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7

LES MARQUEURS TUMORAUX EN GYNECOLOGIE Date:

20.12.2016

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Auteurs: V. Heinzelmann-SchwarzBâle, C. MontavonBâle

Définition
D’après la définition du National Cancer Institutes (NCI) aux USA, les marqueurs tumoraux
sont définis comme étant des substances présentent dans le sang, l’urine ou un tissus tumoral
permettant de poser un diagnostic, de prédire l’effet d’une thérapie et de déceler une récidive.

Introduction
Il existe plus de 20 marqueurs tumoraux en oncologie, cependant aucun „marqueur universel
du cancer“.

Les marqueurs tumoraux sont identifiés par des analyses du génome, du transcriptome et du
protéome et correspondent à des mutations/délétions d’ADN, à un taux augmenté/diminué d’ARN
messager ou de protéine et à des modifications protéiques.

Les protéines sécrétées peuvent être détectées dans le sang des patientes, et sont de ce fait
particulièrement importantes.
Malheureusement l’utilité des marqueurs tumoraux est limitée : 1) Chez presque chaque
personne saine, un faible taux de marqueur tumoral est détectable dans le sang, 2) une
production accrue de marqueur tumoral est souvent observée que lors d’une atteinte
cancéreuse avancée, 3) certains patientes atteintes de cancer ne produiront jamais de
marqueur détectable.

La zone de détection optimale chez une patiente cancéreuse correspond idéalement à la zone
de croissance latente, soit longtemps avant l’apparition clinique d’une masse tumorale (nombre de
celles cancéreuses 103-109), cependant la limite de détection actuelle des marqueurs tumoraux
à disposition est de 109, soit très proche d’une grandeur détectable cliniquement (1012).

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En gynécologie oncologique nous disposons de divers marqueurs tumoraux, qui parfois sont aussi
utilisés pour d’autres types de cancer (Tabelle 1).

Tumeur Marqueur tumoral Analyse Utilité / Test pour

Cancer du sein CA15-3 Sang Efficacité thérapeutique
Récidive
Estrogène/Progestérone Tissus tumoral Thérapie (targeted
Récepteur (ER/PR) therapy; Tamoxifen,
Inhibiteur de
l’aromatase)
HER2/neu Tissus tumoral Thérapie (targeted
therapy; Trastuzumab)
Tumeur Chromogranin A (CgA) Sang Diagnostic
neuroendocrine Efficacité thérapeutique
(p.ex. cancer du Récidive
col)
Neuron-specific enolase Sang Récidive
(NSE)
Mélanome vulvaire c-KIT Tissus tumoral Diagnostic
Evaluation possibilités
thérapeutiques
(targeted therapy;
Iressa)
Cancer du chorion, Beta-human chorionic Sang, urine Diagnostic (Stadium)
Tumeur à cellules gonadotropin Pronostic
germinales (Ovaire; (Beta-hCG) Efficacité thérapeutique
non-
Dysgerminome)
Tumeur à cellules Alpha Fetoprotein (AFP) Sang Diagnostic (Stadium)
germinales (Ovaire; Pronostic
non- Efficacité thérapeutique
Dysgerminome)
Tumeur à cellules Lactate Dehydrogenase Sang Diagnostic (Stadium)
germinales (Ovaire; (LDH) Pronostic
Dysgerminome) Efficacité thérapeutique
Tumeur du cordon / Inhibin Sang Diagnostic
stroma germinal Récidive
(Ovaire; tumeur à
cellules
granuleuses)
Tumeur du cordon / Estrogen-/ Testosterone- Sang Diagnostic
stroma germinal Levels Récidive
(Ovaire; tumeur à
cellules de Sertoli-/
Leydig)
Carcinome ovarien CA19-9 Sang Diagnostic
de l’épithelium Efficacité thérapeutique
mucineux Récidive
Carcinome ovarien CA125 Sang Diagnostic
de l’épithelium Efficacité thérapeutique,
(non-mucineux) Récidive
Human Epididymis 4 Sang Diagnostic
(HE4) Efficacité thérapeutique,
Récidive
Tabelle 1

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Diagnostic
Les marqueurs tumoraux peuvent s’avérer d’une grande utilité dans la pose de diagnostic en
gynécologie, plus particulièrement lors de masses annexielles.

