que aumenta dracos del complejo protrombinasa, nece- mticamente su afinidad por el sario para la formacin de trombina, y, Factor Xa.
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TABLA 13. Accin de los nuevos antitrombticos. VAS DE LA COAGULACIN Iniciacin ANTITROMBTICOS
FACTOR VIIa / FACTOR TISULAR Inhibidores de la va del factor tisular NAP c2, Factor VII ai
Generacin de Trombina
FACTOR X
FACTOR IX FACTOR IXa FACTOR VIIIa
FACTOR Xa Actividad de la Trombina
FACTOR Va
Inhibidores del Factor IXa: Factor IX ai, IXa anticuerpo Activadores de la protena C: Protena C, Trombomodulina Inhibidores del Factor Xa: TAP, Fondaparinux, DX-9065 Inhibidores directos de la trombina: Hirudina, Bivaluridina, Algatroban, Melagatrn, etc.
FACTOR IIa (Trombina) FIBRINGENO FIBRINA
Segn Weitz y Hirsh, Chest 2001 5
Inhibidores directos del Factor Xa
Pueden ser, a su vez, naturales y sintticos. Los inhibidores naturales se han aislado de diversos animales hematfagos, como la garrapata o distintas especies de sanguijuelas. El TAP (Tick anticoagulant peptide), extrado inicialmente de la garrapata (Ornithoros moubata), se obtiene hoy en da por tecnologa recombinante (rTAP). Es un polipptido de 60 aminocidos que forma un complejo estoiquiomtrico con el Factor Xa92, al que se une de dos maneras: una inicial de baja afinidad en un locus diferente al cataltico, y otra siguiente, de alta afinidad, en el lugar La actividad antitrombtica del activo del enzima. La Antistatina (ATS), aislada de las glndulas saliva- TAP ha sido ya demostrada en animales de la sanguijuela mexicana les94, pero no todava en el ser Haementeria officinalis, es un humano, en el que, dada su baja
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polipptido de 119 aminocidos que tiene tambin ahora su forma recombinante y que es altamente selectivo para el Factor Xa, inhibindolo de forma reversible 93. Tanto el TAP como la Antistatina son dos pequeas protenas cuya actividad es independiente de la Antitrombina III, e inhiben no slo el Factor Xa libre sino tambin su fraccin incluida en el complejo protrombinasa, inaccesible al conjunto pentasacrido-AT III. El TAP y la ATS son, pues, inhibidores directos de la protrombinasa, mientras que los derivados heparnicos no tienen ms que un efecto indirecto va Factor Xa libre (Figura 5).
FIGURA 5. Objetivos biolgicos de algunos antitrombticos.
Xa
PENTASARCRIDO
ATS rTAP DX-9065a
Xa Va Ca++ PL PROTROMBINASA
AT-III
HNF HBPM
II (PROTROMBINA)
IIa (TROMBINA)
FIBRINGENO
FIBRINA
HIRUDINA HIRULOG ARGATROBAN MELAGATRN
COGULO: Fibrina Xa IIa
inmunogenicidad, se cree podra ser til para la prevencin de la trombosis arterial resistente a la heparina. Lo mismo con la ATS, que en modelos animales ha demostrado ser superior a la heparina95 pero que, en este caso, su alta inmunogenicidad hace imposible por ahora su desarrollo clnico. El Lefaxin, aislado de la saliva de otra sanguijuela (Haementeria depressa) es otro polipptido que est en vas de investigacin96, pero todava no se ha determinado su secuencia, por lo que no es homologable a los anteriores.
Los inhibidores sintticos de bajo peso molecular son de naturaleza no peptdica, han sido concebidos para ser administrados por va oral y ejercen una inhibicin reversible del Factor Xa. El DX-9065, investigado por un equipo japons97 est siendo estudiado en ensayos fase II en pacientes con angina inestable. Otros como el YM-6082898, el DPC-906, el ZK-807834, ya en fase II, el SF-303 y el SK-549, efectivos en modelos animales, estn tambin siendo estudiados aunque est lejos todava su posible aplicacin clnica99,100.
141
FIGURA 6. Aspecto tridimensional del Fondaparinux.
Inhibidores indirectos del Factor Xa

