Hémostase et Thrombose

Catherine Ternisien
Laboratoire d’hématologie - CRTH
CHU Nantes
La thrombose
Dérégulation du processus
hémostatique normal

Occlusion plus ou moins

complète de la lumière avec
possible embolisation

 Thromboses veineuses :
stase veineuse
hypercoagulabilité
lésion vasculaire

 Thromboses artérielles :
lésions d ’athérosclérose
 Particularités
Thrombose artérielle
Secondaire rupture plaque
Rôle des plaquettes ++
Rôle de coagulation +/-
Thrombose veineuse
Triade de Virchow :
- stase
- hypercogulabilité
- lésion vasculaire
Rôle des plaquettes +/-
Rôle de coagulation ++
 Facteurs de risque Facteurs de risque
de la thrombose artérielle de la thrombose veineuse

Facteurs de risque acquis :

Tabac
- Chirurgie - Voyage
Hypertension - Immobilisation - CO/THS
- Cancer/Hémopathies - SAPL
- Thrombopénie à l’héparine
Hyperlipidémie
Facteurs de risque génétique
Diabète thrombophilie :

- Déficit en AT - FV Leiden
Prédisposition génétique - Déficit en PC - FII G20210A
- Déficit en PS
- Dysfibrinogénémie
- Hyperhomocystéinémie
La thrombose veineuse
Maladie thromboembolique veineuse
(TVP – EP)
• Problème de santé publique ++

• 1/1000/an

• Mortalité : 5%
• Pathologie complexe
– Interactions gènes-environnement
• Héritabilité : 50%
 Physiopathologie
de la thrombose veineuse

Hypercoagulabilité
déséquilibre entre les
mécanismes
activateurs et les
mécanismes inhibiteurs : Lésion endothélium
génération +++ (fracture, chirurgie,
thrombine et thrombus cathétérisme, infections, …)
riche en fibrine

Stase
(alitement, compression par plâtre,
grossesse, insuffisance cardiaque,
varices, …) : altère l ’élimination des
facteurs de la coagulation activés
 Diagnostic de la TVP et de l’EP

• Diagnostic clinique parfois difficile

- douleur, œdème, dilatation veineuse,
chaleur cutanée pas toujours présents
• Examens paracliniques longs et coûteux
- TVP écho-doppler

- EP scintigraphie
angioscanner pulmonaire
Rôle du laboratoire dans l ’aide au
diagnostic de la maladie thrombo-
embolique veineuse
 Marqueurs d ’hypercoagulabilité

Activation de la coagulation

Thrombine

Fibrinogène Fibrine soluble

XIIIa
Fibrine stabilisée

Activation fibrinolyse PLASMINE

Produits de dégradation
fibrine : D-dimères
 D-dimères
• Dosage dans le plasma
• anticorps monoclonal
• spécifique des produits de dégradation de
la fibrine
• Techniques de dosages adaptées a
l’urgence (résultat en moins d ’une heure)
– Elisa rapide Vidas (technique de référence)
– Autres : Technique liatest
 Examens complémentaires
• D-dimères Elisa
– bonne sensibilité
• D-dimères < 500 ng/ml : élimination du diagnostic de
TVP ou d ’EP dans + de 95% des cas

– mauvaise spécificité : 30 à 50%

• D-dimères > 500 ng/ml : aucune valeur
• Augmentation dans de nombreuses circonstances
– syndrome inflammatoire
– sujet âge
– grossesse
– Infection
– Hématome
 D-dimères

• Etude ADJUST – EP (Righini M et al.

JAMA 2014)
• Validation d’un seuil ajusté à l’âge pour
les patients de plus de 50 ans dans l’EP
• Age > 50 ans: Seuil du D-dimère = âge x
10 ng/ml
– Ex : à 80 ans seuil physiologique = 800 ng/ml

• Etude ADJUST – TVP en cours: à

suivre….
 D-dimères

- un taux normal (< seuil) permet

d’exclure une TVP ou une EP (VPN élevée)

- un taux > seuil ne permet jamais

d’affirmer le diagnostic (VPP faible)
 La thrombose c’est
« l’hémostase au mauvais endroit »
(Mac Farlane)
L ’hémostase :
- le plus souvent a une fonction
bénéfique : arrêt du saignement en cas de
lésion vasculaire.
- dans certaines circonstances
pathologiques, l’activation non régulée de
l ’hémostase : thrombose
Mécanismes de la thrombose semblables à ceux de
l ’hémostase si ce n’est que le thrombus se forme dans
le vaisseau là où il n ’est pas attendu!
 RAPPEL

Hémostase :
Ensemble des phénomènes physiologiques
destinés à arrêter le saignement
au niveau d ’une brèche vasculaire par
formation d’un thrombus (caillot).

