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BONNES PRATIQUES

DE

PREPARATION

A LHOPITAL

(PROJET 15 JUILLET 2002)

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LISTE

DES PERSONNES AYANT PARTICIPE A L E LABORATION DU DO CUMENT Monsieur LEFEVRE Philippe, Prsident Mme ARDOIN (Anne-Marie) M. ARNAUD (Philippe) M. AULAGNER (Gilles) Mme BRION (Franoise) M. BROSSARD (Denis) Mme BURNEL (Sylvie) M. CERTAIN (Bernard) M. CHAUMEIL (Jean-Claude) Mme CRAUSTE-MANCIET (Sylvie) M. CROZE (Rgis) Mme DE SAINT MARTIN (Florence) M. DROULERS (Stphane) Mme DUPIN-SPRIET (Thrse) Mme GARD (Claudine) M. LE PALLEC (Gilles) Mme ORRECHIONI (Anne-Marie) M. OUSTRIN (Jean) M. PRADEAU (Dominique) M. PROGNON (Patrice) M. RAMBOURG (Patrick) M. SAUBION (Jean-Louis) Mme VALENCON (Patricia) Mme VERGELY (Laurence)

Ainsi que pour lAfssaps : M. AOUIMER (Azzedine) Mme BELORGEY (Chantal) Mme BLOUET (Elha m) M. CHEVALLIER (Alain) Mme CHEVALME (Yanna) M. COMPAGNON (Pierre-Albert) M. CORTEZ (Yves) Mme DEMARE (Nadine) Mme DESMARES (Catherine) Mme FLUCKIGER (Laurence) Mme HATTCHOUEL (Jolle) Mme KONOPKA (Claude-Annick) Mme L (An) M. LEMINOUX (Jean-Michel) Mme LEVAN (Isabelle) M. MACHADO (Pedro) M. POIRIER (Dominique)
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SOMMAIRE

PREAMBULE GLOSSAIRE GENERALITES Chapitre 1 Chapitre 2 Chapitre 3 Prparation Contrles Documentation

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L IGNES DIRECTRICES PARTICULIERES Chapitre 4 Chapitre 5 Chapitre 6 Chapitre 7 Prparations magistrales Prparations destines des essais cliniques Prparation de mdicaments striles Prparation de mdicaments contenant des produits risque ou particulirement dangereux pour le personnel ou l'environnement Prparation de mdicaments radiophar maceutiques page 39 page 43 page 49

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Chapitre 8 ANNEXES Annexe 1 Annexe 2 Annexe 3

Modle de procdure de matrise des documents Contenu des documents Liste non exhaustive de situations difficiles ou inacceptables d'utilisation de spcialits phar maceutiques dconditionnes Qualification des Mat riels - Validation du procd Phar macope Principales rgles de radioprot ection concernant lamnagement, lquipement et lorganisation d'une radiophar macie

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Annexe 4 Annexe 5 Annexe 6

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PREAMBULE

Les missions des pharmacies usage intrieur comportent no tammen t la prparation, le contrle et lapprovisionnement des mdicaments, en loccurrence des prparations hospitalires et magistrales (L.5126-5 du Code de la Sant Publique).

Les pharmacies usage intrieur doivent fonctionner conformment aux bonnes pratiques de pharmacie hospitalire (arrt du 22/06/2001 et BO-MES n 2001-BOS 2 bis).

Il importe que les prpara tions de mdicaments ralises par les pharmacies usage intrieur soient prpares en conformit avec les bonnes pratiques mentionnes larticle L.5121-5 du Code de la Sant Publique et faisant lobjet du prsent documen t. Ce guide sapplique aux prparations magistrales et hospitalires (don t les prpara tions du formulaire national) ralises dans une pharmacie usage intrieur ou un ta blissemen t pharmaceutique autoris au sein dun tablissemen t de sant.

Il ne sapplique pas aux autres produits de san t savoir les dispositifs mdicaux, les produits thrapeutiques annexes, les cosmtiques, les allergnes, les p rparations de thrapie gnique et cellulaire, les produits officinaux diviss.

La ralisation des prparations magistrales fait partie des activits dites obligatoires de tou te pharmacie usage intrieur alors que la ralisation des prparations hospitalires constitue une activit optionnelle et devrait tre incluse de faon spcifique dans lautorisation douverture de la pharmacie usage intrieur.

1. Prparations magistrales et hospitalires : gnralits Les prpara tions magistrales et hospitalires son t respec tivement dfinies aux articles L. 5121-1- 1 et 2 du Code de la Sant Publique. Une prparation hospitalire est un mdicament prpar dans une pharmacie usage intrieur selon les indications de la pharmacope dans des conditions conformes aux prsentes bonnes pratiques ds lors quaucune spcialit pharmaceutique nest disponible ou adapte sur le territoire.

Ces prparations ne peuvent tre dispenses quau vu dune prescription mdicale au sein de ltablissemen t de san t.
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Elles font lobjet dune dclaration auprs de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de san t (Afssaps) dans des conditions dfinies par arrt du ministre charg de la sant conformmen t au 2 de larticle L.5121-1 du Code de la Sant Publique.

Les prpara tions ne font pas lobjet dautorisations temporaires dutilisation (article L.512112 du Code de la San t Publique).

Lorsquune prparation est ralise partir dune spcialit pharmaceutique ne bnficiant pas dune autorisation de mise sur le march en France mais disponible ltranger, une autorisation dimportation, et non une autorisation temporaire dutilisation, doit tre demande lAfssaps pour limportation de la spcialit. 2. Sous-traitance de ralisation de prparations, distribution ou approvisionnement de prparations 2.1. Lactivit des pharmacies usage intrieur est limite lusage particulier des malades dans les ta blissemen ts de sant ou mdico-sociaux o elles ont t consti tues ou qui appartiennent au syndicat interhospitalier (article L.5126-1). Lapprovisionnement et la distribu tion de prparations hospitalires ne constituen t pas propremen t parler la sous-traitance de ralisation de prpara tions. En effet, la soustraitance peut se dfinir comme une relation contractuelle entre un donneur dordre et un sous traitan t ralisant la prparation. Elle repose donc sur un contrat crit fixant les responsabilits respectives de chaque partie et une valuation par le donneur dordre de la capacit du sous-traitan t raliser correctemen t le travail demand. Cette no tion de soustraitance de la ralisation de prparations napparat pas en tan t que telle dans les tex tes lgislatifs et rglementaires, quil sagisse des prparations magistrales ou des prparations hospitalires. 2.2. Toutefois, titre exceptionnel et si elle nest plus provisoirement mme dassurer une ou plusieurs de ses activits, une pharmacie usage intrieur peut en confier la ralisation dautres pharmacies usage intrieur du mme tablissemen t ou du syndicat interhospitalier dont est membre ltablissemen t o elle est implante (article L. 5104-16).

2.3.

La distribution ou lapprovisionnement en prparations dautres tablissemen ts doit tre exceptionnelle et conforme aux dispositions lgislatives drogatoires men tionnes dans le paragraphe 7. (Distribu tion de prparations dautres pharmacies usage intrieur) du chapitre Prparation de ce prsen t guide.

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3.

Responsabilit du pharmacien qui dispense la prparation quil na pas lui-mme ralise

La pharmacie usage intrieur qui rceptionne la prparation effectue dans une pharmacie usage intrieur autre que la sienne (ou tablissemen t), doit sassurer de la qualit de cette prparation et lagrer. Pour se faire, il est galement possible dtablir un contrat en tre lune et lautre pharmacie usage intrieur (ou tablissemen t), contra t spcifiant clairement les responsabilits des deux parties. A titre dexemple, la pharmacie usage intrieur qui rceptionne la prparation devrait vrifier que la pharmacie usage intrieur ou ltablissemen t qui la ralise dispose dune autorisation de fonctionnement incluant la ralisation de prparations hospitalires.

4.

Pharmacovigilance

Les dispositions dfinies dans larticle L.5121-20 13) du code de la san t publique et le cas chant, dans la loi n 88-1138 du 20 Dcembre 1988 relative la protection des personnes se prtant des recherches biomdicales (dite loi Huriet-Srusclat) sexercent pour les prparations.

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GLOSSAIRE
Les dfinitions donnes ci-dessous sappliquent aux termes u tiliss dans ce document. Ils peuvent avoir des significations diffrentes dans dautres con textes. Activit radioactive Quotient du nombre de transformations nuclaires spontanes qui se produisent dans une quantit d'un radionuclide pendant un certain temps, par ce temps. Dans le systme SI, l'unit d'activit d'une source radioactive est le becquerel. Le curie est une unit hors systme SI. Action entreprise dans tou t organisme en vue daccrotre lefficacit et le rendemen t des ac tivits et des processus pour apporter des avantages accrus la fois lorganisme et ses clients. Tout lmen t u tilis lors du conditionnement dune prparation, lexclusion de lemballage destin au transport. Les articles de conditionnement son t appels primaires ou extrieurs selon quils sont respec tivement destins ou non tre en contac t direc t avec la prparation. Cahier relatif un quipement men tionnant, selon les cas, tou tes les validations, les talonnages, les oprations d'en tretien, de nettoyage ou de rpara tion avec les dates et le nom des personnes ayant effectu ces opra tions. Contamination dun produit par un autre. Elment essen tiel en terme d'assurance de la qualit et de traabilit de la prpara tion. Le dossier de lo t contient toutes les informations et documents rela tifs la prparation, son tiquetage, son contrle, sa conservation, sa dispensation, aux anomalies et sa destruction ventuelles. Prlvement d'une quantit reprsen ta tive d'un lot de matire premire ou d'une prpara tion termine en vue d'en effectuer l'analyse (cf. chapitre 2 "Contrles" 3.2.). Ensemble des chantillons conservs dans une zone particulire en vue d'en faire l'analyse en cas de besoin. Equipement important et essen tiel pour la ralisation d'une opration de prparation ou de contrle

Amlioration de la qualit

Article de conditionnement

Cahier de suivi

Contamination croise Dossier de lo t

Echantillonnage

Echantillothque

Equipement critique

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Enregistremen t

Document qui fournit des preuves tangibles des ac tivits effectues ou des rsulta ts o btenus. Un enregistremen t peut tre crit ou conserv sur un support de donnes scuris. Toute investigation mene chez l'ho mme afin de dterminer ou de confirmer les effets cliniques, pharmacologiques ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs mdicaments exprimentaux, ou de mettre en vidence tou t effet indsirable d'un ou de plusieurs mdicaments exprimentaux ou d'tudier l'absorp tion, la distribu tion, le mtabolisme et l'limination d'un ou de plusieurs mdicaments exprimentaux, dans le bu t de s'assurer de leur innocuit ou efficacit. Excipient don t la prsence peu t ncessi ter des prcau tions d'emploi pour certaines catgories particulires de pa tients.

Essai clinique

Excipient effet no toire

Article R. 5143-8 du code de la sant publique


Faisabilit Apprciation, en vue de sa ralisation, de la conformit d'une prparation l'ta t des connaissances scientifiques, mdicales et techniques (cf. chapitre 3 "Documenta tion"

1.2.1. et 4.1.).

Instruction

Document qui dcrit la manire dont une opration doit tre effectue ainsi que les moyens ncessaires pour la mener bien. Les instructions se distinguent des procdures par le fait quen gnral elles ne concernent quune opration prcise, un service, une machine ou une personne. Personne physique qui dirige et surveille la ralisation de l'essai. Quantit dfinie dune matire premire, dun article de conditionnement ou dune prparation termine, telle quelle puisse tre considre comme ho mogne. Toute substance u tilise dans la ralisation dune prparation, lexclusion des articles de conditionnement. Procdure dans laquelle une ou plusieurs parties intervenant dans l'essai ne sont pas informes des traitemen ts administrs. Dans une procdure en simple insu (ou simple aveugle), c'est gnralemen t le sujet soumis l'essai qui n'est pas inform, alors que dans une procdure en double insu (ou double aveugle), outre le sujet, ni l'investigateur ni le moniteur ni mme parfois la personne qui analyse les donnes ne sont informs des traitemen ts administrs. En ce qui concerne l'tiquetage et le conditionnement de la prpara tion destine l'essai clinique, la mise en insu revient cacher dlibrmen t l'identit de la prparation conformment aux
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Investigateur

Lot

Matire premire

Mise en insu

instructions du promo teur. La leve de l'insu signifie la rvlation de l'identit des prpara tions. Mode opratoire Numro de lo t Voir instruction. Combinaison caractristique de chiffres et/ou de lettres qui identifie spcifiquement un lot. Ensemble des textes de la pharmacope europenne et de la pharmacope franaise

Pharmacope

Article L. 5112-1 du code de la sant pu blique cf. annexe 5

Prparation

Terme dsignant les oprations compltes de prpara tion et de conditionnement. Tout mdicament, l'exception des pro duits de thrapies gnique ou cellulaire, prpar selon les indications de la pharmacope et en conformit avec les bonnes pra tiques men tionnes l'article L. 5121-5 du code de la sant publique, en raison de l'absence de spcialit pharmaceutique disponible ou adapte dans une pharmacie usage intrieur d'un tablissemen t de san t, ou dans l'tablissemen t pharmaceutique de cet tablissemen t de sant autoris en application de l'article L. 5124-9. Les prparations hospitalires sont dispenses sur prescription mdicale un ou plusieurs patients par une pharmacie usage intrieur dudit ta blissemen t. Elles fon t l'o bjet d'une dclaration auprs de l'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de san t, dans des conditions dfinies par arrt du ministre charg de la sant. Tout mdicament prpar ex temporanmen t en p harmacie selon une prescription destine un malade dtermin. Terme dsignant le p roduit fini (prparations termines). Manire spcifie daccomplir une activit. Lorsqu'une procdure est exprime par un documen t, il est prfrable d'u tiliser le terme "procdure crite". Une procdure crite comporte gnralemen t l'o bjet et le domaine d'application d'une activit : ! ce qui doit tre fait et qui doit le faire, ! quand, o et commen t cela doit tre fait, ! quels matriels, quipements et documen ts doivent tre utiliss, ! comment cela doit tre matris et enregistr. La procdure peut tre complte par des instructions de travail dtaillant l'action accomplir.

Prparation hospitalire

Prparation magistrale Prparations Procdure

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Procdure documente

Selon la norme ISO 9001:2000, lorsque le terme "procdure documente" est u tilis, cela signifie que la procdure est tablie, documen te, applique et tenue jour. Toute ac tivit u tilisant des ressources et gre de manire permettre la transforma tion d'lmen ts d'entre en lmen ts de sortie, peu t tre considre comme un processus. L'lmen t de sortie d'un processus constitue souvent l'lmen t d'en tre du processus suivant. Personne physique ou morale qui prend l'initiative d'un essai clinique. Document dcrivant le ou les o bjec tifs, la conception, la mthode, les aspec ts sta tistiques et l'organisation d'un essai. Le terme pro tocole recouvre le protocole et ses modifications. Opration destine dmon trer qu'un ma triel fonctionne correctemen t et donne rellemen t les rsulta ts a ttendus. Situation des ma tires premires, des articles de conditionnement et des prpara tions en cours ou termines, isoles physiquement ou par dautres moyens efficaces, dans latten te dune dcision sur leur libration ou leur refus. Phnomne de transformation spontane d'un radionuclide en un nuclide de filiation s'accompagnant de l'mission de particules ou de rayonnements lec tromagntiques. Espce atomique radioactive. Domaine de la pharmacie relatif aux mdicaments radiopharmaceutiques, gnrateurs, trousses, prcurseurs tels que dfinis l'article L. 5121-1 du code de la sant publique et, par extension, locaux affects la prpara tion et au contrle de ces produits. Procd selon lequel l'affectation d'un sujet de l'essai un groupe de traitemen t est ralise de faon alatoire, en vue de rduire les biais dans la ralisation de l'essai.

Processus

Promoteur Protocole

Qualification Quarantaine

Radioactivit

Radionuclide Radiopharmacie

Randomisation

Synonyme : Tirage au sort

Reconstitu tion

La reconstitu tion des spcialits pharmaceu tiques est une opration de mlange simple d'une solution, d'une poudre, d'un lyophilisat, etc. avec un solvant pour usage parentral ou non qui s'effectue extemporanmen t dans une unit de soins selon les indications mentionnes dans le rsum des caractristiques du produit.

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Responsable assurance qualit Personne charge de sassurer de la mise en place et du bon fonctionnement du systme qualit. Retour Sas Renvoi dune prparation la pharmacie, que la prparation prsen te ou non un dfaut de ralisation. Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes, plac en tre deux ou plusieurs pices (par exemple de diffrentes classes denvironnement) afin de matriser le flux dair entre ces pices lors des en tres et des sorties. Un sas peut tre prvu et u tilis soit pour le personnel, soit pour les produits. Source radioactive prvue pour tre u tilise de telle faon que la substance radioactive se trouve en contact immdiat avec le milieu environnant. Matriau radioactif utilis pour sa proprit d'metteur de rayonnements ionisants. Document nonant des exigences. 1. Il convient dutiliser un qualificatif pour prciser le type de spcification, comme par exemple spcification de produit, spcification dessai. 2. Il convient quune spcification contienne des dessins, des modles ou au tres documen ts appropris ou quelle en indique la rfrence. Il convient galemen t quelle indique les moyens et les critres suivant lesquels la conformit peu t tre vrifie. Strilit Systme qualit Absence de tou t micro-organisme viable. Ensemble de lorganisation, des procdures, des processus et des moyens ncessaires pour mettre en oeuvre la gestion de la qualit. Aptitu de retrouver lhistorique, lutilisation ou la localisation dun produit ou d'un processus au moyen didentifications enregistres. Confirmation par examen et apport de p reuves tangibles que la mise en uvre ou l'utilisation de tou t processus, procdure, matriel ou produit, activit ou systme permet rellemen t d'a tteindre les rsulta ts escomp ts. Une zone datmosphre contrle est constitue de locaux et/ou dquipements don t les qualits microbiologique et particulaire sont matrises (cf. chapitre 6 "Prparation des

Source non scelle

Source radioactive Spcification

Traabilit

Validation

Zone datmosphre con trle

mdicaments striles" 4.1.).

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GENERALITES

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CHAPITRE 1 PREPARATION

1. PRINCIPES GENERALITES 1.1. Les prpara tions ralises dans les tablissemen ts de sant peuvent tre de diffrents types 1 : magistrales ou hospitalires.

1.2. Les opra tions de division, de conditionnement et d'tiquetage de tou te ma tire premire ou prparation dj ralise relvent des prsen tes bonnes pra tiques. 1.3. L'ensemble des activits relies au processus de prpara tion, notammen t les opra tions de prpara tion, de conditionnement et de contrle s'inscrit dans le systme de management de la qualit mis en place. La gestion de la qualit est ralise selon les principes dfinis dans les Bonnes Pra tiques de Pharmacie Hospitalire2. 1.4. Les opra tions de prparation et de conditionnement son t ralises en u tilisant le systme documen taire dcrit au chapitre 3 "Documenta tion". 1.5. Les opra tions de prparation et de conditionnement suivent des procdures documentes : elles rponden t aux prsents principes de bonnes p ratiques de prparation en vue d'obtenir des prpara tions conformes la qualit requise. 1.6. Un dossier de lo t est consti tu pour chaque lot prpar (cf. chapitre 3 "Documentation" 4.6. et annexe 2 8.). 1.7. Une prparation n'est en treprise que si la pharmacie possde les moyens appropris pour la raliser et la contrler. 1.8. Le pharmacien a la responsabilit de dcision de ralisation des prpara tions. Il en apprcie la faisabilit (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 1.2.1 et 4.1.). Il refuse une prparation s'il estime que celle-ci n'est pas conforme l'ta t des connaissances scientifiques, mdicales et techniques et/ou que celle-ci est dangereuse3. S'il n'est pas en mesure de la raliser, il le notifie au prescripteur et propose, si possible, une alterna tive. Le pharmacien contrle galement la conformit de la prescription la rglementa tion en vigueur. 1.9. La prparation est mene sous la responsabilit du p harmacien par des personnes compten tes, qualifies et rguliremen t formes. Lorganisation, lhygine, la protection et la formation du personnel ralisant des p rparations son t conformes aux principes gnraux des Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire2.