Fondaparinux sdico (SR 90107 A/ ORG 31540)
El Fondaparinux es el primero de una nueva clase de antitrombticos obtenidos por sntesis qumica: la de los inhibidores indirectos selectivos de Factor Xa. Se denominan as porque la inhibicin del Factor Xa est mediatizada por la AT III, como se sabe el inhibidor fisiolgico ms importante de la coagulacin, y porque carecen de toda accin contra la trombina. Como se ver, acta como un catalizador de la AT III a la que, gracias a un cambio en la forma que le induce, acelera unas 300 veces la velocidad basal de Este pentasacrido tiene un peso inactivacin del Factor Xa101. molecular bien definido de 1.728 daltons, y representa las fracciones de alta A la obtencin de esta molcula se afinidad de las molculas de heparina empez a llegar hace 20 aos, cuando que lo contienen. Como se sabe, en el equipo de Jean Choay logr la las preparaciones de heparina estnsecuencia del oligosacrido mnimo dar, slo el 30% de las molculas conque representaba la regin de unin de tienen esta secuencia de pentasacrido la heparina con la AT III y que era el y en las de HBPM este porcentaje es responsable de la potenciacin de la incluso menor. En la Figura 7 se
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actividad anticoagulante natural de dicha AT III. Esta cadena de cinco monosacridos (pentasacrido), llamados D,E,F,G y H, resulta ser una molcula nica, nueva y ha tenido que esperarse a que mejorara la tecnologa de la bioqumica de los carbohidratos para, despus de unos 80 pasos intermedios, obtener el pentasacrido sinttico. Curiosamente, el aspecto tridimensional de dicho pentasacrido presenta una configuracin espacial muy caracterstica de la subunidad G, hasta ahora desconocida, que se ha venido en llamar en barca retorcida (twisted boat), que parece ser determina en buena parte sus propiedades farmacolgicas (Figura 6).
FIGURA 7. Frmula estructural del Fondaparinux.