Schématiquement : 3 étapes
 Brèche vasculaire

Hémostase primaire
thrombus plaquettaire

Coagulation
thrombus fibrino-plaquettaire
Arrêt du saignement
Fibrinolyse
dissolution du caillot
reperméabilisation du vaisseau
 L’hémostase primaire : à vous !

ADP
TXA2
P

QuelleAdhésion ? Activation
est cette étapeQuelle est cette
Agrégation
Quelle est ?cette étape ?
étape
Lésion vasculaire

vWF ?
GPIb ?
GPIIb-IIIa activée

collagène fibrinogène
a 2b 1
? ?
Coagulation
 La coagulation : quel rôle ?

Arrêt du
saignement

Consolide le thrombus
plaquettaire :
transformation d ’une
protéine plasmatique
fibrine
soluble : le fibrinogène
en un réseau insoluble :
la fibrine.
 Complétez le schéma de coagulation

Facteur tissulaire
(FT) ?
IXa VIII
?
VIIa
PLp +Calcium

? V?
Xa
Phospholipides + Calcium

II II a
Prothrombine Thrombine

?
Fibrinogène Fibrine
 La Thrombine amplifie la coagulation : Comment ?

IX
Facteur tissulaire XIa XI
(FT)
VIIa IXa VIIIa
PLp +Calcium

Xa Va
Phospholipides + Calcium

II II a
Prothrombine Thrombine

Fibrinogène Fibrine
Fibrinolyse

Pr Yves Gruel et col,Tours

La fibrinolyse : Quel rôle ?

Assure physiologiquement la disparition des caillots de fibrine

La fibrinolyse : Quels acteurs ?
Un précurseur d’enzyme circulant
le Plasminogène

Un activateur principal
t-PA Un « anti-activateur » : le PAI

Un système d’activation annexe

pro-Urokinase/Urokinase

Un « anti-enzyme »
l ’ a2 antiplasmine
Une enzyme active
la plasmine
 La fibrinolyse : le scénario

t - PA
Synthétisé dans
la cellule endothéliale
FIIa, FXa
t - PA Inflammation
circulant Hypoxie
Plasminogène

PAI t-PA PDF

D-dimères

Plasmine
Plasminogène
a2antiplasmine
Comment est régulée la génération de thrombine?
Rôle des inhibiteurs physiologiques

• Objectifs :
– La coagulation doit rester localisée à l ’endroit de la brèche
vasculaire sans s’étendre à distance

• 3 inhibiteurs de la coagulation dont le but est de réguler la génération

de Thrombine
– Antithrombine
– Système de la protéine C –protéine S
– TFPI

• Déficit en inhibiteurs : déséquilibre vers une hypercoagulabilité,

risque augmenté de thrombose
 POURQUOI DES INHIBITEURS ?
IX
Facteur tissulaire XIa
(FT)
VIIa IXa VIIIa
PL +Calcium PL +Calcium

Xa Va
Phospholipides + Calcium

II IIa
Prothrombine
IIa FIBRINE
thrombine

Les inhibiteurs régulent la génération « explosive » de

thrombine
Yves Gruel, Tours
 Les inhibiteurs contribuent
à l’équilibre hémostatique
physiologique

Activateurs
FVII, II, V, X Inhibiteurs
VIII, IX, XI AT, PC, PS,
TFPI

Déficit
en inhibiteurs Inhibiteurs
Déséquilibre vers Activateurs
l’hypercoagulabilité FVII, II, V, X
risque augmenté de VIII, IX, XI

thrombose veineuse
Yves Gruel, Tours
L ’antithrombine inhibe les sérine protéases

IX AT
Facteur tissulaire
(FT) XIa
VIIa AT AT IXa VIIIa
PL +Calcium PL +Calcium

X
AT Xa Va
Phospholipides + Calcium

II II a AT
Prothrombine Thrombine
 L ’antithrombine : synthèse, mécanisme d’action
Synthèse : foie

Mécanisme d’action

HS

Liée aux molécules AT AT AT

d’héparane sulfate (HS)
de la paroi vasculaire : IIa Xa
Libre :
modification conformationnelle inhibition lente progressive
inhibition immédiate,
rapide (x 1000). IIa VIIa
XIa IXa Xa FT
VIIIa Va
 TRIADE
de
VIRCHOW :
- Lésion vasculaire
- Stase
- Altération de l’équilibre de la coagulation