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Arti cle L. 5121-1 (1, 2 et 3) du code la sant publi que Arrt du 22 jui n 2001 et B.O. MES n 2001-BOS 2 bi s. Arti cle R. 5015-60 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 13

1.10. Toute rfrence la pharmacope men tionne dans les prsen tes bonnes p ratiques correspond lensemble des tex tes de la pharmacope europenne et de la pharmacope franaise. Lorsquun tex te nest pas publi dans les deux pharmacopes prcites, il peu t tre fait rfrence la pharmacope dun autre ta t membre de lUnion Europenne (cf. annexe 5) 1.11. Les locaux et ma triels (sols, cloisons, plafonds, mobiliers, clairage, ventilation, traitemen t dair, tempra ture, hu midit, etc.) son t adap ts aux oprations effectues et son t conformes aux dispositions prcises dans les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire2. 1.12. Tout appareillage, tou te installa tion de prparation ou de contrle est qualifi avant utilisation (cf. annexe 4). Les certificats de qualification sont conservs pendant la "dure de vie" des appareillages et installa tions. 1.13. Toute mthode de prpara tion et de contrle est valide avant sa mise en uvre (cf. annexe 4). Toutes les modifications de ces mthodes son t suivies imprativement dune nouvelle validation. Les rsulta ts des validations sont conservs conformmen t aux rgles d'archivage (cf. chapitre 3 "Documentation" 5.). 1.14. Des mesures caractre organisationnel et technique sont prises pour viter les contaminations croises et microbiennes, les confusions et les erreurs. Ces prcautions sont particulirement suivies lors de manipulation de substances po ten tiellement toxiques, toxiques ou particulirement dangereuses. 1.15. Les produits rcep tionns et les prpara tions termines son t mis en quarantaine immdiatemen t aprs leur rcep tion ou leur prparation et jusqu leur libration en vue de leur usage, leur stockage ou leur dispensation. 1.16. Les produits rcep tionns et les prpara tions termines son t stocks dans les conditions appropries et de faon ordonne en vue de permettre une sparation des lo ts et une rota tion des stocks. 1.17. Dans les oprations de p rparation o cela se justifie, tout cart o bserv en tre le rendemen t thorique attendu et le rendemen t effectif est expliqu. Des limites dacceptation sont tablies. 1.18. A tout momen t au cours du processus, les ma tires premires, les ma triels u tiliss et les prparations son t iden tifis. 1.19. Laccs aux zones de prparation et de contrle est limit aux personnes habilites par le pharmacien. 1.20. La reconstitu tion des spcialits pharmaceu tiques est une opration de mlange simple ralise par le personnel soignant dans une unit de soins selon les indications men tionnes dans le rsum des caractristiques du produit et ne consti tue pas une prparation (cf. glossaire)

2. M ATIERES PREMIERES ET ARTICLES DE CONDITIONNEMENT


On entend par ma tire premire usage pharmaceu tique tous les composan ts d'un mdicament, savoir : ! le ou les principes actifs (substances pharmacologiques actives), ! le ou les excipients, y compris l'eau,
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! les adjuvants de prpara tion (matires p remires en tran t dans le procd de prparation, limines dans une tape ultrieure et ne figurant pas dans la composition du produit fini), ! les lmen ts de mise en forme pharmaceutique destins tre administrs au malade (exemple : capsules dures ou glules). Une substance n'est pas par nature une ma tire premire usage pharmaceu tique mais elle le devient en fonction de l'usage auquel elle est destine. Les matires p remires cdes une pharmacie sont donc prsumes usage pharmaceutique. Les ma tires premires usage pharmaceu tique doivent rpondre aux spcifications de la pharmacope quand elles existent et tre fabriques et distribues en conformit avec des bonnes pratiques4. Pour l'excution des prparations, seules les ma tires premires rpondan t aux spcifications de la pharmacope son t u tilises, sauf en cas d'absence de ma tire premire rpondan t auxdites spcifications disponible et adap te la ralisation de la prparation considre5. 2.1. Approvisionnement Les ma tires premires u tilisables pour les prpara tions l'hpital peuvent tre de diffrentes origines : ! matires p remires provenant des fabricants, distributeurs ou importa teurs de matires p remires usage pharmaceutique dfinis l'article L. 5138-1 du code de la sant publique dclars auprs de l'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de san t ; ! matires p remires en tran t dans la composition dune spcialit pharmaceutique autorise en France et tan t de la mme o rigine et de la mme qualit que celle de la dite spcialit ; ! lorsque la matire premire en vrac n'est pas disponible, et sous rserve d'une tude de faisabilit, le pharmacien peut u tiliser en tan t que ma tires premires des spcialits pharmaceutiques dfinies l'article L. 5111-2 du code de la sant publique. Pour les ma tires premires dcrites la pharmacope, la conformit la monographie doit tre dmon tre (cf. annexe 5). Les ma tires premires non enregistres pour la mdecine humaine ou non dcrites la pharmacope ne peuvent pas tre u tilises comme ma tires premires pour les prparations, sauf exceptionnellement dans le cadre de maladies graves ou rares et sous rserve quelles aient bnfici dune expertise physico-chimique et toxicologique adapte. Le pharmacien s'assure que son fournisseur met en uvre un systme d'assurance de la qualit permettan t de garan tir la reproduc tibilit et l'homognit de la qualit et la traabilit des lo ts qui lui sont livrs. Les quantits de ma tires premires commandes son t en rapport avec une utilisation usuelle et avec les conditions dapprovisionnement de la pharmacie afin que la dure de stockage soit adapte.

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Arti cle L. 5138-2 du code de la sant publi que Arti cle L. 5121-6 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 15

La prparation dune forme pharmaceutique approprie, issue du dconditionnement dune spcialit pharmaceutique autorise en France ne doit tre envisage quaprs avoir valu les consquences dune telle opration sur la qualit, la scurit et lefficacit de la prparation, en prenant en comp te les recommandations cites l'annexe 3. Dans le cas de prpara tions injectables (nu trition parentrale, mdicaments cyto toxiques ou autres), il est prfrable de raliser les prparations partir des spcialits pharmaceutiques prsen tes sous forme injecta ble (solu tions, lyophilisats, poudres, etc.). Pour la ralisation des prparations, seuls les excipients dcrits la pharmacope et, lorsque la prparation n'est ni parentrale ni strile, les excipients usage alimentaire, peuvent tre u tiliss. 2.2. Rception A chaque livraison, un contrle de l'intgrit de lemballage et une vrification de la correspondance entre le bon de livraison et ltiquette du fournisseur pour chaque contenant de ma tire premire sont raliss. La matire premire est conserve dans son emballage d'origine, sous rserve qu'il soit appropri. L'extrieur des rcipients est nettoy si ncessaire. Les rcipients endommags ou touchs par tou t au tre incident visible qui pourrait porter a tteinte la qualit dun produit son t dtec ts et stocks dans une zone spcifique. La rception des matires p remires est enregistre (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.2.1.). Les matires premires reoivent un numro d'ordre d'iden tification qui est report sur l'emballage. En cas de rcep tion de plusieurs lots, ceux-ci sont considrs individuellement pour lenregistremen t, l'chantillonnage, le contrle et l'acceptation. Le cas chant, par exemple en cas d'tiquetage libell en langue trangre, chaque rcipient de matire premire porte une tiquette indiquant le ti tre de la monographie de la pharmacope ou le nom utilis au sein de la pharmacie. 2.3. Quarantaine Les ma tires premires en a tten te de contrle son t stockes en quarantaine, isoles des matires p remires con trles et acceptes. Une identification approprie (tiquette, marque dfinie) signale le sta tu t de la ma tire premire, par exemple : non contrle , en a tten te de contrle . 2.4. Contrles Le pharmacien effectue sur chaque contenant les con trles d'iden tit prvus dans les monographies de la pharmacope ou, si elles n'existen t pas, dans les spcifications des matires p remires. Ceux-ci sont raliss selon des mtho des d'analyse valides. Les rsultats son t enregistrs et vrifis en vue de s'assurer de leur cohrence (cf. chapitre 2 "Contrles" 3.3.). Un bulletin danalyse est demand au fournisseur pour chaque lot de ma tire premire livr. Si ce nest pas le cas, ou si lanalyse nest pas estime sa tisfaisante par le pharmacien, il effectue des contrles adap ts selon les spcifications de la ma tire premire. Au cas o il subsiste un dou te sur la sta bilit de la ma tire premire, le pharmacien effectue galement des contrles adapts avant de raliser la prparation. Chaque contenant fait l'objet d'un prlvemen t pour contrle (chan tillonnage) selon les procdures documen tes dcrites au chapitre 2 "Contrles" ( 3.2.).
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Si, dfaut d'une ma tire premire disponible, une spcialit pharmaceutique est u tilise, aucun contrle de celle-ci n'est exig au titre de ma tire premire. Si le(s) principe(s) actif(s) de la spcialit nest (ne son t) pas dcri t(s) la pharmacope, il est u tile de demander au fabricant, une mthode didentification et de dosage en vue du contrle des prparations termines. Au cas o une sous-traitance des con trles est envisage, elle ne peut concerner que les dosages qu'il n'est pas possible de raliser au sein de la pharmacie. L'chantillonnage et le contrle d'identit son t toujours raliss par le pharmacien. Toute ma tire premire est r-analyse selon sa priodicit de re-con trle, prcise dans ses spcifications, et au minimum tous les cinq ans. Un chantillon de chaque lot de ma tires premires est conserv dans une chantillothque pendan t au moins un an aprs la date limite d'u tilisation, sauf exceptions justifies. 2.5. Stockage Les ma tires premires acceptes son t stockes conformmen t la rglemen ta tion en vigueur et leurs spcifications propres. Au numro d'iden tification inscrit sur chaque rcipient ds la rcep tion, est ajoute en clair la date limite d'u tilisation ou de recontrle. Elle est dcide au moyen des indications provenant du fournisseur et en accord avec le pharmacien. Les ma tires premires refuses son t conserves dans un endroit ddi avant dtre retournes au fournisseur ou dtruites. 2.6. Articles de conditionnement La mme a tten tion est apporte lapprovisionnement, la rception et la conservation des articles de conditionnement primaires et extrieurs que celle apporte aux ma tires premires. Le pharmacien effectue une vrification de la conformit des articles de conditionnement par rapport aux spcifications requises. Les tex tes des articles de conditionnement pr-imprims son t vrifis.

3. O PERATIONS DE PREPARATION
3.1. Formule et instructions de prparation La composition qualitative et quantita tive de la prparation est dtaille dans les spcifications de la prparation termine (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.3.). Dans le cas de prpara tions orales pulvrulentes ralises partir dune spcialit pharmaceutique autorise en France, l'excipient principal de sa formulation peut s'avrer le plus appropri en tant qu'excipient diluant. Les instruc tions de prpara tion dtaillent no tammen t chaque tape de la prpara tion (cf. chapitre 3 "Documentation" 4.4.). 3.2. Prvention des contaminations croises pendant la prparation Les dispositions suivantes son t respec tes chaque fois que ncessaire : ! prparation des diffrentes formes p harmaceutiques dans des zones spares ; ! dans le cas d'u tilisation d'une mme zone, travail par campagne ;
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! mise en oeuvre d'oprations de nettoyage et de dsinfection appropries et defficacit connue ; ! limination des dchets ; ! traitemen t dair appropri ; ! habillage protecteur et spcifique ; ! prparation dans des zones a tmosphre contrle. Lorsque des substances ou des pro duits secs son t u tiliss, des p rcautions particulires sont p rises en vue dviter la produc tion et la dissmination de poussires. 3.3. O prations prliminaires Pour tou te prpara tion, les rgles suivantes son t respec tes : ! sassurer de la propret du matriel, de la zone de travail et des locaux ; ! sassurer du sta tu t du ma triel, no tammen t de son ventuelle qualification (cf. annexe 4) ; ! vrifier que tou te matire premire, ou article de conditionnement dun lot prcdent ou nentrant pas dans la prpara tion, tout produit et tou t rsidu de prparation antrieure et documen t devenu inutile sont limins de la zone de travail ; ! s'assurer qu'un dispositif vide de rcupration des dchets est mis disposition et qu'il est convenablement iden tifi ; ! vrifier, selon le procd u tilis et ven tuellemen t en fonction de la prpara tion raliser, les contrles denvironnement qui simposent. Avant de commencer la prparation, le manipulateur rassemble sur le plan de travail les lmen ts ncessaires (matires premires, articles de conditionnement, ma triels) ; il vrifie notammen t la qualit des ma tires premires (limpidit pour les solu tions, aspect pour les poudres, tiquetage, da te de premp tion), l'intgrit des emballages et la da te de premp tion des ma triels striles ventuellemen t u tiliss. 3.4. M ise en uvre des matires premires Seules peuvent tre u tilises dans la prparation les matires p remires qui ont t libres lissue du contrle de la qualit et qui sont en cours de validit. La mise en uvre des matires p remires o bit trois obligations : ! la mthode de mesure des quantits de ma tires premires mettre en uvre est choisie notammen t en fonction de leur na ture et de la quantit mesurer ; ! la mesure des quanti ts de matires p remires fait l'o bjet d'enregistremen ts ; ! les ma tires premires son t iden tifies de manire permanente au cours des oprations de mesure. Les mesures sont effectues par du personnel qualifi et selon des procdures documentes. A chaque opration, les rcipients son t ouverts avec les mmes prcautions que celles utilises pour l'chantillonnage et referms en vitant tou te contamination croise avec d'autres ma tires premires et tou te conta mination microbienne (cf. chapitre 2 "Contrles" 3.2.).

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Le ma triel utilis pour les peses 6 subit un talonnage rgulier, en interne une frquence dfinie, et par un organisme agr une fois par an au minimum7. Les ma triels de mesure volumtrique adapts l'usage sont galemen t contrls par des mtho des appropries. Les rcipients servant con tenir et mesurer des matires p remires sont parfaitement propres et secs. Le dlai entre les mesures des quantits ncessaires et la prpara tion est le plus court possible. Toutes les mesures de quantits son t enregistres et reportes dans le dossier de lo t. En cas d'utilisation de spcialits pharmaceutiques en tan t que matires p remires, leurs conditionnements ne son t pas ouverts avant la prpara tion. Dans le cas contraire, la conservation des spcialits est valide. Les conditionnements sont comp tabiliss avant et aprs la ralisation de la prparation en vue dun bilan comparatif et les donnes son t enregistres dans le dossier de lo t. 3.5. Ralisation de la prparation La prparation est ralise en respec tant les instruc tions de prparation (cf. chapitre 3 "Documentation" 4.4.). La prparation est ralise dune manire continue de la mise en uvre des matires premires jusqu la prparation termine en excluant, sauf justification, la conservation dun produit un stade intermdiaire. Chaque fois que cela est ncessaire, un contrle en cours permet de garantir le bon droulemen t des opra tions. Dans la zone de prparation et de con trle, tou t con tenant est iden tifi par le nom et le statu t du contenu (par exemple : prpara tion en cours, arrt de la prparation, dchets de fabrication). Le relev des donnes rela tives au droulemen t des opra tions est fait au fur et mesure, notammen t pour faciliter les bilans comparatifs.

4. O PERATIONS DE CONDITIONNEMENT
Les opra tions de conditionnement son t ralises en respec tant les instructions de conditionnement (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.4.). Les conditionnements primaires son t adap ts aux formes galniques quils sont destins contenir (quantit, qualit, dimensions) tou t en vitant les interac tions contenant/contenu. Ltat de propret des articles de conditionnement est vrifi. Afin d'viter tou te confusion ou erreur, toutes les prparations de prsen ta tion semblable sont faites conscutivement ou dans des zones spares. Il convient galement de sassurer de labsence de tou t article de conditionnement dun lot prcdent ou tranger lopration effectuer.

Dcret n 91-330 du 27 mars 1991 relati f aux i nstruments de mesur e foncti onnem ent non automati que Arrt du 22 mars 1993 relati f au contrle des i nstruments de pesage foncti onnement non automati que, en servi ce BPPrH 15 jui llet 2002 page 19

Les contrles en cours de conditionnement concernent no tamment : ! laspect gnral des articles de conditionnement u tiliss, ! la prsence de lensemble des articles de conditionnement, ! le fonctionnement correct des appareillages automatiques, notammen t au niveau de limpression du numro de lo t et de la premp tion, ! la pr-impression ventuelle des articles de conditionnement. A la fin des oprations de conditionnement, le bilan comparatif est fait. S'il y a lieu, lexcdent darticles pr-imprims est dtruit avec enregistremen t de la destruc tion.

5. PREPARATIONS TERMINEES
5.1. Contrles Les prpara tions termines en atten te de con trle sont maintenues en quarantaine, isoles des prpara tions acceptes et des prparations refuses. Une iden tification approprie signale que la prparation est en a tten te de con trle, accepte ou refuse. Lexamen des prpara tions et les documents ncessaires pour leur libra tion sont dcrits au chapitre 2 "Contrles" ( 3.). 5.2. Date limite d'utilisation La date limite d'utilisation des prpara tions termines est fixe la suite d'tudes bibliographiques et/ou d'essais de stabilit. 5.3. Etiquetage (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.2.2. et Annexe 2 2.) L'tiquetage des prpara tions est conforme la rglemen ta tion en vigueur8. L'tiquette de la prparation comporte l'identification de la pharmacie qui l'a ralise, la dnomination, la forme pharmaceu tique et le dosage en principe(s) actif(s), son numro de lot, sa da te limite d'u tilisation. Elle comporte galemen t un emplacemen t vierge utilis pour inscrire le numro d'ordonnancier attribu lors de la dispensation de la (des) prparation(s) correspondante(s). Ltiquette comporte enfin tou tes men tions permettan t d'en amliorer les conditions d'u tilisation, telles que posologie, mode d'u tilisation, voie d'administra tion, prcautions d'emploi, mode de conservation, prsence dexcipient effet notoire, etc. Si des conditions particulires dutilisation le justifient, la prparation est accompagne dune notice de bon usage. Les donnes imprimes ou marques sur les articles de conditionnement son t lisibles et prcises. Elles ne doivent ni seffacer ni se dcolorer. Les donnes manuscrites son t obligatoirement limites. Toutes les men tions imprimes et/ou inscrites la main sont vrifies systma tiquement intervalles rguliers, en particulier la date limite dutilisation et le numro de lo t. 5.4. Libration La conformit d'une prparation termine est dfinie en fonction de la correspondance aux spcifications mentionnes dans le chapitre 3 "Documenta tion" ( 4.3.).
8

Exemples : arti cle R. 5200 du C.S.P. pour les prparati ons contenant des subs tances vnneuses, arti cle R. 5123 du C.S.P. pour les mdi caments uti li ss au cours des recherches bi omdi cales, etc. BPPrH 15 jui llet 2002 page 20

Le pharmacien est le seul ap te librer ou refuser les prparations termines au vu des donnes enregistres dans le dossier de lo t et d'un chantillon de la prpara tion. Sa dcision doit tre formalise par un comp te-rendu. Si certaines prparations sont refuses, elles en porten t clairement lindication. 5.5. Stockage Aprs libra tion, les prparations termines son t immdiatemen t stockes dans les conditions conformes la rglemen ta tion en vigueur et compa tibles avec les spcifications de leur conservation. Les produits refuss sont conservs sparmen t dans latten te de leur destruction. Le pharmacien approuve pralablemen t cette destruc tion. 5.6. Transport Toute p rparation termine destine tre transporte est pourvue d'un emballage adquat suffisamment solide et robu ste pour exclure toute altra tion du contenu et permettre en tou te scurit les manipulations ncessaires. Le transport des prpara tions termines se fait dans des chariots ou con teneurs clos et de prfrence ferms clef ou disposant d'un systme de fermeture assuran t la mme scurit. 5.7. E chantillothque Un chantillon de chaque lot de prpara tions termines (cf. chapitre 2 "Contrles" 3.2.) est conserv, sauf exceptions justifies. La quantit minimale conserve doit permettre de raliser au moins une analyse complte. Ces chantillons sont conservs dans les conditions prvues pour la prparation pendant une dure au moins gale leur date limite d'u tilisation augmente d'un an, sauf exceptions justifies.

6. RETOURS ET RECLAMATIONS, GESTION DES ANOMALIES


6.1. Prparations retournes Les prpara tions retournes la pharmacie sont soi t dtruites, soit remises en stock aprs approbation du pharmacien. 6.2. Rclamations - Rappel des prparations Le pharmacien s'assure de la mise en uvre d'un systme permettan t l'enregistremen t, le traitemen t des rclamations et, si ncessaire, le rappel des prpara tions concernes. Des procdures documentes dcrivent ces oprations qui sont effectuer rapidemen t et rigoureusement. L'ensemble des analyses et des mesures prises est enregistr et repro duit dans le dossier de lo t. Si le contrle de la prpara tion incrimine rvle une non-conformit, une analyse d'autres lots, nota mmen t les lo ts mitoyens, de cette mme prpara tion est ralise. Le rappel de tou tes les p rparations incrimines est ralis grce aux donnes prsen tes dans le dossier de lo t dans lequel figurent les copies des p rescriptions ou tou t au tre lmen t permettan t d'en assurer la traabilit (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.6.).
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Toutes les prparations rappeles son t iden tifies en tant que telles et stockes dans un endroit spar et scuris en a ttendan t la dcision du pharmacien. Un rapport dtaill des oprations de rappel est rdig et conserv dans le dossier de lo t. En cas de destruction des prparations, celle-ci fait l'objet d'un rapport conserv dans le dossier de lo t. 6.3. Gestion des anomalies Le relev des anomalies figure dans le dossier de lo t de prpara tion (cf. chapitre 3 "Documentation" 4.6.) et permet au pharmacien de prconiser des solu tions pour le traitemen t de la non-conformit consta te. Le pharmacien s'assure qu'un plan d'action est dfini (actions correctives et dlai de mise en uvre, modification des procdures) afin d'viter que le problme consta t ne se reproduise. 6.4. Effets indsirables Au cas o les prparations son t responsables deffets inattendus ou indsirables ou nfastes, le pharmacien rappelle les prparations en question (cf. 6.2.) et les conserve des fins ventuelles d'expertise.

7. DISTRIBUTION DE PREPARATIONS A D'AUTRES PHARMACIES A USAGE INTERIEUR


7.1. Mdicaments pour essais cliniques : article L. 5126-1 du Code de la Sant Publique :

Larticle L.5126-1 fixe que dans le cadre de recherc hes biomdicales ralises sur des produits, substances ou mdicaments , la pharmacie usage intrieur dun tablissemen t de sant peu t tre au torise par le directeur gnral de lAfssaps distribuer ces pro duits, substances ou mdicaments dautres pharmacies usage intrieur dtablissemen t de san t o la recherche est ralise. La demande dautorisation doit tre formule dans un document co-sign par le pharmacien, chef de service de la pharmacie usage intrieur qui assure les oprations de distribution, et par le directeur de ltablissemen t de sant o se trouve cette pharmacie usage intrieur. Elle doit tre adresse lunit Essais Cliniques-Loi Huriet de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Les autorisa tions pralables ne son t accordes quen cas dimpossibilit ju stifie de recourir un tablissement pharmaceu tique et sil y a un intrt majeur de san t publique. Les locaux en cours dessai peuvent faire lobjet dune inspection.

7.2.

Autorisations vises larticle L. 5126-2 du Code de la Sant Publique :

Le premier alina de larticle L.5126-2 prvoit que lorsquil ny a pas dautre source dapprovisionnement possible pour un mdicament ou produit dtermin , cest--dire afin de faire face une situation de pnurie et de rpondre un risque pour la sant des patients de
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ltablissemen t de san t, le Prfet du dpartemen t peut au toriser un tablissemen t de san t approvisionner dautres pharmacies usage intrieur.

Pour des raisons de san t publique, le dernier alina de ce mme article prvoit que le ministre charg de la sant peut, sur proposition de lAfssaps, autoriser une pharmacie usage intrieur dun tablissemen t de san t ralisant pour son compte des prparations hospitalires (et non des prpara tions magistrales) ou ltablissemen t pharmaceutique cr en son sein, dlivrer ces prparations dautres pharmacies usage intrieur. Cet alina concerne des prparations initialement destines un ou des patients de la pharmacie usage intrieur qui ralise ces prparations, mais destines un ou des patients dun autre tablissemen t. En pratique, cette drogation na pas vocation dtourner le p rincipe gnral selon lequel lactivit dune pharmacie usage intrieur est limite dans les conditions prvues larticle L. 5126-1 prcit et nest donc susceptible de concerner en particulier que des prparations de pdiatrie ou galement des prparations relatives aux maladies graves ou rares, pour lesquelles un manque de spcialits pharmaceutiques adaptes et disponibles existe.

