ANEMIES HEMOLYTIQUES AUTO-IMMUNES (AHAI)

Pr Koffi N’GUESSAN
Service d’Immunologie-Allergologie et Hématologie du CHU de Cocody
Niveau M1 (Immunologie clinique)

INTRODUCTION
Les AHAI représentent un groupe de maladies qui se caractérisent par une hyperhémolyse
(raccourcissement de la durée de vie des globules rouges<120jours) par fixation d'auto-anticorps
dirigés contre un antigène (Ag) de la surface des GR entraînant leur destruction dépassant les capacités
de régénération médullaire.
Il s’agit d’affections rares dont la prévalence est estimée à moins de 5 à 20 / 100 000 habitants avec
une incidence annuelle de 1 à 3 cas / 100 000 habitants, qui peuvent survenir à tout âge avec une discrète
prédominance féminine.

Cette leçon présente un triple intérêt :

1- Diagnostic : Les anémies hémolytiques auto-immune sont un groupe d'anémies hémolytiques
particulier qui posent un problème diagnostique du fait de leur expression clinique variable,
dont le diagnostic est essentiellement biologique
2- Thérapeutique : La pierre angulaire du traitement est la corticothérapie prolongée qui expose
à de nombreux effets secondaires
3- Pronostic : Elles peuvent décompenser rapidement de façon imprévisible mettant en jeu le
pronostic vital

Au terme de ce cours, l’étudiant doit être capable d’atteindre les objectifs suivants :
1. Expliquer la physiopathologie des anémies auto-immunes
2. Confirmer le diagnostic d’AHAI par des tests appropriés
3. Rechercher une maladie sous-jacente
4. Guider les indications thérapeutiques

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I. GENERALITES
1. Rappel
L'anémie est la diminution du taux de l'hémoglobine au-dessous des valeurs de référence à
l'hémogramme. Le taux d'hémoglobine normale varie en fonction du sexe (chez l'adulte) et de l'âge. On
distingue deux grands types d'anémies : les anémies centrales et les anémies périphériques :
- Les anémies centrales (ou anémies par défaut de production)
Elles témoignent d'une atteinte de production :
● Soit par atteinte de la cellule hématopoïétique
● Soit par une atteinte de l’environnement médullaire.
- Les anémies périphériques
Dans ces cas, la production médullaire est normale, voire augmentée. Il en existe deux types :
● Les pertes sanguines aigues et abondantes (hémorragies aiguës)
● Les anémies hémolytiques : destruction trop précoce et excessive des hématies. Elles peuvent
être due à :
✓ Une cause corpusculaire ; la destruction de l'hématie résultant d’une anomalie
intrinsèque du GR qui le rend plus fragile : GR pathologiques
○ Anomalies de la membrane de l'hématie
○ Anomalies du système enzymatique de l'hématie
○ Anomalies de l'hémoglobine
✓ Une cause extra-corpusculaire ; la destruction de l’hématie résultant d’une agression
du GR par un agent extérieur : GR normaux détruits par un agent extérieur. Ces
anémies hémolytiques d’origine extra corpusculaire acquises sont :
o Soit immunologiques : Auto immunes, Immunoallergiques, Allo immunes
o Soit non immunologiques : toxiques, mécaniques, infectieuses…
Parmi ces AH acquises d’origine extra corpusculaire, les AH auto immunes sont les plus fréquentes.

2. Définition
Les anémies hémolytiques auto immunes représentent des pathologies modèles de l’auto-immunité.
Elles sont définies par une anémie associée à la présence d’Auto-Ac dirigés contre un Ag de la surface
des GR : l’auto-anticorps est une immunoglobuline de type IgG (le plus souvent) et IgM. Les GR
recouverts d’Ac sont « sensibilisés » et seront détruits, soit :
- Par phagocytose dans les tissus (hémolyse intratissulaire), dans le système réticulo-
endothélial (hépatique et splénique surtout)
- Par lyse en présence de complément dans la circulation sanguine (hémolyse intravasculaire)

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 3. Classification
Les AHAI se classent selon 2 critères : l’optimum thermique d’action de l’auto-Ac et l’origine (cause)
❖ Selon l’optimum thermique d’action de l’Ac : On distingue

• les AHAI à Auto Ac chauds (Les anticorps exercent leur activité hémolytique maximale à des
températures proches de 37°C).
Les anticorps sont :
- De nature IgG (rarement IgA et IgM)
- Se fixent sur le GR à 37°C
- Non agglutinants, ne fixent généralement pas le complément
- De spécificité anti Rhésus.
Les AHAI à anticorps chauds, représentent 60 % à 80 % de l’ensemble des AHAI.