L’antithrombine :

Toute anomalie quantitative (constitutionnelle ou acquise)

ou qualitative (constitutionnelle)

=> Déséquilibre important de la coagulation

=> Hypercoagulabilité
=> Risque de thrombose
Le système PC/PS inhibe les coenzymes

IX
Facteur tissulaire
XIa
(FT)
VIIa IXa VIIIa
PL +Calcium PL +Calcium
PCa/PS
X PL +Calcium

Xa Va PCa/PS
PL +Calcium
Phospholipides + Calcium

II II a
Prothrombine Thrombine
 Système Protéine C, Protéine S
Synthèse de la PC et de la PS : foie +vitamine K

Cellule endothéliale
Inhibent le Va et le VIIIa
TM thrombomoduline

C4b-BP PS IIa

PS PS PCa PC Protéine C

Ca++ Ca++
Protéine S libre
Et active = 40%
 TRIADE
de
VIRCHOW :
- Lésion vasculaire
- Stase
- Altération de l’équilibre de la coagulation

Le système de la Protéine C :

Toute anomalie quantitative ou qualitative de la P C

ou de la PS

Toute anomalie de l’action de la PCa (Résistance à la PCa)

=> Déséquilibre important de la coagulation

=> Hypercoagulabilité
=> Risque de thrombose
 Le TFPI inhibe le complexe FT-VIIa
« Tissue Factor Pathway Inhibitor »

Facteur tissulaire
IX
(FT) XIa
TFPI IXa VIIIa
VIIa
PL +Calcium PL +Calcium

Xa Va
Phospholipides + Calcium

II II a
Prothrombine Thrombine
 Le TFPI inhibe le complexe FT-VIIa
« Tissue Factor Pathway Inhibitor »

Facteur tissulaire
IX
(FT) XIa
TFPI IXa VIIIa
VIIa
PL +Calcium PL +Calcium

Xa Va
Phospholipides + Calcium

II II a
Prothrombine Thrombine
 Tissue factor pathway inhibitor 1 (TFPI)
synthèse, mécanisme d’action

Cellule endothéliale

TFPI
FT VIIa
Xa TFPI
Cellule + FT

TFPI
Inhibe le complexe VIIa/FT
Xa
Famille des inhibiteurs de type Künitz
 Facteurs de risque de
thrombose veineuse
• La thrombose est une maladie
plurifactorielle
• Elle est parfois multigénique.
• Importance des interactions
– gène-gène
– gène-environnement
• Les facteurs de risque peuvent être
génétiques et/ou acquis
 Facteurs de risque de thrombose veineuse
• Age
• Groupe sanguin, origine géographique
• Chirurgie
• Immobilisation (plâtre, longs voyages)
• Cancer
• Obésité
• Antécédent de thrombose veineuse
• Les causes plus rares.
- maladie de Behçet
- hémoglobinurie paroxystique nocturne.
• Chez la femme :
– Grossesse, post-partum,
– Hyperstimulation ovarienne sévère
– Traitements hormonaux : contraception, ménopause
• Thrombophilie congénitale ou acquise
 Thrombophilie biologique
Meilleure compréhension des mécanismes régulant l’hémostase
a permis d’incriminer des anomalies constitutionnelles ou acquises
à l’origine de thrombose veineuse

Concept de thrombophilie : existence d’une anomalie biologique

constitutionnelle ou acquise de l’hémostase prédisposant à la survenue
de thromboses
 Objectifs pédagogiques
• Connaitre les indications du bilan de
thrombophilie biologique en regard des
référentiels

• Connaitre les analyses biologiques

nécessaires en première intention
 Principales anomalies de la coagulation
prédisposant aux thromboses veineuses

 CONSTITUTIONNELLES
- Déficits en inhibiteurs de la coagulation
AT : 1er déficit décrit en 1965
PC : 1981
PS : 1984
- Résistance à la PC activée 1993
mutation FV Leiden 1994
- Facteur II G20210A 1996

• ACQUISES
- Syndrome des antiphospholipides
 Thrombophilies
constitutionnelles
Déficit en antithrombine

Olav EGEBERG Transmission autosomique

1965 dominante
 Déficit en antithrombine

• Déficit plasmatique défini par taux <80%

• Déficit homozygote non viable

1% RR x 10-20 0,02%
 Diagnostic déficit en antithrombine
(Cs d’hémostase)
Antithrombine Déficit quantitatif
antigène ↘ Type I
Activité cofacteur
de l’héparine ↘ Déficit qualitatif
Antithrombine
antigène N Type II