Ces autorisations de distribution ne concernent que des prparations hospitalires dont lintrt thrapeu tique, le rapport bnfice/risque et labsence dalternative disponible ou adapte (spcialits pharmaceu tiques) ont t valids.

Dans le cadre de ces dispositions drogatoires en matire dapprovisionnement en prparations hospitalires, la possibilit de recourir un tablissement p harmaceutique autoris et appartenant un tablissemen t de sant doit tre privilgie car celui-ci est soumis aux Bonnes Pratiques de Fabrication applicables lindustrie pharmaceutique et lobjet mme de son activit est la ralisation de mdicaments dont des prpara tions hospitalires, ce qui nest pas le cas dune pharmacie usage intrieur en charge des autres ac tivits prvues rglemen tairement.

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CHAPITRE 2 CONTROLES
Les contrles font partie des bonnes p ratiques de p rparation lHpital. Ils garantissen t que les analyses ncessaires et appropries ont rellemen t t effectues et que tou tes les matires p remires, tous les articles de conditionnement et tou tes les p rparations ne son t pas libres pour l'u tilisation sans que leur qualit ait t juge sa tisfaisante.

1. GENERALITES
L'valuation des prparations termines, en vue de leur libra tion pour la dispensation, prend en compte l'ensemble des donnes ncessaires, y compris les con trles des ma tires premires (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.4.) et des articles de conditionnement, les conditions de prparation, l'examen des documen ts de p rparation, la conformit aux spcifications de la prparation termine et l'examen du conditionnement final. L'activit de contrle est indpendante de l'activit de prpara tion pour autant que la structure le permette. Les contrles son t placs sous l'au torit d'une personne possdant des qualifications et une exprience suffisantes. Des moyens suffisants en personnel, en ma triel et locaux doivent tre disponibles afin que soit garantie la mise en uvre efficace et fiable des contrles.

2. E XIGENCES FONDAMENTALES
Les exigences fondamentales sont les suivantes : 2.1. Les installa tions sont adap tes. 2.2. Le personnel est qualifi et rguliremen t form conformmen t aux Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire9.

Arrt du 22 jui n 2001 et B.O. MES n 2001-BO 2 bi s. BPPrH 15 jui llet 2002 page 24

2.3. Des procdures cri tes sont disponibles pour l'chantillonnage, l'analyse des matires p remires et des prpara tions termines et, le cas chan t, pour la surveillance des paramtres de l'environnement. 2.4. Les chantillons son t prlevs selon des mthodes approuves. 2.5. Le ma triel est qualifi et les mthodes d'analyse son t valides (cf. annexe 4). 2.6. Des relevs son t ta blis manuellemen t et/ou par des appareils d'enregistremen t. Ils prouvent que les procdures crites requises sont effectivement appliques. 2.7. L'valuation de la prparation termine comporte un examen et une revue critique des documents de prparation, ainsi qu'une estimation concernant les dviations par rapport aux procdures crites tablies. 2.8. Aucun lot de prpara tion n'est libr pour la dispensa tion avant que le pharmacien n'ait certifi qu'il rpond aux exigences spcifies. 2.9. Des chantillons de rfrence des ma tires premires et des prpara tions termines sont conservs, sauf exceptions justifies, en quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. A ct des missions men tionnes ci-dessus, le pharmacien a d'autres a ttribu tions telles que : l'ta blissemen t, la validation et la mise en uvre des procdures crites de contrles, la vrification du bon ta t de fonctionnement des ma triels, la tenue de l'chan tillothque, la vrification de l'tiquetage des rcipients, le contrle de la stabilit des pro duits, une participation aux enqutes effectues la suite de rclama tions concernant la qualit des produits. Toutes les oprations suivent des p rocdures crites.

3. O RGANISATION
Les locaux et ma triels sont adapts aux oprations effectues et sont conformes aux dispositions prcises dans les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire1 (Chapitre "Locaux et ma triels" 3.3.4.). Le sec teur des contrles est conu en vue de son usage. Il est spacieux pour permettre d'viter les confusions et les conta minations croises. Une zone de stockage est adap te aux chantillons et aux dossiers. En l'absence de moyens a ttribus la pharmacie, le recours d'autres labora toires de l'hpital ou des la boratoires ex trieurs, pour raliser des analyses en sous-traitance, est possible selon les exigences du paragraphe 4. Ce recours est men tionn dans les dossiers de lot. 3.1. Documents Les documen ts u tiliss suivent les principes noncs au chapitre 3 "Documenta tion". Des procdures cri tes et valides stipulant de faon prcise les opra tions effectuer sont mises disposition du personnel pour tre rigoureusement suivies. Ces procdures
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sont mises jour rgulirement en fonction de l'volution de la rglemen ta tion et de l'ta t des connaissances. Elles sont rdiges soit partir des ouvrages de rfrence pour les contrles, soit partir des documen ts des fournisseurs pour les appareils de mesure. Les documen ts rela tifs au contrle de la qualit son t disponibles : ! spcifications, ! procdures d'chantillonnage, ! procdures de contrle et les enregistremen ts (y compris les documents de travail utiliss lors de l'analyse et les cahiers de la boratoire), ! rsultats d'analyses et les certificats de conformit, ! donnes concernant la surveillance de l'environnement, le cas chan t, ! rsultats des validations des mthodes d'analyse, ! procdures et les enregistremen ts concernant l'talonnage des instrumen ts et la maintenance du matriel. Tout documen t concernant un lot est conserv un an au minimum aprs la date de premp tion du lot. Les autres donnes originales comme les cahiers de labora toire et les enregistremen ts son t conserves 5 ans au minimum (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 5). Il est recommand de conserver certaines donnes, comme les rsultats d'analyses et les donnes de surveillance de l'environnement, de faon permettre l'tude de leur volution dans le temps. 3.2. E chantillonnage Le prlvement d'chantillons (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 2.4.) s'effectue selon des procdures crites prcisant : ! la mthode d'chan tillonnage, ! le ma triel utiliser, ! le type et la nature du rcipient utiliser, ! les instruc tions de nettoyage et de stockage du ma triel d'chantillonnage, ! la quantit d'chan tillons prlever, ! les instruc tions pour tou te division ventuelle de l'chan tillon, ! l'identification des conditionnements partir desquels des chan tillons ont t prlevs, ! tou te prcau tion particulire observer, particulirement lors de l'chan tillonnage des produits striles ou dangereux, ! tou te prcau tion pour viter tou te contamination croise avec d'autres matires p remires et tou te contamination microbienne, ! les conditions de stockage. Les chantillons son t reprsen ta tifs du lot don t ils son t issus. Dans le cas des ma tires premires, chaque contenant fait lobjet dun prlvement. Les en tres et les sorties dchantillons de lchantillothque font lobjet dun enregistremen t (cf. annexe 2 9.) avec notification de leur u tilisation en cas de sortie. Les rcipients contenant des chantillons portent une tiquette men tionnant le contenu, le numro de lo t, la da te d'chantillonnage et le numro denregistremen t dans lchantillothque. Les chantillons de chaque lo t de ma tires premires et de chaque lo t de prpara tion sont conservs dans une chantillothque pendan t un an aprs la da te limite d'u tilisation, sauf exceptions justifies.
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Les prpara tions termines sont normalemen t conserves dans leur conditionnement dfinitif et selon les conditions recommandes. Ces chan tillons sont conservs en quanti t suffisante pour effectuer au moins une analyse complte. Pour certaines prparations dont la conservation poserait des pro blmes particuliers, d'autres conditions de prlvemen t et de conservation d'chantillons peuvent tre dfinies. 3.3. Analyses Les mthodes d'analyse son t valides. Les rsulta ts son t enregistrs et vrifis en vue de s'assurer de leur cohrence. Tou t calcul est soigneusement vrifi. Les enregistremen ts comprennent au moins les donnes suivantes : ! le nom du pro duit, le cas chan t, son dosage ; ! le numro de lot et le nom du fournisseur ; ! les rfrences aux spcifications correspondantes et aux procedures crites de contrle ; ! les rfrences des rac tifs utiliss ; ! les rsulta ts des analyses, y compris les o bservations et les calculs, ainsi que les rfrences tou t certificat d'analyse ex terne ; ! les da tes des contrles ; ! l'identification des oprateurs ; ! une dcision d'acceptation ou de refus da te et signe. La prparation, ltiquetage, la conservation et la priodicit de recontrle des ractifs, des su bstances et ma triaux de rfrence, des solutions titres et des milieux de culture font l'objet de procdures crites. Les rac tifs comporten t une da te limite de validit et/ou une date limite d'u tilisation aprs ouverture du contenant. Les produits ou solu tions de ractifs prpars en vue d'un usage prolong porten t la date de leur prpara tion, l'identification de celui qui les a prpars et la da te limite d'u tilisation. Pour les ractifs instables et les milieux de culture, la da te de premp tion et les conditions particulires de conservation sont indiques sur l'tiquette. De plus, pour les solutions titres, la dernire date de ti trage et le titre en cours son t indiqus. 3.4. Contrles raliss Les contrles raliss concernent no tamment les ma tires premires (principes actifs, excipients et adjuvants de prpara tion), les articles de conditionnement, les prparations termines et l'environnement. Les contrles son t de diffrents types, no tammen t : les contrles men tionns dans les monographies de la pharmacope pour les ma tires premires ; les contrles men tionns par la pharmacope pour les diffrentes formes pharmaceutiques ; des mesures de radioactivit (mdicaments radiopharmaceutiques) ; des con trles d'environnement (air, surfaces) ; des con trles microbiologiques.

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4. SOUS-TRAITANCE DES ANALYSES 4.1. Rgle gnrale :


Les pharmacies doivent disposer des quipements propres assurer les contrles adapts sur les ma tires premires et p roduits finis.

4.2 La sous-traitance des oprations de contrles :


Les pharmacies 10 usage intrieur ont la possibilit de confier dans des cas exceptionnels, en justifiant de ce recours auprs de linspection comptente (services dconcentrs compten ts en ma tire douverture de pharmacies usage intrieur, cest--dire la DRASS dont dpend ltablissemen t de san t concern par la pharmacie usage intrieur), certaines des opra tions de contrle (et donc pas toutes) un labora toire sous-traitan t par un contrat crit qui fixe les responsabilits respec tives des parties.

La sous-traitance des con trles est prvue titre excep tionnel et ne saurait concerner lensemble des contrles, le contrle didentit et lchantillonnage devraient a minima rests obligatoires et la charge du pharmacien grant. Si le laboratoire sous-traitant fait partie dun tablissemen t p harmaceutique de fabrication, lactivit de sous-traitance doit tre autorise par lAfssaps. Le principe de cette autorisation a essentiellement pour objet la vrification du statu t et du contenu de lautorisation douverture dtablissemen t (activit de fabricant autoris au contrle de la qualit) et prend en compte lavis de la DRASS sur la justification du recours la soustraitance. LAfssaps se prononce sur laptitude du sous-traitan t raliser les contrles demands, sur la base de lautorisation douverture dtablissemen t.

Que le laboratoire soit tablissemen t pharmaceutique de fabrication ou non, le pharmacien doit fournir une justification aux services dconcentrs (en principe pour apprcier localement linsuffisance en certains quipements ncessaires la ralisation de contrles peu frquents et/ou requrant une comptence particulire).

Deux situations de sous-traitance de certaines oprations de contrle de la matire premire et/ou produits finis par une pharmacie usage intrieur se prsen ten t, selon la source dapprovisionnement en matire premire :

a) Cas dune matire premire provenant dun tablissement autoris appartenant ou non un tablissemen t de sant :

p harmaceutique

soit comme fabricant de la spcialit pharmaceu tique (tablissemen t pharmaceutique) ou de la prpara tion hospitalire (tablissement pharmaceutique dun tablissemen t de san t) dans la composition de laquelle entre la ma tire premire. Ltablissemen t pourrait livrer
Arti cle R. 5104-16 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 28

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une matire premire libre la pharmacie usage intrieur et assumerait ainsi lensemble des opra tions du contrle de la qualit (y compris lchantillonnage, ce qui constitue une droga tion au principe gnral selon lequel lchantillonnage est la charge du pharmacien grant de la pharmacie usage intrieur), le pharmacien grant demeuran t tenu de raliser le contrle didentit. Un contrat est ta bli conformment aux dispositions en matire de sous-traitance du guide ; il spcifie que ltablissemen t pharmaceutique sengage sur la qualit de la ma tire premire quil distribue soit comme fabricant ayant une activit limite au contrle de la qualit dans la dcision douverture dtablissemen t octroye par lAfssaps. Les matires premires son t alors prleves par la pharmacie usage intrieur et envoyes au laboratoire pour contrle (sous-traitance de certains contrles).

Si ltablissemen t pharmaceutique est au toris au sein dun tablissemen t de san t et que lactivit de contrle de sous-traitance porte sur une ma tire premire nentrant pas dans la composition dune prparation hospitalire quil ralise, lchantillonnage devrait tre effectu par la pharmacie usage intrieur.

Cet tablissemen t pharmaceutique doit dtenir une autorisation de fabricant ayant une activit portan t sur le contrle de qualit de matires premires et/ou produits finis ainsi que sur la ralisation de prparations hospitalires.

b) Tous les au tres cas (fabricant de la matire premire, distributeur ou importa teur de la matire premire ayant le cas chant un sta tu t pharmaceu tique applicable une autre activit cest--dire don t la dcision douverture est sans rapport avec la matire premire). Le pharmacien de la pharmacie usage intrieur doit fixer lui-mme son niveau de recontrle.

Bien que certains contrles puissent tre sous-traits, le pharmacien grant demeure responsable in fine de la qualit de la matire premire quil met en uvre lors de la ralisation de la prparation magistrale ou hospitalire et ce, au vu notammen t des rsulta ts des con trles fournis par le sous-traitant. Cette responsabilit repose notammen t :

sur lagrment des fournisseurs, lexamen des bulletins danalyse et les conclusions sur la conformit des rsulta ts au regard des spcifications ; dans le cas de sous-traitance dune partie des contrles, a minima sur le contrle didentit, sur le respec t des dispositions prvues dans le contrat de sous-traitance et dans le chapitre relatif la sous-traitance des analyses du prsen t documen t.

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CHAPITRE 3 DOCUMENTATION
1. PRINCIPES
1.1. La documenta tion est un outil de transmission et de conservation de linformation essen tiel au systme de management de la qualit11. Tous les documents ncessaires pertinents et suffisants au processus de p rparation doivent tre grs de manire cohrente selon des procdures appropries. Des crits clairs, utiles et exploitables dans le temps viten t les erreurs inhrentes aux communications verbales. Les documents peuvent se prsen ter sur tou t support au toris (papier, informatique ou autre). Les donnes manuscrites son t o bligatoirement limites.

1.2. Plusieurs types de documentation sont concerns : 1.2.1. La documenta tion ncessaire pour valider la faisabilit de la prparation lorsque celle-ci est initialement demande par un mdecin (ou prvue par le pharmacien lorsque la demande mane de plusieurs mdecins). Cette faisabilit est estime dans les domaines : pharmaco-thrapeu tique : la prparation prsente-t-elle un intrt pharmacothrapeutique ? bon usage : la prpara tion optimise-t-elle l'o bjec tif thrapeutique par un ajustemen t thrapeutique, une meilleure acceptabilit, une observance renforce, une diminution des risques, une traabilit de la p rise, etc. ? risque sanitaire : la prparation prsen te-t-elle des risques pour la sant (au niveau de la prparation et/ou au niveau du patient qui elle sera administre) ? galnique : la prparation peut-elle tre ralise techniquement (formula tion, personnel, ma triel, locaux) ? du contrle : la prpara tion peut-elle tre contrle techniquement ? rglemen taire : dans le cas des p rparations hospitalires, la prpara tion estelle ralise en labsence de spcialit pharmaceutique disponible et adap te ?

Cette valuation de faisabilit, ralise conformmen t une procdure crite, fait lobjet dun compte-rendu qui met notammen t en vidence les points critiques ventuels de la ralisation de la prparation. Elle permet au pharmacien de justifier la dcision de ralisation ou de non-ralisation de la prparation. 1.2.2. La documenta tion ncessaire au systme de management de la qualit. Le pharmacien dispose de documents prtablis rela tifs aux oprations et aux conditions gnrales de prparation et de contrle et de documen ts spcifiques relatifs la prparation et lanalyse de chaque lot.

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Chapi tre Ges ti on de la quali t des Bonnes Prati ques de Pharmaci e Hospi tali re Arrt du 22 jui n 2001 et B.O. MES n 2001-BO 2 bi s. BPPrH 15 jui llet 2002 page 30

Les diffrents enregistremen ts raliss au cours du processus de prparation permetten t no tamment de s'assurer de la conformit aux exigences spcifies (fiches de prpara tion) et le fonctionnement efficace du systme de management de la qualit et dassurer la traabilit dun lot. Le dossier de lo t regroupant les diffrents types d'enregistremen ts utiles est un lmen t essen tiel cette traabilit. 1.2.3. La documenta tion permet, suite un signalement de pharmacovigilance, le retrait de tou tes les units p roduites non u tilises. 1.3. La documenta tion recueillie et ralise permet de faire les dclarations des 12 prparations hospitalires lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSaPS).

2. GENERALITES
2.1. La documenta tion est gre par une procdure de matrise des documen ts (cf. annexe 1). 2.2. Les procdures gnrales dcrivent les diffrents processus lis aux oprations de prparation, notammen t et tan t que de besoin le nettoyage, l'habillage, le contrle de lenvironnement, la rcep tion des ma tires premires et articles de conditionnement, l'chantillonnage, l'analyse des prescriptions, l'tiquetage. 2.3. Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent rpondre les produits u tiliss (ma tires premires et articles de conditionnement) au cours de la prparation et pour la prpara tion termine. La formule fait partie des spcifications des prparations termines et indique toutes les ma tires premires et les quantits utilises. 2.4. Des instruc tions de prpara tion, de conditionnement et de contrle existen t pour chaque prparation. Ces documents peuvent tre runis en un seul. 2.5. Des instruc tions d'u tilisation existent pour les appareils ncessaires aux prparations et/ou aux contrles. 2.6. Les enregistremen ts permetten t un suivi et des ac tions correctives et d'a mlioration du systme de management de la qualit. Les enregistremen ts assuren t la traabilit de chaque lot de p rparation, y compris sa dispensation et son expdition le cas chant. 2.7. Les enregistremen ts son t effectus au momen t o chaque action est ralise de telle sorte que tou tes les opra tions concernant la prparation et le con trle des mdicaments puissent tre reconstitues. 2.8. Le dossier de lo t contient tou tes les informations et documen ts rela tifs la prparation, son tiquetage, son contrle, sa conservation, sa dispensation, aux anomalies et sa destruc tion ventuelles. 2.9. L'introduction de sy stmes informatiss dans les processu s de prparation et/ou de contrle n'enlve rien l'obligation d'appliquer les principes figurant dans ce guide. Une comptence approprie est disponible pour fournir tou te assistance dans le domaine de la conception, de l'installa tion, de la validation et du fonctionnement des systmes informatiss. Le logiciel est un composant primordial de tout systme informatis.
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Dclarati ons prvues l arti cle L. 5121-1 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 31

L'utilisateur prend toutes les mesures qui peuvent raisonnablement tre requises pour s'assurer que le logiciel a t produit conformment au systme qualit. La configuration du systme est documen te ainsi que chacune de ses modifications. 2.10. Les donnes peuvent tre enregistres par des systmes de traitemen t lec tronique. Seules les personnes au torises doivent pouvoir entrer ou mo difier des donnes informatiques et les changemen ts ou suppressions son t relevs avec le nom de l'au teur de la modification et sa da te. Laccs est pro tg par des mo ts de passe ou dautres moyens et la saisie des donnes cri tiques est vrifie indpendamment. Les dossiers de lot conservs par un systme informatis son t p ro tgs con tre tou te perte ou altra tion de donnes, par un transfert sur bande magntique, microfilm, papier ou tou t autre systme. Il est particulirement important, pendant tou te la dure darchivage, de pouvoir restituer les donnes dans un dlai convenable et de faon lisible. Une procdure dcrit les diffrents processus du traitemen t lec tronique des donnes.

3. M AITRISE DES DOCUMENTS


3.1. La matrise des documents consiste faire en sorte : # quils soient crs, modifis, diffuss selon un processus matris, # quils soient approuvs, indexs, dats et signs par les personnes compten tes et autorises, # quils fassent lobjet dune liste de rfrence indiquant la version en vigueur, # quils soient connus et comp ris de ceux qui ont les u tiliser, # quils soient tenus jour et accessibles ceux qui en ont besoin, tou t en respectan t le secret professionnel, # quils soient retirs de tous les points de diffusion et dutilisation ds quils ne sont plus valables, pour tre archivs selon la rglemen ta tion. Ils son t grs par une procdure de matrise des documen ts (cf. modle en annexe 1). 3.2. Cration et modification La procdure de matrise des documen ts permet de sassurer, que lors de leur cra tion, les documen ts : # soient conus de manire homogne, # porten t un ti tre ou un objet dfinissant leur do maine dapplication, # aient une origine identifiable, # soient da ts, # comporten t les noms et signatures ncessaires (responsables de la rdac tion, de la validation et de l'approba tion), # soient indexs et comporten t des indices de rvision identifiant les versions, # comporten t la men tion des documen ts de rfrence, le cas chant. Les documen ts modifier suivent la mme procdure. Une liste indiquant les versions en vigueur des documents est tablie.

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3.3. Gestion et diffusion La procdure de matrise des documen ts dcrit galemen t : # les modalits de diffusion des documen ts afin quils soient connus, compris et accessibles, tou t en assurant le respec t du secret professionnel, et quils soient disposition sous la dernire version, # le nombre de copies diffuses ainsi que leur localisation, leurs destinataires, # le mode didentification, de conservation, de localisation et de classement des originaux, # le processus de retrait des documen ts prims. 3.4. Archivage Les documen ts p harmaceutiques et mdicaux seront archivs conformmen t la rglemen ta tion en vigueur (cf. Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire) et ceux qui sont spcifiques au systme qualit pour une priode clairement dfinie (cf. 5).