OSO3Na O OH HO NHSO3Na OH NHSO3Na OSO3Na O OH COONa O O OSO3Na OSO3Na O O COONa OH O O OH OMe NHSO3Na OSO3Na O
representa la frmula estructural del Fondaparinux. La sntesis qumica total reduce el riesgo potencial de contaminacin por parte de los productos biolgicos (recordemos que las heparinas se siguen obteniendo de la mucosa intestinal del cerdo), y asegura un producto homogneo y una uniformidad completa lote a lote. En la Tabla 14 se expresan las diferencias de este producto con las HBPM.
Mecanismo de accin
A diferencia de las heparinas, que actan a varios niveles (Factor IIa, IXa, Xa) y no de forma selectiva, el Fondaparinux tiene un nico target: se une selectivamente a la AT III. Como se observa en la Figura 8, una molcula de Fondaparinux se une fuertemente
FIGURA 8. Mecanismo de accin del Fondaparinux.
pero de manera reversible con una molcula de AT III en su lugar especfico de unin101. Esto provoca un cambio estructural alostrico de la AT III, es decir, un cambio permanente en su forma, y debido a este cambio aumenta extraordinariamente, y rpidamente, su afinidad por el Factor Xa. Una vez conseguida esta unin y, por tanto, la inhibicin del Factor Xa, el Fondaparinux se libera de la molcula de AT III y queda libre para unirse a otra molcula de AT III sin sufrir cambio qumico alguno. La inactivacin del Factor Xa se hace de manera lineal y dosis-dependiente. Se consigue la inactivacin mxima a una concentracin en la que se satura la AT III y, por lo tanto, a la concentracin activa mxima del complejo AT III/ Fondaparinux.
AT-III
AT-III
AT-III Xa Xa
FONDAPARINUX
II
IIa Fibrina
143
Fibringeno
TABLA 14. Comparacin de las propiedades fsicas, biolgicas y farmacocinticas del Fondaparinux y de las HBPM. FONDAPARINUX PESO MOLECULAR ORIGEN 1728 Da Sntesis qumica no potencial contaminacin Homognea-entidad qumica simple, consistencia garantizada lote a lote Target nico inhibicin del factor Xa Actividad expresada en g mol No unin de FP4 No efecto sobre la funcin plaquetar ni sobre su agregacin 100% 15-20 h Dosis nica diaria HBPM Entre 2.000 y 10.000 Da promedio 4.000-5.000 Da Mucosa intestinal del cerdo
DISPERSIN
Heterognea-mezcla de polisacaridos, consistencia no garantizada Agentes multi-target inhibicin de varios factores Actividad expresada en UI
OBJETIVO TERAPUTICO
EFECTO FARMACOLGICO RESPUESTA HIT PLAQUETAS
Unin al FP4 Reactividad cruzada Efecto significativo sobre la funcin plaquetar y su agregacin 100% 4h A veces dos inyecciones diarias
BIODISPONIBILIDAD VIDA MEDIA
La depedencia absoluta de la AT III para su accin anticoagulante implica que dicha actividad anticoagulante no puede sobrepasar una concentracin mxima predeterminada por la concentracin plasmtica de AT102, de manera que la propia AT III limitar su actividad anticoagulante en caso de sobredosis. Cuando se satura la AT III, el efecto antitrombtico de Fondaparinux llega a una meseta y su exceso se elimina rpidamente por va renal103. Aunque no tiene actividad sobre la trombina, la neutralizacin del Factor Xa por parte de Fondaparinux tiene como resultado una inhibicin efectiva y lineal dosis-dependiente de la
144
generacin de trombina tanto extrnseca como intrnseca104, y de forma incluso ms eficaz que la HNF y las HBPM105.
Farmacologa
Fondaparinux se administra por va subcutnea, siendo su absorcin muy rpida y su biodisponibilidad absoluta (100%). Despus de una inyeccin subcutnea nica de 2,5 mg las concentraciones plasmticas pico se obtienen a las 2 horas de administrar la dosis y su semivida es de unas 17 horas, lo que permite una dosificacin de una sola vez al da.
En estudios recientes de unin a protenas realizados in vitro se ha comprobado que, en concentraciones clnicamente relevantes, Fondaparinux se une de forma casi exclusiva a la AT III y no a otras protenas plasmticas implicadas habitualmente en la unin a frmacos, como la albmina, lo que indica un bajo potencial de interacciones farmacolgicas106. Tampoco altera la funcin plaquetaria, por lo que, a diferencia de heparinas y heparinoides, no inhibe la agregacin plaquetaria. Adems, se ha analizado la reactividad cruzada con anticuerpos heparina-Factor plaquetario 4 presentes en el plasma de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) con resultados negativos en todos los casos107. No se ha visto necesario ajustar la dosis en funcin de la edad, aunque en pacientes mayores de 75 aos, dado que tienen un riesgo ms elevado de sufrir hemorragias y que la funcin renal suele disminuir con la edad, se recomienda que la administracin de la primera inyeccin de Fondaparinux no sea inferior a las 6 horas del cierre quirrgico. Tampoco se ha visto necesario ajustar la dosis en funcin del peso aunque, dado que el aclaramiento total de Fondaparinux disminuye en aproximadamente un 30 % en pacientes con un peso inferior a 50 kg, quiz no est indicado administrarlo en pacientes con peso inferior al antedicho. Adems, dado que se elimina por va renal, esta eliminacin se prolonga en pacientes con insuficiencia renal y, por tanto, su uso est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml / min), aunque no en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml / min) o leve.
Fondaparinux (Arixtra), al ser el primero de una nueva clase de oligosacridos sintticos, ha sido, hasta el momento, el antitrombtico ms estudiado y valorado en mayor nmero de pacientes. Los estudios en fase II, destinados a conocer la dosis ms adecuada, es decir, la ms eficaz y a la vez ms segura, se llevaron a cabo en varios pases. Un estudio internacional, con 933 pacientes operados de PTC en 69 centros de Estados Unidos, Canad y Australia, y publicado en el New England Journal of Medicine en marzo de 2001108, compar diferentes dosis de Fondaparinux (0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg, 6 mg y 8 mg) con 30 mg / 12 h de enoxaparina. En la Figura 9 se observa que con 3 mg la eficacia es mxima y la seguridad comparable a la de la HBPM (curva de dosis-respuesta). Las tasas de tromboembolismo venoso fueron del 11,8% con 0,75 mg, del 6,7% con 1,5 mg y del 1,7% con 3 mg, mientras que con la enoxaparina fueron del 9,4% (p=0,01). Es decir, que con 3 mg la reduccin comparativa del riesgo fue nada menos que del 82%, sin diferencias significativas en cuanto a complicaciones hemorrgicas. El anlisis de regresin logstica permiti seleccionar la dosis de 2,5 mg para posteriores ensayos clnicos. Se ha evaluado en cuatro estudios en Fase III la eficacia y la seguridad de Fondaparinux a dosis de 2,5 mg al da por va sc, iniciado 6 2 h despus de la intervencin, frente a enoxaparina, 30 mg sc. dos veces al da, iniciada de 12 a 24 h despus de la ciruga (pauta americana) o 40 mg al da iniciada 12 2 h antes de la ciruga en la pauta
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FIGURA 9. Curvas de dosis-respuesta de Fondaparinux.
30 Tromboembolia venosa Hemorragia mayor 20
30
20
10
10
0 0 0,75 1,5 3,0 6,0 8.0 Enoxaparina (30 mg/12h)
Dosis de Org 31540/SR90107A (mg)
europea, en la prevencin del tromboembolismo venoso despus de ciruga ortopdica mayor. Estos estudios representan el programa clnico ms extenso realizado con antitrombticos hasta la fecha, con un nmero total de enfermos de 7.344 intervenidos de prtesis total de cadera (estudios EPHESUS y PENTATHLON 2000)109,110, prtesis total de rodilla (estudio PENTAMAKS)111 y fractura de cadera (estudio PENTHIFRA)112. Como se observa en la Figura 10, Fondaparinux fue claramente superior a la enoxaparina en los tres grupos quirrgicos estudiados, con una reduccin significativa del riesgo superior a la enoxaparina en los tres grupos quirrgicos estudiados, con una reduccin significativa del riesgo superior al 50% en su conjunto (p<0,001) y sin aumentar el riesgo hemorrgico.
pases, entre ellos Espaa), con 1.711 enfermos intervenidos de fractura de cadera. La incidencia de tromboembolismo venoso en el da 11, determinada por flebografa, fue del 8,3% en el grupo Fondaparinux y del 19,1% en el grupo enoxaparina, con una reduccin relativa del riesgo del 56,4% (95% IC 39,070,3%, p<0,001). En este estudio se pudo demostrar que la disminucin es ms importante cuando se trata de TVP proximal, la ms embolgena (0,9% en el grupo Fondaparinux por 4,3% en el grupo enoxaparina), con una reduccin del riesgo espectacular del 78,7% (p<0,001). Con todo, la tasa de TVP sintomtica, de TEP fatal y de TEP no fatal fue muy parecida y baja en ambos grupos (0,1%): es la crtica que se hace a todos los antitrombticos, que no queda claro si disminuyen la incidencia de trombosis sintomtica y de TEP clnico148, aunque es lgico suponer que si El estudio PENTHIFRA, el pri- disminuye la TVP flebogrfica, dismimero que se public, fue un estudio nuya a su vez la posibilidad de trombointernacional (99 hospitales de 21 embolismo clnico (un estudio destinado
146
FIGURA 10. Ensayos en Fase III de Fondaparinux vs Enoxaparina.