Déficit Act Ag progressi Risque

ve

Normale
Type I ↘ ↘ +++ Type IIHBS
Type IIRS ↘ N ↘ +++ Antithrombine
Type IIHBS ↘ N N Faible Progressive
↘
ou nul ou
Type IIRS
étude génétique ++++
Etiologies d’un déficit en AT
Déficit constitutionnel
Transmission autosomale dominante

Déficit acquis :
• insuffisance hépato-cellulaire
• oestroprogestatifs (diminution de 10 à 20 %)
• CIVD
• syndrome néphrotique
• traitement par héparine (diminution de 30%
pendant le traitement curatif)
• traitement par L-asparaginase
 Déficit en Protéine C
• Première description en 1981
• Déficit si taux < 70%
• Transmission autosomale dominante le plus souvent
• Parfois mutations de novo
• Prévalence :
– au sein d’une population normale : 0,4%
– au sein d’une population aves ATCDs de TVP : 4 à 8 %
• Déficit
– le + souvent hétérozygote (taux  50%)
– déficits homozygotes (taux entre 0 et 30%)
• exceptionnels
– purpura fulminans et thrombose extensive à la
naissance
– nécrose cutanée à l ’introduction des AVK
 Etiologies d’un déficit en
protéine C
• Déficit constitutionnel
• Déficit acquis :
– insuffisance hépato-cellulaire
– CIVD
– traitement par AVK
– hypovitaminose K
– choc septique
– variations physiologiques:
• Fonction de l’âge (  chez l’enfant)
 Déficit en protéine S
• Première description en 1984
• Protéine S :
– Cofacteur nécessaire à l’action de la Pca
– Synthèse hépatique
– Protéine Vitamine K dépendante
• Déficit si taux < 60 %
• Transmission autosomale dominante
• Prévalence :
– au sein d’une population normale : inconnue
– Au sein d’une population aves ATCDs de TVP :
4–8%
 Etiologies d’un déficit en
protéine S
• Déficit constitutionnel
• Déficit acquis:
– insuffisance hépato-cellulaire
– traitement par AVK
– hypovitaminose K
– grossesse
– oestrogènes
– patient porteur du VIH
– syndrome inflammatoire
– Auto ac anti PS
 Déficits en protéines C et S
½ vie
6-8h
PC
VN > 70%

HMZ  6% 0,25%
Purpura RR x 10
fulminans
PS ½ vie
42h
VN > 60%
Résistance à la protéine C activée et facteur
V Leiden

• Décrite par Dahlbäck en février 1993

– Absence d’allongement du TCA en présence de
PC activée.
----> TCA avec PCa/ TCA sans PCa
ratio normal > 2,2

• Juin 1994, Bertina l’associe à une mutation

au niveau du gène du facteur V : Arg506Gln
ou Facteur V Leiden.
 Résistance à la protéine C
activée
• Transmission autosomale dominante
• Associée dans près de 100% des cas à une
mutation au niveau du facteur V (mutation
Arg506Gln) ou Facteur V Leiden

Protéine C activée

Facteur Va normal Facteur Va Leiden

Inhibition du Va Persistance du Va
Amplification de la coagulation
 Facteur V
Facteur V

A1 A2 B A3 C1 C2

R 709 R1018 R1545

Facteur V activé IIa

A1 A2 BCa++ A3 C1 C2

Sites de Arg 306 Arg 506 fixation

clivage
PCa
Résistance du facteur V Leiden à la
PCa
Facteur Va Leiden (Q506)

505-506-507
Arg-Gln-Gly
Pas de site Arg506
=> Pas de site d’inactivation
pour la PCa
PCa

= RÉSISTANCE à la PCa
 Résistance à la protéine C
activée et facteur V Leiden
• Diagnostic biologique: Test de dépistage de la résistance à la
protéine C activée :
• Plasma
• Nle : TCA M + PCa/TCA M > 2
• Si test de dépistage perturbé (<2): recherche de la
mutation du Facteur V Leiden en biologie moléculaire
• En 2019 (Recos HAS): étude génétique en première intention
(manque de sensibilité de certains tests plasmatiques)
– consentement génétique à faire signer au patient
• V Leiden hétérozygote
• V Leiden homozygote
Facteur V Leiden
KHPM 20% RR x 5 5%
Facteur
PK Tissulaire

