Universidad Anhuac del Norte Facultad de Ciencias de la Salud Inmunologa Dra.

Mara Rosala Lira Trabajo final Inmunologa del Cncer Vernica Gutirrez Mathieu Ricardo Martnez Martnez Edgar Snchez Casso Lopez Miguel ngel Vives Trevio 13 de abril del 2011.

Inmunologa del Cncer El cncer se puede definir como la prdida de la homeostasis celular debido a una alteracin estable y heredable en el material gentico de las clulas. La clula en estado de equilibrio es capaz de mantener estables sus caractersticas morfolgicas y fisiolgicas gracias a diversos mecanismos de regulacin, es decir, los responsables de la homeostasis celular. Cuando alguno de estos mecanismos de control falla, se altera la actividad genmica y por consiguiente, la homeostasis. Los cambios que se generan en las clulas cancerosas aparecen cuando ocurren alteraciones en los genes que no son corregidas por los mecanismos de reparacin del material gentico y stos dejan de funcionar o actan anormalmente produciendo cantidades excesivas de protenas funcionales o protenas sin actividad fisiolgica. Este funcionamiento incorrecto es caracterstico de las clulas cancerosas y es la base de las alteraciones que sufren las clulas afectadas. Las clulas cancerosas pueden presentar cambios de todo tipo y de magnitud variable. En general se presentan cambios en la forma, el tamao, la apariencia, alteraciones en la distribucin de la cromatina como condensacin, alteraciones en la forma y el nmero de cromosomas como poliploidas, aneuploidas y cromosomas aberrantes. Otra modificacin importante es la prdida del fenmeno de inhibicin por contacto, mecanismo por el cual se detiene la divisin celular cuando las clulas normales hacen contacto con otras clulas. Actualmente se utilizan los trminos cncer, tumor y neoplasia como sinnimos, sin embargo presentan algunas diferencias. Las neoplasias pueden ser benignas o malignas; las neoplasias benignas se caracterizan por un grado de proliferacin limitada, permanecen localizadas en un sitio de aparicin y se rodean por una cpsula de tejido fibroso, mientras que las neoplasias malignas, que usualmente de denominan cncer, muestran un alto grado de crecimiento, no estn encapsuladas y pueden invadir otras partes del tejido e incluso otros tejidos. Cabe mencionar que las neoplasias no siempre se presentan como tumores slidos, algunas son diseminadas o sistmicas como las leucemias. El trmino metstasis se refiere a la prdida de los mecanismos de regulacin por parte de la clula cancerosa, lo que ocasiona proliferacin de clonas anormales, las cuales se reproducen y forman un tumor. Las clulas del tumor se infiltran en el tejido adyacente y desplazan a las clulas normales. Algunas clulas tumorales pueden desprenderse del tumor y llegar a la circulacin sangunea y/o linftica, vas por las que llegan a otros rganos y tejidos para producir tumores secundarios. Cuando el tejido tumoral se ha extendido demasiado, los rganos afectados sufren graves alteraciones y ya no son funcionales. Se altera la fisiologa del organismo y gran parte de la energa metablica se utiliza para sostener el crecimiento desproporcionado del tumor; es por esta razn que los pacientes adelgazan de manera acelerada. Otro mecanismo relacionado con la prdida de peso es la produccin de los factores de necrosis tumoral y (TNF- y TNF-) por las clulas linfoides. El TNF- es un potente movilizador de lpidos y un efcieinte inductor de caquexia, por lo que tambin se le conoce como caquectina. Mecanismos moleculares del Cncer Las clulas cancerosas se caracterizan por proliferar aceleradamente haciendo caso omiso de las seales reguladoras y esto se debe a una acumulacin de mutaciones que afectan a las clulas somticas durante la vida de un organismo. Se requieren varios pasos para transformar una clula normal en una clula cancerosa y la mayora de ellos incluyen mutaciones genticas. El cncer comienza cuando una clula acumula mutaciones en varios genes diferentes que favorecen el crecimiento celular debido a factores que se mencionan ms adelnate. Hay 3 categoras de genes