OR 55,2% (45,8; 63,2)
40 35 Incidencia (%) (tasa de TEV hasta el da 11) 30 25 20 15 10 5 0 CIRUGA: Ensayo: n:
20
Fondaparinux Enoxaparina RRR 55% P<0,001 27,8% (23,3; 32,7)
P 10-7 13,7%
10 RRR 56% P<0,001 19,1% (16,1; 22,4) 0
6,8%
RRR 56% P<0,0001 9,2% (7,5; 11,3) 4,1% (2,9-5,6)
RRR 26% 12,5% P 0,099 (9,2; 16,3) 8,3% 6,4% (6,5; 10,4) (4,5; B,D)
8,3% (6,3; 10,8)
GLOBAL 2.682 2.703
SUSTITUCIN DE CADERA
CIRUGA MAYOR DE RODILLA
FRACTURA DE CADERA
Ephesus 908 919
Pentathlon 2000 787 797
Pentamaks 361-363
Penthifra 626 624
a demostrarlo necesitara tal nmero de enfermos que resulta a todas luces inviable). No hubo diferencias significativas en cuanto a hemorragia mayor, pero s en cuanto a hemorragia menor, que fue ms frecuente en el grupo Fondaparinux (4,1% por 2,1%, p=0,02)112. El estudio PENTAMAKS fue otro estudio multicntrico (64 hospitales de los Estados Unidos) sobre 1.049 pacientes intervenidos de PTR, comparando 2,5 mg de Fondaparinux una vez al da con 30 mg de enoxaparina dos veces al da, empezando en el postoperatorio. La tasa de incidencia de TVP fue del 12,5% en el grupo Fondaparinux, frente al 27,8% del grupo enoxaparina, con una reduccin relativa del riesgo del 55,2% (95% IC 36,2-70,2%, p<0,001). Aqu volvi a demostrarse una mayor reduccin en la
incidencia de TVP proximal (2,4% por 5,4%, p=0,06), aunque en esta ciruga es ms prevalente la TVP distal (9,4% por 21,3%, p<0,001), y tambin la mayor tendencia hemorrgica, en este caso la presencia de complicaciones hemorrgicas mayores (11 casos por 1 slo del grupo enoxaparina, p=0,006), pero sin diferencias significativas en cuanto a complicaciones hemorrgicas menores111. Hay que recordar que tanto la HNF a dosis ajustadas como las HBPM y los dicumarnicos son tradicionalmente menos efectivos en la profilaxis TVP tras ciruga protsica de rodilla, no se sabe exactamente por qu, y slo son capaces de reducir el promedio de TVP desde un 40-84% si no se hace profilaxis a un 31-47% con ella, por lo que encontrar un frmaco mucho ms efectiva resulta una necesidad en esta ciruga.
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El estudio PENTATHLON 2000 se hizo sobre 2.275 pacientes intervenidos de PTC en 149 hospitales de los Estados Unidos, Canad y Australia, con pauta americana de enoxaparina (30 mg cada 12 h), resultando con un 6,1% de TVP en el grupo Fondaparinux por un 8,3 % en el grupo enoxaparina (reduccin relativa del riesgo del 26,3%)110. El correspondiente estudio europeo (EPHESUS), con 2.309 pacientes sometidos a artroplastia total de cadera, y frente a 40 mg al da de enoxaparina, revel una incidencia de TVP del 4,1% en el grupo Fondaparinux por un 9,2% en el grupo enoxaparina (p<0,0001), con una reduccin significativa del riesgo de un 55,9% y sin aumentar el riesgo de sangrado109 (Figura 11).
beneficio / riesgo en la profilaxis del tromboembolismo venoso despus de ciruga ortopdica mayor, en comparacin con las HBPM y, por tanto, es ya el nuevo estndar de eleccin en las indicaciones mencionadas113.
La dosis recomendada es de 2,5 mg una vez al da por va subcutnea, con inicio a las 6 horas de finalizada la intervencin quirrgica y una duracin del tratamiento de aproximadamente 9 das. Se estn elaborando actualmente los datos del estudio PENTHIFRA PLUS de prolongacin de profilaxis en fractura de cadera con un nmero considerable de enfermos (n = 657). Aunque no se han publicado todava los resultados, parece ser que son an ms espectaculares y perConclusin mitirn mantener, con la misma eficaFodaparinux es el primer agente anti- cia, slo tres semanas ms de profilaxis trombtico que mejora significativa- despus del alta hospitalaria en estas mente la eficacia y, por tanto, la relacin indicaciones.
FIGURA 11. Eficacia superior de Fondaparinux vs Enoxaparina en estudios Fase III de COT.
Fondaparinux mejor Penthitra (n= 1250) Pentamaks (n= 724) Ephesus (n= 1827) Pentathlon 2000 (n= 1584) Reduccin probabilidad comn (n= 5385) Reduccin prob
-100,0 -80,0 -60,0 -40,0 -20,0 0,0 20,0 40,0 60,0
Enoxaparina mejor
% Reduccin probab Fondaparinux: Enoxaparina -61,6 -63,1 -58,3 -28,1 -55,2
Intervalo de confianza exacto 95% [-73,4 a -45,0] [-75,5 a -44,8] [-72,8 a -37,2] [-52,2 a -7,6] [-63,1 a -45,8] p= 10 -17
Ensayo de homogeneidad para todos los estudios: p= 0,058
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El producto ha sido investigado tambin en fase II para la determinacin posolgica en el tratamiento inicial de la TVP proximal sintomtica (estudio REMBRANDT)114 y en fase III para el tratamiento de la trombosis establecida (estudio MATISSE) a la dosis de 7,5 mg diarios por va sc. Asimismo se est investigando para otras indicaciones, como la angioplastia coronaria transluminal percutnea (ACTP)115, la ciruga abdominal (estudios PEGASUS y APOLLO) y en enfermos mdicos de alto riesgo (estudio ARTEMIS), lo que le augura un futuro muy prometedor. Ha sido autorizado por la FDA en Diciembre de 2.001, para las tres indicaciones anteriormente mencionadas, mediante un proceso acelerado (fast truck) que se concede exclusivamente a los productos de alto valor teraputico. Tambin ha sido autorizado ya por la EMEA europea (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) en marzo de 2002.