XII
XIIa
XI VII
R506Q  disparition site
XIa
IX
VIIa clivage par PCa
IXa
VIIIa
VIII X
X PROTÉINE S
V

XaV
X PCa
P
I
IIaVa C

EPCR
I

TM
FIBRINOGÈNE  FIBRINE
 Mutation prothrombine 20210 A

Prothrombine THROMBINE

Gène de 21 kb (K11) avec régions 5' et 3' non

transcrites

Région 3' gène : rôle régulateur dans l'expression

du gène

Mutation G/A en position 20210

 Mutation prothrombine 20210 A
• Association entre mutation 20210 A gène prothrombine
et taux élevé de facteur II :
- 87 % des sujets mutés: II > 115%
- hypercoagulabilité
• Mutation 20210 A pourrait induire une augmentation
de la synthèse de la prothrombine
- augmentation transcription gène
- augmentation stabilité ARNm transcrit
• Taux de facteur II plasmatique non utilisable pour détection
de l’anomalie moléculaire
• Diagnostic par biologie moléculaire (consentement à faire
signer au patient):
- hétérozygote
- homozygote : exceptionnel
Mutation prothrombine
KHPM
Facteur
PK XII Tissulaire
XIIa
XI
XIa
IX VII
IXa VIIa
VIII VIIIa
X G20210A
Xa
V ↗ Taux Facteur II (prothrombine)
II Va
IIa
10% RR x 5 3%

FIBRINOGÈNE  FIBRINE
La fréquence est variable selon

le type de thrombophilie

Le risque de thrombose

varie avec la thrombophilie

Thrombophilie constitutionnelle
Facteur Population Patients
de risque
Année
générale MTEV+
RR
Antithrombine 1965 0,02% 1% 10
Protéine C 1981 0,25% 6% 10
Protéine S 1984 0,25% 6% 10
FVL HTZ 1994 5% 20% 5
PTG20210A HTZ 1996 3% 10% 3-5

Transmission autosomale dominante

Risque ↗↗↗ chez les HMZ et les double HTZ
 Caractéristiques cliniques des
thrombophilies constitutionnelles
• Essentiellement des thromboses veineuses
– profonde, superficielle ± embolie
pulmonaire
– localisation insolite + rare (<5% des
accidents)
• Association modeste dans la thrombose
artérielle
• Existence d ’ATCDs familiaux de thrombose
(transmission autosomale dominante)
 Caractéristiques cliniques des
thrombophilies constitutionnelles
• Sujet jeune de moins de 45 ans
– à 45 ans, 30 à 80% des sujets ayant une
thrombophilie constitutionnelle ont eu un accident
thrombo-embolique et 50% d ’entre eux ont des
récidives
– V leiden hétéro: 1ère manifestation peut être +
tardive (après 60 ans)
• Thromboses récidivantes mais souvent séparées
dans le temps par de longues périodes
asymptomatiques
• Thromboses idiopathiques ou provoquées par un
risque minime (OP, alitement prolongé, plâtre,..)
Manifestations cliniques devant faire évoquer
une thrombophilie familiale.

Histoire familiale Thrombose “insolite”

Thrombose < 45 - 60 ans - VCI
Thrombose récidivante - Mésentérique
Thrombose sous traitement - Veineuse cérébrale
TVP idiopathique - Veine rénale
Résistance à l’héparine (AT) - Veine hépatique
Nécrose cutanée aux AVK - Axillaire
Purpura néonatal
 Thrombophilie acquise

Syndrome des anticorps antiphospholipides

(SAPL)

Syndrome myéloprolifératif
 Syndrome des
antiphospholipides (SAPL)
• Association d ’un critère clinique et d ’un critère biologique confirmé sur
un prélèvement à 3 mois d ’intervalle
• Critère clinique
– thrombose veineuse et/ou artérielle
– et/ou pertes fœtales répétées (au moins 3)
– et/ou mort fœtale inexpliquée
• Critère biologique
– Anticoagulant circulant lupique (lupus anticoagulant)
– et/ou anticorps anticardiolipines et/ou ac anti b2GPI
• Syndrome des APL :
– primaire
– secondaire à une pathologie auto immune
 Critères de Sidney 2006

Critères cliniques Critères biologiques

Thromboses 1. Lupus anticoagulant

1 ou + épisodes de thrombose artérielle,
veineuse, ou des petits vaisseaux
Grossesses compliquées
(a) 1 ou plusieurs morts fœtales > 10 semaines
de gestation OU
(b) 1 ou + < 34 semaines de gestation causés
par: (i) éclampsie ou sévère pré-éclampsie,
ou (ii) insuffisance placentaire OU
(c) > 3 avortements spontanés consécutifs < 10
semaines de gestation
selon recommandations ISTH
2. Ac. anticardiolipine IgG ou M
présent à un titre intermédiaire ou élevé
(> 40 U GPL ou MPL, ou > 99e
percentile)
ELISA standardisée
3. Ac. antibeta2GPI IgG ou M
présent (> 99e percentile)
ELISA standardisée
présent à au moins 2 reprises à 12
semaines d’intervalle
 Les anticorps antiphospholipides .