• Les AHAI à Auto Ac froids (Les anticorps exercent leur activité hémolytique à des températures
<37°C et leur optimum de fixation sur le GR à +4°C).
Les auto Ac froids sont :
- Agglutinants et appelés agglutinines froides.
- De nature IgM
- Agglutinant, s’éluant (détachant) facilement de la surface des GR et fixent le complément
- Ciblent principalement l’antigène I à la surface des hématies du système I/i.

• Les AHAI dites biphasiques

Les anticorps sont :
- Agglutinants à froid (se fixent sur le GR à des températures inférieures à 37°C)
- Et hémolysant à chaud (activant le complément à 37°C).
- Des IgG biphasiques, et appelée hémolysine biphasique de Donath Landsteïner
- De spécificité anti P.
La distinction entre les AHAI à autoanticorps « chauds » ou « froids » est un élément essentiel de
la démarche diagnostique qui conditionne la prise en charge thérapeutique.
❖ Selon l’origine : On distingue

• AHAI primitives (ou « idiopathiques »), de cause inconnue

• AHAI secondaires selon qu’elles sont associées ou non à une maladie sous-jacente.
Ces formes secondaires représentent environ 50 % de l’ensemble des AHAI à anticorps « chauds ».

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II. PHYSIOPATHOLOGIE
1. Mécanismes de l’hémolyse
Les mécanismes qui entraînent au cours des AHAI, la destruction prématurée des hématies sensibilisées
sont relativement bien établis :
Ils impliquent :
- la phagocytose des GR recouverts d’Auto Ac par les macrophages via l’adhérence immune
de ces autoanticorps de type IgG aux récepteurs du Fc des IgG présents sur les cellules macrophagiques.
- et/ou l’activation de la voie classique du Complément (C) par le complexe
anticorps/antigène entraînant la lyse du GR.

• Dans les AHAI à Auto Ac chauds, la destruction cellulaire passe obligatoirement par la médiation :
- Soit de l’activation du Complément
- Soit de l’adhérence immune aux récepteurs Fc des cellules phagocytaires,
- Soit par les deux mécanismes combinés.

• Les AHAI à Auto Ac froids, le plus souvent associées à un anticorps de type IgM, l’hémolyse de type
intra vasculaire est médiée :
- Par l’activation du Complément.

2. Rupture de la tolérance et production d’autoanticorps

En revanche, les mécanismes qui concourent à la rupture de tolérance et à la production d’autoanticorps
contre les propres antigènes des groupes sanguins du soi restent en grande partie méconnus. Chez
l’homme, parmi les mécanismes pouvant favoriser l’émergence d’une AHAI, on suggère :
- Un défaut d’apoptose des lymphocytes T autoréactifs
- Des facteurs génétiques non clairement identifiés et/ou des anomalies intrinsèques des
lymphocytes B
- Des infections virales, via plusieurs mécanismes possibles :
o Activation polyclonale B, mimétisme moléculaire
o Changement de conformation de certains épitopes.
o Présentation des motifs antigéniques (I, i, P) communs aux hématies et induire un
mécanisme de mimétisme moléculaire.
- Développement d’un clone tumoral B