Los nuevos heparin-mimticos
las HBPM, mejor toleradas y ms efectivas que la heparina convencional; pero tambin hizo pensar que las cadenas ms cortas eran las que proporcionaban una inhibicin preferente del Factor Xa. Se siguieron investigando productos con mayor potencia antitrombtica, y en concreto, con mayor actividad antiFactor Xa, y se lograron aislar los fragmentos de la heparina que eran capaces de seguir catalizando la reaccin AT IIIFactor Xa hasta conseguir el pentasacrido Fondaparinux que acabamos de describir117. El descubrimiento de que cortos fragmentos de oligosacridos eran capaces de inducir actividad antitrombtica abri la posibilidad de obtener nuevos derivados por sntesis qumica. Se ha sintetizado y se ha medido la actividad Anti-Xa de varios pentasacridos. Sin embargo, se ha visto que slo los que contienen una unidad de 3-O sulfato en la glucosamina central (la glucosamina es un aminoazcar en la que el ciclo hexagonal de un tomo de oxgeno y cinco tomos de carbono unidos entre s lleva consigo un grupo hidroximetil [ - CH2 OH) y un grupo amino [ - NH2) tienen actividad AntiXa. El denominado compuesto 5 contiene dos unidades de glucosamina 3O sulfato y el compuesto 6, en el que se ha sustituido un N-sulfato por un O-sulfato, y ambos tienen una gran actividad Anti-Xa. Uno de los nuevos pentascridos (Penta 1 o Sanorg 34006) ofrece una fuerte afinidad por la AT III y una larga vida media118.
Las propiedades antitrombticas de las heparinas, como ya se ha dicho, estn mediatizadas por la AT III, el ms importante inhibidor endgeno de la coagulacin, y se deben a la inhibicin del Factor Xa y de la trombina. En 1.976, un grupo de investigadores suecos e ingleses descubrieron que la actividad Anti-Xa era independiente del peso molecular, mientras que la actividad Anti-IIa (anti-trombina) requera de un polisacrido con un peso molecular de, El avance en la sntesis de oligosacal menos, 6.000 Da, compuesto de una cadena de unos 20 monosacridos116. ridos ha permitido que, recientemente, Esta observacin llev al desarrollo de se hayan descrito nuevos compuestos,
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llamados genricamente heparinmimticos, que tendran un lugar de unin para la AT III y otro para la trombina, separados o no por un puente neutro de sacridos metilados y que tendran a la vez, como las heparinas, accin Anti-Xa y accin Anti-IIa119. Uno de ellos, el mencionado compuesto 5 o SR 123781 est actualmente en fase de desarrollo120. Es un hexadecasacrido sinttico que muestra gran afinidad por la AT y es un potente catalizador por su efecto inhibitorio sobre el Factor Xa y sobre la trombina. Acta exclusivamente va AT III, no va Heparin-cofactor II, e inhibe la generacin de trombina que tiene lugar tanto va intrnseca como va extrnseca. Como el Fondaparinux, no interacciona con las plaquetas (FP4) y, por tanto, no produce trombocitopenia. En realidad, pues, es un oligosacrido heparin-mimtico que mantiene la actividad anticoagulante dual de las heparinas, mediatizada por la AT III, pero que ha sido adaptada para obtener exclusivamente unos efectos anticoagulantes y antitrombticos optimizados, sin interaccionar con otras molculas biolgicas como lo hace la heparina. Su afinidad por la AT III es similar a la del Fondaparinux pero, adems, debido a su ptima longitud (el nmero mnimo de unidades sacrido incluidas en la cadena para observar inhibicin de la trombina ha de ser de 16) y su carga elctrica, potencia enormemente la capacidad de la Antitrombina para inhibir la trombina, consiguindose un efecto inhibitorio sobre sta muy similar al de la propia heparina (85%).
anti-Factor IIa del compuesto es que la va intrnseca de generacin de trombina le es ms sensible que la va extrnseca, a diferencia de los pentasacridos, cuyos efectos sobre la va extrnseca de generacin de trombina son mayores que sobre la va intrnseca. Adems, tiene una alta actividad para inhibir la agregacin plaquetaria inducida por la trombina (al menos in vitro), ventaja que no tienen tampoco los otros oligosacridos antitrombticos121. De entre estos nuevos oligosacridos, llamados tambin meta-pentasacridos122, obtenidos por modificacin qumica del Fondaparinux, ya hay uno, el Idraparinux con una vida media tan larga (80 horas) que se est estudiando pueda servir como profilaxis o como tratamiento de la TVP con una inyeccin subcutnea a la semana123. De hecho, estn en curso actualmente estudios en fase II con ste producto (PERSIST Trial). Es evidente que constituye otra puerta abierta al futuro.
Inhibidores de otros factores de la coagulacin
Dado que la coagulacin, como se ha repetido en varias ocasiones, es iniciada en ciruga, por el Factor tisular (TF), que procede de las clulas no vasculares de los tejidos que se lesionan, por ejemplo, en una intervencin quirrgica, y que este TF se une al Factor VIIa plasmtico para, en presencia de calcio, formar un complejo (el complejo TF/ VIIa) que activa Una consecuencia interesante de tanto al Factor IX como al Factor X, la actividad dual anti-Factor Xa/ se han desarrollado estrategias para
