Le métabolisme des

médicaments

Université Abou Bekr Belkaid

Département de médecine
Module de pharmacologie

Dr MOKHTARI I
 I. introduction
● Le métabolisme: la transformation par une réaction
enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs
composés dits métabolites, qui peuvent être actifs ou
inactifs au plan pharmacologique.

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Le métabolisme est une des phases importante d’
élimination pour les médicaments lipophiles

formation de substances hydrosolubles facilement

éliminées par les milieux aqueux tels que l’urine, la
bile, la salive, …

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● De nombreux tissus peuvent réaliser cette
biotransformation: intestin, rein, poumon, peau...

● Néanmoins le principal site est le foie.

● Ceci est expliqué par:

✔ le flux sanguin très important de cet organe

épurateur,

✔ le grand nombre d’enzymes contenu dans les

hépatocytes.

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Un certain nombre de médicaments subissent déjà une
biotransformation partielle ou même complète dans le
foie et/ou l’intestin avant d’atteindre la circulation
générale;

c’est ≪le métabolisme de premier passage≫.

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II. Les phases de
transformation

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 1. Les réactions de phase I

● Il s’agit de réactions de fonctionnalisation:

● modification de la structure initiale du principe actif

par création d’un groupement fonctionnel:
hydroxyle (OH), amine (NH2) ou carboxyle (COOH)...

● Elle constitue le processus de métabolisation qui

conduit à la formation de métabolites plus polaires.

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● le processus d'activation contribue à l’apparition d’un
produit plus ou moins actif par rapport au composé
initial.

● Certaines substances (précurseurs ou pro-drogues),

inactives par elles-mêmes, sont ainsi transformées en
molécules actives in vivo.

● Métabolites réactifs: radicaux libres capables de se

fixer sur les protéines tissulaires et d’être ainsi à
l’origine d’accidents thérapeutiques: hépatites,
cancers.
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 a. L’oxydation

● Le mode le plus fréquent qui implique des

mono-oxygénases telles que les cytochromes P450.

● Elles ont essentiellement lieu au niveau des

microsomes hépatiques mais aussi dans l’intestin, les
reins et les poumons.

● Les réactions d’oxydation consomment du NADPH et

de l’oxygène moléculaire.

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Les cytochromes ont une faible spécificité: un CYP métabolise
plusieurs substrats différents et un substrat peut être
métabolisé par plusieurs CYP.
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 b. L’hydrolyse

● L’hydrolyse est une voie métabolique banale, qui

intervient dans le foie, dans différents tissus et même
dans le plasma.

● Les enzymes de type estérases et amidases sont

impliquées, exemples :
- les cholinestérases hydrolysent les esters de choline
(acétylcholine)
- Les protéases de suc digestif hydrolysent les
médicaments de structure peptidique (insuline)
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 c. La réduction
● Les réactions de réduction sont beaucoup moins
fréquentes.
● La réduction n’intervient pas exclusivement au niveau
hépatique mais également dans l’intestin via la flore
bactérienne.

d. La décarboxylation
● Ex : la L-dopa est transformée en dopamine sous
l’influence de la Dopa-décarboxylase.
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 2. Les réactions de phase II

● Réactions de conjugaison: la formation de substances

conjuguées, hydrosolubles et donc facilement éliminées
par le rein.

● Le transfert sur un groupement fonctionnel du

médicament ou du métabolite (OH, NH2, COOH) d’un
conjuguant endogène (glucoronide, sulfate, méthyl, …)

● la véritable étape de "détoxification" des médicaments.

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 a. La glucurono-conjugaison

● C’est la conjugaison la plus fréquente chez l'homme.

● Elle peut être déficiente chez le nouveau-né et en cas

d’hyperbilirubinémie.

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 b. L’acétylation

● Elle fait intervenir des acétylases dont la capacité de

biotransformation est soumise à des variations
génétiques.

● Ex: polymorphisme d’acétylation de l’isoniazide

(antituberculeux) qui fait distinguer des individus
acétyleurs lents et acétyleurs rapides.

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 c. La glutathion-conjugaison

● Cette conjugaison a une capacité limitée.

● Elle est débordée en cas d’afflux massifs de

métabolites à conjuguer ou en cas de déficit en
glutathion.

● Ex: intoxication aigue par le paracétamol.

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Voies métaboliques impliquées dans la

dégradation du paracétamol.

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Les phases de transformation des
médicaments

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II. Les facteurs influençant le
métabolisme

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 1. L’induction enzymatique

● Les inducteurs enzymatiques sont des substances

capables d’augmenter la synthèse des cytochromes
P450 et par conséquent leur activité métabolique.