4. DOCUMENTS NECESSAIRES
4.1. Documents ncessaires la validation de la faisabilit des prparations Les critres de faisabilit de ralisation d'une prparation sont multiples et correspondent des proccupations rglementaires, scientifiques et techniques (cf. 1.2.1.). Lorsque les prpara tions sont destines des essais cliniques, les principes noncs sont galement applicables partir des lmen ts de faisabilit fournis par le promoteur. Afin de pouvoir obtenir les informations les plus correc tes possibles et de permettre l'analyse de cette faisabilit, la pharmacie dispose et/ou a accs des sources documentaires appropries et actualises. Une partie de la dclaration faite l'AFSSaPS est documente par les informations recueillies ce stade. 4.1.1. Donnes pharmaceutiques relatives aux matires premires : principe(s) actif(s), excipient(s), adjuvant(s) de prparation # Dnomination des ma tires premires # Composition quantitative de la prparation : quantit de substance active par unit de prise ou concentra tion pour les formes multidoses # Existence d'une monographie de la pharmacope # Justification de la conformit une monographie de la pharmacope # Origine biologique ou non des ma tires premires # Autres informations relatives l'origine des ma tires premires : ! si la matire premire en tre dans la composition dune spcialit pharmaceu tique autorise en France, et est de la mme origine et de la mme qualit que celle de la spcialit : o dnomination, dosage et forme pharmaceutique de la spcialit o dconditionnement ou non de la spcialit
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Dclarati ons des prparati ons hospi tali res prvues l'arti cle L. 5121-1 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 33

! si la matire premire n'en tre pas dans la composi tion dune spcialit pharmaceutique autorise en France : o nom(s) et adresse(s) du fournisseur et du produc teur ! si la matire premire en tre dans la composition dune spcialit pharmaceu tique autorise en France mais n'est pas de la mme origine et/ou de la mme qualit que celle de la spcialit : o nom(s) et adresse(s) du fournisseur et du produc teur # Existence de documen ts relatifs aux matires premires avec description de leurs caractristiques physico-chimiques et biopharmaceutiques, notammen t celles qui permetten t leur dtermination et leur dosage, leur stabilit dans des conditions diverses de conservation, leur solubilit, etc. # Existence des fiches de donnes de scurit 14 # Appartenance du ou des p rincipe(s) actif(s) de la prparation une liste de substances vnneuses (liste I, liste II, exonration ventuelle, substance psychotrope, substance stupfiante) 4.1.2. Donnes relatives la faisabilit technique La faisabilit technique est apprcier au regard des moyens hu mains et ma triels don t dispose la pharmacie. 4.1.3. Donnes toxicologiques et cliniques Une recherche bibliographique approprie permet de connatre les donnes toxicologiques et cliniques relatives au(x) principe(s) actif(s) et excipients de la prparation. La pertinence de la prparation est value en terme de bnfice / risque thrapeutique partir des donnes bibliographiques. L'utilisation de la prparation est dfinie avec les prescripteurs, no tamment pour les lmen ts suivants : # indication thrapeutique, # profils des patients (nourrissons, enfants, personnes ages), # posologie, # voie d'administration. Les situa tions difficiles ou inacceptables d'utilisation de spcialits pharmaceutiques dconditionnes sont prises en comp te (cf. annexe 3). L'ensemble de ces donnes fait partie du document "Spcifications des prpara tions termines" (cf. 4.4.) 4.2. Procdures et instructions gnrales 4.2.1. Rception des ma tires premires et articles de conditionnement Le processus de rcep tion de chaque matire premire ou article de conditionnement fait lobjet dune procdure et chaque livraison est enregistre (cf. 1 de l'annexe 2). Ltiquetage interne, la mise en quarantaine, le stockage des ma tires premires, des articles de conditionnement et des au tres produits font galemen t lobjet de procdures.
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Di recti ve n 2001/58/CE du 27 jui llet 2001 BPPrH 15 jui llet 2002 page 34

4.2.2. Etiquetage des prparations La prparation, jusqu' la libration, est iden tifie et porte la men tion "en quarantaine". Des procdures sont tablies pour l'tiquetage des prpara tions, en conformit avec la rglemen ta tion en vigueur (cf. 2 de l'annexe 2). Au cas o la surface disponible sur l'tiquette s'avrerait insuffisante, des recommandations crites sur l'utilisation et la conservation de la prpara tion peuvent accompagner la dispensation aux quipes soignantes ou aux patients non hospitaliss. Pour les prparations ralises dans le cadre de la recherche biomdicale , l'tiquetage est conforme l'article R. 5123 du C.S.P. 4.2.3. Echantillonnage Des procdures dchantillonnage (matires premires, articles de conditionnement, prparation termine) sont ta blies ; elles comporten t des indications sur la (ou les) personne(s) autorise(s) prlever des chantillons, les mtho des et le matriel utiliser, les quantits prlever, tou te prcaution de manipulation pour la scurit des personnes et tou te prcau tion observer en vue dviter la contamination du produit ou tou te dtrioration de sa qualit. 4.2.4. Contrle Des procdures sont tablies pour le con trle des produits, dtaillant les mthodes et lappareillage utiliser. Les contrles effectus son t enregistrs (cf. chapitre 2 "Contrles" 3.). 4.2.5. Acceptation ou refus des p roduits Des procdures pour lacceptation et le refus des pro duits sont tablies et, tou t particulirement pour la libration par le pharmacien des prpara tions termines. 4.2.6. Inscription l'ordonnancier L'ensemble des dispensa tions de prpara tions est inscrit sur un ordonnancier. Ces inscriptions comporten t un numro d'ordre, le nom du prescripteur, les nom et prnom du patient, le service de soins dans lequel il est hospi talis ou son adresse s'il s'agit d'un patient non hospitalis et la date laquelle le mdicament a t dlivr. 4.2.7. Environnement Des procdures sont tablies, tan t que de besoin, pour : # l'accs aux locaux de prparation, # l'entretien des locaux, leur nettoyage et leur dsinfection, # la gestion des dchets ventuellemen t dangereux lis aux prparations, # la surveillance de l'environnement (qualit de l'air, ta t des surfaces). 4.2.8. Personnels Des procdures sont tablies pour la forma tion, l'habillage et l'hygine des personnels (cf. chapitre "Personnel" des Bonnes Pra tiques de Pharmacie Hospitalire16).
15 16
15

cf. arti cle L. 5126-11 du code de la sant publi que Arrt du 22 jui n 2001 et B.O. MES n 2001-BO 2 bi s. BPPrH 15 jui llet 2002 page 35

4.2.9. Matriels Des procdures et instructions sont tablies, tan t que de besoin, pour l'utilisation des appareils, leur entretien et leur talonnage. Des procdures sont tablies pour les oprations de qualification du matriel dont les rsultats font partie intgrante de la validation des procds de prpara tion et de contrle (cf. annexe 4). 4.2.10. Equipements et zones critiques Les quipements et zones critiques (ex. : ho ttes flux laminaire, isolateurs, balances, etc.) son t accompagns d'un "cahier de suivi" mentionnant, selon les cas, tou tes les validations, les talonnages, les oprations d'en tretien, de nettoyage ou de rpara tion avec les dates et le nom des personnes ayant effectu ces opra tions. 4.2.11. Gestion des anomalies et des rclama tions Une fiche d'amlioration de la qualit ou un document similaire permet de notifier les incidents ou accidents lis aux prparations et leur ralisation. Sur ce document figurent des solu tions prconises pour le traitemen t de la non conformit consta te et le dlai dcid pour leur mise en oeuvre (plan d'action). Les responsabilits pour l'examen et le traitemen t de l'incident ou l'accident son t dfinies. Toute prpara tion dfinie comme non conforme est dtruite selon une procdure valide et crite. Comme pour tou t mdicament, une procdure de rappel de lo ts permet de rapatrier la pharmacie toute prparation, dans les meilleurs dlais. 4.3. Spcifications Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent rpondre l'ensemble des produits u tiliss au cours de la prparation et la prparation termine. Le contenu des spcifications des ma tires premires et des articles de conditionnemen t et celui des spcifications des prpara tions termines sont dcrites aux 3 et 4 de l'annexe 2. 4.4. Instructions de prparation et de conditionnement Les opra tions de prparation doivent tou tes respec ter des documen ts crits valids. Des instruc tions de conditionnement son t galemen t rdiges et dmen t approuves pour chaque produit ainsi que pour chaque type et chaque taille de conditionnement. Les instruc tions de prpara tion et les instructions de conditionnement peuvent tre regroupes en un seul documen t. Leur contenu est p rcis l'annexe 2 ( 5 et 6). 4.5. Document d'enregistrement des prparations Un document permet l'enregistrement chronologique des prparations. Il peut s'agir d'un ordonnancier ou d'un registre similaire qui comporte certaines informations renseigner (cf. 7 de l'annexe 2). Il peut tre sous forme cri te ou informatise.

BPPrH 15 jui llet 2002 page 36

4.6. Dossier de lot de la prparation Un dossier de lo t est consti tu pour chaque lot prpar. Il est fond sur les lmen ts correspondants des spcifications de la prpara tion termine et des instructions de prparation. L'laboration de ce dossier se fait avec le souci d'viter tou te erreur de transcription. Le dossier porte le numro du lo t prpar. Le dossier de lo t de la prpara tion est un lmen t essen tiel en terme d'assurance de la qualit et de la traabilit de la prpara tion. Il contient toutes les informations et documents u tiles rela tifs la prparation (cf. 8 de l'annexe 2).

5. ARCHIVAGE DES DOCUMENTS


L'archivage des documen ts est dcrit dans une procdure. , les dures minimales d'archivage des documents En fonction de la rglementa tion sont dcrites dans le tableau ci-dessous : Dsignation Dossier de lo t, Fiche de prpara tion 20 et de con trle Dure minimale de conservation 1 an au moins aprs la date de premp tion du lot concern Observations Sauf rglementation particulire
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Dossiers de lo ts rela tifs aux prparations destines aux essais cliniques

1 an au moins aprs la date de premp tion Directive n 2001/20/CE du 4 avril 2001 et 5 ans au moins aprs la fin de l'essai ou son Art. R. 5115-9 du CSP interruption Selon rglement in terne l'ta blissemen t 5 ans
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Enregistremen ts rela tifs 21 la qualit Cahiers de laboratoire de contrles

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Arrt du 11 mars 1968 portant rglement des archi ves hospi tali res (J.O. du 25 octobre 1968) Arrt du 31 mars 1999 relati f la prescri pti on, la di spensati on et l'admi nistrati on des mdi caments soumis la rglementati on des substances vnneuses dans les tablissements de sant Arti cle R. 5092 du code de la sant publi que Les dossi ers de pr parati on, de contr le sont cons ervs la pharmaci e pendant la dure prvue (1 an au moi ns aprs la date de pr empti on du lot concern) pui s devrai ent tre verss aux archi ves de l' hpi tal afi n d attei ndre au total les vi ngt annes d archi vage conformes aux di sposi ti ons de l'arrt du 11 mars 1968 (Sri e R = tats des pr parati ons pharmaceuti ques). Les enregi strements relati fs la quali t sont tenus jour, afi n de dmontr er que la quali t requi se est obtenue et que l e systme foncti onne effi cacement. Tous ces docum ents sont li si bles et i denti fi ables. Ils sont archi vs et cons ervs de faon ce qu'i ls pui ssent tre retrouv s rapi dement. Leur dure de conservati on est tabli e et enregi stre. cf. chapi tre Contrles BPPrH 15 jui llet 2002 page 37

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LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES

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CHAPITRE 4 PREPARATIONS MAGISTRALES

1. PRINCIPES
1.1. Les chapitres locaux, matriels, nettoyage, etc. dcri ts dans le chapitre 1 "Prparation" sappliquent galemen t cette ligne directrice particulire.

1.2. Lactivit de prpara tion magistrale est une activit caractre obligatoire pour tou te pharmacie usage intrieur23. 1.3. Les principes gnraux appliqus aux prparations hospitalires sappliquent galemen t aux prparations magistrales no tammen t : Une prparation n'est en treprise que si la pharmacie possde les moyens appropris pour la raliser et la contrler (cf. chapitre 1 "Prparation" 1.6.). Des procdures documentes rpondant aux prsen ts principes de bonnes pra tiques de prpara tion sont appliques, Les opra tions de prparation et de conditionnement son t ralises en u tilisant le systme documen taire, notammen t par ltablissement dun dossier de lo t pour chaque prparation (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.6.).

1.4. Le pharmacien a la responsabilit de dcision et de ralisation des p rparations. Il en apprcie la faisabilit (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 1.2.1 et 4.1.). Il refuse une prparation s'il estime que celle-ci n'est pas conforme l'ta t des connaissances scientifiques, mdicales et techniques et/ou que celle-ci est dangereuse24. S'il n'est pas en mesure de la raliser, il le notifie au prescripteur et propose, si possible, une alterna tive. Une atten tion tou te particulire est porte si la prescription concerne un principe actif non encore utilis en thrapeu tique. 1.5. La stabilit de la prpara tion magistrale est value. Si la stabilit de la prpara tion est dune dure infrieure celle de la dure de p rescription, la prparation sera ralise plusieurs reprises autant que de besoin.

2. MATIERES PREMIERES ET ARTICLES DE CONDITIONNEMENT


2.1. Approvisionnement Pour lexcution des prparations, le pharmacien utilise des ma tires premires usage pharmaceutique. Les ma tires premires son t dfinies dans le chapitre 1 "Prpara tion" ( 2.1.).

23 24

Arti cle R. 5104-15 du code de la sant publi que Arti cle R. 5015-60 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 39

2.2. Rception Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales. (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.2.). 2.3. Quarantaine Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales. (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.3.). 2.4. Contrles Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales. (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.4.). 2.5. Stockage Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales. (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.5.). 2.6. Articles de conditionnement Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales. (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.6.).

3. OPERATIONS

DE PRE PARATION

3.1. Formule et instructions de prparation La ralisation de ces prparations est sou mise, comme tou te prparation, des impratifs concernant nota mmen t les incompatibilits et la stabilit. Leur connaissance provient des tudes bibliographiques, des donnes fournies par le fabricant et des donnes acquises par des p rparations dj effectues. La prescription dune prparation utilisant une ma tire premire par une voie dadministra tion non value pour celle-ci fait lobjet dune tude p ralable et spcifique. Certaines prparations partir de spcialits pharmaceutiques sont difficiles ou inacceptables (cf. annexe 3). La composition qualitative et quantita tive de la prparation est dtaille dans les spcifications de la prparation termine (cf. chapitre 3 "Documenta tion" 4.3. et annexe 2 3. et 4.). Dans le cas de prpara tions ralises partir dune spcialit pharmaceutique autorise en France, il est u tilis un excipient compatible. Dans le cas de formes orales pulvrulentes, lexcipient principal de la formulation de la spcialit peut savrer appropri. Les instruc tions de prpara tion dtaillent no tammen t chaque tape de la prpara tion. Des prcautions particulires sont prises en cas de faibles teneurs en p rincipe actifs. Dans certains cas de mlanges pulvrulents, il est possible dutiliser un traceur.

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3.2. Prvention des contaminations croises pendant la prparation Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 3.2.). Il est recommand de raliser une seule prparation la fois pour viter les erreurs et les con taminations croises. 3.3. O prations prliminaires Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 3.3.). 3.4. M ise en uvre des matires premires Le contrle de la matrise des quanti ts mises en uvre est un point essen tiel pour les prparations magistrales. Toutes les mesures de quantits son t enregistres et traces. 3.5. Ralisation de la prparation Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 3.5.). 3.6. Etiquetage (cf. chapitre 3 "Documen tation" 4.2.2. et annexe 2 2.) L'tiquetage des prpara tions est conforme la rglemen ta tion en vigueur25.

4. OPERATIONS

DE CONDITIONNEMENT

Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 4.).

5. PRE PARATIONS
5.1. Contrles

TERMINEES

La matrise de la qualit des procds de p rparation et leur traabilit son t les lmen ts majeurs de la qualit finale de la prparation. Des contrles adap ts la spcificit des prpara tions sont effectus et no tammen t : pour les formes solides : uniformit de masse et, chaque fois que possible, et si appropri uniformit de teneur. pour les formes liquides : masse et volume dlivrs, uniformit de volume pour les unidoses, et, chaque fois que possible, contrle de teneur. Il y a adquation entre le dispositif dadministra tion et la dose administrer. Le dispositif doit tre appropri quant sa compatibilit et son volume. pour les formes striles : se reporter au chapitre 6 "Prpara tions des mdicaments striles". Pour les prparations risque se reporter au chapitre 7 "Produits risque ou particulirement dangereux pour le personnel et lenvironnement".

Dans tous les cas, le con trle des procds mis en uvre et la rconciliation sont les garants dune conformit des prparations magistrales.
25

Exemple : Ar ti cle R. 5200 du code de la sant publi que pour les pr parati ons contenant des subs tances vnneus es. BPPrH 15 jui llet 2002 page 41

5.2. Date limite d'utilisation La date limite d'utilisation des prpara tions termines est justifie sur la base dessai de stabilit, d'tudes bibliographiques ou par tou te au tre approche approprie, et ne peut dpasser la dure de prescrip tion. 5.3. Libration Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 5.4.). La libration est faite par le pharmacien au vu des documents de p rparation et de contrle constituant le dossier de lo t et de la prparation elle-mme. 5.4. Stockage Les prpara tions magistrales ne son t pas stockes au niveau de la Pharmacie Usage Intrieur. Le pharmacien veille communiquer au service ou au destinataire les conditions de conservation par des men tions sur ltiquetage ou des recommanda tions appropries. 5.5. Transport Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 5.6.). 5.6. E chantillothque Il est recommand, chaque fois que possible, quun chantillon de la prparation termine soit conserv. La quantit minimale conserve doit permettre de raliser au moins une analyse complte. Les chan tillons sont tiquets comme tels, conservs dans les conditions prvues pour la prparation (cf. chapitre 2 "Contrles" 3.2.).

6. RETOURS

ET RE CLAMATIONS , GE STION DES ANOMALIES

6.1. Prparations retournes Les prpara tions non utilises son t retournes la pharmacie usage intrieur pour destruc tion et leur destruction enregistre. 6.2. Rclamations - Rappel des prparations Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 6.2.). 6.3. Effets indsirables Les mmes dispositions que celles des prpara tions hospitalires son t applicables aux prparations magistrales (cf. chapitre 1 "Prpara tion" 6.4.). En cas deffets indsirables constats, il est p rvu un retour la Pharmacie Usage Intrieur des units de la prpara tion non encore utilises.

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CHAPITRE 5 PREPARATIONS DESTINEES A DES ESSAIS CLINIQUES


1. PRINCIPES
1.1. Selon le code de la san t publique, les pharmaciens des ta blissemen ts de sant son t autoriss, le cas chan t, raliser selon la pharmacope, les prpara tions rendues ncessaires par les exprimenta tions et essais de mdicaments 26. Selon larticle R. 5104-15 du code de la san t publique, la pharmacie usage intrieur de ltablissemen t doi t avoir une autorisation pour assurer la ralisation des prpara tions rendues ncessaires par ces exprimenta tions et essais.

1.2. Les promo teurs dessais cliniques informent le pharmacien assurant la grance dune pharmacie dun tablissemen t de sant des mo dalits de ces essais et des conditions ventuelles de ralisation de prparations destines ces essais. 1.3. Lanalyse de faisabilit (cf. chapitre 3 "Documentation" 1.2.1. et 4.1.) est pralable tou te ralisation de prpara tions et fait partie des informations transmises par le promoteur au pharmacien de ltablissemen t, conformmen t aux exigences rglemen taires. Le pharmacien peut refuser une prpara tion selon les principes dicts dans le chapitre 1 "Prpara tion" ( 1.7.). 1.4. Les prpara tions destines des essais cliniques sont notammen t les prpara tions tudies, les prpara tions utilises comme placebo et les prpara tions utilises comme rfrence dans lessai. Ces prparations rpondent aux exigences fixes par le protocole de lessai clinique. 1.5. Les opra tions de prparation et/ou de conditionnement son t effectues conformmen t aux principes gnraux prcdemmen t noncs (chapitres 1 3), sous rserve des dispositions spcifiques prvues par le prsen t chapitre.

2. GESTION DE LA Q UALITE
Le systme qualit est conu, mis en place et valu par le pharmacien et fait lobjet dune description par crit. Il tient comp te des Bonnes Pra tiques de Pharmacie Hospitalire 27 (chapitre "Gestion de la qualit"), des principes des prsen tes Bonnes Pra tiques de Prparation lHpital, de Bonnes Pratiques Cliniques 28 et de la rglemen ta tion en vigueur concernant la pro tec tion des personnes qui se prten t des recherches biomdicales.

26 27 28

Article L. 5126-11 du code de la sant publique Arrt du 22 juin 2001 et B.O. MES n 2001 -BOS 2 bis. Directive 2001 /20/CE du Parlement europen et du conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions lgislatives, rglementaires et administratives des Etats me mbre s relatives l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de mdicaments usage humain.

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3. PERSONNEL
Outre la forma tion gnrale prvue dans le cadre des principes de Bonnes Pratiques de Prparation lHpital, le personnel charg des prparations destines des essais cliniques reoit pralablemen t une forma tion sur les essais cliniques et sur les prcautions spcifiques qui en dcoulent.

4. L OCAUX & MATERIELS


Les locaux sont adapts la na ture des prpara tions qui y sont ralises, notammen t striles ou non, ainsi qu leur toxicit poten tielle. Les prpara tions destines des essais cliniques sont de prfrence ralises dans des locaux et avec des ma triels ddis et laide de procdures appropries pour minimiser tou t risque de contamination croise ou de confusion de produits ou de prparations. Nanmoins, la ralisation de diffrentes prparations par campagne dans les mmes locaux et avec les mmes ma triels est acceptable. Le nettoyage des locaux et du ma triel entre les diffrentes prpara tions ralises "par campagne" revt une importance particulire. Le nettoyage est particulirement soign et ralis selon des procdures tenant compte des connaissances lies la toxicit du p roduit. La solubilit du(es) principe(s) actif(s) et des excipients dans diffrents solvants de nettoyage doit tre prise en comp te. Les prpara tions en cours et les prpara tions termines son t stockes dans des zones distinctes rserves cet effet.