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III DIAGNOSTIC
1. Positif
Devant la suspicion d’une AHAI, ces questions doivent être posées :
1. Existe-il une hémolyse ?
2. L’hémolyse est-elle d’origine immunologique ?
3. Si oui, quel est son type ?
4. Existe-t-il une maladie associée ?
Au plan clinique
Les manifestations cliniques révélatrices des AHAI ne sont pas spécifiques.
Elles associent à des degrés variables :
- Un syndrome anémique
- Et des signes d’hémolyse extravasculaire à type de subictère conjonctival, voire d’ictère
généralisé avec urines foncées.
- Lorsque l’hémolyse est particulièrement intense et le début brutal, des signes d’hémolyse
intravasculaire (fièvre, lombalgies, urines « rouge porto » ± insuffisance rénale) peuvent être
associés et faire parfois errer le diagnostic.
- En dehors de toute maladie associée, une splénomégalie modérée liée à l’hémolyse
extravasculaire est observée dans 30 % à 50 % des cas.
Parfois il peut s’agir de :
- Formes cliniquement muettes, de découverte le plus souvent biologique :
▪ Une anémie (<12g/dl chez la femme et <13g/dl chez l’homme), le plus souvent macrocytaire.
▪ Signes biologiques d’hémolyse :
o Hyper-réticulocytose (souvent > 120. 109/L)
o Élévation de la bilirubinémie non conjuguée
o Effondrement de l’haptoglobinémie
o Augmentation du taux de LDH (lactate deshydrogenase).
▪ Difficulté de groupage érythrocytaire (circonstance de découverte classique)
- Formes révélées par une complication :
▪ Crise hémolytique aiguë, reflet d'une déglobulisation massive où le tableau associe :
o Douleurs abdominales et 'coup de barre' lombaire
o Urines 'rouge porto'
o Asthénie intense
o Pâleur intense avec polypnée et tachycardie
o Fièvre élevée

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Au plan biologique
- Les signes hématologiques : signes de de régénération
▪ L’anémie d’intensité variable dont les caractéristiques sont les suivantes :
o Normochrome, normocytaire ou macrocytaire (du fait de la réticulocytose).
o Régénérative (réticulocytes > 120. 109/L)
▪ Frottis sanguin
o Il est possible d'observer des sphérocytes dans 1/3 des cas (voire 100% des GR)
▪ NB : parfois, on peut observer une auto-agglutination spontanée dès le prélèvement
- Les signes de destruction (affirmation de l'anémie hémolytique)
▪ Bilirubine libre augmentée, dans 80 % des cas ;
▪ LDH augmentées, dans 80 % des cas
▪ Haptoglobine diminuée (sa remontée est un excellent marqueur de l'arrêt de l'hémolyse).
o Hémolyse intratissulaire : Haptoglobine très basse (0.1 – 0.5 g/L) [N= 0.7 – 2.5 g/L]
o Hémolyse intravasculaire : souvent < 0.03 g/L (= indosable)
- Test immunologiques :
La mise en évidence des auto-anticorps fixés sur les globules rouges est faite par 3 procédés :
1. Le test direct à l’anti-globuline (TDA)
2. L’élution des anticorps fixés sur les hématies.
3. L’étude du sérum
1. Test direct à l’anti-globuline (Test de Coombs direct)
Examen clé de diagnostic (la positivité affirme la nature auto-immune de l’hémolyse dans 95% des cas)
Le test de Coombs direct ou test à l’antiglobuline consiste à rechercher la présence d’anticorps
directement fixés sur les hématies. Ce test est classiquement effectué à 4 °C et à 37 °C. Son principe
consiste en la mise en présence d’hématies lavées des protéines plasmatiques et d’un sérum
d’antiglobulines humaines “polyvalentes” (anti-IgG, anti-C3, souvent anti-IgA). En cas de positivité
du test de Coombs direct, il faut alors déterminer la spécificité de l’immunoglobuline fixée sur les
hématies, grâce à une antiglobuline monospécifique (anti-IgG), (anti-C3). Le test direct à
l’antiglobuline précise ainsi la classe de l’anticorps responsable et sa nature chaude ou froide et
la présence ou non de complément à la surface des GR « sensibilisés ».
• Dans les AHAI à auto-anticorps « chauds »
- Le test de Coombs direct est positif de type IgG ou IgG + complément.
- La spécificité antigénique est essentiellement anti Rhésus (quelquefois anti Lewis, S)
• Dans les AHAI à auto-anticorps « froids »
- Le test de Coombs direct est positif de type complément (C3d) isolé.
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Toutefois le TDA peut être faussement négatif dans d’authentiques AHAI (~ 5 % des cas d’AHAI) :
o Lorsque les autoanticorps sont présents en quantité trop faible (< 150-200 par GR) ;
o Lorsque l’affinité de l’autoanticorps est faible et que celui-ci est éliminé lors du lavage
des GR ;
o En raison d’un problème et/ou d’une erreur technique : lavage insuffisant des GR, test
réalisé sur un échantillon de sang non fraîchement prélevé (peut induire surtout une
fixation isolée de C3) ;
o Lorsqu’il s’agit d’un anticorps de type IgA, ce qui est le cas dans environ 2 % à 3 % des
AHAI. Afin de ne pas méconnaître cette dernière situation, un TDA avec une
antiglobuline anti-IgA doit être systématiquement demandé lorsque le test est négatif en
IgG et C3
Le diagnostic d’AHAI à TDA négatif stricto sensu ne peut donc être retenu qu’après avoir exclu les
autres causes d’anémies hémolytiques constitutionnelles ou acquises pouvant se révéler à l’âge adulte
et doit être remis en question en l’absence de réponse à une corticothérapie « d’épreuve ».
2. Elution :
Le test d’élution permet de confirmer la présence d’une Ig fixée sur les GR et d’en étudier la nature et
la spécificité. L’élution des auto-anticorps fixés sur l’Ag érythrocytaire de la surface érythrocytaire se
fait à la (chaleur (par exemple en cas d’anticorps « froids »), éther, modification de pH...) et permet de
caractériser l’auto-anticorps vis-à-vis d’un panel d’hématies de phénotypes connus. En pratique, l'éluat
est mis en présence des hématies du patient, et de 2 panels d'hématies-tests : le panel Rhésus est mis à
37°C, le panel ABO/Ii à 4°C.
3. Etude du sérum :
L’étude du sérum est surtout utile pour déceler la présence d’anticorps de faible affinité ou s’étant
spontanément élués dans les conditions techniques de l’examen.
L’étude se fait par le test de Coombs indirect : test d’agglutination qui permet l'étude des anticorps à
l'état libre dans le sérum du malade vis-à-vis d’un panel de GR de phénotype connu. Les techniques
utilisées sont les même que celles pratiquées sur l’éluat.