● L’effet inducteur est peu spécifique: un inducteur

peut augmenter la synthèse et l’activité enzymatique
d’un ou plusieurs cytochromes.

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 a. Délai et durée de l’induction

● L’effet inducteur maximal est obtenu après plusieurs

jours de traitement par l’inducteur: 10 à 15 jours.

● La diminution de l’effet inducteur est progressive:

l’effet persiste quelques jours après l’arrêt du
traitement.

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 b. Types d’inducteurs

L’effet inducteur se manifeste

● sur le propre métabolisme de l’inducteur: on parle

d’auto-induction, ex: phénobarbital.

● sur d’autres médicaments en coadministration:

métabolisés par le ou les CYP induits.

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 c. Conséquences cliniques de l’induction

Si l’induction conduit à une augmentation de

● métabolites inactifs la durée de l’effet

thérapeutique sera raccourcie avec risque
d’inefficacité thérapeutique.

● métabolites actifs (pro-drogue) l’effet

thérapeutique sera accru avec risque de toxicité.

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 d. Exemples d’inducteurs

Les plus puissants inducteurs enzymatiques sont

● certains antiépileptiques: phénobarbital,

Carbamazépine, phénytoïne

● et la rifampicine (antibiotique).

On cite aussi: le tabac et l’alcool en prise chronique.

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 2. L’inhibition enzymatique

● Des substances capables de diminuer le métabolisme

des médicaments.

● L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus

souvent au niveau d'un seul CYP.

● Deux mécanismes d’inhibition sont mis en jeu:

✔ une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur
✔ une compétition au niveau d'un même CYP entre
deux substances administrées simultanément.
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● Le deuxième mécanisme, plus fréquemment impliqué,
résulte d'une affinité supérieure de la substance
inhibitrice pour le CYP considéré.

a. Délai et durée de l’inhibition

● L’effet est immédiat dès l’instauration de l’inhibiteur.

● L’effet inhibiteur disparaît lorsque l’inhibiteur est éliminé

de l’organisme ce qui dépend de sa demi-vie (après 7
demi-vie la quantité est inférieure à 1 %).

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b. Conséquences cliniques de l’inhibition

Si la formation de

● métabolites inactifs est inhibée une

augmentation de la concentration du produit actif et de
la durée de l’effet thérapeutique avec risque de toxicité.

● métabolites actifs est inhibée (pro-drogue) une

diminution de l’effet thérapeutique avec risque
d’inefficacité thérapeutique.

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 c. Exemples d’inhibiteurs

● Antifongiques azolés: kétoconazole, fluconazole,

miconazol…

● Macrolides: érythromycine, clarithromycine,

josamycine…

● Ritonavir (antiviral)

● Jus de pamplemousse
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 Mécanisme

Délai et durée d’effet

Conséquences
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 3. Les variations génétiques

● Certaines enzymes des voies de métabolisme sont

soumises à des polymorphismes génétiques qui
peuvent modifier leur activité métabolique.

● Ce facteur intervient dans la variabilité entre les

individus de réponse à un médicament.

● Exemple: l’acétylation a une vitesse différente chez les

acétyleurs lents et rapides (cas de l’isoniazide).
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 4. L’âge

● A la naissance, le foie est immature avec un

métabolisme déficient.

● une augmentation considérable de la demi-vie

plasmatique des médicaments chez le prématuré et
le nouveau-né.

● La fonction hépatique diminue avec l’âge.

● Une baisse du poids du foie qui, de 2,2 kg à 20 ans,

passe à 1,2 kg à 80 ans.
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 5. Les pathologies

● En cas d’insuffisance hépatique: une diminution du

métabolisme due à une diminution de la synthèse
enzymatique.

● L’insuffisance cardiaque diminue l’irrigation sanguine

du foie et par conséquence la clairance hépatique de
certains médicaments.

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 IV. Importance des
biotransformations en
thérapeutique
● Les biotransformations sont importantes à considérer
et sont recherchées (nouveau médicament).

La voie d’administration

Ex: les protéases du suc digestif rendent impossible

l’administration orale de nombreux médicaments de
structure peptidique (l’insuline).
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 La dose et le rythme d’administration
● un médicament rapidement transformé en
métabolites inactifs: administré plus fréquemment
dans la journée.

● si l’inactivation est insuffisante (sujet âgé): diminuer

la posologie ou espacer les prises.

Permettent d’éviter ou de mettre en profit les

interactions médicamenteuses.

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Merci pour votre attention

Questions??