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TRAITEMENT DE LA

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Dorra Amor
AHU Pharmacologie
Faculté de pharmacie de Monastir
Service de Biochimie- Hôpital Sahloul Sousse
INTRODUCTION
• Polyarthrite rhumatoïde (PAR)
 Inflammation chronique du tisses synovial
 Pathologie invalidante

• Evolue en deux phase


 Phase précoce: processus inflammatoire chronique d’origine immunologique
 Phase tardive: formation d’un tissus de granulation synovial qui envahit
l’articulation

Source:Le figaro santé Source: eurekasante.vidal.fr


INTRODUCTION
Physiopathologie

Réponse inflammatoire « non spécifique » (déclenchement par un mécanisme inconnu)

• Les macrophages interagissent in situ avec les LT (présentation d’antigène, activation


des LT , activations cellulaires en cascade)

• Production accrue de cytokines

• Déséquilibre entre cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1 et IL-6) et anti-


inflammatoires (IL-10, IL-4, IL-13, récepteurs solubles du TNFα et antagoniste du
récepteur de l’IL1)

• Amplification de l’inflammation locale provoquant des destructions tissulaires.


INTRODUCTION
OBJECTIF DU TRAITEMENT
Prise en charge:
-Traitement anti-inflammatoire d’action immédiate (AINS, corticoïdes)
-Traitement de fond afin d’induire une rémission clinique et biologique (une activité
faible de la maladie)
TRAITEMENTS DE FOND

Traitements de fond non biologiques


 Le méthotrexate
 Le léflunomide
 La sulfasalazine
Traitements de fond biologiques:
 Les anti TNF
 Les anti IL-R
 Les anti Lymphocytes (rituximab)
LE MÉTHOTREXATE
MÉCANISME D’ACTION
• Immunosuppresseur/ antinéoplasique anti-folique :
 Inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme
permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides
tétrahydrofoliques, étape nécessaire à la synthèse de l'ADN.
 Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse de l'ADN et entraîne l'inhibition de la
prolifération cellulaire
LE MÉTHOTREXATE
UTILISATION

• Posologie: faible dose: 7,5 à 25mg 1 fois/semaine,


En IM ou per os, en une prise unique.

• Supplémentation en acide folique : une supplémentation en acide folique ou


en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate

 Acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine


 Ne doit pas être pris le jour de l’administration hebdomadaire de
méthotrexate.
LE MÉTHOTREXATE
EFFETS INDÉSIRABALES

• Toxicité hématopoïétique: thrombopénie, une neutropénie, plus rarement une


anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie.

• Toxicité rénale: peut évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose
tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes
doses)

• Toxicité hépatique: elle se traduit initialement par une augmentation des


transaminases, le plus souvent réversible
LEFLUNOMIDE : ARAVA
MÉCANISME D’ACTION

• Le métabolite actif du léflunomide, le A771726, inhibe la


Dihydroorotate déshydrogénase (enzyme mitochondriale qui permet la
transformation du dihydroorotate en orotate étape nécessaire à la biosynthèse
d'uridine monophosphate (UMP).

• Le déficit en UMP conduit à l'arrêt de la division cellulaire, Le léflunomide touche


particulièrement les lymphocytes activés
LEFLUNOMIDE : ARAVA
PK

Absorption 82 à 95 % de la dose est absorbée


Métabolisme • Métabolite actif principal (le A 771726) + plusieurs métabolites
mineurs
• Les CYP450 ne sont que faiblement impliquées dans le
métabolisme du léflunomide (études d’intéraction avec des
inducteurs et des inhibiteurs des CYP450 ne montrent pas
d’interactions)
Distribution A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine):
fraction non liée 0,62 %.
Elimination • Biliaire et urinaire
• Demi-vie longue (2 semaines)
LEFLUNOMIDE : ARAVA
EFFETS INDÉSIRABLES

• Hépatiques: élévation des transaminases, hépatites


• Hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie
• Autres:
 Diarrhée , nausée
 Eruptions cutanées, alopécie
 HTA
 Tératogène
 Céphalées, étourdissement
SULFASALAZINE
PRÉSENTATION

SALAZOPYRINE 500 mg, cp

• Composition chimique: Acide 5-aminosalicylique (5-ASA) , responsable de


l’activité de la molécule + sulfapyridine (sulfamide)
• Famille des médicaments « anti-inflammatoires intestinaux » (traitement de la
Recto-colite hémorragique)
• Elle a également démontré son efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde
• Mécanisme mal connu (serait lié aux propriétés anti-inflammatoire et
immunosuppressives de la molécule)
SULFASALAZINE
EFFETS INDÉSIRABLES

• Perte de l’appétit, nausées, vomissements, céphalées, malaise, coloration brune


ou orangée des urines.

• Mécanisme allergique (rarement): éruption cutanée, fièvre, hépatite,


pneumopathie, anémie, diminution des globules blancs ou des plaquettes
sanguines
TRAITEMENTS DE FOND

Traitements de fond non biologiques


 Le méthotrexate
 Le léflunomide
 La sulfasalazine
Traitements de fond biologiques:
 Les anti TNF
 Les anti IL-R
 Les anti Lymphocytes (rituximab)
LES ANTI TNF

Les antagonistes du TNF: deux approches

Récepteurs solubles Ac monoclaonaux anti-TNF


(Protéine humaine de fusion)
Etanercept (ENBREL) Infliximab (REMICADE)
Ac chimérique anti TNF
Adalimumab (HUMIRA)
Ac humain anti TNF

 Fixation sur le TNF-α et TNF-β circulant  Très forte affinité au TNF-α


 Demi vie 4-5 jours  Demi vie 10-14 jours
LES ANTI TNF
LES ANTI TNF
EFFETS INDÉSIRABLES

• Douleurs, prurit au point d’injection.


• Infliximab: céphalées, fièvre, frissons, nausées, réactions vagales
• Infections opportunistes (tuberculose)
• Syndrome lymphoproliferatif
• Insuffisance cardiaque congestive
• Troubles psychiatriques (dépression, confusion, apathie, nervosité..)
LES ANTI IL-R
• Le tocilizumab (Actemra®): anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL-6
Neutralise l’activité biologique de l’IL6 par liaison spécifique aux récepteurs de l’IL-6 ; et
inhibition de la transmission du signal médié par ces récepteurs

• L’anakinra (Kineret ®): antagoniste du récepteur de l’IL-1


Neutralise l’activité biologique de l’IL1 par inhibition compétitive de la liaison de l’IL-1 à
son récepteur de type I (IL-1RI).

Blocks IL1 pathway


LES ANTI IL-R
EFFETS INDÉSIRABLES

• Réaction au site d’injection


• Infections
• Neutropénie
• Céphalées
• Augmentation des enzymes hépatiques
LE RITUXIMAB

Rituximab (Mabthera®):

Mécanisme d’action: Ac anti-CD 20


Anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le
récepteur CD20 des lymphocytes B
→ Lyse des LB
LE RITUXIMAB
EFFETS INDÉSIRABLES

• Infections
• Neutropénie
• Réactions au point d’injection
• Rash, prurit
• Hyperglycémie , perte de poids
• Céphalées
• Paresthésie, insomnie, agitation
ASSOCIATIONS

• Association de traitement : plus efficace qu’une monothérapie

• Les agents biologiques ne peuvent pas être associés entre eux (risque accru
d’infection)

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