Ils forment un groupe très hétérogène, classé selon la méthode

par laquelle ils ont été mis en évidence :
par méthodes immunoenzymatiques :
- anticorps anticardiolipines (ACL IgG et IgM)
- ac anti B2 glycoprotéine IgG et IgM

par les tests de la coagulation: Anticoagulant circulant

lupique ou antiprothombinase ou lupus anticoagulant
Allongement du TCA mais pas toujours (sensibilité de 50 à
70% en fonction des réactifs)
A confirmer par des tests plus sensibles avec une
recherche spécifique (DRVVT)
 Les différents types d’anticorps antiphospholipides

Hétérogénité +++ des APL

toujours rechercher

anticardiolipines
“lupus anticoagulant”
+ anti ß2 glycoprotéine I

LA ACL

Allongement du TCA
Tests spécifiques (DRVV) Test ELISA

Anomalies à confirmer sur 2 prélèvements à 3 mois d ’intervalle

 Syndromes
myéloprolifératifs

PV TE LMC

THROMBOSE veineuse et/ou artérielle

 Mutation JAK2

• Pour deux localisations atypiques:

– Principalement thrombose veineuses profondes
splanchniques
• Thrombose veine porte, veine splénique, veine
mésentérique
• Thrombose veines hépatiques: syndrome de Budd-Chiari
– Aussi thromboses veineuses cérébrales
• Mutation JAK2
• Mutation classique V617F dans l’exon 14
• Mutation acquise sur un gène initialement impliqué dans les
syndromes myéloprolifératifs
Quand et comment prescrire un
bilan de thrombophilie?

Recommandations GEHT-SFMV
- Pernod et al. J. Mal Vasc 2009
- Alhenc-Gelas et al. STV 2009
 Thrombophilie
• Excessif de prescrire un bilan chez tous les sujets ayant
présenté une thrombose
• L ’exploration de l ’hémostase doit être une démarche
réfléchie:
– Coût des examens
– Interprétation souvent délicate :
• Sévérité clinique de la maladie thrombotique très variable d ’un
sujet à un autre pour une même anomalie (facteurs aggravants
ou protecteurs associés? rôle des facteurs d ’environnement?)
• Pas de consensus sur les conséquences thérapeutiques de la
découverte d ’une anomalie de l ’hémostase surtout pour les +
fréquentes
• Les examens doivent être réalisés dans un centre spécialisé en
hémostase où le biologiste donnera une interprétation des
résultats et aidera le clinicien dans la prise en charge du patient
 But des examens d’examens
d’hémostase

• Détection d’une thrombophilie

• Avant toute demande d’examen biologique :

INTERROGATOIRE ORIENTÉ
 Interrogatoire
• ATCD personnel de thrombose veineuse?
– Age du 1er épisode, facteur déclenchant
– Type : TVP, EP, TV cérébrale, rénale, TVS, ..
– Thrombose documentée par un moyen objectif

• ATCD familial?
– Arbre généalogique
– Age, type, facteur déclenchant
TVP-EP
après PTH à
75a

TVP
post-partum
 Indications du bilan de thrombophilie
Sujets symptomatiques
THROMBOPHILIE CONSTITUTIONNELLE + THROMBOPHILIE ACQUISE

• : TVP proximale ou EP non provoquée + âge< 60 ans

• en âge de procréer : TVP proximale ou EP

• : récidive de TVP proximale ou EP si 1er épisode < 60 ans

• : récidive de TVP distale non provoquée si

1er épisode < 60 ans
Indications du bilan de thrombophilie
Sujets symptomatiques
THROMBOPHILIE CONSTITUTIONNELLE + THROMBOPHILIE ACQUISE

• Localisations atypiques
– Thrombose veineuse cérébrale
– Thrombose porte, splanchnique
 Bilan non recommandé

• Sujets de plus de 60 ans

• Thrombose veineuse profonde distale
(1er épisode)
• Thrombose veineuse superficielle
• Complications obstétricales (sauf SAPL)
• Thromboses artérielles (sauf SAPL pour
thrombose artérielle du sujet jeune sans
athérome)
A quel moment prescrire le bilan
de thrombophilie ?