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bloquear este inicio de la coagulacin ha sido obtenida en forma recombio la amplificacin de la coagulacin nante (TFPI 1-161) y ha demostrado que supone la activacin del Factor IX. actividad antitrombtica en modelos experimentales animales128, comparndola incluso con las HBPM. Puede ser Inhibidores del Factor Tisular (TF) til en los casos de lesin vascular y exposicin del subendotelio, as como El mayor estmulo para el desarrollo de en la prevencin de la reoclusin arteinhibidores del TF vino de la observa- rial despus de la lesin del vaso y en cin de que anticuerpos inhibidores pacientes con CID en las sepsis (estucontra l bloqueaban la coagulopata dios ya en Fase III)129. inducida por el Escherichia coli en monos124. Ya se ha conseguido una Otros inhibidores naturales del mutacin del TF que tiene actividad complejo Factor VIIa / Factor tisular antitrombtica en un modelo de trom- son las protenas anticoagulantes de bosis arterial en el conejo125. ste y otros los nemtodos, como el NAPc2 pptidos inhibidores de la actividad del (nematode anticoagulant peptide c TF pueden servir de prototipos para sin- 2), aislado del Ancylostoma canitetizar pequeas molculas inhibidoras. num y obtenido ahora en su forma recombinante (rNAPc2), es un potente inhibidor tambin del Factor Inhibidores del Factor VIIa Xa130 y se ha probado en un estudio en Fase II de dosis-respuesta en la El llamado Factor VIIai (Active-site- prevencin de la TVP despus de blocked Factor VIIa) compite con el prtesis total de rodilla sobre 292 Factor VII para unirse al TF y se ha enfermos, con cifras de TVP total visto que atena la coagulopata y que oscilan entre el 12,2% y el mejora la supervivencia de un modelo 27,3% pero complicaciones hemosptico en el mono y la trombosis rrgicas mayores del 2,3 al 10,8% y inducida en otros animales126. menores del 2,5 al 7,1%131. El complejo Factor VIIa/ Factor tisular tambin tiene inhibidores sintticos, como el propio pentasacrido Fondaparinux132 y otras pequeas El plasma humano contiene un inhibi- molculas que se estn estudiando dor de la va del TF, el TFPI (Tissue puedan ser efectivas por va oral. factor pathway inhibitor), al que se ha llamado sucesivamente anticonvertina, inhibidor de la va extrn- Inhibidores del Factor IXa seca (EPI) y LACI (lipoprotein-associated coagulation inhibitor)127. Esta El Factor IXa es esencial para la ampliproteasa inhibidora endgena es un ficacin de la coagulacin, como se polipptido de 276 aminocidos que demuestra con las hemorragias que Inhibidores del complejo Factor VIIa/ Factor tisular
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ocurren en los pacientes con Hemofilia B severa. Las estrategias para bloquear el Factor IXa incluyen el Active-site-blocked Factor IXa y el anticuerpo monoclonal contra los Factores IX/ IXa. El Active-site-blocked Factor IXa (Factor IXai) compite con el Factor IXa para incorporarse al complejo tenasa intrnseco de la superficie de las plaquetas activadas. Inhibe la formacin de trombosis coronaria en el perro, por lo que quiz estos agentes puedan modular la trombosis133. Los anticuerpos monoclonales contra el Factor IX/ IXa bloquean la activacin del Factor X por el Factor IXa o la activacin del Factor IX, y han sido testados en modelos animales de trombosis arterial134.
Derivados de la Protena C Tanto los concentrados de Protena C como de Protena C activada han resultado prometedores en el tratamiento de pacientes con coagulacin intravascular diseminada (CID) secundaria a sepsis en ensayos en Fase III. Hay tambin una forma recombinante de Protena C activada e incluso mutantes de la Protena C activadas por la propia trombina137. Trombomodulina soluble La trombomodulina es una protena de la superficie de membrana de las clulas endoteliales que forma complejos reversibles con la trombina y le induce un cambio conformacional en su lugar activo que anula su actividad procoagulante y la convierte en un potente activador (ms de 1000 veces que la trombina libre) de la Protena C138. Como hemos dicho, la Protena C activada, en presencia de Protena S (otra protena plasmtica vitamina K-dependiente), inactiva los Factores Va y VIIIa. Disponible ahora por tecnologa DNA-recombinante, la trombomodulina juega tambin un importante papel en la regulacin de la coagulacin en la superficie de la pared vascular, y se ha mostrado como un efectivo agente antitrombtico en modelos animales139. Parece ser que en el ser humano habra dos formas de trombomodulina soluble, una que contiene condroitn-sulfato y la otra no. La primera tendra una mayor afinidad por la trombina y sera un ms potente cofactor para la activacin de la Protena C mediada por la trombina.
Aceleradores de las vas anticoagulantes endgenas