relacionados con el cncer: A) Proto-oncogenes y oncogenes, B) Genes supresores de tumores o anti-oncogenes y C) Genes de control o revisin (Check-point genes) que supervisan la calidad del DNA en diferentes etapas del ciclo celular y modulan la apoptosis. Los proto-oncogenes son genes normales que codifican para protenas que estimulan la actividad del ciclo celular mediante factores de crecimiento, receptores para los factores y protenas transductoras de seales. Su actividad normalmente est regulada por la accin de anti-oncogenes o genes supresores de tumores. Cuando estos anti-oncogenes son inactivados por ruptura o por mutacin, los oncogenes se sobre activan y producen un exceso o formas hiperactivas de protenas estimuladoras del crecimiento por medio del cual las clulas normales se transforman en clulas cancerosas. La seal para el crecimiento de una clula usualmente comienza cuando otra clula secreta un factor de crecimiento como SGF (stimulating qrowth factor) o TGF (transforming growth factor alpha); sin embargo una cantidad excesiva estimula el crecimiento no regulado de las clulas. Los genes supresores pueden codificar para cualquier protena que detenga el crecimiento, sin embargo si se inactivan ocurre un crecimiento inapropiado; un ejemplo es el factor beta del crecimiento transformante (TGF-) que frena el crecimiento de clulas normales, no obstante en el cncer de colon las clulas no responden a esta seal por tener inactivado el gen para el receptor TGF-R. Por ltimo, les genes de revisin impiden que las clulas defectuosas continen en el ciclo celular, al modular la apoptosis, y su mutacin favorece la replicacin de las clulas anormales. Todas las fases del ciclo celular estn reguladas por ciclinas (C) y por cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), stas ltimas se enlazan a las ciclinas para formar complejos ciclina-CDK activos, los cuales llevan a la clula a ciertas fases del ciclo llamadas puntos de revisin o check points donde se fosforilan protenas con funciones esenciales para pasar a la siguiente fase. Si se detectan defectos los sustratos no se fosforilan y se detiene el ciclo. Sin estos mecanismos en perfecto estado aumenta la probabilidad de que un gen daado persista en la progenie celular como una mutacin permanente. Una de las protenas de revisin ms importante es la p53 que normalmente evita la replicacin del DNA daado y favorece la apoptosis. Las mutaciones en el gen p53 generan protenas anormales y no se evita la replicacin. Etiologa: factores cancergenos Debido a que no se conoce la causa precisa del cncer, se consideran los siguientes factores de riesgo para padecer la enfermedad. Estos factores pueden ser de naturaleza qumica, fsica o biolgica, adems de las mutaciones espontneas que ocurren al azar. La probabilidad de mutacin calculada por McFarland Burnet es de 1 mutacin por cada 10,000 replicaciones y hay que considerar que la mayora de ellas se corrigen oportunamente. Los factores fisicoqumicos son numerosos, por ejemplo las radiaciones ionizantes provocan la ruptura del DNA o alteran su estructura, y existen frmacos y sustancias que reaccionan qumicamente con el DNA y provocan su ruptura. Estos factores pueden ocasionar mutaciones puntuales o afectar varios sitios simultneamente. Cuando el dao es muy grave o extenso, los mecanismos de reparacin celulares no son suficientes y la clula se transforma en cancerosa. Entre los factores biolgicos se encuentran los virus oncognicos, los cuales provocan cambios cancerosos en las clulas infectadas debido a que portan oncogenes que se expresan cuando el virus se replica dentro de la clula husped. Los oncogenes son promotores del crecimiento celular y cuando se encuentran desregulados, tienen una accin que predomina sobre la actividad del resto de los genes celulares. Otro factor biolgico son los virus que no poseen oncogenes pero participan en la transformacin neoplsica de las clulas al proporcionar un gen promotor fuerte, es decir, un gen requerido para replicar otros genes, que al azar se integra cerca de algunos oncogenes celulares. El cncer y la respuesta inmunitaria