Consommation des inhibiteurs de coagulation

à la phase aiguë
Perturbation des tests de coagulation par les
traitements anticoagulants

Dans l’idéal, le bilan de thrombophilie doit être

réalisé, à distance de l’épisode thrombotique
en l’absence de traitement anticoagulant
En pratique, quels examens pour
rechercher une thrombophilie?
• NFS + Plaquettes (éliminer un syndrome myéloprolifératif)

• TP, TCA, temps de thrombine, fibrinogène

• Antithrombine activité cofacteur de l’héparine
• Protéine C activité
• Protéine S activité
• Recherche d ’un ACC de type lupique + anticorps
anticardiolipines + ac anti b2GP1

• Recherche FV Leiden (ADN)

• Recherche mutation gène de la prothrombine (ADN)
 Interprétation du bilan de
thrombophilie
AT PC PS Mutations

Phase aiguë ↘ ↘ ↘ OK

HNF/HBPM ↘ OK OK OK

AVK OK ↘↘↘ ↘↘↘ OK

AOD ↗ ↗ ↗ OK

Grossesse ↘ ↗ ↘↘↘ OK

Oestroprogestatifs ↘ OK ↘↘ OK

Insuffisance hépatique ↘ ↘ ↘ OK
 Conséquences du diagnostic de
thrombophilie

1. Pour le propositus
 A déjà eu au moins une thrombose.
 En cas d’anomalie :
• certificat médical attestant de l’anomalie précisant les caractéristiques de
l’anomalie
 Poursuite ou arrêt des anticoagulants (AVK ou AOD)?
 Evaluer :
• l'efficacité des anticoagulants (AVK ou AOD).
• le risque de récidive, sans le surestimer.
• le risque de saignement sous anticoagulants
• Si arrêt des anticoagulants : conseils pour la prévention des récidives
- chirurgie
- immobilisation prolongée
- plâtre
- grossesse
- voyages prolongés (avion)
Enquête familiale??
 Indications du bilan de thrombophilie
Sujets asymptomatiques
THROMBOPHILIE CONSTITUTIONNELLE UNIQUEMENT
• Apparentés du 1er degré
• Déficit en antithrombine  recherche
• Déficits en PC, PS, FVL HMZ, G20210A HMZ,
FVL HTZ + G20210A HTZ  recherche
• FVL ou G20210A HTZ  femmes
en âge de procréer
 Stratégie d’exploration chez
les apparentés

Fausse protection !!
Dépistage
anomalie familiale

Exemple : contre-indication relative

COC si ATCD de MTEV au 1er degré
Même si absence de l’anomalie biologique
Absence de l’anomalie Présence de l’anomalie familiale

Bilan de thrombophilie complet

 Conséquences du diagnostic de
thrombophilie

2. Pour les membres de la famille

asymptomatiques sur le plan thrombotique
 Conseils pour les longs voyages en avion, bus,
voiture
 Traitement anticoagulant préventif
• Lors d’intervention, de plâtre, d’immobilisation
• Lors des grossesses
 Contraception orale : oestrogènes per os CI
 Traitement hormonal substitutif:oestrogènes
per os CI
 Inconvénients possibles
du diagnostic de thrombophilie

 Stress

 Problèmes pour les assurances

 Choix d’une profession

 Importance de l’information orale du

patient.
 Take home messages
• Bilan de thrombophilie constitutionnelle : 5
anomalies biologiques
• Thrombophilie modérée / Thrombophilie sévère
• Respect des indications : « sujets jeunes »
• Bilan à réaliser à distance de l’épisode
thrombotique après arrêt du traitement
anticoagulant
• Interprétation du bilan : centre spécialisé
• Prévention primaire : intérêt majeur chez femmes
en âge de procréer
• Attention à la fausse protection du bilan négatif !
 En conclusion
• Thrombose : maladie plurifactorielle
• Exploration biologique d ’une thrombose retrouve une
anomalie dans environ 50% des cas
• Bilan reste négatif dans 50% des cas : un bilan négatif ne
doit pas faire conclure à une absence de risque
• Enquête familiale à discuter (anomalies de transmission
autosomale dominante)
• Identification des sujets à risque permettra d ’ajuster au
mieux une prévention de la thrombose dans les situations à
risque thromboembolique veineux (grossesse, intervention
chirurgicale, immobilisation plâtrée, alitement prolongé) et
CI des oestroprogestatifs
La thrombose artérielle
 L’athérothrombose : une maladie ubiquitaire
aux manifestations cliniques multiples