L’ensemble de ces tests permet la classification de quatre principaux types d'AHAI :

- AHAI à IgG pure
- AHAI mixte : IgG + complément
- AHAI à complément pur
- Agglutinines froides, donnant un Coombs direct type complément pur (IgM libre dans le sérum).

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 4. Formes clinico-biologiques
Formes à auto-anticorps chauds : la plus fréquente +++ (80% des AHAI)
* Tableau d’hémolyse intratissulaire : début progressif avec syndrome anémique, ictère, splénomégalie.
* NFS : anémie normochrome normocytaire ou macrocytaire régénérative, GB normaux ou élevés,
Plaquettes normales ou élevées
* Bilirubine libre augmentée, LDH augmentée, Haptoglobine effondrée
* Test de Coombs direct positif type IgG, IgG + C, rarement C seul
Formes à auto anticorps froids :
* Tableau d’hémolyse intravasculaire aigue : début aigu, pâleur, lombalgies, urines rouges porto …
* Autres manifestations déclenchées par le froid : acrocyanose, syndrome de Raynaud, ischémie
cutanée …
* NFS : Anémie normochrome normocytaire ou macrocytaire régénérative, hyperleucocytose et
thrombocytose secondaires à la régénération médullaire.
* Hémoglobinurie, hémoglobinémie, haptoglobine effondrée
* Test de Coombs direct positif type C
Forme d’AHAI à TCD négatif : 5 % des cas
Tableau authentique d’AHAI mais TCD (-) car la densité d’IgG est faible ou auto-Ac type IgA non
détecté par la technique standard de TCD.