5. DOCUMENTATION
Des procdures et des instructions (documen ts opra tionnels, modes opratoires) sont tablies pour chaque prparation destine un essai clinique, et cela dans le respec t du protocole de lessai clinique. Une procdure dcrit le mo de dobten tion, dlaboration, de diffusion, dutilisation et de conservation de tou t code de randomisa tion utilis pour le conditionnement des prpara tions destines des essais cliniques, ainsi que le mode de leve d'insu. Des enregistremen ts appropris sont conservs.

5.1. Demande de prparation (ou commande)


La demande est tablie par le pro mo teur l'a tten tion du pharmacien. Cette commande est formule par crit (bien qu'elle puisse tre transmise par des moyens lectroniques), et est suffisamment prcise pour viter tou te ambigut. Elle fait rfrence au dossier de spcification de la prparation et est d men t approuve par le pharmacien.

5.2. Dossier de spcification de la prparation


Toutes les informations ncessaires la rdaction des instruc tions dtailles concernant la prparation, le conditionnement, le con trle de la qualit, la libration des lots, les conditions de stockage ou de transport sont consignes dans un dossier de spcification de la prparation. Ce dossier est consta mmen t mis jour et fait rfrence aux versions antrieures afin de pouvoir retracer l'volution du documen t.
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5.3. Dossier de lot


Les dossiers de p rparation et de conditionnement des lo ts sont suffisamment dtaills pour permettre de retrouver prcismen t l'ordre de droulemen t des opra tions. Ces dossiers de lo t contiennent tou te remarque pertinente de na ture amliorer la connaissance du produit ainsi que les procds de prpara tion et justifier les procdures u tilises. Un exemplaire de chaque type d'tiquette est conserv dans le dossier de conditionnement du lo t. Les dossiers de lot son t conservs par le p harmacien pendant une dure dfinie par les dispositions lgislatives et rglemen taires en vigueur.

6. PREPARATION 6.1. Matires premires et articles de conditionnement


Les ma tires premires peuvent tre fournies par le promo teur de l'essai clinique ; il fournit les spcifications ncessaires au contrle des ma tires premires non inscrites la pharmacope. Les spcifications relatives aux principes actifs sont aussi exhaustives que possible compte tenu de lta t des connaissances. Les spcifications concernant tan t les principes actifs que les excipients et les articles de conditionnement son t rvalues priodiquement. Toutes les ma tires premires et les articles de conditionnement spcifiques et rservs aux prparations destines des essais cliniques sont stocks sparmen t des autres p roduits de la pharmacie usage intrieur, dans des conditions conformes leurs spcifications. Le pharmacien s'assure de la compatibilit entre contenan t et contenu avant toute prparation, au regard de la nature de lutilisation prvue et de la da te de premp tion.

6.2. Oprations de prparation


Les dispositions du paragraphe 3.2. du chapitre 1 "Prparation" s appliquent en to talit aux prparations destines des essais cliniques. Une atten tion particulire est porte sur la propret de la zone de travail et du ma triel ainsi que sur le vide de chane avant et aprs tou te opra tion de prparation.

6.3. Oprations de conditionnement tiquetage


Les prpara tions sont conditionnes et tiquetes individuellement pour chaque sujet inclure dans l'essai clinique. Le nombre dunits conditionner est prcis avant le dbu t des opra tions de conditionnement, en tenan t galemen t comp te du nombre dunits ncessaires la ralisation des contrles de la qualit et du nombre dchantillons conserver. Un bilan comparatif est ta bli la fin de lopration de conditionnement et dtiquetage.

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Les informations suivantes doivent figurer sur les tiquettes des prpara tions, conformment la rglemen ta tion29 : o o o o o le nom du pro mo teur et son adresse, la rfrence de lessai en cours, la rfrence permettan t de connatre la formule intgrale de la prpara tion, son numro de lo t30, sa da te de premp tion31, les indications ncessaires la bonne conservation de la prparation, linscription suivante : Utilisation sous stricte surveillance mdicale (article R. 5123 du code de la san t publique) . le numro didentification du sujet, la date de premp tion, le mode dadministra tion, la mention "Prire de retourner les conditionnements vides et les prpara tions non utilises", des lmen ts de mise en garde, des instructions d'u tilisation et/ou de manipulation.

Dautres informations utiles figurent, le cas chan t, sur les tiquettes, no tammen t : o o o o o o

Un exemplaire de chaque type dtiquette est conserv dans le dossier de lo t.

6.4. Mise en insu


Un systme est mis en place pour permettre lidentification correcte des prpara tions dont lutilisation est p rvue en insu. Ce systme ainsi que le code de randomisation et la liste de randomisation doivent permettre didentifier convenablement les prparations et de retrouver les codes et le numro de lo t qui lui ont t a ttribus avant lopration de mise en insu. Dans le cas de prpara tions dont lutilisation est prvue en insu, les similitudes daspect des prpara tions et de tou te autre caractristique sont vrifies. Cette vrification est documente et enregistre.

6.5. Prparations termines


6.5.1. Libration Une prparation destine un essai clinique ne peut tre mise disposition dun investigateur quau terme dun processus en deux tapes : la libra tion du produit conformment aux principes gnraux de Bonnes Pratiques de Prpara tion lHpital (cf. chapitre 1 "Prparation" 5.4.) et laccord crit du pro mo teur pour u tiliser les produits (dmarrage confirm de lessai). La documenta tion relative ces deux tapes est conserve par le pharmacien.

29 30 31

Article R. 5123 du code de la sant publique Lorsquune opration de mise en insu le ncessite, le numro de lot peut ne pas figurer sur l tiquette. Lorsquune opration de mise en insu le ncessite, une date de premption commune toutes les prparations sera indique, correspondant la premption la plus courte.

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6.5.2. Stockage Aprs libra tion, les prparations termines destines des essais cliniques sont stockes sparmen t des autres prpara tions. Elles son t conserves dans des conditions conformes avec leurs spcifications. 6.5.3. E chantillothque Des chantillons de chaque lo t de prpara tion sont conservs dans le conditionnement primaire utilis pour lessai ou dans un conditionnement vrac adapt, pendan t au moins un an au-del de la premp tion finale et au moins 5 ans aprs la libration du lot. Si lchantillon nest pas stock dans le conditionnement u tilis dans lessai, les informations concernant la sta bilit du mdicament justifient la dure de conservation dans le conditionnement u tilis. 6.5.4. Transport Le transport des prpara tions termines destines des essais cliniques lintrieur de ltablissemen t de san t dans lequel lessai se droule, est conforme aux dispositions du 5.6. du chapitre 1 "Prparation". 6.5.5. Distribution d'autres pharmacies usage intrieur Dans le cadre de lautorisation cite larticle L. 5126-1 du code de la san t publique dlivre par le directeur gnral de lAFSSaPS, la distribu tion des prpara tions destines un essai clinique dautres pharmacies usage intrieur est ralise selon les conditions suivantes : o o o o leur expdition est effectue selon des procdures crites ; chaque expdition fait lobjet dun bordereau dexpdition ; le pharmacien sassure que les prpara tions expdies arrivent dans les conditions requises et que le bon destinataire en a accus rception ; un inventaire dtaill des expditions est ta bli (cet inventaire permet notammen t didentifier les destinataires).

7. CONTROLES DE LA QUALITE
Les procds n 'tant pas ncessairement normaliss ni to talemen t valids, les contrles portan t sur les prparations termines son t d'au tant plus importan ts pour garantir la conformit de chaque lot aux spcifications du produit. Certaines oprations de contrle peuvent tre sous-traites (cf. chapitre 2 "Contrles" 4.).

8. RETOURS, RAPPELS
Les prpara tions non utilises dans lessai et, le cas chant, les conditionnement vides son t retourns dans des conditions convenues, dfinies par le promo teur, spcifies dans des procdures crites. Les prpara tions ayant fait lobjet dun retour la pharmacie sont clairemen t identifies et conserves dans une zone rserve cet effet. Les inventaires dtaills des mdicaments retourns son t tenus jour et conservs selon les rgles en vigueur applicables aux documents essentiels de l'essai.
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Dans le cas dun rappel de lot(s) de prparations, celui-ci est en trepris par le p harmacien selon une procdure crite connue du promo teur et des investigateurs.

9. DESTRUCTION
La destruc tion des prpara tions non utilises dans lessai et des conditionnements vides est place sous la responsabilit du promo teur. Le pharmacien ne peut donc pas dtruire ces produits sans y avoir t p ralablemen t au toris par le promo teur. La destruc tion seffectue selon des procdures cri tes, prcisant no tammen t le personnel, le(s) lieu(x) et les conditions de destruction. Les opra tions de destruc tion doivent tre consignes de manire rendre comp te de toutes les opra tions. Si le pharmacien est charg de cette destruction, il doit fournir au promoteur un certificat de destruc tion ou un rcpiss de destruc tion. Ces documents da ts dsignent clairement les lots concerns ainsi que les quantits effectivement dtruites. Les dossiers sont conservs par le promo teur.

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CHAPITRE 6 PREPARATION DE MEDICAMENTS STERILES

1. PRINCIPES 1.1.
Lensemble des dispositions gnrales rela tives la prparation, au contrle et la documenta tion sont applicables aux prparations striles lexception des points dvelopps dans la prsen te ligne directrice particulire. La prparation des mdicaments striles dans une pharmacie usage intrieur impose des exigences particulires en vue de rduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogne. La qualit dpend de la mise en place dun systme de management de la qualit comprenant nota mmen t des p rocdures et instructions tant sur les mthodes de prparation que sur la qualification et la maintenance des appareils et des installations. La formation des personnels impliqus et son valuation rgulire sont organises. La garantie de la strilit et des autres aspects qualita tifs des mdicaments ne dpend pas uniquement de con trles raliss en fin de fabrication ou sur les prparations termines.

1.2.

2. PROCEDES DE PREPARATION 2.1. Matires Premires


Les ma tires premires u tilises pour la prparation des mdicaments striles son t soit des matires premires usage pharmaceutique soit des spcialits pharmaceutiques striles (cf. chapitre 1 "Prparation" 2.). Les ma tires premires u tilises rpondent aux spcifications de la pharmacope europenne, franaise ou celle d'un ta t membre en terme de conta mination microbiologique initiale.

2.2. Procds
Il existe trois principaux procds de prpara tion : ! Strilisation terminale ! Filtra tion strilisante ! Prparation aseptique 2.2.1. Strilisation terminale Le principe actif prsente des caractristiques physico-chimiques lui permettan t dtre strilis par la chaleur humide (procd de strilisation de rfrence lhpital). Les conditions de strilisation font lobjet dune validation approprie. La prparation termine est prsen te dans un conditionnement d'une qualit rpondant aux exigences de la pharmacope pour les produits striles.
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Des mesures sont prises afin dviter la prsence dendotoxines bactriennes dans les contenants intermdiaires utiliss lors de la prpara tion et dans le contenan t final. 2.2.2. Filtration strilisante Certains principes actifs ou matires premires qui ne peuvent pas faire lobjet dune strilisation terminale peuvent tre traits par filtra tion, avec un type de filtre reconnu satisfaisant, en conformit avec les exigences de la pharmacope. Le procd et lenvironnement de fabrication sont choisis de faon limiter les risques de contamination microbienne ; ils font rgulirement lobjet de contrles appropris. Lquipement, les rcipients et fermetures et, si possible, les composants de la prparation sont soumis un procd de strilisation appropri. Il est recommand deffectuer la filtra tion aussi prs que possible du point de remplissage. Les opra tions qui suivent la filtration strilisante son t ralises dans des conditions aseptiques. Les solu tions sont filtres sur une membrane antibactrienne de porosit nominale infrieure ou gale 0,22 m, ou sur un autre type de filtre possdan t des proprits de rtention bactrienne quivalentes. La nature du filtre strilisant est p rcise. La conformit de chaque lot de filtre est garantie par un certificat fournisseur. Il convient de tenir comp te de la contamination microbienne avant filtration. Du fait des risques supplmen taires que comporte la filtra tion, par rapport aux autres mthodes de strilisation, il peut tre recommand de procder une pr-filtra tion sur un filtre an tibactrien dans les cas o il est impossible de limiter la contamination microbienne par dautres moyens. Toute anomalie observe duran t le processus de filtra tion est enregistre et examine. 2.2.3. Prparation aseptique La prparation aseptique concerne tou tes les prpara tions pour lesquelles la strilisation dans le conditionnement final est impossible. Lobjectif de la prparation aseptique est de maintenir la strilit dun produit obtenu partir de composan ts striles (ma tires premires, articles de conditionnement) en utilisant des ma triels de prparation striliss selon les mtho des dcrites la pharmacope. Le moyen datteindre cet objec tif est doprer dans des conditions et au sein dinstallations conues pour empcher la contamination microbienne.

2.2.3.1. Prparation aseptique en systme clos Dfinition du systme clos


Systme permettant le prlvemen t et le transfert dun produit strile vers un autre con tenant strile dans lequel les systmes de fermetu re des con tenants et le matriel de transfert resten t en place pendant tou te la dure du p rocessus de transfert, uniquement assur par une aiguille strile, une tubulure strile ou tou t autre dispositif de transfert strile. Le transfert du produit strile est ralis de telle manire quil ne soit jamais en contac t avec lenvironnement.

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Sauf en cas dun risque toxique (cf. chapitre 7 "Prparation de mdicaments contenant des pro duits risques"), il est admis que le prlvement dune solution strile partir dune ampoule dans un environnement de classe A (cf. 4.1) peut tre considr comme un transfert en systme clos si celui-ci est immdiat. Cependant lutilisation de flacons avec un bouchon en lastomre percu table quand ceux-ci existent doit tre prfre. Les ma tires premires u tilises sont p rincipalement des spcialits pharmaceutiques autorises en France. Elles son t prsen tes sous forme de poudre ou de lyophilisat reconstituer, de solution, de su spension ou dmulsion. Les prpara tions termines sont des solu tions striles ou des systmes disperss striles issus dune ou plusieurs des oprations, en systme clos, suivantes : transfert, dissolution, dilution, dans un contenant strile adapt ladministra tion. Lorsquelle est envisageable, la prparation aseptique en systme clos est la mthode de choix.

2.2.3.2. Prparation aseptique en systme ouvert


La prparation aseptique est considre en systme ouvert ds lors quune des tapes de prpara tion nest pas ralise en systme clos selon la dfinition donne dans le prsen t documen t. Une atten tion particulire est porte sur les contenan ts intermdiaires, concernant leur qualit microbiologique et la prsence ventuelle dendotoxines bactriennes. La prparation aseptique en systme ouvert est associe une filtra tion strilisante (filtre strilisant 0,22m).

3. NIVEAUX DE RISQUES
Deux types de risques son t individualiss : ! le risque pour la prparation et pour le pa tient (risque de contamination microbiologique) ; ! le risque pour le manipulateur et pour lenvironnement (principes actifs toxiques, notammen t mdicaments cy to toxiques, antiviraux, radiopharmaceutiques). Pour chacun de ces deux risques, il est possible dindividualiser des niveaux qui conditionnent le choix de lquipement et de lenvironnement.

3.1. Risque microbiologique


Pour les procds par filtra tion strilisante et prpara tion aseptique, deux niveaux de risque sont dfinis : 3.1.1. Risque faible de contamination ( risque de niveau 1) Pour que le risque soit considr comme tant de niveau 1, la prparation est ralise en systme clos, avec du matriel strile et non ru tilisable (seringues, aiguilles, systme de filtra tion, contenant final) et avec des ma tires premires striles.

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3.1.2. Risque lev de contamination (risque de niveau 2) Pour que le risque soit considr comme tant de niveau 2, la prparation est ralise en systme ouvert au moins lors dune de ses tapes.

3.2. Risque pour le personnel et pour lenvironnement


Trois niveaux de risques sont individualiss en fonction de la prsen tation et des manipulations ralises sur les pro duits risque (cf. chapitre 7 "Prpara tion de mdicaments contenant des produits risques" ).

4. L OCAUX ET EQUIPEMENTS 4.1. Dfinition des zones datmosphre contrle


Les zones datmosphre contrle son t constitues de locaux et/ou dquipements dont les qualits microbiologique et particulaire sont matrises. Les prpara tions striles sont ralises dans des zones datmo sphre con trle qui sont classes selon leur niveau de contamination . Chaque opration de prparation requiert un niveau appropri de propret de lenvironnement de faon rduire le risque de contamination particulaire ou microbienne des ma tires premires et des p rparations termines. Afin de sa tisfaire aux conditions requises en activit , ces zones doivent tre conues de manire atteindre des niveaux dfinis de propret de lair au repos . On entend par au repos , la si tuation o linstallation avec le matriel de produc tion en place est acheve et opra tionnelle, sans que les oprateurs soient leur poste. On entend par en ac tivit , la situa tion o les installations fonctionnent selon le mode opratoire dfini et en prsence du nombre prvu de personnes. Les caractristiques particulaires indiques dans la colonne au repos son t respecter en labsence de personnel, larrt de la fabrication aprs un temps dpuration dpendant des caractristiques de linstallation. Les caractristiques particulaires indiques dans la colonne en activit , pour la classe A, son t maintenues dans lenvironnement immdiat de la prpara tion et/ou de son rcipient lorsque ceux-ci sont en contact direct avec lenvironnement (sy stme ouvert). En activit, il est admis quil nest pas toujours possible de dmon trer la conformit au niveau requis de contamination particulaire, lors de manipulation de composants striles (matires p remires, articles de conditionnement) gnrant des particules ou des gouttelettes. Aux fins de fabrication de mdicaments striles, 4 classes de zones datmosp hre contrle son t distingues : Le tableau 1 donne les caractristiques particulaires de ces diffrentes zones au repos et en ac tivit

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Tableau 1 : Caractristiques particulaires des diffrentes zones datmosphre contrle.


Au repos Classe 0,5 m A B C D 3500 3500 350 000 3 500 000 En activit

Nombre maximal autoris de particules par m3, de taille gale ou suprieure 5 m 0 0 2000 20 000 0,5 m 3500 350 000 3 500 000 Non dfini 5 m 0 2000 20 000 Non dfini

Les opra tions aseptiques sont frquemmen t surveilles par des mthodes u tilisant des boites de Ptri, des chantillons volumtriques dair et des con trles de surface (prlevs au moyen de gloses contact et/ou dcouvillons). Les mthodes dchantillonnage utilises en activit ne doivent pas interfrer avec la protec tion des zones. Les surfaces son t contrles selon une priodicit dfinie. Une surveillance microbiologique supplmentaire est galemen t ncessaire en deho rs des p hases de prparation, par exemple aprs les opra tions de validation, de maintenance, de nettoyage ou de dsinfection. Les recommandations pour la surveillance microbiologique des zones d'a tmosp hre contrle son t prsen tes dans le ta bleau 2.

Tableau 2 : Recommanda tions pour la surveillance microbiologique des zones d'a tmosphre contrle en activit.
Limites recommandes de contamination microbiologique (a) Boites de Ptri (diamtre 90 mm) ufc/4heures (b) <1 5 50 100 Gloses de contact (diamtre 55 mm) ufc/plaque <1 5 25 50 Empreintes de gant (5 doigts) ufc/gant <1 5 -

CLASSE

Echantillon dair ufc/m3 <1 10 100 200

A B C D

(a) il sagit de valeurs moyennes (b) certaines boites de ptri peuvent tre exposes pendan t moins de 4 heures Au repos, les zones son t soumises une surveillance rgulire afin de contrler la qualit particulaire correspondant aux diffrentes classes. Les zones son t soumises une surveillance microbiologique en activit afin de dtec ter un niveau inhabituel de con tamination.

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Des seuils dalerte et daction appropris sont dfinis pour les rsulta ts de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dpassemen t de ces limites, des procdures imposent des mesures correc tives. Les rsulta ts de la surveillance sont pris en comp te lors de la libra tion des prparations termines.

4.2. Zone d'at mosphre contrle quipe dun flux dair laminaire
Cette zone d'a tmosp hre con trle est constitue de locaux dont le renouvellemen t dair associ un systme de filtra tion haute efficacit pour les particules de lair (HEPA) permet de rpondre aux classes dempoussirement dfinies dans le 4.1. Les locaux sont placs en surpression par rapport lenvironnement extrieur. Les carts de pression entre locaux adjacents relevant de classes diffrentes sont surveills. Les zones entre lesquelles il est importan t de maintenir une diffrence de pression (10 15 pascals, valeurs guide) sont quipes dun indicateur de gradien t de pression et ce gradien t de pression est rgulirement relev ou consign de toute autre manire et si possible reli un systme dalarme. Une graduation de la qualit particulaire et microbiologique est respec te en tre les diffrents locaux afin que la zone de prparation situe sous un flux dair laminaire prsen te les qualits particulaire et microbiologique les plus leves (classe A). Une circulation dair par rapport aux zones voisines de classe infrieure et un balayage efficace de la zone sont maintenus. Lentre dans ces zones se fait par des sas rservs au ma triel, aux matires premires et/ou au personnel. Les zones datmosphre contrle son t maintenues un niveau de propret appropri et son t alimentes en air filtr sur des filtres defficacit correspondant au niveau de propret requis. Pour atteindre les classes B, C et D, le nombre de renouvellemen t dair est adap t la taille du local ainsi quaux quipements et effectifs qui y sont prsen ts. Le systme du traitemen t dair est muni de filtres appropris, tel que des filtres HEPA pour les classes A, B et C. Les vestiaires sont conus et u tiliss comme des sas en vue de frac tionner physiquement les diffrentes p hases de lhabillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des vtemen ts pro tec teurs. Les diffrentes portes dun sas ne peuvent pas tre ouvertes en mme temps. Pendant la prpara tion, une alimentation en air filtr maintient une pression positive en tou tes circonstances. Le schma araulique naugmente pas le risque de contamination ; il convient, par exemple, dviter que la circulation de lair nentrane les particules provenant dune personne, dune opration ou dune machine, vers une zone de plus haut risque pour la prparation et/ou pour le personnel. Une surveillance en routine des zones d'atmosphre contrle est effectue et comprend des essais de laminarit, de vitesse, de dbit et dintgrit des filtres.