La Protena C activada, un anticoagulante natural vitamina K-dependiente que se produce cuando los complejos trombina/ trombomodulina activan a la Protena C, juega un papel importante en la regulacin de la coagulacin por la degradacin proteoltica e inactivacin de los Factores Va y VIIIa, bloqueando de este modo la generacin de trombina y la autocatlisis inducida por la trombina136. Para favorecer la va de la Protena C anticoagulante, se ha probado administrar concentrados de Protena C o de Protena C activada, trombomodulina soluble (derivado de la trombina que preferentemente activa la Protena C) y pequeas molculas que se unen a la trombina e inducen cambios alostricos similares a los evocados por su interaccin con la trombomodulina.
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Variantes de la trombina La trombina puede ser mutada para disociar su especificidad pro-coagulante y anti-coagulante. Las variantes de la trombina ms prometedoras son las que tienen un residuo Glu en posicin 229 reemplazado por un residuo Ala o Lis140. Estas variantes tienen actividad anti-coagulante porque activan la Protena C y, en cambio, tienen una mnima actividad pro-coagulante141.
Inhibidores del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI 1)
El PAI 1 es el mayor inhibidor fisiolgico de los activadores endgenos del plasmingeno (el tipo tisular o tPA y el tipo urinario). Por la tanto, la inhibicin del PAI 1 resulta en un incremento de la actividad fibrinoltica endgena. Ello se consigue disminuyendo la expresin del gen PAI 1 reduciendo la actividad del PAI 1143. Se han identificado pptidos que bloquean la actividad del PAI 1 y Moduladores alostricos de la trombina pequeas molculas inhibidoras del PAI 1 muy prometedoras 144, algunas Son pequeas molculas que se unen con actividad antitrombtica in vivo. a la trombina y le inducen cambios conformacionales en su lugar activo de forma parecida a los evocados por la Inhibidores de la Procarboxipeptidasa B interaccin de la trombina con la trombomodulina. Algunas de estas molcu- La procarboxipeptidasa B o TAFI es las ya han sido testadas, aunque son una enzima (carboxipeptidasa) latente poco potentes142. que es activada por la trombina en una reaccin incrementada en presencia de trombomodulina. Despus de su actiModuladores de la actividad vacin, la procarboxipeptidasa B atefibrinoltica na la fibrinlisis, quiz por la liberacin de un residuo de lisina que dismiLas estrategias antitrombticas se han nuye la unin del plasmingeno o la dirigido siempre a la inhibicin de la plasmina a la fibrina, es decir, retaragregacin plaquetar o al bloqueo de la dando el proceso ltico. Por ello, si se cascada de la coagulacin en alguno de inhibe, se mejora la actividad fibrinolsus pasos. Sin embargo, un mejor cono- tica, lo que se ha demostrado al acelerar cimiento de la fibrinlisis fisiolgica ha la trombolisis inducida por el activador permitido identificar potenciales mto- del plasmingeno tipo tisular en un dos de mejorar esta actividad endgena, modelo canino de trombosis arterial145. sea a travs de la inhibicin del inhibi- Recientemente se han conseguido dor del activador del plasmingeno tipo variantes de la trombina con capacidad 1 (PAI 1, plasminogen activator inhi- disminuida para activar la procarboxibitor type 1), bloqueando la carboxipeptidasa B, lo que abre la posibilidad peptidasa B (TAFI, thrombin-activata- que la actividad anti-fibrinoltica de la ble fibrinolysis inhibitor) o inhibiendo trombina pueda ser bloqueada sin afecel Factor XIII activado (Factor XIIIa). tar su actividad anticoagulante146.
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Inhibidores del Factor XIIIa Este Factor, una transglutaminasa activada por la trombina, cruza las cadenas alfa y gamma de fibringeno para formar alfa-polmeros y gamma-dmeros respectivamente, lo que estabiliza el polmero de fibrina y lo hace ms refractario a su degradacin por la plasmina. La inhibicin del Factor XIIIa, por tanto, tiene el potencial de aumentar la susceptibilidad del trombo a la lisis. El Tridegin, un pptido aislado de la sanguijuela gigante del Amazonas Haementeria ghilianti, mejora la fibrinlisis in vitro147, y la Destabilasa, una enzima procedente tambin de una sanguijuela, puede ser til en la reversin de la organizacin de la malla de fibrina mediada por el Factor XIIIa.
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160