- Problème de santé publique important

- Première cause de mortalité dans les pays industrialisés
- Ubiquitaire:
- Artères coronaires
- Artères carotidiennes
- Artères cérébrales
- Artères des membres inférieurs
- Grande diversité des manifestations cliniques
- Infarctus du myocarde
- Accident vasculaire ischémique
- Artériopathie des membres inférieurs
 L’athérothrombose : une maladie
multifactorielle
• Implique de nombreux facteurs de risque
– Facteurs de risque non modifiables:
• Age
• Sexe
• Génétique
– Facteurs de risque contrôlables
• Tabac
• HTA
• Dyslipidémies, diabète
• Obésité
• Sédentarité
 L’athérothrombose
• Maladie vasculaire qui évolue lentement et
qui implique différents acteurs:
– Facteurs vasculaires : cellules
endothéliales, cellules musculaires lisses,
tissus conjonctif
– Facteurs sanguins : leucocytes,
monocytes, lipoprotéines, protéines de la
coagulation et surtout les plaquettes
 Thromboses artérielles

Classiquement,
le thrombus ARTERIEL est donc :

- essentiellement issu de l’activation

de l’hémostase primaire

- essentiellement plaquettaire
(thrombus blanc)
 THROMBORESISTANCE de l’ENDOTHELIUM

ADVENTICE
MEDIA

INTIMA
ENDOTHELIUM INTACT
Plaq .Effet Anticoagulant :
Thrombomoduline
Plaq Analogues héparine

. Effet Antiagrégant :
Prostacycline
Oxyde Nitrique (NO)
ADPase
 Infiltration intimale par les monocytes/macrophages:
initiation du processus athéromateux

ADVENTICE

MEDIA

INTIMA

Monocytes Plaq
Orga Formation de la plaque d’athérome

Cellules spumeuses (cytokines et radicaux libres)

Cellules musc. lisses

LDL oxydés
 Rupture de la plaque d’athérome
Mise à nu du sous endothélium

Shear stress : risque rupture

Risque favorisé par
Plaq
richesse en lipides et
production radicaux libres
Plaq
 Initiation de l’Hémostase primaire :
ADHESION PLAQUETTAIRE
au collagène et au Willebrand sous endothélial

VWF
Plaquette

Plaq
 ACTIVATION PLAQUETTAIRE

VWF
VWF

ADP
TXA 2
Plaquette
Plaquette
 AGREGATION PLAQUETTAIRE

VWF

plaq activée
plaq activée Fibrinogène

VWF
plaq activée
plaquette plaq activée

GP IIb-IIIa
 Quelles sont les
conséquences possibles
liées à cette rupture de la
plaque d’athérome?
 EVOLUTION de la RUPTURE de la PLAQUE d’ATHEROME

Fissure cicatrisée Thrombus Thrombus

mural occlusif

Augmentation de Risque Ischémie

la plaque d’embolisation
 EVOLUTION DE L’ATHEROTHROMBOSE

Angor Infarctus du myocarde

Phase asymptomatique
Claudication AVC ischémique
intermittente
Ischémie aiguë des MI
 Thromboses artérielles
Maladie cardiovasculaire = pathologie DISSEMINEE

= formation plaque d’ATHEROME

Implication de métabolisme lipidique

vasomotricité
molécules d’adhésion
coagulation
fibrinolyse...

=> FACTEURS DE RISQUE ENVIRONNEMENTAUX

=> FACTEURS DE RISQUE GENETIQUES
 Facteurs de risque majeurs d ’athérosclérose

• Tabagisme (quel que soit la consommation)

• Hypertension artérielle
• Concentration plasmatique élevée de LDL-cholestérol
• Concentration plasmatique diminuée de HDL-cholestérol
• Diabète
 EXPLORATION HEMATOLOGIQUE D’UNE
THROMBOSE ARTERIELLE

EN PRATIQUE :

=> Rôle confirmé pour les ac antiphospholipides

dans les thrombose artérielles du sujet jeune
=> Rôle très très modeste des autres
thrombophilies biologiques

ROLE MAJEUR du métabolisme : lipides, diabète

MERCI DE VOTRE ATTENTION
Ouf c’est fini!