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4.3. Isolateur
Dfinition
Lisolateur utilis en pharmacie hospitalire est un systme clos strile qui nchange pas dair non filtr ou de con taminants avec lenvironnement adjacent. Il ralise une barrire physique tanche entre la prparation, le manipulateur et lenvironnement. Les isolateurs peuvent tre constitus dune paroi souple ou rigide dont le maintien de lintgrit (tanchit, absence de fuites) est rguliremen t vrifi. L'isolateur est quip d'un systme de ventilation autonome, pourvu en amont et en aval de filtres HEPA. Le systme de ventilation permet de placer l'isolateur en surpression ou en dpression. Les isolateurs permettan t de prparer des mdicaments striles son t essen tiellemen t en pression positive (surpression) par rapport lenvironnement ex terne. Pour la prparation de mdicaments striles avec rpartition en systme clos, lisolateur en surpression prsen te un niveau de pro tection suffisant. Pour la prparation de mdicaments striles en systme ouvert, lisolateur en dpression ncessite un environnement contrl de classe C (cf. 5. critre de choix). Les ma tires premires, les dispositifs de prpara tion et lensemble du ma triel ncessaire la prparation ou au contrle dans lisolateur sont o bligatoirement soumis un cycle de strilisation. Les opra tions de transfert vers lintrieur et vers lextrieur de lisolateur son t les plus importantes sources po ten tielles de contamination microbiologique. Les en tres dans lisolateur de travail sont ralises strilemen t selon un processus valid, soit par la mise en uvre dune strilisation de surface , soit laide de dispositifs de transfert tanches. La strilisation de surface est o btenue par un gaz strilisant, notammen t l'acide peractique ou le peroxyde dhydrogne. Cette opration est ralise dans des enceintes tanchit squentielle soit solidaires de lisolateur principal soit spares de lisolateur de travail. Dans ce cas, la connexion entre les deux enceintes est scurise et tanche afin de maintenir tous mo men t le con tinuum strile de lisolateur de travail. Les dispositifs de transfert son t constitus dune double porte ou de systmes entiremen t hermtiques. Une surveillance en routine est effectue et comprend nota mmen t des essais dtanchit de lisolateur, de ses annexes et des gants de manipulation.

4.4. Matriel
Dans la mesure du possible, le ma triel, les appareils et les installations techniques sont conus et installs afin que les interventions, lentretien et les rpara tions soient effectus lextrieur de la zone d'a tmosp hre con trle. Lorsque lentretien du ma triel est effectu au sein de la zone datmosphre contrle, et sil apparat que les conditions de propret et/ou de strilit nont pas pu tre maintenues pendant les opra tions dentretien, cette zone est nettoye, dsinfecte et ventuellemen t strilise avant toute nouvelle prparation.

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4.5. Nettoyage-Dsinfection-Strilisation
Le nettoyage, la dsinfection et/ou la strilisation des zones datmosphre contrle sont importan ts. Les zones son t nettoyes de faon approfondie, conformment un programme crit et approuv. Larosolisation de solutions dsinfectantes peut savrer utile pour diminuer la contamination microbienne dans les zones d'a tmosp hre con trle. Lutilisation dun agent strilisant par vaporisation dans lisolateur et ses annexes est obligatoire. Une surveillance microbiologique rgulire est ncessaire en vue de dtec ter tou t dveloppement microbien.

4.6. Qualification des installations et quipements


Tous les quipements et installations de la zone d'a tmosphre contrle son t qualifis (cf. annexe 4).

4.7. Maintenance
Une maintenance prventive rgulire est ralise selon des procdures et un plan prtabli. Les interventions ne doivent pas affecter le fonctionnement des zones datmosphre contrle.

5. CRITERES DE CHOIX DE LA ZONE DATMOSPHERE CONTROLEE ET DE LEQUIPEMENT


La zone datmosphre contrle peu t tre de diffrente na ture : ! un flux dair laminaire (classe A) dans une salle datmosphre contrle ; ! un isolateur (classe A) en surpression ou en dpression. Les tableaux ci-aprs fournissent quelques exemples doprations qui seront ralises dans les diffrentes classes.

5.1. Strilisation terminale


Avec risque inhabituel Zone de prparation Prparation Remplissage Classe C Classe A Environnement immdiat Classe C Classe C*

*sauf en cas de prparation en isolateur en surpression (voir 5.2)


Sans risque inhabituel Zone de prparation Prparation Remplissage Classe D Classe C Environnement immdiat Classe D Classe D

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Un risque inhabituel de conta mination microbiologique du produit est d, par exemple, au fait que le produit consti tue un milieu favorable la croissance des micro-organismes ou une longue priode datten te avant la strilisation.

5.2. Prparation aseptique et filtration strilisante


Avec risque microbiologique lev Zone de prparation Isolateur en surpression Isolateur en dpression Salle atmosp hre contrle avec hotte flux dair laminaire Classe A Classe A Environnement immdiat Non class * Classe C

Classe A

Classe b

* local rserv cet usage, accs contrl, de tempra ture ambiante matrise
Avec risque microbiologique faible Zone de prparation Isolateur en surpression Isolateur en dpression Salle atmosp hre contrle avec hotte flux dair laminaire Classe A Classe A Environnement immdiat Non class * Classe C

Classe A

Classe c

* local rserv cet usage, accs contrl, de tempra ture ambiante matrise

6. PERSONNEL
Le nombre de personnes prsen tes dans les zones de prpara tion est minimum. Laccs aux diffrentes zones est limit, le dplacement du personnel dans ces zones est matris. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et de maintenance) employes dans ces zones reoivent une formation approprie. Cette forma tion comporte des lmen ts dhygine et de microbiologie. Le personnel extrieur amen pntrer dans ces locaux (ex. : personnel de socits dentretien ou de construc tion) est form et surveill atten tivement.

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Une propret et une hygine personnelle de haut niveau sont essen tielles. Les membres du personnel participant la prparation de mdicaments striles signalent tou te affection qui pourrait constituer un risque de con tamination. Il convient de pren dre tou tes les mesures ncessaires afin dviter la contamination des locaux et des prpara tions par tou te personne prsen tant une infection. Les vtemen ts, y compris les gants, les masques et au tres p ro tections, et leur qualit sont adapts aux prparations et aux classes des zones de travail. Ils sont ports de faon protger le produit des contaminations. Dans les zones A, B et C, les cheveux, les barbes, les moustaches sont couverts de faon adquate. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont exclure de ces zones. Un vtemen t pro tec teur propre et strile est fourni chaque oprateur en zone de classe A/B. Le changement et le lavage des vtemen ts seffectuent selon une procdure destine minimiser la contamination des vtemen ts ports dans les zones datmosphre contrle ou lapport de con taminants dans ces zones.

7. PREPARATION
Des prcautions sont prises aux diffrents stades de la prparation pour diminuer les risques de contamination. Les activits son t limites au minimum dans les zones d'a tmosphre contrle, et particulirement lors de prpara tions aseptiques. Les mouvements des oprateurs prsen ts dans la zone sont mesurs et mthodiques pour viter lmission de particules et dorganismes lors de mouvemen ts trop vifs. La tempra ture ambiante et lhumidit son t matrises, no tammen t en raison du type de vtemen ts ports dans ces zones classes. Dans la mesure du possible, les rcipients et les p roduits suscep tibles de librer des fibres ne sont pas introduits dans les zones d'a tmosp hre con trle. Les accessoires, les rcipients, le ma triel et tout autre article ncessaire en zone datmosphre contrle, lors de prpara tions aseptiques, son t striliss et introduits dans la zone selon un systme valid de transfert ne permettan t pas lintroduc tion de contaminants. Lintervalle de temps en tre le lavage, le schage et la strilisation des accessoires, des rcipients et du ma triel, ainsi quentre la strilisation et lutilisation, est le plus court possible. Une dure limite est fixe en fonction des conditions de stockage. Aprs leur nettoyage, les accessoires, les rcipients et le matriel sont manipuls de faon ne pas tre reconta mins. Lintervalle de temps en tre le dbu t de la prparation de la solu tion et sa strilisation est le plus bref possible. Il est prfrable dutiliser des ma tires premires striles. Dans le cas de prpara tions ralises partir de ma tires premires non striles, et dans la mesure du possible, leur niveau de contamination initiale est contrl. Si la taille du lot le permet, dans le cas de prpara tions ralises partir de ma tires premires non striles, la conta mination initiale de ces prparations est con trle avant strilisation.

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La validation des procds de prpara tion aseptique passe par une simulation avec des milieux de culture. Lessai de simulation se rapproche le plus possible des p rocds de prparation aseptique et en compren d tou tes les tapes. Cette simulation est rpte aprs toute modification importante de lquipement et du procd. Le nombre de rcipients contenant le milieu de culture est suffisant pour que lvaluation soit fiable. Il convient de veiller ce que les oprations de validation nentranent aucun risque pour les prparations.

8. CONTROLE DE QUALITE
Quelque soit la taille du lot, la garantie de la strilit est assure par le respec t dun ensemble de conditions et de paramtres couvrant en particulier la qualification des installations et des quipements, la qualit des matires premires et des articles de conditionnement, la validation et la matrise des p rocds de prpara tion et de strilisation, les contrles microbiologiques et particulaires de lenvironnement et la formation initiale et continue du personnel. Dans le cas de prpara tions dont la taille du lot ou dont le volume son t suffisants pour un prlvement dchantillon(s), lessai de strilit appliqu la prparation termine est considr comme le dernier dune srie de contrles permettan t de garantir la strilit. Les chantillons prlevs pour lessai de strilit son t reprsen ta tifs du lo t. Les prpara tions injectables prpares partir de ma tires premires non apyrognes, lexclusion des spcialits pharmaceutiques striles, font lobjet dun essai des endotoxines bactriennes selon les exigences de la pharmacope. Lorsquun chantillon est trouv non conforme, il convient den rechercher la cause et de prendre, si ncessaire, des mesures correc trices.

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CHAPITRE 7 PREPARATION DE MEDICAMENTS CONTENANT DES PRODUITS A RISQUE OU PARTICULIEREMENT DANGEREUX POUR LE PERSONNEL OU L 'ENVIRONNEMENT
1. PRINCIPES
1.1. Les substances et prpara tions dangereuses, de nature biologique ou chimique, sont classes en plusieurs catgories32. Certaines peuvent prsen ter des risques de toxicit, mme faible dose, immdiate (sensibilisation, etc.) ou retarde (substance cancrigne, mutagne, actives sur la fonction de reproduction, etc.). Le risque dune prparation dpend de la nature du produit et augmen te avec : la concentration en produit risque et sa toxicit intrinsque, la quantit de pro duit en contac t direct avec lenvironnement, la facilit du produit toxique tre dispers dans lair, le temps dexposition.

1.2. Une organisation est mise en place assurant la pro tection des personnes qui manipulent ces produits. Lexposition aux produits risques peut se faire : par contact direct, par mission de vapeurs, par arosolisation, par mission de poussires, par mission dlments biologiques (bactries, virus).

Les risques de con tact ne son t pas les mmes lorsque la manipulation des produits concerne des prparations liquides ou des poudres qui prsenten t un risque suprieur. 1.3. Les prpara tions de produits risque suivent les rgles gnrales du prsen t guide ainsi que celles des BPPH 33. En outre, les mdicaments radiopharmaceutiques et les prparations striles son t manipuls selon leurs lignes directrices particulires (cf. chapitres 6 et 8).

2. PERSONNEL
Le personnel manipulant des pro duits risque est qualifi et rguliremen t form. Une formation initiale et continue particulire est donne au personnel concernant la nature des pro duits manipuls, les risques encourus et les dispositifs de pro tec tion adopts. Cette formation sapplique galement au personnel affect au nettoyage, lentretien, au rapprovisionnement de la zone, au transport des dchets.
32 33

Arti cle R. 5152 du code de la sant publi que Arrt du 22 jui n 2001 et B.O. MES n 2001-BOS 2 bi s BPPrH 15 jui llet 2002 page 60

Les femmes enceintes doivent tre exclues des activits de prpara tion34. Lhabillage et les quipements sont adapts l'usage et au risque poten tiel encouru, notammen t au cours des oprations de nettoyage de lintrieur de la zone de travail et de changement de ma triel Une surveillance mdicale adapte et rgulire est mise en place notammen t au niveau immunologique, cutan, des muqueuses, des risques dallergie, des effets embryo toxiques, gnotoxiques ou sur la fonction de reproduction. Les incidents de manipulation lors de la prpara tion, du contrle ou de la dlivrance de produits risque doivent faire lobjet dun enregistremen t par le mdecin du travail et le pharmacien selon une procdure approprie. Un kit de dcon tamination et une trousse durgence en cas daccident sont disponibles sur place.

3. L OCAUX
Les locaux sont ddis cette activit de prpara tion de produits risques, sauf exception justifie. En ce qui concerne les prparations striles, les locaux rpondent galemen t aux dispositions du chapitre 6 "Prparation de mdicaments striles". Toutefois, l'environnement des isolateurs et le systme d'assurance de la qualit mis en place permetten t d'assurer la pro tec tion du personnel, du produit et de lenvironnement. Lors d'opra tions de prparation de mdicaments striles en isolateur, la qualit de l'air requise dans le local dpend de la conception et de l'u tilisation de l'isolateur. Pour un isolateur en surpression, l'environnement peut correspondre la classe D, sauf exceptions justifies. En ce qui concerne les mdicaments ra diopharmaceutiques, les locaux rpondent galement dispositions du chapitre 8 "Prparation de mdicaments ra diopharmaceutiques". Les locaux sont identifis par une signalisation informative approprie (pictogrammes avec prcautions, risques, etc). La communication entre les diffrents locaux se fait par des sas adap ts et des dispositifs audio/visuels appropris. Il est importan t quil y ait un contac t visuel entre les pices pour faciliter la mise en uvre de mesures correc tives rapides en cas dincident. Les mouvemen ts dentre et de sortie des ma tires premires, des articles de conditionnement, des pro duits, du ma triel et du personnel se font sans remettre en cause la scurit du dispositif de pro tec tion. Le local de stockage des matires premires et articles de conditionnement permet de limiter le nombre de ces ma triaux dans le local de prparation et ainsi de faciliter le nettoyage et viter les risques de bris ou de confusion. Les transferts se font par lintermdiaire de containers tiquets permettan t un transfert scuris. Toutes les surfaces (murs et sols, plans de travail, etc.) sont conus pour une parfaite inertie chimique vitant les risques dadsorption ou de fixation des produits risque et sont faciles nettoyer. Les vacuations deau et de fluides disposent de systme appropri pour viter la contamination de lenvironnement. Le systme de ventilation des locaux est indpendant et galement conu de faon viter la contamination de lenvironnement.
34

Dcret n 2001-97 du 1 er fvri er 2001 BPPrH 15 jui llet 2002 page 61

Les renouvellements dair sont suffisants pour viter sa con tamination (cf. chapitre 6 "Prparation des mdicaments striles") et viter laccumulation de produits toxiques. La zone peut tre en surpression ou en dpression. Une zone de nettoyage du ma triel et des quipements est spcialement affecte aux produits risques.

4. M ATERIEL
Selon les produits et la nature des oprations effectues, les ma triels et les dispositions mises en uvre sont adapts aux risques encourus (risque de contamination croise, risque de biocontamination, risque de contact cyto toxique, etc.). Le risque dpend galemen t de la mthode de travail retenue. En ce qui concerne les prparations striles et les mdicaments radiopharmaceutiques, les matriels rponden t galemen t aux dispositions des chapitres correspondan ts. Les ma triels de prpara tion utiliss pour les produits risques sont ddis cette activit. Ils son t faciles nettoyer pour limiter la contamination chimique. Les postes de scurit microbiologique sont de type vertical, adaptes la fabrication des produits risque (type II B) avec une vacuation extrieure approprie la protection de lenvironnement et sans possibilit de mise en circulation dans le rseau dair ambiant de ltablissemen t. Un dispositif de fermeture appropri lorsque le poste de scurit microbiologique est au repos est ncessaire pour viter tou t risque ventuel de dissmination hors du poste de travail. Pour les prparations pulvrulentes, les isolateurs son t en dpression. Les enceintes son t conues afin que les filtres soient remplacs et que la maintenance soit assure en limitant la contamination des personnes.

5. PREPARATION
La prparation est matrise, valide pour limiter les risques de contamination des locaux de prpara tion. Cette validation peut sappuyer notammen t sur des con trles denvironnement adap ts. Le risque lors de la manipulation de produits toxiques peut tre class en 3 niveaux :

Risque faible (forme liquide)


# # # Injection dans un contenant clos Dissolution dans un contenant clos Transfert clos de solutions entre plusieurs contenants Filtra tion en ligne dans un rcipient clos # # # #

Risque modr (forme liquide)


Ouverture des ampoules Injection dans un contenant ouvert Dissolution dans un contenant ouvert Filtra tion dans un contenant ouvert #

Risque lev
( forme pulvrulente) Opration utilisant des poudres en systme ouvert par exemple : pese, pulvrisation, rparti tion

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Les mthodes de prparation et de pro tec tion des contaminations chimiques et microbiologiques (cf. chapitre 6 "Prpara tion des mdicaments striles") son t adap tes en fonction de ces 3 niveaux. Les mthodes de prparation comportan t le risque faible sont privilgier. Un systme de p ro tection adapt est u tilis : isolateur ou tou t autre systme protgean t les personnes, le p roduit et l'environnement. La sparation entre loprateur et les produits toxiques est privilgier pour liminer les risques de contact. Il est recommand dutiliser le conditionnement en flacons bouchons percutables et/ou quips de dispositifs de transfert par rapport aux ampoules quand ils sont disponibles.

6. CONDITIONNEMENT
Le conditionnement des prparations est ralis le plus prcocemen t possible au cours du processus de p rparation. Lemballage secondaire assure la pro tec tion de la prparation dans son emballage primaire. Lutilisation et les caractristiques de lemballage secondaire sont dtermines en fonction des risques de dtrioration de lemballage primaire jusqu son utilisation et notammen t an cas de bris ou de fuite. La fermeture de chaque emballage est con trle

7. ETIQUETAGE
Ltiquetage suit les rgles gnrales des prsen tes bonnes pra tiques. Il comporte, de plus, les mentions permettant dindiquer les conditions particulires de conservation, de transport et dlimination relatifs au(x) risque(s) encouru(s).

8. CONTROLE
Les mmes prcautions que celles dfinies pour la prparation conduisent ltablissemen t de procdures particulires concernant la pro tec tion du personnel, lchantillonnage et les contrles des ma tires premires et des prpara tions termines.

9. TRANSPORT DES PREPARATIONS DE PRODUITS A RISQUE


Les prpara tions sont transportes, no tammen t dans les units de soins, dans des conditions ne prsentant aucun risque de contamination pour les personnes et lenvironnement. Aprs le transport, labsence de con tamination chimique du conditionnement par les produits risques est vrifi.

10. REJETS ET DECHETS


Llimination des dchets toxiques est en accord avec la rglemen tation en vigueur. Des dispositions adaptes son t prises pour liminer ou traiter les effluents en provenance des locaux de prparation. Une zone spciale est prvue pour les vtemen ts contamins qui sont nettoys sparmen t sils ne sont pas usage unique.

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Tous les dchets de p roduits p rovenant de la prpara tion sont disposs dans des rcipients spciaux rservs cet effet et tiquets avant dtre dcon tamins et/ou dtruits par un procd appropri. La dure de stockage des dchets est limite dans le temp s.

11. GESTION DES ANOMALIES


Toute p rparation non conforme est iden tifie, garde et isole dans une pro tec tion adquate jusqu la dtermination de la cause de la non conformit. Toute anomalie est examine et enregistre. Une ac tion corrective est planifie. Si la non conformit nest pas due une erreur de manipulation ou un non respect du mode opra toire et si lanomalie a entran des effets indsirables non rperto ris dans la bibliographie, une dclaration doit tre faite au centre rgional de pharmacovigilance.

12. DOCUMENTS
En complment de la documenta tion dcrite pour l'en semble des prpara tions au chapitre 3 "Documentation", certaines procdures spcifiques sont mises en uvre : Mesures de pro tec tion et de scurit Conduite tenir en cas dincident en cours de fabrication, de dfaillance dun dispositif, etc. Nettoyage et inactivation si possible des produits risque sur les surfaces inertes Elimination des dchets Rception demballages endommags Destruction des p roduits prims et/ou non administrs

Les interventions du personnel tranger au service, et no tammen t celui des services dentretien et de maintenance sont enregistres. La liste des an tidotes lorsquils existen t est prcise.

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CHAPITRE 8 PREPARATION DE MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES

1. PRINCIPES
1.1. Les principes gnraux noncs dans les chapitres "Prparation", "Contrle" et "Documentation" sappliquent la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques. Certaines dispositions concernant la prparation des mdicaments striles et les produits risques ou particulirement dangereux pour le personnel et lenvironnement s'appliquent galement, dans certains cas aux prparations radiopharmaceutiques. En complment, les proprits particulires de ces mdicaments lies leur caractre radioactif et les textes lgislatifs et rglemen taires qui les rgissen t (cf. annexe 6), impliquent des prcau tions particulires et lobserva tion de dispositions spcifiques pour leur mise en uvre. Ces dispositions sont prcises dans la prsen te ligne directrice. 1.2. Seuls les pharmaciens exerant au sein d'une pharmacie usage intrieur35 et autoriss par le ministre de la sant selon des conditions dfinies par la rglementation, peuvent avoir la responsabilit de la prpara tion et du con trle des mdicaments radiopharmaceutiques. 1.3. L'organisation du systme qualit rela tif aux prparations radiopharmaceutiques est cohrent et complmen taire avec celui de l'activit de mdecine nuclaire dans l'ta blissemen t de sant. Il est conforme la rglemen ta tion spcifique des mdicaments radiopharmaceutiques en vigueur.

2. PERSONNEL
Lorsquils effectuent les tches rela tives la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques, les prparateurs en pharmacie et les autres catgories de personnels spcialiss36 notammen t les manipulateurs dlectroradiologie, les infirmiers, les techniciens de laboratoire sont placs sous l'au torit technique du pharmacien charg des activits de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques. Tout personnel intervenant dans ces oprations de prparation figure dans lorganigramme de la radiopharmacie. Son activit fait lobjet dune fiche de poste.

