Chapitre II Pr MAKHLOUFI

2/- Hydantoïnes et dérivés

L'hydantoïne, connue aussi sous le nom de glycolylurée ou encore 2,4-
imidazolidinedione est un composé hétérocyclique saturé dérivé de l'imidazole. Elle
comporte deux fonctions lactame (amide cyclique). L'hydantoïne peut être obtenue à partir de
l'urée ou de la glycine. Elle peut être vue comme le produit de la double condensation de
l'urée et de l'acide glycolique.

Les propriétés de l'hydantoïne sont relativement similaires à celles de l'imidazolidine (le

dérivé complètement saturé de l'imidazole), bien que possédant des fonctions carbonyle sur
les carbones 2 et 4 du cycle.

On rapporte des cas de syndromes inflammatoires induits par l'hydantoïne (adénopathies,

auto-anticorps).

Structure chimique de l’hydantoine

NH 2
1
3 NH
5
4

Synthèse chimique de l’hydantoin

L'hydantoïne a été isolée pour la première fois en 1861 par Adolf Von Baeyer au cours de
son étude sur l'acide urique. Il l'a obtenu par hydrogénation de l'allantoïne, d'où son
nom.

Synthèse d’Adolf Von Baeyer

Friedrich Urech a synthétisé la 5-méthylhydantoïne en 1873 à partir de sulfate d'alanine et de

cyanate de potassium dans ce qui est maintenant connu sous le nom de synthèse
d'hydantoïne Urech. La méthode est très similaire à la voie moderne utilisant des alkyles et

1
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des arylcyanates. Le composé 5,5-diméthyle peut également être obtenu à partir d'acétone
cyanohydrine (également découverte par Urech) et de carbonate d'ammonium. Ce type de
réaction est appelé la réaction de Bucherer-Bergs.
L'hydantoïne peut également être synthétisée soit en chauffant de l'allantoïne avec de l'acide
hydroiodique, soit en "chauffant de la bromacétylurée avec de l'ammoniaque alcoolique".
La structure cyclique des hydantoïnes a été confirmée par Dorothy Hahn 1913.
D'importance pratique, les hydantoïnes sont obtenues par condensation d'une cyanohydrine
avec du carbonate d'ammonium (méthode 1). Une autre voie utile, qui suit les travaux
d'Urech, implique la condensation d'acides aminés avec des cyanates et des isocyanates
(méthode 2):

Préparation des hydantoines

Méthode 1 : condensation d'une cyanohydrine avec du carbonate d'ammonium

R1 R2 + (NH4)CO3
H2O R1 HN
O + KCN NH +KOH + NH3+ H2O
ROH
OH
R2 T° élevée R2
NC
cyanohydrine R1 O

Étape 1 :
N
R1
O H2O
K C N
R2 +
R2
OH
R1
KOH
cyanohydrine

Étape 2 :

2
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O O

NH4 H2O NH4

H4N
O O H2N O

carbonate d'ammonium Carbamate d'ammonium

H 2N
N O
R1
R1

NH4 O
R2
+ H 2N O NH + 2 H 2O
R2
OH
Carbamate d'ammonium
cyanohydrine N

Étape 3 : hydrolyse de la fonction nitrile en fonction amide donnant le composé -uréido-

amide.

H2 N
O
R1
R1
O
R2 NH2
NH R2
+ H2O NH
C
O
NH2
N

Étape 4 : cyclisation intamoléculaire

O
R1 R1 R1
NH2 NH
R2 R2 OH R2 NH
NH
O
O O N NH2 N
NH2 H O
NH3 H

Méthode 2 : À partir d’un acide -aminé avec le cyanate de potassium et l’acide

chlorhydrique.
O
O

R KOCN HN NH
OH
HCl
HN2
R O

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Mécanisme
O O
O

HCl R R
R K OCN
OH OK
OH + HOCN

HN2
HN3 HN3 Cl
Cl

O
O

R
R
OK
HO C N H , Cl OK

HN2
HN OH
HCl

O O NH
O
HO
OH
R R R R
HCl
OK OH
NH
NH
HN NH2 HN NH2 HN HN

KCl
H2O O
O O O

Dérivés substitués de l’hydantoine ou hydantoines

On appelle hydantoïnes les dérivés substitués de l'hydantoïne. Ces composés ont des
propriétés relativement similaires à celles des imidazolidines, les dérivés saturés des
imidazoles. Elles sont utilisées en pharmacie comme antiépileptiques. On peut notamment
citer parmi les composés pharmaceutiques de type hydantoïne :

 la phénytoïne ;
 l'éthotoïne ;
 la méphénytoïne
 la fosphénytoïne

1/-Phénytoïne

La phénytoïne est une molécule faisant partie du groupe des hydantoïnes, utilisée en
pharmacie principalement comme antiépileptique.