5. Différentiel
Anémies hémolytiques à TDA POSITIF mais non auto-immunes :
Les deux principaux diagnostics différentiels en cas d’anémie hémolytique avec TDA franchement
positif sont :
• L’anémie hémolytique induite par un médicament (AH immuno-allergiques)
La formation d’anticorps anti-médicament est provoquée par la prise continue ou discontinue d’un
médicament au cours d’une phase de sensibilisation. Dans un second temps, une nouvelle exposition
au médicament provoque l’accident hémolytique.
• L’accident transfusionnel par allo-immunisation, si le patient a été récemment transfusé,

Anémies hémolytiques à TDA NEGATIF :

En cas de TDA négatif, le diagnostic d’AHAI ne peut être retenu qu’après avoir éliminé les autres
causes d’anémie hémolytique
• Anémie hémolytique d’origine corpusculaire (Maladies constitutionnelles du GR)
✓ Anomalies de la membrane de l'hématie (sphérocytoses, elliptocytoses…)
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 ✓ Anomalies du système enzymatique de l'hématie (déficit en G6PD, en PK),
✓ Anomalies de l'hémoglobine (drépanocytose, thalassémies)
• Anémies hémolytiques d’origine extra-corpusculaire (acquises)
✓ Toxiques (médicaments (sulfamides…) ou autres agents oxydants, plomb,
venins, certains champignons)
✓ Mécaniques (prothèses cardiaques, microangiopathies thrombotiques, purpura
thrombocytopénique thrombotique, syndrome hémolytique et urémique du jeune
enfant, …).
✓ Infectieuses (paludisme, babésiose, Clostridium perfringens, diverses
septicémies)
✓ Hémoglobinurie nocturne paroxystique.

6. Etiologique
AHAI à auto-anticorps chauds : la plus fréquente +++ 80% du total des AHAI :
*Secondaire à :
- Maladie de système : lupus, polyarthrite rhumatoïde…
- Syndromes lymphoprolifératifs : LLC, lymphome non hodgkinien, lymphome hodgkinien…
- Tumeur : ovaire, thymome, rein…
- Médicaments : Le prototype (alpha méthyl dopa) (Aldomet)
- Déficit immunitaire surtout chez l’enfant
Des examens complémentaires sont à réaliser lors du diagnostic d’anémie hémolytique auto-immune à
anticorps « chauds » de l’adulte à la recherche d’une maladie associée :
- Anticorps antinoyaux ± anti-ADN natifs
- Anticorps anticardiolipides et recherche d’un anticoagulant circulant de type lupique
- Électrophorèse + immunoélectrophorèse (ou immunofixation) des protéines sériques
- Phénotypage des lymphocytes circulants (si hyperlymphocytose)
- Scanner thoraco-abdomino-pelvien (sauf si LES ou SAPL authentifié), ostéomédullaire non
systématique, recommandée uniquement en cas d’hypogammaglobulinémie et/ou en présence
d’une Ig monoclonale et/ou d’adénopathies profondes au scanner surtout si antécédents de
thrombose veineuse et/ou artérielle et/ou de fausses couches précoces répétées (≥ 3)

*Idiopathique : 50 % des cas

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AHAI à auto anticorps froids :
* Aigues post infectieuses : virale (EBV, CMV, hépatite…), Mycoplasme pneumonia, chez l’enfant+++
* Chroniques : Maladie chronique des agglutinines froides (MCAF) : secondaire à une maladie de
Waldenström ou autre syndrome lymphoprolifératif ou idiopathique.

Chez l’enfant, on évoque :

* Origine infectieuse, à Ac chauds ou froids = 15 % des AHAI,
* Avec signes d’auto immunité = 30 % des AHAI,
* Isolée = 55 % des AHAI.

Chez l’adulte :
* Secondaire = 50 % des AHAI,
* Idiopathique = 50 % des AHAI : La découverte d’une AHAI peut précéder de plusieurs mois ou
années le diagnostic d’une hémopathie ou d’une tumeur solide, et une surveillance prolongée est
nécessaire.