35 36

Arti cle R. 5104-15 du code de la sant publi que Arti cle L. 5126-5 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 65

Pour tou tes les activits de prparation de mdicaments ra diopharmaceutiques, les mesures de radioprotec tion du personnel mises en place rpondent la rglementa tion en vigueur37 en particulier concernant la surveillance mdicale spcialise. Les instructions d'hygine et les instruc tions de scurit et de radioprotec tion sont la disposition du personnel. Le personnel affect la prpara tion des mdicaments radiopharmaceutiques doit avoir une formation initiale en radiopharmacie et en radioprotection. En outre, il bnficie dune formation continue spcifique. L'ensemble du personnel (y compris celui affect au nettoyage et la maintenance) employ dans des zones o sont effectues les prparations des mdicaments radiopharmaceutiques et leurs con trles reoit une forma tion initiale et con tinue adapte, en particulier en radioprotection et en hygine.

3. L OCAUX
3.1. Principes Les locaux de la radiopharmacie sont des locaux pharmaceutiques et rponden t ce titre aux exigences rglementaires 38, notammen t en ce qui concerne la scurit des personnels concerns. Ils peuvent tre implants sur un emplacemen t spcifique39. Ils doivent sintgrer dans un service de mdecine nuclaire. Ces locaux rpondent galement aux exigences rglementaires rela tives aux installations utilisant des ra diolments artificiels en sources non scelles40. Ils sont soumis, comme lensemble de linstallation utilisant des radionuclides en sources non scelles, lautorisation pralable du ministre charg de la sant dlivre un responsable en charge de lunit de mdecine nuclaire. Les locaux et les quipements de la radiopharmacie sont conus et adapts la nature et au nombre des opra tions effectuer ainsi qu'aux exigences de qualit. 3.2. Organisation gnrale La radiopharmacie dispose de locaux techniques permettan t la livraison, la prparation, le contrle et le stockage des dchets radioactifs qui respectent, pour des raisons de radioprotection, des rgles damnagement, dquipement et dorganisation spcifiques. Ces locaux sont identifis par une signalisation approprie et conforme la rglementa tion en vigueur (trfle normalis). Leur accs est limit aux personnes autorises par le pharmacien en accord avec le titulaire de lautorisation de linstallation. Les mouvements d'en tre et de sortie des produits, des ma triels et des personnels font l'objet de procdures crites en conformit avec les rgles de radioprotection et d'hygine.

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Di recti ve n 96/29 EURATOM du 13 mai 1996 Dcret n 2002-460 du 4 avri l 2002 relati f la protecti on gnrale des personnes contr e les rayonnements i oni sants Arti cle R. 5104-17 du code de la sant publi que Arti cle R. 5104-9 du code de la sant publi que Arrt du 30 octobre 1981 relati f aux condi ti ons d'emploi des radi olments arti fi ci els utili ss en sources non scelles des fi ns mdi cales BPPrH 15 jui llet 2002 page 66

38 39 40

La radiopharmacie dispose galement d'un local destin la documenta tion se rapportant son activit, nota mmen t les registres rglemen taires, procdures, modes opra toires, etc. 3.3. Local de livraison Le local o s'effectuent les livraisons permet d'assurer l'isolemen t des trousses, prcurseurs, gnra teurs et autres produits lorsque leur livraison a lieu en dehors de ses heures d'ouverture 41. Laccs n'est possible qu'aux seules personnes autorises par le titulaire de lautorisation de linstallation en accord avec le pharmacien. 3.4. Locaux de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques Les locaux de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques son t placs en dpression par rapport l'environnement extrieur, conformment la rglemen ta tion en vigueur. Du fait de la nature des ra dionuclides et des contraintes de radioprotec tion, la conservation des mdicaments radiopharmaceutiques est gnralemen t effectue dans le local affect la prparation. Des contrles darobiocontamination des enceintes, des ho ttes de marquage et des locaux sont effectus et les rsultats de ces con trles sont archivs. Les tapes de prparation aseptique en systme clos sont conduites dans des enceintes blindes, ventiles en dpression et places dans un environnement con trl. Ces enceintes sont adap tes aux activits, aux types et l'nergie des rayonnements mis par les radionuclides utiliss, et pourvues de dispositifs de filtration. 3.5. Local de contrle Les contrles des prpara tions radiopharmaceutiques sont raliss dans un local situ dans la zone contrle, si possible diffrent du local de p rparation. 3.6. Local de stockage des dchets radioactifs Un local de stockage des dchets radioactifs en dcroissance est conu et agenc afin de respecter la rglemen tation en vigueur (cf. annexe 6).

4. M ATERIELS
Le matriel permettan t d'assurer la radioprotection lors des diffrentes oprations de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques (pot dlution blind, protge flacon blind, protge seringue blind, pince pour la manipulation distance, etc.) est en nombre suffisant. Des appareils de mesure de rayonnemen t ambiant et de recherche de contamination radioactive sont mis disposition. Le matriel utilis pour les mesures d'ac tivit est talonn par un organisme agr. Une maintenance rgulire et des contrles de qualit internes et ex ternes sont effectus par le radiophysicien ou le pharmacien charg des mdicaments radiopharmaceutiques. Aprs une rparation, ce matriel est de nouveau talonn par un organisme agr.

41

Arti cle R. 5104-17 du code de la sant publi que BPPrH 15 jui llet 2002 page 67

Le ma triel ncessaire pour raliser les contrles de qualit est disponible et rguliremen t contrl (chane de spectromtrie gamma, etc.) La traabilit des oprations de maintenance de tous ces appareils est assure.

5. PREPARATION, CONTROLE ET L IBERATION


5.1. Approvisionnement et rception Les activits des prcurseurs et des gnrateurs commandes son t en rapport avec leur utilisation afin de ne stocker que le minimum de sources radioactives. La rception des prcurseurs et des gnra teurs est enregistre sur un registre des entres indiquant lactivit reue la date de livraison. 5.2. Prparation Les prparations radiopharmaceutiques striles ntant pas striliss dans leur rcipient final, toutes les oprations son t conduites de faon aseptique. Des dispositions sont p rises et suivies pour viter tou te contamination radioactive croise. La prparation, extemporane ou non, est effectue conformment aux recommanda tions du fabricant selon la procdure dtaille des rsu ms des caractristiques du produit (R.C.P.) ou selon des instructions crites valides par le pharmacien. Toute indication d'activit indique la date et lheure exacte de la mesure. Pour un patient donn, la prparation de la dose administrer est effectue extemporanmen t, sauf exceptions justifies. L'identit du patient, le mdicament radiopharmaceutique, le radionuclide et lactivit lheure de la mesure sont prciss sur l'tiquette de la prparation. 5.3. Prparations termines 5.3.1. Contrles Les contrles de qualit sont raliss, autan t que possible, par une personne diffrente de celle qui a prpar le mdicament radiopharmaceutique. Ils permetten t de vrifier la conformit de la prparation avec les spcifications du R.C.P. et/ou les instructions crites valides par le pharmacien. Les contrles sont effectus en suivant le mode opra toire dfini dans les R.C.P. et/ou les monographies spcifiques de la pharmacope et/ou les instructions crites valides par le pharmacien. La priodicit de ces contrles est dfinie par le pharmacien charg des activits de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques. 5.3.2. Date limite d'u tilisation Il est ncessaire de prciser pour chaque prparation la date et lheure limite dutilisation.

BPPrH 15 jui llet 2002 page 68

5.3.3. Etiquetage Outre les men tions prcises dans le chapitre 1 "Prparation" ( 5.3.), l'tiquette des prpara tions radiopharmaceutiques comporte : l'activit, le volume, la date et l'heure exacte de mesure la fin de la prparation, la date et l'heure limite exacte d'u tilisation, le symbole international de la radioactivit (trfle normalis). 5.3.4. Fiche de prpara tion, d'tiquetage et de con trle La fiche de prparation, d'tiquetage et de contrle permet dassurer la traabilit des ma tires premires utilises. Outre les informations mentionnes au 8.1. de l'annexe 2, sont men tionns le symbole chimique et le nombre de masse du radionuclide utilis, l'identification de l luat des gnrateurs (sil y a lieu), toute mesure dactivit effectue pendant et/ou la fin des oprations de p rparation. 5.3.5. Libration La libration du mdicament radiopharmaceutique est effectue par le pharmacien charg des activits de prpara tion des mdicaments radiopharmaceutiques ou par les personnes qualifies qu'il aura nommmen t dsignes. Toute prpara tion non conforme est considre comme un dchet radioactif et traite comme tel. 5.3.6. Stockage Les prparations radiopharmaceutiques sont stockes dans des conditions conformes la rglementation en vigueur, notammen t en terme de radioprotec tion, et compatibles avec leurs spcifications. La dure et les conditions de conservation aprs marquage dfinies dans les R.C.P. sont respec tes.

6. TRANSPORT DES PREPARATIONS RADIOPHARMACEUTIQUES


Sauf autorisation spcifique (aprs lettre dinformation la DGSNR), les mdicaments radiopharmaceutiques sont dlivrs au service de mdecine nuclaire. Si la conception des locaux le permet, un guichet transmural blind en tre le local de p rparation et la salle d'administra tion du service de mdecine nuclaire est recommand. Tout transport au lieu d'administra tion est effectu dans une protection adquate rpondant aux normes de radioprotec tion et dasepsie.

7. GESTION DES DECHETS


Tous les dchets radioactifs ou potentiellemen t radioactifs produits lors de la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques sont tris, conservs et limins selon la rglemen ta tion en vigueur42.

42

Ci rculaire DGS/SD 7 D/DHOS/E n 2001-323 du 9 jui llet 2001 relati ve la gesti on des effluents BPPrH 15 jui llet 2002 page 69

Un registre des sorties permet de tracer leur devenir.

8. GESTION DES ANOMALIES


Toute prpara tion non conforme est identifie, garde et isole dans une protection plombe jusqu la dtermination de la cause de la non conformit. Toute anomalie est examine et enregistre. Une ac tion corrective est planifie. Si la non conformit nest pas due une erreur de manipulation ou un non respect du mode opratoire, une dclaration doit tre faite dune part, lAgence Franaise de Scurit Sanitaire et des P roduits de San t (pharmacovigilance) et dautre part lAssociation Europenne de Mdecine Nuclaire (EANM). Toute anomalie, incident ou accident lors de la prparation entranant une contamination radioactive ou une irradiation potentielle ou effective est no tifie et signale la personne compten te en radioprotec tion.

et des dchets d'acti vi ts de soi ns contami ns par des radi onucli des (B.O. MES n 2001-32) BPPrH 15 jui llet 2002 page 70

ANNEXES

BPPrH 15 jui llet 2002 page 71

ANNEXE 1
MODELE DE PROCEDURE DE MAITRISE DES DOCUMENTS (cf. chapitre 3 "Documentation" 3.1.)

1. O BJET ET DOMAINE DAPPLICATION


Cette p rocdure dfinit les mo dalits de : ! cration et modification ! gestion et diffusion ! archivage des procdures du systme qualit. Elle s'applique toute procdure.

2. FONDEMENTS, REFERENCES ET DEFINITIONS


Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire Manuel d'accrditation ANAES

3. RESPONSABILITES
Cette p rocdure peu t faire l'objet d'un projet de modification par son rdacteur. Ce projet de modification suit ensuite le circuit de validation et d'approba tion. Elle est applique par toute personne ayant rdiger une procdure.

4. E XECUTION
4.1. Cration et modification 4.1.1. Rdaction La rdaction est gnralemen t ralise par un groupe de travail. Le texte est synthtis par le rdacteur principal qui veille la conformit de la prsen tation de la procdure et la cohrence avec les documents existan ts. Lorsque la procdure intresse plusieurs domaines de responsabilits, elle est soumise chaque responsable pour vrification. 4.1.1.1. Support Le type de support u tilis est dcrit. 4.1.1.2. Les men tions suivantes figurent sur la 1re page de la procdure : # # # # # la dnomination de lentit, le titre et le niveau du document, la codification, le numro de page et le nombre to tal de pages, la date d'approba tion,
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# # #

la date de mise en application, les noms et signatures des rdac teurs, validateurs et approba teurs. la liste des destinataires.

4.1.1.3. Les men tions suivantes figurent sur chaque page suivante de la procdure : # la codification, # # le numro de page et le nombre to tal de pages, les noms et signatures des rdac teurs, validateurs et approba teurs.

4.1.1.4. La procdure est rdige selon le plan suivant : 1. Objet et do maine dapplication Lobjet dcrit sommairemen t les objec tifs poursuivis au travers de la procdure, et le domaine dapplication indique qui la procdure est destine, quand et dans quelle mesure elle est applique. 2. Fondemen ts, rfrences et dfinitions Ce sont par exemple : o o o les tex tes lgislatifs et rglemen taires, les tex tes normatifs (ISO, EN, AFNOR), les rfren tiels professionnels,

o le rglemen t de ltablissemen t de san t, o d'autres procdures. Le vocabulaire dfinit les concepts et les termes qui ncessitent dtre prciss ou donne la traduc tion des abrviations employes. 3. Responsabilits Les responsabilits dfinissent qui est responsable de la matrise, de l'approbation et de la tenue jour de la procdure et qui est responsable de l'application de la procdure. 4. Excution Cest une description chronologique des tapes du processus renvoyant ventuellemen t des instructions pour l'application. 5. Logigramme La procdure est complte si possible par un logigramme. 6. Documents annexes Ce sont les documen ts ncessaires la mise en uvre et lapplication des procdures. 4.1.2. Validation Le pharmacien responsable assurance qualit (RAQ) valide la procdure (cf. Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalire). 4.1.3. Approbation Le pharmacien assurant la grance de la pharmacie usage intrieur approuve la procdure.

BPPrH 29 mai 2002 page 73

4.2. Gestion Le R.A.Q. assure la gestion physique et informatique de la procdure. 4.2.1. Indexation Chaque procdure est indexe par le R.A.Q. de faon unique et de manire prciser le type du documen t, le sec teur concern, le numro de la procdure et lindice de rvision. Lindexation figure sur chaque page de la procdure. Toute modification dune procdure fait lobjet dune modification de lindice de rvision. 4.2.2. Rpertoire des procdures Un rpertoire des p rocdures est tenu jour par le R.A.Q. Toute cra tion, modification et suppression dune procdure fait lobjet dun enregistremen t dans ce rpertoire. 4.2.3. Classemen t des procdures Un exemplaire de chaque procdure cre, modifie, prime et supprime est conserv par le R.A.Q. pendant une dure prcise et selon des modalits dtermines. 4.2.4. Diffusion A la rception dune procdure, chaque destinataire en assure l'information et la dten tion. A la rception dune procdure modifie, chaque destinataire renvoie au R.A.Q. l'exemplaire prim et assure l'information et la dten tion de la procdure modifie. Lorsquune procdure est supprime, chaque destinataire renvoie au R.A.Q. son exemplaire et assure la diffusion de linformation. 4.2.5. Suppression Pour tou te suppression dune procdure, les responsabilits resten t les mmes que dans le cas de la cra tion dune procdure.

5. SUPPORTS DE TRAVAIL ET ANNEXES


Pas de supports de travail, ni annexes pour ce modle de procdures de matrise des documents.

6. ARCHIVAGE DES DOCUMENTS


! Documents classer ! Lieu du classement ! Dure de conservation

! Personne responsable
7. I NVENTAIRE DES MODIFICATIONS > A remplir lors des modifications

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8. SUIVI DE LA PROCEDURE
> A remplir lors du suivi de la procdure

9. L OGIGRAMME

Groupe de travail

Rdaction

Rdact eur

Synthse de la rdaction

R.A.Q.

Codification

R.A.Q.

Validation

non

oui

Phar macien assurant la grance de la PUI

Approbation

non

oui

R.A.Q.

Gestion

R.A.Q.

Suivi de l'application

Rdact eur

Modification

Suppr ession

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ANNEXE 2 CONTENU
DES

DO CUMENTS

1. Enregistrements de rception des matires premires et articles de conditionnement


Les enregistremen ts de rcep tion comporten t : 1.1. la dnomination du produit inscrit sur le bon de livraison et sur les rcipients ; 1.2. la date de rception ; 1.3. la dnomination du fournisseur et si possible la dnomination du producteur ; 1.4. le numro de lot du pro ducteur ou son numro de rfrence ; 1.5. la quantit to tale et le no mbre de rcipients reus ; 1.6. le numro de lot du pro duit a ttribu aprs sa rcep tion ; 1.7. tou t au tre commen taire pertinent (par exemple lta t des rcipients)

2. Etiquetage des prparations termines


L'tiquetage des prpara tions termines comporte : 2.1. la dnomination du centre hospitalier et de la pharmacie ; 2.2. la dnomination de la prparation, sa forme pharmaceutique et son dosage en principe(s) actif(s) ; 2.3. le numro de lot ; 2.4. la date limite d'u tilisation ; 2.5. le numro d'o rdonnancier (inscrit lors de la dispensation) ; 2.6. des indications aidant au bon usage de la prpara tion (posologie, mode d'u tilisation, voie d'administration, prcautions d'emploi, prsence dexcipient effet notoire) ; 2.7. le mode de conservation ; 2.8. les men tions rglemen taires selon l'article R. 5200 et, le cas chan t, l'article R. 5123 du C.S.P. Si des conditions particulires dutilisation le justifient, la prparation est accompagne dune notice de bon usage.

3. Spcifications des matires premires et des articles de conditionnement


Les spcifications des ma tires premires et des articles de conditionnement comporten t, en fonction des cas : 3.1. leur description, y compris : # la dnomination utilise dans la pharmacie et le numro de code interne ; # la rfrence une monographie de la pharmacope # la dnomination des fournisseurs et si possible la dnomination du producteur d'origine ;
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3.2. des instructions pour lchantillonnage et le con trle ou les rfrences des procdures correspondan tes ; 3.3. les caractristiques qualitatives et quantita tives avec leurs limites dacceptation ; 3.4. les conditions et les prcautions ventuelles de stockage ; 3.5. la dure maximale de stockage avant recontrle.

4. Spcifications des prparations termines


Les spcifications des prpara tions termines comporten t, en fonction des cas : 4.1. l'identification de la prparation (dnomination, forme pharmaceutique, dosage en principe(s) actif(s)) ; 4.2. la composition qualitative et quantita tive ; 4.3. les rfrences des matires premires (cf. spcifications des matires premires) ; 4.4. les caractristiques du conditionnement ; 4.5. le nombre d'units prpares par lo t ; 4.6. les instruc tions dchantillonnage et de contrle avec les limites d'accepta tion ou la rfrence des procdures correspondan tes ; 4.7. les conditions et les prcautions ventuelles de conservation ; 4.8. la dure de conservation ; 4.9. les conditions d'u tilisation et la voie d'administra tion ; 4.10. l'ensemble des donnes ou rfrences bibliographiques qui ont dtermin la faisabilit de la prpara tion.

5. Instructions de prparation
Les instruc tions de prpara tion comporten t au moins : 5.1. lendroit o est effectue la prparation et les p rincipaux matriels et appareils utiliss ; 5.2. les mthodes ou la rfrence des mthodes utiliser pour la mise en service du matriel (par exemple pour le nettoyage, lassemblage, ltalonnage, la dsinfection, la strilisation) ; 5.3. la formulation unitaire et/ou des lo ts ; 5.4. des instructions dtailles (ou modes opra toires) pour chaque tape de la prparation (par exemple la vrification, les pr-traitemen ts et la squence daddition des ma tires premires, les temps de mlange, les tempra tures...) ; 5.5. tou te prcau tion particulire observer.

6. Instructions de conditionnement
Les instruc tions de conditionnement comporten t normalemen t les lmen ts suivants ou porten t les rfrences correspondantes : 6.1. la dnomination de la prparation ; 6.2. la description de la forme p harmaceutique et, le cas chant, le dosage en principe(s) actif(s) ; 6.3. la prsenta tion exprime en termes de nombre dunits ou de poids ou de volume de
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la prparation dans le rcipient final ; 6.4. une liste complte de tous les articles de conditionnement ncessaires la production dun lot standard, y comp ris leurs quantits, forma ts et types, ainsi que le numro de rfrence des spcifications de chaque article ; 6.5. le cas chant, un exemple ou une repro duction des articles de conditionnement imprims et des mo dles indiquant o son t apposs le numro de lo t et la da te de premp tion des prpara tions ; 6.6. les prcautions particulires observer, y compris l'examen soigneux pralable de la zone de conditionnement et du ma triel pour sassurer de labsence de tou t lmen t tranger au conditionnement ; 6.7. une description des opra tions de conditionnement et du ma triel u tiliser.

7. Registre des prparations


Le registre des prpara tions comporte les informations suivantes renseigner lors de chaque prparation : 7.1. un numro d'ordre (qui constitue le numro de lo t) ; 7.2. la date de la prpara tion ; 7.3. la dnomination de la prparation, son dosage en principe(s) actif(s), sa forme pharmaceutique et son conditionnement ; 7.4. le nombre d'units prpares par lo t.

8. Dossier de lot de la prparation


Les lmen ts du dossier de lo t son t les suivants : 8.1. Fiche de prpara tion, d'tiquetage et de con trle Cette fiche qui peut tre compose de plusieurs feuillets comporte les informations suivantes renseigner : # Date de prpara tion # Nom de la (des) personne(s) ayant ralis la prparation # Dnomination, dosage en principe(s) actif(s) et forme p harmaceutique de la prparation # Numro de lo t # Date de premp tion # Quantit thorique prpare # Matires premires u tilises o Dnomination o Numro de con trle o Quantits peses # Type de conditionnement # Nombre d'units conditionnes # Etiquette (un exemplaire de l'tiquetage de la prpara tion est coll sur la fiche de prpara tion) et ventuellemen t la contre-tiquette # Date de libra tion du lot, nom et signature du pharmacien qui valide le lot # Rsulta ts des contrles physico-chimiques, bactriologiques ou autres s'il y a lieu
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# Nom et signature du pharmacien ayant libr la prpara tion. Il est souhaitable que les fiches soient prdfinies pour les prparations les plus courantes (dnomination complte de la prpara tion, dnomination des matires premires, quantit peser, etc.). Les fiches men tionnent les calculs de ren demen t qui participent la dcision dacceptation et de libra tion du lo t tels que par exemple : rendemen t de prpara tion = poids obtenu / poids thorique rendemen t de conditionnement = quantit conditionne /quantit thorique 8.2. Tickets de pese et autres enregistremen ts rela tifs la prparation (diagramme de strilisation par exemple) 8.3. Relev des incidents et accidents ven tuels survenus au cours de la prparation 8.4. Tous autres documents de contrle ncessaires la libration du lot 8.5. Copies des prescriptions o figure le numro dordonnancier correspondant la dispensation effectue 8.6. Certificat de destruction (ventuellemen t)

9. Registre des chantillons


Le registre des chantillons comporte les informations suivantes renseigner lors de chaque entre : 9.1. un numro d'ordre qui est report sur ltiquette du conditionnement de lchantillon ; 9.2. la date dchantillonnage ; 9.3. la dnomination de lchantillon et son numro de lo t ; 9.4. le nombre d'units en tres. Lors de chaque sortie, les informations suivantes son t enregistres : 9.5. la date de sortie ; 9.6. la dnomination de lchantillon prlev et son numro de lo t ; 9.7. le nombre dchantillons prlevs ; 9.8. les raisons du prlvemen t.