Fcos Antitromboticos

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ESTADO ACTUAL DE LOS FRMACOS ANTITROMBTICOS

J. Granero, JM. Soler, JA. Ruiz y M. Llabrs

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TABLA 2. Tendencias de la tromboprofilaxis.

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Factor Tisular VIIa Ca++

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HEPARINA HEP. BAJO PESO MOLECULAR

HIRUDINA HIRUGEN HIRULOG PPACK ARGATROBAN MELAGATRN DNA-APTMEROS

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FIGURA 2. Inhibicin de la Trombina y del Factor Xa.

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Tipo HBPM Enoxaparina Enoxaparina Roltaparina Fraxiparina Enoxaparina

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Autor BARRE et al (1987)36 DECHAVANNE et al (1989)37 LEYVRAZ et al (1991)21

Tipo HNF 7,5% 10% 16%

INCIDENCIA TVP (%) Tipo HBPM 17% 6% 12,6%

Tipo HBPM Dalteparina Dalteparina Fraxiparina

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Inhibidores directos de la trombina

Autor BERGQVIST et al 50 GENT et al 52 GERHART et al. 51 The TIFDED Study Group53

Grupo DAN 13,1% 27,8% 7% 5,7%

Tipo Control Dextrano Aspirina Warfarina Enoxaparina Dalteparina

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VIIIa + IXa + CaH +PL

FIBRINGENO AGREGACIN PLAQUETARIA

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Inhibe especficamente a la trombina

Produce trombocitopenia inducida Biodisponibilidad del 30% por va subcutnea

Pueden producir trombocitopenia inducida Biodisponibilidad de >90% por va subcutnea

Segn Verstraete y Zoldhelyi, modificado63

ESTADO ACTUAL DE LOS FRMACOS ANTITROMBTICOS

Autor ERIKSSON et al. 199664

ERIKSSON et al. 199766

ERIKSSON et al. 199765

p<0,01; bp<0,001; cp<0,0001 respecto a HNF; p<0,001 respecto a enoxaparina; ep<0,01

Segn Rocha et al.10

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TABLA 12. Cuadro comparativo entre diversos inhibidores de la trombina.

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FIGURA 4. Resultados del estudio METHRO III. Eficacia TVP total.

Enoxaparina (pre-op) Melagatrn (4 a <8h post-op) Melagatrn (8 a 12h post-op)

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Inhibidores del Factor Xa

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