La phénytoïne fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de

la santé (liste mise à jour en avril 2013).

Synthétisée pour la première fois par BILTZ en 1908.

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En 1938 : activité anticonvulsivante ; premier antiépileptique non sédatif à être utilisé en

thérapie.

Nom IUPAC : 5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione

DCI : Phénytoïne

Indications

Agissant comme bloqueur des canaux sodiques, elle est efficace dans les crises d'épilepsie
généralisées tonico-cloniques ou partielles. C’est l'un des antiépileptiques les plus prescrits,
Elle est prise par voie buccale en traitement continu et est administrée par voie injectable sous
la forme de phénytoïne ou fosphénytoine (phosphate de phénytoïne) soluble dans l’eau.

Fosphénytoine

Elle fait aussi partie des antiarythmiques de classe 1b aux côtés notamment de la lidocaïne et
est, de façon moins connue, le médicament de choix de l'intoxication aux digitaliques type
digoxine.

Effets secondaires

Elle est responsable de beaucoup d'effets indésirables tels hypertrophie gingivale très
fréquente (20% des cas), anémie, neutropénie, thrombopénie, vomissements, nausées,
vertiges, troubles visuels, ictères cholestatiques, hyperglycémie etc.

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Les éruptions cutanées sont assez fréquentes (jusqu'à 6 % des cas). Elles sont peu graves mais
il existe des cas exceptionnels de syndrome de Stevens-Johnson, avec un pronostic vital

2/- Éthotoïne

3/- Méphénytoine

La méphénytoïne (commercialisée sous le nom de mésantoïne par Novartis) est une

hydantoïne, utilisée comme anticonvulsivant (antiépileptique). Il a été introduit environ 10 ans
après la phénytoïne, à la fin des années 40. Le métabolite important de la méphénytoïne est le
nirvanol (5-éthyl-5-phénylhydantoïne), qui a été la première hydantoïne (brièvement utilisée
comme hypnotique). Cependant, le nirvanol est assez toxique et la méphénytoïne n'a été
envisagée qu'après l'échec d'autres anticonvulsivants moins toxiques. Il peut provoquer une
dyscrasie sanguine potentiellement mortelle chez 1% des patients. La méphénytoïne n'est plus
disponible aux États-Unis ou au Royaume-Uni. Il est encore largement étudié en raison de son
intéressant polymorphisme d'hydroxylation.

Relation structure activité

 Un substituant 5-Phényle ou d’une autre nature aromatique semble essentiel pour

conférer à la molécule une activité antiépileptique.

 Des substituants alkyles en position 5 présentent un effet sédatif qu’est absent dans la
phénytoïne

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Propriétés des hydantoines

 Considérés comme antiépileptiques spécifiques

 Dissociation de l’effet hypnotique (pratiquement annulé aux doses thérapeutiques)

Dérivés des hydantoines :

O

NH 2
1
3 NH
5
4

Hydantoîne
O O

O 2 H2C 2
1 1
3 NH 3 NH
5 5
4 4

O O
Succinimide
Oxazolidine-dione

Le remplacement du groupe N-H en position 1 du cycle hydantoïne par un atome d'oxygène

donne le système oxazolidine-2,4-dione. Le système oxazolidinedione a une activité anti-
absence, bien que ces composés soient substitués par des alkyles petits.

L’analogie entre l’hydantoine, le succinimide et l’oxazolidine-dione est en relation avec leurs

structures. Cette similitude est en accord avec la Loi de GRIMM dite encore « Loi de
déplacement des Hydrures ».