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ANNEXE 3 LISTE NON EXHAUSTIVE DE SITUATIONS DIFFICILE S OU INACCE PTABLES D 'UTILISATION DE SPE CIALITE S PHARMACEUTIQUES DE CONDITIONNEES

1. Formes orales
La ralisation de prparations destines la voie orale au moyen de mlanges pulvrulents par dconditionnement de spcialits pharmaceutiques destines la mme voie, obtenu par broyage de comprims ou par ouverture de glules et dilution par des excipients, est faite selon une dmarche ra tionnelle tenant comp te de la sta bilit et de la biodisponibilit de la prpara tion ainsi ralise. Il est no tammen t recommand dutiliser un diluant de mme na ture que lexcipient principal de la spcialit pharmaceu tique concerne. Des informations appropries, concernant la biodisponibilit, son t demandes au fabricant de la spcialit pharmaceutique avant de raliser toute nouvelle prparation.

2. Formes libration modifie


Quelles que soient les formes libra tion modifie, elles ne sont pas u tilises comme matire premire sauf exception justifie. Le mode de modification de la libration des principes actifs dans le tractu s digestif fait appel de nombreuses techniques comme les ma trices, l'enro bage, la complexation, la fixation sur rsines, etc. Il est vident que certaines formes seraient u tilisables mais comme la mthode de modification de la libration des spcialits revendiquant ce paramtre n'est pas toujours explicitemen t dcrite, il est prfrable de nutiliser aucune de ces spcialits pour viter un incident fortuit, sauf si une telle u tilisation a fait lobjet dtudes documentes.

3. Formes disperses
Les formes disperses, suspensions et mulsions, sont des p rsen ta tions assez sophistiques dont la stabilit est conditionne par une formule prcise. Tout emploi sans tude pralable peu t abou tir des dstabilisations mal dfinies rendant de ce fait le dosage thrapeu tique assez alatoire.

4. Orientation d'une spcialit sous forme d'un comprim vers une for me topique
Il peut survenir des incompatibilits physiques en tre les excipients des formes orales avec ceux des formes topiques.

5. Orientation d'une forme topique vers une forme orale


En complment de ce qui est dcrit au paragraphe prcden t, il faut ajou ter l'existence d'excipients parfaitement inertes physiologiquement lorsqu'ils son t appliqus sur la peau ou les muqueuses mais qui nont pas dmontr leur innocuit et peuvent devenir dangereux lorsqu'ils sont ingrs, par exemple les thers de glycols, certains conservateurs, etc.
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6. Orientation dune forme parentrale vers une forme orale


Cette p ratique est suscep tible de provoquer des rac tions dintolrance digestive lorigine de troubles graves pour le pa tient, no tammen t dans le cas o des solvants non aqueux ou des conservateurs, non adap ts la voie orale, seraient ingrs. Certaines formes paren trales prsen ten t des p H trs acides ou trs alcalins pouvant provoquer de trs graves lsions irrversibles des muqueuses digestives. Toute u tilisation orale dune forme parentrale doit faire lobjet dune tude pralable notammen t de stabilit dans le trac tus gastrointestinal et de biodisponibilit.

7. Toutes formes non parentrales vers une forme parentrale


Cette u tilisation est pro scrire car faisant courir des risques vitaux aux patients. Exemple : cas des oligolments qui sont aujourd'hui des formes exclusivement usage oral ou externe mais que certains utilisateurs pourraient, comp te tenu dutilisations antrieures, administrer par la voie parentrale.

8. Formes contenant des microparticules : minigranules, micro et nanocapsules,micro et nanosphres etc.


La stabilit de telles formes (ralises pour des raisons de biodisponibilit et/ou d'administra tion) est fortemen t conditionne par leur formulation et l'environnement de la matrice des excipients. Toute u tilisation de ces formes fait lobjet dune tu de pralable concernant notamment le maintien de lintgrit des microparticules et la biodisponibilit de la prpara tion.

9. Les mlanges de spcialits contenant diffrents principes actifs non


rfrencs dans la bibliographie font lobjet dtudes p ralables et de demande dinformation auprs du fabricant.

10. Toutes les spcialits contenant un principe actif prsentant un risque toxique important ne sont u tilises que si leur emploi entre dans le cadre du chapitre 7
"Prparation de mdicaments contenant des produits risques"

Conclusion
Il est plus ra tionnel de raliser les prparations partir de la matire premire pure quand cela est possible et que l'incorporation d'une spcialit pharmaceutique dans une prparation doit revtir un caractre excep tionnel li aux exigences du momen t. En revanche, comme il est indiqu dans le chapitre 1 "Prparation" 2.1., il est prfrable, dans le cas de certaines prparations injectables (nu tri tion parentrale, mdicaments anticancreux ou autres), de les raliser partir des spcialits pharmaceutiques prsen tes sous forme injecta ble (solu tions, lyophilisats, poudres, etc.).

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ANNEXE 4 QUALIFICATION DE S MATERIELS

La qualification est le p rocessus dmon tran t quune entit est capable de rpondre aux exigences spcifies (Norme ISO 8402). Lutilisateur vrifie les performances du bon fonctionnement de lappareil, laide des rfrentiels en vigueur, au moyen dappareils de mesures pralablemen t talonns. Les opra tions de validation suivent un Plan Directeur de Validation comprenant : ! champ dutilisation de lappareil (descriptif, environnement, etc.), ! mthodologie : Planification, Ressources, Documents, Limites souhaites, etc. ! responsabilits, ! rfrentiels, ! glossaire et dfinitions. La qualification dun quipement est divis en trois tapes : qualification dinstallation, qualification oprationnelle et qualification de performance soit Q.I., Q.O. et Q.P, prcd de la qualification de conception pour lacquisition dun matriel. Si lensemble de ces tapes ne son t pas correctemen t suivies, une drive dobjectif et de co t voire mme un chec des opra tions de qualification sont craindre.

1. Qualification de Conception
Pralablement la consulta tion des fournisseurs et lachat de lquipement, le futur utilisateur tablit avec soins le cahier des charges, en collabora tion avec les diffrents services concerns, en termes de spcifications techniques et fonctionnelles de lquipement. Les opra tions de qualification de conception se dcomposen t de la faon suivante : Approuver les rfrentiels ; Collecter et vrifier les besoins qualitatifs et quanti tatifs ; Rdiger et approuver les spcifications ; Qualifier les offres en correspondance avec le cahier des charges ; Qualifier et suivre les ordres de mission (commandes) jusqu la ralisation finale.

2. Qualification dInstallation
Lobjectif de cette qualification est de dmontrer et documen ter que le ma triel est conforme aux spcifications de lutilisateur. Elle est base sur la vrification que tous les lmen ts phy siques critiques sont correctemen t installs et corresponden t la conception prvue par des contrles sta tiques sur place (installation larrt) et complte ventuellemen t des tests effec tus chez le construc teur. Il est essen tiel de solliciter le fournisseur pour la rception de lappareillage. Tous les essais dtude et doptimisation sont effectus avant daborder les opra tions de qualification oprationnelle.
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3. Qualification Oprationnelle
Lobjectif est de dmon trer que lappareil fonctionne conformment aux spcifications de lutilisateur. Il sagit de tester tou tes les fonctions critiques par des con trles dynamiques, installation en fonctionnement hors ac tivit. Sont dfinis les tests effectuer a minima, les critres dacceptation et le ma triel de rfrence avec vrification de ltalonnage et du calibrage avant et aprs essais. Ces exigences sont identiques pour la QP.

4. Qualification de Performance
Lobjectif est de dmon trer que le matriel permet rellemen t datteindre les rsulta ts escompts, linstallation tan t en fonctionnement et en activit. Il sagit de tester tou tes les fonctions critiques par des contrles dynamiques sur le ma triel avec des produits PLACEBO , suscep tibles de repro duire lidentique le procd, ou les produits dfinitifs.

VALIDATION

DU PRO CEDE

Cest la confirmation, par examen et apport de preuves tangibles, que les exigences particulires, pour un usage spcifique prvu, sont sa tisfaites (Norme ISO 8402). Ces preuves tangibles sont lensemble des informations que lon peut vrifier par des moyens adapts, fondes sur des faits, o btenues par des observations, des mesures, des essais, sur des opra tions reproduisant lidentique le procd dfinitif. La validation est le regroupemen t de tou tes les tapes de qualification, de tous les rapports ainsi que toutes les actions correctives et tudes dincidents. Un rapport de validation est tabli prcisant les conditions dutilisation du matriel et les limites de tolrance des diffrents paramtres. Pour les revalidations, il est importan t de dfinir pralablement les paramtres qualifier (tou t ou partie de tests effectus en qualifications) ainsi que la frquence. Pour toute modification de linstallation ou du procd, une requalification et une revalidation sont ncessaires.

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ANNEXE 5 PHARMACOPEE
1. Dfinition
On entend par pharmacope lensemble des textes de la pharmacope europenne et de la pharmacope franaise (art. L. 5112-1 du CSP). Lorsquun tex te nest pas publi dans les deux pharmacopes prcites, il peu t tre fait rfrence la pharmacope dun autre ta t membre de lUnion Europenne (directive 2001/83/CE). La pharmacope est di te en vigueur lorsquelle est rendue obligatoire rglemen tairement (art. L. 5112-1 du CSP).

2. Composition
La pharmacope europenne se compose de chapitres gnraux (prescriptions gnrales, mthodes analytiques, ma triaux et rcipients, ractifs, textes gnraux) de monographies gnrales et de monographies individuelles regroupes dans des sec tions spares (formes pharmaceu tiques, vaccins pour usage humain, immunosrums pour usage humain, prparations radiopharmaceutiques, sutures pour usage humain ). Les monographies gnrales sappliquent tou tes les substances ou prpara tions couvertes par la rubrique Dfinition de ces monographies gnrales sauf limitation expresse de leur champ dapplication. Il nest pas fait de renvoi aux monographies gnrales dans chaque monographie spcifique. A chaque utilisation dune monographie, il est donc indispensable de vrifier sil existe une monographie gnrale applicable au produit en question. La pharmacope franaise contient exclusivement les tex tes et les monographies nationales complmentaires la pharmacope europenne. Les rgles et prescriptions gnrales de la pharmacope europenne sappliquent lensemble des tex tes et monographies de la pharmacope franaise.

3. Publication
La pharmacope europenne est disponible sous une forme papier, CD-ROM ou accessible sur le si te web de la Direction Europenne de la Qualit du Mdicament (http://www.pheur.org). La 4me dition est en vigueur depuis le 1er janvier 2002. Elle est complte par trois supplments annuels. Les additifs sont non cumulatifs et doivent tre conservs pendan t tou te la dure de la 4me dition. Lindex cumulatif se trouve la fin du dernier supplment publi. La pharmacope franaise en vigueur est la 10me dition, avec ses addendums annuels.

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Les ditions prcden tes (3me dition de la pharmacope europenne ; IXme , VIIIme, di tion de la pharmacope franaise) sont abroges et ne peuvent donc plus servir de rfrence.

4. Certification
Une procdure de certification de conformit aux monographies de la pharmacope europenne a t mise en place. Elle vise tablir que la puret chimique et que la qualit microbiologique de la substance provenant dune source donne sont convenablement contrles par la monographie correspondante. Cette p rocdure a t ten due lvaluation de la rduction du risque li aux encphalopathies spongiformes animales conformmen t la monographie gnrale produits comportant un risque de transmission dagents dencphalopathies spongiformes animales (1483). Un certificat de conformit (CEP) est dlivr aux fournisseurs de matires p remires qui en font la demande. La liste des CEP est disponible sur le site web de la Direction Europenne de la Qualit du Mdicament (http://www.pheur.org). La dten tion dun certificat de conformit pour une substance par un fournisseur, ne dispense pas des contrles lo t lo t.

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ANNEXE 6 PRINCIPALE S RE GLES DE RADIOPRO TECTION CONCERNANT L AMENAGEMENT, L EQUIPEMENT E T L ORGANISATION D 'UNE RADIO PHARMACIE
La radiopharmacie dune pharmacie usage intrieur sarticule autour dun local de prparation qui respecte, pour des raisons de radioprotec tion, des rgles damnagement, dquipement et dorganisation spcifique. Elle sinsre au sein d'une zone contrle et rpond aux principales dispositions damnagement, dquipement et dorganisation spcifiques men tionnes ci dessous :

1. Amnagement de la Radiopharmacie
1.1. Implantation et distribution des locaux Les locaux sont : situs l'cart des circulations gnrales, individualiss nettemen t des locaux usage ordinaire, regroups afin de former un ensemble d'un seul tenant permettan t la dlimita tion aise d'une zone contrle, hirarchiss par activits radioactives dcroissantes. La zone contrle comprend no tammen t les locaux suivants : Sas-vestiaire pour le personnel permettan t la spara tion des vtemen ts de ville, de ceux de travail avec sanitaires, lavabos et douche ; Local de livraison Local de prparation Local de contrle Local de stockage des dchets et des effluents radioactifs 1.2. Amnagement du local de prparation des mdicaments radiopharmaceutiques Porte fermant cl Murs : paisseur quivalente 15 cm de bton ordinaire Parois sans asprits ni recoins (angles et artes arrondis). Revtemen ts des sols (remon ts en plinthes), des murs et des surfaces de travail constitus en ma triaux lisses, impermables, sans joint (carrelages exclure) et facilement nettoyables et dsinfects Guichet en tre le local de prpara tion et la salle d'injection Eviers avec robinets commandes non manuelles Bonde d'vacuation des eaux au sol du laboratoire

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1.3. Ventilation du local de prparation Le systme correspondan t doi t tre conu comme un lmen t de la ventilation gnrale de la zone contrle qui doit tre indpendante du systme gnral de ventilation du btimen t : Ventilation du local en dpression, assurant dans la zone contrle un minimum de 10 renouvellements ho raires de l'air (5 dans les autres pices) Bouches de soufflage et d'ex traction d'air implantes de faon viter tou te perturba tion araulique Extraction de l'air vici du local sans risque de recyclage : o Point de sortie de la (des) gaine (s) d'extraction d'air en toiture hauteur suffisante (si toit-terrasse, le point de sortie doit tre situ au moins 2 m audessus du niveau de la terrasse) o Clapet anti-retour quipant chacune des gaines d'extraction dans le cas o elles se raccordent sur un conduit unique Systmes de ventilation spars pour les enceintes blindes de stockage et de manipulation des produits radioactifs dont les mdicaments radiopharmaceutiques, avec gaine d'vacuation indpendante et quipe de filtres (prvoir une gaine par enceinte)

1.4. Cuves de stockage des effluents liquides radioactifs Points d'vacuation des effluents liquides radioactifs en nombre restreint, rservs uniquement cet effet et signaliss en consquence. Canalisations d'vacuation de ces effluents raccordes sur un ensemble de 2 cuves tampons fonctionnant alternativement en remplissage et en stockage de dcroissance. Ces canalisations doivent tre rserves uniquement aux effluents liquides radioactifs. Local abritant ces cuves tampons indpendant, fermant cl et facilement accessible. Cuves tampons installes au-dessus d'un cuvelage de scurit, construites en matriau facilement dcontaminable (bton proscrire), quipes d'un indicateur de niveau dans le service de mdecine nuclaire, d'un dispositif de prlvement en position haute et d'un trou d'homme. Le cuvelage doit comprendre un point bas quip d'un dtec teur de fuite de liquides. L'indicateur de niveau et le dtec teur de fuite devront avoir un renvoi dans le service et au P.C. scurit de l'tablissemen t. 1.5. Local de stockage des dchets radioactifs (pouvant servir pour le dpt des produits radioactifs dont les mdicaments radiopharmaceutiques) Local (ou aire couverte), cl tur et muni d'une porte ferman t cl avec rappel automa tique de fermeture et sans poigne cot extrieur. Pour lentreposage des dchets p rovenant des sec teurs diagnostic in vivo et thrapie, les parois latrales ainsi que les plancher et plafond de ce local devront assurer une pro tection radiologique compatible avec laffectation des locaux adjacents, sus et sous jacents sil en existe. En pra tique, une paisseur de 15 cm de bton ordinaire permet dobtenir ces caractristiques. Superficie de ce local adapte aux manipulations des diffrents sacs et conteneurs de dchets. Une surface de 20 m apparat minimale.
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Existence dune bonne ventilation (qui peut tre na turelle) comp te tenu de lentreposage poten tiel de solvants. Revtemen ts du sol et muraux lisses, continus et facilement nettoyables. Sol formant une cuvette tanche permettan t la rten tion dventuelles fuites de liquides Local (ou aire) dot d'un point d'eau, d'un extincteur et d'une installation lectrique en bon tat (dans le cas o un stock importan t de solvants serait ralis, cette installation doit tre quipe de systmes anti-dflagrants). Existence de rayonnages constitus en matriaux facilement nettoyables destins au stockage des dchets en a tten te denlvement

2. Equipement de la radiopharmacie
La radiopharmacie doit tre do te des quipements permettan t dassurer la radioprotection des opra teurs lors des diffrentes manipulations de sources non scelles. Dans ce cadre, lquipement minimal doit comprendre : Enceinte blinde, pour le stockage et la manipulation des radiolmen ts en particulier la prparation des mdicaments radiopharmaceutiques destins au diagnostic in vivo et, sil y a lieu, une enceinte supplmen taire rserve aux prparations thrapeutiques. Ces enceintes son t do tes dun activimtre (homologu ou marqu CE). Elles doivent tre ventiles en dpression sous filtres (cf. 1.2.). Dans les deux cas, ces enceintes doivent tre adap tes la nature et lnergie des radionuclides manipuls (cas des radionuclides metteurs de posi tions). Le fournisseur de ces matriels devra indiquer dans les documents descriptifs daccompagnement les activits maximales pouvant y tre stockes et manipules. Stockeur blind pour lentreposage des produits radioactifs dont les mdicaments radiopharmaceutiques Stockeur rfrigr, blind si ncessaire Poubelles blindes pour la collecte des dchets radioactifs Protge seringues blinds de diverses tailles et en nombre suffisant Petit con teneur de transport de sources Paillasses avec revtemen t nettoyable ; ventuellement avec vier incorpor commandes non manuelles Dtec teur(s) de contamination adapt(s) la na ture des radionuclides manipuls Matriel de nettoyage : papier absorban t, feuilles de vinyle, sacs plastiques, gants, liquide nettoyant

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3. Rgles de radioprotection gnrales applicables au sein de la radiopharmacie


3.1. Organisation du travail Dans le cadre de la mise en conformit aux rgles de radioprotec tion au sein des locaux de la radiopharmacie, les dispositions prendre font l'objet de diffrentes procdures qui dcrivent : le rglemen t intrieur de la zone contrle, la circulation des personnes en zone contrle, la manipulation des produits radioactifs, la gestion des dchets radioactifs, la dcroissance et le rejet des dchets radioactifs, le contrle de la radioactivit des dchets, le contrle de non-contamination des surfaces, les dispositions suivre aprs une contamination radioactive accidentelle.

Lexploitation des locaux de stockage des dchets et des cuves tampons est soumise aux principales rgles suivantes : Classemen t de chaque local en zone contrle avec signalisation correspondante. Rglement intrieur la zone contrle affich de manire apparente dans chaque local. Ce rglement doit tre adapt ce local. Il devra notammen t prciser les conditions particulires dintervention. Local maintenu dans un ta t de propret compa tible avec le stockage des radionuclides. En particulier, ce local ne doit pas tre encombr par des objets ou matriels divers non ncessaires aux manipulations des dchets. Prsence dans le local rserv aux dchets dun ncessaire destin au marquage et lidentification des diffrents sacs et f ts, dune rserve de gants en plastique pour leur manipulation et dun dtec teur porta tif adapt aux radionuclides stocks pour la vrification du dbit de rayonnement ex terne et la con tamination des surfaces. Existence dune procdure crite rappelant les vrifications effectuer pralablemen t lvacuation des dchets. Ces consignes doivent notammen t rappeler la ncessit de vrifier laide dun dtec teur adap t que lactivit rsiduelle de chaque conteneur permet son vacuation. Les rsulta ts de ces mesures, qui sont effectuer dans un endroit labri de tout rayonnement parasite, doivent tre reports sur le registre spcifique prvu cet effet. Des dispositions quivalentes son t rdiger pour le local des cuves ta mpons.

3.2. Documents tenir pour la traabilit des sources, des contrles et la gestion des dchets et effluents radioactifs Registre comp tabilisant les mouvements de sources radioactives, dont les mdicaments radiopharmaceutiques et gnra teurs, rceptionnes et u tilises dans le service. Registre permettan t dassurer la gestion des dchets solides radioactifs produits par la radiopharmacie. Il doit indiquer la nature des dchets et des radiolmen ts contenus dans chaque sac, lactivit la da te de sa mise en dp t dans le local de stockage, la date dlimination, lactivit rsiduelle cette da te et le devenir final des dchets.
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Registre de gestion des cuves de stockage des effluents liquides sur lequel seront consigns les da tes de mise en service, de fin de remplissage et de vidange de chaque cuve ainsi que les dates et les rsulta ts des vrifications priodiques de lactivit des effluents contenus dans chacune de ces cuves. Registre consignant les rsulta ts des contrles de radioprotec tion. Consignes prcisant les dispositions respec ter pour : o o les contrles de non-contamination des surfaces (frquence, emplacement, matriel utiliser, mode opra toire, intervenants,), la collecte, le tri, le stockage et l'limination des dchets radioactifs ou non produits dans la radiopharmacie et des effluents liquides radioactifs

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