En 1940-1950 se encontr que muchos tumores estudiados exhiban antgenos tumorales, al observar que los tumores inducidos en ratones por agentes qumicos o virales portaban antgenos capaces de inducir proteccin en animales singnicos transplantados con clulas del mismo tumor. Existen dos clases de antgenos relacionados con los tumores: 1) Antgenos especficos de tumor: son los que no se encuentran en las clulas normales del mismo tipo y corresponden, casi siempre, a antgenos virales. 2) Antgenos asociados al tumor: pueden ser protenas normales producidas en exceso y protenas constitutivas con alguna alteracin estructural (protenas truncadas o con grados anormales de glicosilacin). Las clulas cancerosas que expresen alguno de estos antgenos pueden ser reconocidas como clulas extraas por el sistema inmune que se encarga de eliminarlas. Sin embargo, no todas las clulas expresan y exhiben estos antgenos y los tumores son ms difciles de detectar y eliminar a travs de la respuesta inmune. La mayora de los antgenos tumorales son inmunognicos an en los individuos portadores del tumor. Se ha deducido porque en animales que han desarrollado un tumor inducido muestran grados variables de resistencia especfica al resto con el mismo tumor despus de amputar la extremidad portadora, extirparlo radicalmente o pre tratar al animal con las mismas clulas tumorales inactivadas por irradiacin. En la mayora de los casos de cncer se ha demostrado la presencia de anticuerpos antitumorales y de linfocitos T sensibilizados en la sangre de los individuos portadores del tumor. Vigilancia inmunolgica Fue propuesta por Burnet con el fin de explicar cmo el sistema inmune controla el desarrollo de tumores. Las siguientes evidencias sugieren que el control de las neoplasias depende de la respuesta inmune mediante la vigilancia ejercida por linfocitos T: 1) La timectoma neonatal incrementa la frecuencia de tumores en animales sujetos a carcinognesis qumica o viral. 2) La inmunosupresin aumenta la frecuencia de los tumores espontneos e inducidos. 3) La incidencia de tumores es mayor en las etapas avanzadas de la vida debido a que el timo se encuentra morfolgica y funcionalmente degenerado. 4) Las metstasis en muchas ocasiones slo aparecen slo despus de muchos aos de tratamiento del tumor primario, durante ese tiempo el tumor se mantiene bajo control. 5) En ocasiones los tumores desaparecen espontneamente y las regresiones ms frecuentes se han observado en neuroblastoma, coriocarcinoma, melanoma maligno, carcinoma de clulas renales y leucemias. 6) La incidencia de tumores clnicamente manifiestos es mucho menor que la incidencia de tumores descubiertos histolgicamente. 7) Las inmunodeficiencias humorales y celulares se acompaan de una elevada frecuencia de tumores y el caso ms conocido es el del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA. Se cree tambin que las cluas NK estn involucradas en este proceso debido a que se ha observado que en ratones atmicos los niveles son normales, son funcionales y adems son citotxicas; por otra parte se detecta una alta incidencia de tumores cuando las clulas NK presentan alguna deficiencia funcional. Inmunidad antitumoral La inmunidad contra los antgenos tumorales se induce de la misma manera que la respuesta contra cualquier antgeno: los antgenos liberados por el tumor son capturados, procesados, presentados por las clulas presentadoras de antgeno (APC), hasta la activacin de clulas mediadoras de la respuesta inmune celular (Th1 CD4+ y Tc CD8+) y humoral (Th2 CD4), LcB.