En cas de suspicion de tumeur épithéliale ovarienne, le Risk of Malignancy Index (RMI)

apporte une aide importante permettant d’orienter la prise en charge de la patiente. Le RMI est
défini comme étant le produit de la multiplication du statut ménopausique (1: pré-ménopause, 3:
post-ménopause), du résultat de l’échographie transvaginale (0-pas d’anomalie, 1-une anomalie,
2-deux anomalies, 3-trois anomalies), et de la valeur absolue du CA125 [Jacobs I,et. al. 1990].

Une valeur supérieure à 200 indique au médecin traitant, que la patiente pourrait avoir un
cancer ovarien et devrait être référée à un centre ayant l’expertise des traitements de cancers
gynécologiques.

Ceci signifie que lors de la présence d’une masse annexielle avec un RMI < 200, nous pouvons
considéré - avec une haute valeur prédictive négative - qu’il s’agit d’une tumeur bénigne. La
patiente pourra donc être opérée par laparoscopie par son propre gynécologue.

Chez des patientes jeunes, en dessous de 30 ans, il faut toujours prendre en compte la possibilité
d’avoir une tumeur annexielle à cellules germinales. Le marqueur tumoral correspondant doit être
testé.

Les kystes ovariens très grands, de plus de 20cm de diamètre, font fortement suspecter une
tumeur ovarienne de type borderline mucineuse ou un carcinome ovarien mucineux précoce. Cette
suspicion peut être renforcée par le prélèvement du CA19-9, marqueur tumoral du système gastro-
intestinal.

La mesure de marqueurs tumoraux n’a pas montré de bénéfice clinique dans le diagnostic d’autres
cancers gynécologiques (cancer du sein, de l’endomètre ou du col).

Pronostic
De plus en plus des instruments de « mesure du risque » apparaissent sur le marché, des soit
disant « signature d’évaluation du risque », conçu à l’aide de plusieurs protéines et gènes
« candidats » permettant de poser un diagnostic (OVA1®; Signature de 5 protéines pour le cancer
ovarien) ou d’estimer un pronostic (Oncotype DX®; 21-Gen-Signatur pour le cancer du sein;
Mammaprint®; 70-Gen-Signatur pour le cancer du sein).

Il faut se montrer méfiant et critique face aux nouveaux marqueurs tumoraux arrivant sur le
marché, et qui souvent apportent un bénéfice minimal comparé à ceux déjà existants.
Le test supplémentaire d’un deuxième marqueur ayant un profil de détection identique conduit
tout au plus à l’explosion des coûts. Ceci s’applique, entre autre, au marqueur du cancer des
ovaires HE4 (Fujirebbio).

La mesure de HE4 en complément à CA125 est indiqué(e) chez les jeunes patientes ayant un taux
élevé de CA125 et une suspicion d’endométriose. Un taux faible de HE4 permettrait de faire
pencher la balance en faveur du diagnostic bénin.

Dépistage de la population
L’utilisation de marqueurs tumoraux dans le dépistage de la population doit être considérée d’un
œil critique.

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Les conditions requises pour un test de dépistage efficace sont :
 une sensitivité élevée (faible taux de faux-négatif)
et
 une spécificité élevée (faible taux de faux-positif)

Une étude de dépistage de large envergure du NCI a examiné cette question pour différents types
de cancers, y compris pour le cancer des ovaires (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO)
Cancer Screening Trial) [Buys SS, et al., 2005; Buys SS, et al. 2011].

Cette étude de population randomisée, à large échelle du NCI permet d’analyser si un dépistage
influence la survie des patients cancéreux.

Pour le cancer des ovaires, 4 grandes études de population ont analysé la question du dépistage
[Image ci-dessous] [Menon U, et al., 2014]; en plus l’étude déjà évoquée, l’étude « Prostate,
Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer » Screening Studie des National Cancer Institutes,
trois autres études sont d’intérêt, soit une américaine, japonaise et anglaise.

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 Actuellement, il est certain que:
 Le dosage annuel du CA125 et l’échographie endopelvienne de la population générale et de
la population à haut risque ne devraient pas être effectués car inefficaces.
 Pour les autres cancers gynécologiques, les données concernant le dépistage sont
insuffisantes, si bien que ces tests sont clairement non-indiqués.