IV TRAITEMENT
1. Buts
Faire régresser le mécanisme immunologique de l'anémie hémolytique auto-immune.
2. Moyens
Les moyens sont basés sur :
- Les transfusions de concentrés érythrocytaires
- Les échanges plasmatiques (plasmaphérèse) quand ils sont indiqués.
- La corticothérapie
- L'utilisation d'autres immunosuppresseurs
- Et enfin la splénectomie.
- Le danazol et l'immunoglobulinothérapie sont des appoints intéressants
3. Indications
L’attitude thérapeutique doit être envisagée différemment selon :
- Le contexte clinique (AHAI isolée, associée à un syndrome lymphoprolifératif, à une maladie
systémique ou à un médicament)
- Et les caractéristiques de l’anticorps (auto-anticorps réagissant à chaud, agglutinines froides)

Le traitement de la maladie associée n’entraine pas obligatoirement la disparition de l’AHAI.

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AHAI à anticorps chauds.
- Traitement symptomatique :
✓ Transfusions si Hb basse et mal tolérée (concentrés érythrocytaires) (cas extrêmes)
✓ Oxygénothérapie.
- Traitement de la maladie causale.
- Traitement de fond :
✓ Corticothérapie 1-2 mg/kg/j pendant au moins 4 semaines.
Dès la « rémission », diminuer progressivement la corticothérapie sur plusieurs mois, voire années. Un
traitement substitutif par des folates (vitamine B9) doit être systématiquement associé. Si inefficacité
ou rechute, on peut envisager successivement :
✓ Immunosuppresseurs (azathioprine : 2 mg/kg/j, cyclophosphamide : 1,5 mg/kg/j,
ciclosporine, mycophénolate mofetil cyclophosphamide, ciclosporine), Ig IV
✓ Ac monoclonaux (anti CD20 (rituximab) (375 mg/m2, 4 doses à 1 semaine
d’intervalle) dans les AHAI dans les formes réfractaires.
✓ Le danazol à la dose de 600 mg/j peut permettre de diminuer la posologie de la
corticothérapie et éventuellement en favoriser le sevrage en cas de
corticodépendance.
✓ Splénectomie.
La splénectomie doit être précédée dans les 15 jours par une vaccination anti-
pneumococcique et anti-Haemophilus et doit être suivie d’une pénicillothérapie
prophylactique.
Maladie des agglutinines froides.
- Pas de traitement spécifique.
- Limiter l’exposition au froid.
- Si anémie mal tolérée : transfuser des CG réchauffés à 37°C.
- Corticothérapie, splénectomie : peu efficaces.
- Anti CD20 (Rituximab) discuté cas par cas : efficace dans 50 % des cas (rechutes fréquentes)
- Traitement étiologique
L'abstention thérapeutique est la règle avec prescription préventive d'acide folique et le conseil de
séjour en région chaude pendant l'hiver.
Les transfusions doivent être limitées au maximum, c’est à dire aux anémies hémolytiques
particulièrement sévères où mal tolérées. En effet, leur efficacité est limitée par le mécanisme même
de l'anémie, et le développement d'anticorps irréguliers peut compromettre les transfusions ultérieures.
Les échanges plasmatiques sont réservés aux hémolyses très sévères

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 4. Surveillance
La surveillance reprend les éléments du diagnostic positif clinique et biologique. Le dosage de
l'haptoglobine est utile dans cette surveillance, une augmentation est équivalant à l'arrêt du processus
hémolytique.
Les critères de rémission complète sont :
- Hémoglobine > 12 g/dL (H) et > 11 g/dL (F),
- Sans signes d’hémolyse, càd bilirubine, LDH et haptoglobine sont normales sans traitement ;
Les critères de rémission partielle :
- Hémoglobine > 10 g/dL ou Hb augmentée de >= 2g/dL par rapport à celle de départ.

CONCLUSION
L’AHAI est un événement rare, mais dont le pronostic reste relativement mauvais. Le diagnostic
d’AHAI repose sur une interprétation simple mais rigoureuse du TDA et des autres explorations
biologiques. Un certain nombre d’examens complémentaires sont également nécessaires afin de ne pas
méconnaître une maladie associée. La pierre angulaire du traitement est la corticothérapie prolongée,
qui expose cependant à de nombreux effets secondaires d’où l’intérêt du rituximab, dont l’efficacité
semble particulièrement prometteuse.

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