Oxazolidine-diones
O

O 2
1
3N R3
R1 5
4

R2
O

Structure générale des oxazolidine-diones

L'oxazolidine-dione est un composé chimique hétérocyclique qui forme la structure centrale

d'une variété de médicaments anticonvulsivants, notamment:

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Triméthadione : Chef de fil

A été le premier médicament introduit spécifiquement pour traiter les crises d'absence. Il
est important en tant que structure prototype pour les composés anti-absence. Les toxicités
dermatologiques et hématologiques limitent son utilisation clinique. Le médicament est
métabolisé par N-déméthylation en diméthadione, un métabolite actif. La diméthadione est un
inhibiteur calcique des canaux T. La diméthadione est soluble dans l'eau et moins lipophile et
est donc excrétée sous forme inchangée.

3,5,5-triméthyloxazolidine-2,4-dione
Et :

Diméthadione Ethadione Paraméthadione

Relation Structure activité

 Les substituants alkyles sur C5 jouent un rôle important dans le caractère sélectif des
oxazolidine-diones comme traitement des crises à type d’absence. Ceci est aussi vrai
avec les succinimides.

 Les oxazolidine-2,4-diones à substitution aryle ont montré une activité contre les
crises tonico-cloniques généralisées. Les toxicités dermatologiques et hématologiques
associées au groupe peuvent être le problème.

Indication du triméthadione

Utilisé uniquement dans le traitement des crises épiléptiques, exclusivement chez les patients
répondant mal aux autres médicaments, toxicité potentiellement élevée.

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Mécanisme générale de synthèse des oxazolidine-diones

R1 O R1 O
R4-OH

R2 R2 O

OH OH OR4 R4OH
OH
H 2N NH2

O O
R1
R1 O R2
R4 X R3
R2 NH N
R2
O R1
OH NH O
NH3 HX
O O
O
H 2N

Succinimides:

Les succinimides sont des imides cycliques à cinq sommets. Le plus simple élément
de cette famille est le succinimide, de formule brute C4H5NO2.

Les succinimides (CH2 remplace NH de l’hydantoine) ont une activité contre les crises
tonico-cloniques généralisées, l'absence de crises partielles et les crises partielles complexes.
Trois sont maintenant en usage clinique.
Ethosuccimide- Phénsuccimide- Mésuccimide
O

H2C 2
1
3 NH
5
4

O
Succinimide
O

O
C 2
1
3 NH O N
5 2 N 2 3
4 3 O
CH 1 4
1
4 C 5
5
O O

Ethosuximide Phensuximide Mesuximide

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Ethosuccimide : Chef de fil des succinimides

O

C 2
1
3 NH
5
4

Ethosuximide

Nom de l’IUPAC : (R,S)-3-éthyl-3-méthylpyrrolidine-2,5-dione

Propriétés physico chimiques: se présente sous forme d’une poudre ou masse cireuse
blanche, très soluble dans l’éthanol, l’éther et le dicholorométhane et faiblement soluble dans
l’eau.

Relation structure activité de la famille des succinimides:

L’activité est portée par les substituants alkyles.

Identification:

 Réactions colorées:

 Le traitement de l’éthosuximide en solution méthanolique par un mélange de

chlorure de cobalt et de chlorure de calcium en présence d’hydroxyde de sodium
forme un complexe de coloration pourpre avec le cobalt.

 En présence d’acide sulfurique et de résorcinol, l’éthosuximide développe une

coloration brune après traitement avec une solution ammoniacale concentrée. Après
dilution dans l’eau, apparaît une fluorescence verte liée à la formation d’un composé
tricyclique dérivé du xanthène.

HO
HO OH
H3C
H3C CH3 CH3
O
H 2O O
résorcinol
H2SO 4
O O
O N NH 4OH
O O
H CH3 CH3

HO
fluorescence verte

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Mécanisme générale de synthèse des succinimides:

O R2 OH R2
R1 H
R1

HO
O HO
R3 NH2 O
NH
H2 O
HO R3
HO
O O
O R2 R3
R1 H R3
N
N
HN
O HO
R3 O
HO R1 H 2O R1
HO R2
R2

- Ethosuccimide (R1= Me, R2= Et, R3= H)

- Phensuccimide (R1= Ph, R2= H, R3= Me)
- Mésuccimide (R1= Ph, R2= Me, R3= Me)

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