En fonction des données actuelles, le gynécologue devrait:

 Identifier les patientes à risque de cancer héréditaire
 Porter attention aux plaintes des patientes (p.ex. ballonnements, selles irrégulières)
 Lors d‘un dosage du CA125, évaluer la déviation du taux de base individuel (Plateau)
 Ne pas utiliser de valeur cut-off (35 U/ml).

Un risque de cancer héréditaire est présent chez les porteurs de mutations BRCA1 et BRCA2 ainsi
que des mutations du DNA mismatch repair Gene (HNPCC, human non polyposis colon cancer;
Lynch II Syndrom).

 Les familles porteuses de mutation BRCA sont particulièrement touchées - côté

maternel/paternel - par des cancers du sein, des ovaires, de la prostate et du pancréas; chez
les patientes avec un syndrome de Lynch, il s’agit du cancer de l’endomètre, des ovaires et du
côlon [Skates SJ, et al., 1995, Easton DF, et al. 1995, Whittemore AS, 1997, Burke W, et al.
1997].
 Les cancers qui surviennent dans le cadre d’une mutation BRCA sont le cancer du sein « triple
négatif » et le cancer ovarien de Typ II, séreux, peu différencié et agressif. [Crum CP, et al.
2007, Kurman RJ, et al. 2010].
 Depuis qu’il a été démontré que les trompes constituent l’origine de ce type de cancer ovarien,
l’annexectomie bilatérale prophylactique est effectuée comme seule méthode de prévention.
Elle devrait être conseillée dès 40 ans et/ou une fois la planification familiale terminée. Elle
permet une réduction du risque de cancer ovarien de 98% et de cancer tubaire de 50%
[Rebbeck TR, et al. 2009].

Litérature
1. Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG (1990). A risk of malignancy
index incorporating CA125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative
diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 97:922-929.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2223684

2. Buys SS, Patridge E, Greene MH, Prorok PC, Reding D, Riley TL, Hartge P, Fagerstrom RM,
Ragard LR, Chia D, Izmirlian G, Fouad M, Johnson CC, Gohagan JK, PLCO Project Team
(2005). Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer
screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 193:
1630-1639.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16260202

3. Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, Reding DJ, Greenlee RT,
Yokochi LA, Kessel B, Crawford ED, Church TR, Andriole GL, Weissfeld JL, Fouad MN, Chia D,
O'Brien B, Ragard LR, Clapp JD, Rathmell JM, Riley TL, Hartge P, Pinsky PF, Zhu CS, Izmirlian
G, Kramer BS, Miller AB, Xu JL, Prorok PC, Gohagan JK, Berg CD; PLCO Project Team (2011).
Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian
(PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA. Jun 8;305(22):2295-2303.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21642681

4. Menon U, Griffin M, Gentry-Maharaj A. (2014) Ovarian cancer screening--current status, future

directions. Gynecol Oncol. Feb;132(2):490-495.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24316306

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5. Skates SJ, Xu FJ, Yu YH, Sjoevall K, Einhorn N, Chang Y, Bast RC Jr, Knapp RC (1995). Toward
an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. Cancer 76:
2004-2010.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8634992

6. Easton DF, Ford D, Biship DT (1995). Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation
carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 56: 265-271.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1801337/pdf/ajhg00027-0273.pdf

7. Whittemore AS (1997). Risk of breast cancer in carriers of BRCA gene mutations. N Engl J Med
337: 788-789.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9289641

8. Burke W, Petersen G, Lynch P, Botkin J, Daly M, Garber J, Kahn MJ, McTiernan A, Offit K,
Thomson E, Varricchio C (1997). Recommendations for follow-up care of individuals with an
inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics
Studies Consortium. JAMA 277: 915-919.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9062331

9. Crum CP, Drapkin R, Kindelberger D, Medeiros F, Miron A, Lee Y. (2007) Lessons from BRCA:
the tubal fimbria emerges as an origin for pelvic serous cancer. Clin Med Res. 5:35-44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17456833

10. Kurman RJ, Shih IeM. (2010) The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a
proposed unifying theory. Am J Surg Pathol. 34:433-443.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20154587

11. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. (2009) Meta-analysis of risk reduction estimates
associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J
Natl Cancer Inst. 101:80-87
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141781

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