La induccin de la respuesta anti-tumoral requiere de la apropiada presentacin de los epitopos tumorales asociados a molculas MHC y su reconocimiento por las clulas reactivas, de la secrecin de citocinas proinflamatorias, y de la expresin normal de molculas coestimuladoras, tanto en las APC como en las molculas que responden especficamente. Gracias a la induccin se generan clulas TCD4+ cooperadoras y TCD8+ citotxicas, NK y NKT. El reconocimiento de las clulas tumorales por las clulas T es antgeno-especfico y est restringido por molculas MCH I (CD8+) o MHC II (CD4+) y el reconocimiento por las clulas NK no. Las molculas de adhesin presentes en la superficie de las clulas tumorales y citotxicas facilita la destruccin de las primeras, algunos ejemplos son LFFA (lymphocyte function associated) e ICAM (intercellular adhesin molecule). Hay 3 mecanismos de muerte de las clulas tumorales por clulas citotxicas: 1) Efecto de la liberacin de Perforinas: protena contenida en los grnulos de las clulas citotxicas que produce poros en la membrana de la clula blanco. Por los poros entran otras protenas granulares como granzimas y granulisina que causan muerte por apoptosis o necrosis. 2) Efecto de la Linfotoxina o TNF- y las clulas NK: mata a la clula blanco con receptores para la citosina y ocurre muerte por apoptosis. 3) Por apoptosis a travs de la interaccin de Fas (CD59 o Apo1) con su ligando FasL: la mayora de las clulas tienen en la membrana la protena transmembranal Fas que transluce seales. Los linfocitos T y las clulas NK expresan en su membrana el ligando FasL o CD59L. La interaccin Fas-FasL induce en las clulas tumorales seales que se translucen al interior activando caspasas que activan nucleasas citoplsmicas que rompen al DNA y la clula muere. La apoptosis es un importante mecanismo de control anticanceroso al evitar que las clulas anormales proliferen, sin embargo stas han desarrollado mecanismos para evadirla, entre ellos la falta de expresin de Fas y sobre expresin de FasL. Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria que destruyen clulas tumorales: a)Complemento en presencia de anticuerpo: lisis b)Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo ejercida por clulas NK, macrfagos y neutrfilos c)Citotoxicidad de linfocitos T citotxicos d) Clulas Nk y macrfagos activados con IFN e) Citocinas: IFN, TNF- y TNF- A pesar de los mecanismos efectores, en algunos casos las clulas tumorales logran establecerse y proliferar formando un tumor, lo cual se explica con los mecanismos de evasin de la vigilancia inmunolgica. Los siguientes mecanismos se cree actan coordinadamente, no aislados y se han estudiado in Vitro o en modelos animales: 1) Los tumores que se desarrollan en sitios inmunolgicamente privilegiados no son detectados por los mecanismos de la vigilancia y progresan. 2) Hay tumores que se establecen en una matriz de tejido conectivo que dificulta el contacto con las clulas inmunitarias. 3) Algunas clulas tumorales secretan factores que inhiben la expresin de molculas de adhesin (VCAM, integrinas y selectinas) en los endotelios de los vasos sanguneos cercanos al tumor para evitar la salida de las clulas mediadoras de la inmunidad antitumoral. 4) Las clulas cancerosas proliferan en periodos de inmunodeficiencia. 5) En el periodo inicial del tumor, la cantidad de antgeno tumoral es demasiado baja para estimular la respuesta inmune. 6) Modulacin antignica: capacidad de cambiar de patrn de expresin de antgenos tumorales o de desprenderse de ellos para evitar el reconocimiento.

7) Anticuerpos facilitadores: anticuerpos antitumorales que interactan con los antgenos presentes sobre las clulas tumorales y al hacerlo los ocultan evitando su reconocimiento. 8) Algunas clulas tumorales no expresan antgenos en su membrana y pasan desapercibidos. 9) Algunas clulas tumorales son deficientes en la expresin de molculas coestimuladoras como B7-1 o CD40 (en caso de tumores de clulas B). 10) Algunos tumores producen cantidades excesivas de TGF-, un potente inhibidor de la inmunidad anti-tumoral ejercida por clulas T citotxicas y promotor de la angiognesis y crecimiento del tumor. 11) Sobre expresin de FasL que al interaccionar con Fas de clulas T, podra inducir su muerte por apoptosis. 12) Sobreproduccin de Bcl-2, protena supresora de apoptosis 13) Disminucin de Bax, protena promotora de apoptosis 14) Algunos tumores liberan factores inhibidores de clulas NK, y as contina el crecimiento del tumor. Referencias ~ Biagi E, Rousseau RF, Yvon E, Vigouroux S, Dotti G and Brenner MK. "Cancer vaccines: dream, reality or nightmare?" Clinical Experimental Medicine. (2002) 2:109118 ~Rojas-Espinosa. Inmunologa (de memoria). Editorial Mdica Panamericana. 3 ed. 2006. 401- 427.