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Allongement du temps
AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine

de saignement
MH Horellou, J Conard, M Samama

L e temps de saignement est le seul test d’hémostase réalisé in vivo, qui explore globalement l’hémostase
primaire, c’est-à-dire les interactions entre les plaquettes et la paroi vasculaire, via le facteur Willebrand et le
fibrinogène nécessaire à l’état de traces.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : temps de saignement, hémostase primaire, Willebrand, plaquettes.

■
Introduction
Le temps de saignement (TS) est le temps qui
s’écoule entre la création, au niveau cutané, d’une
brèche pariétale des petits vaisseaux du derme, et
l’arrêt du saignement ainsi provoqué. Le TS n’est plus
un examen prescrit à titre systématique lors d’un
‚ Technique de Duke
Il s’agit d’une incision au lobe de l’oreille. Elle est
largement utilisée mais ses limites sont importantes.
Elle manque de sensibilité et de reproductibilité. La
normale est de 2 à 4 minutes.
‚ Technique d’Ivy-incision horizontale
Cette technique, réalisée à l’avant-bras, a été bien
‚ Choix de la technique
La réalisation systématique du temps de
saignement n’est plus recommandée dans le bilan
d’hémostase préopératoire, mais il doit être réalisé
chez les patients ayant une histoire hémorragique.
Une méthode sensible (Ivy-incision) est actuellement
préférée.

bilan préopératoire, mais il doit être pratiqué chez
tout patient ayant une histoire hémorragique si la
numération de plaquettes est normale.
Pour pallier le défaut de reproductibilité du TS, la
nécessité de sa réalisation in vivo, au lit du patient,
un nouveau test d’exploration de l’hémostase
primaire, le platelet fonction analyser (PFA) 100TM a
été récemment proposé. Il mesure le temps
d’occlusion (TO) de l’orifice d’une membrane par le
sang total. Les premiers résultats d’évaluation du
PFA100TM dans l’exploration de l’hémostase sont
prometteurs, plus particulièrement pour le dépistage
de la prise d’aspirine et du déficit en facteur
Willebrand.
standardisée. L’incision est réalisée horizontalement,
sur la face antérieure de l’avant-bras après
désinfection, à l’aide d’un dispositif jetable (type
Simplatet). Une contre-pression de 40 mmHg est
appliquée au bras à l’aide d’un brassard à tension. La
normale est de 4 à 8 minutes. C’est la technique de
référence qui présente l’avantage d’être sensible et
standardisée. Néanmoins, elle laisse une petite
cicatrice. Enfin, son coût est plus élevé (dispositif
jetable).
‚ Autres techniques
D’autres techniques peuvent être réalisées,
notamment la technique d’Ivy-incision verticale, tout
à fait semblable mais dans le sens des microfibrilles,
■
Interprétation d’un allongement
du temps de saignement (fig 1)
L’interprétation nécessite de connaître la
technique utilisée et de prendre en compte le
contexte clinique ainsi qu’une éventuelle prise
médicamenteuse. La première cause d’allongement
acquis du TS est l’aspirine dont la prise, souvent
méconnue, doit être recherchée à l’interrogatoire.
Bien entendu, la prise de tout autre anti-
inflammatoire ou antiagrégant plaquettaire
(ticlopidine, clopidogrel) est également associée à un
allongement du TS. Le TS peut être allongé en cas
d’anémie profonde (Hb < 7 g/dL) ou lors de la prise
de bêtalactamines à fortes doses (fig 1).
Le TS doit être confronté à une numération

■
ce qui favorise la confluence des berges de l’incision plaquettaire concomitante.
Réalisation du temps et raccourcit la durée du saignement (normale : 2 à
de saignement et valeurs
normales 5 minutes). ‚ Numération de plaquettes diminuée
La technique d’Ivy-3 points : il ne s’agit plus d’une Précisons d’emblée que si le contexte clinique
Plusieurs techniques (tableau I) sont utilisées, mais incision mais de trois points de piqûre réalisés à suggère qu’un syndrome hémorragique est en
la technique d’Ivy-incision est considérée comme la l’aide d’une microlance. Le temps normal est rapport avec une thrombopénie (c’est-à-dire purpura
technique de référence. inférieur à 5 minutes. pétéchial et ecchymotique diffus, éventuellement
accompagné de saignement muqueux), il vaut
mieux d’abord réaliser une numération de
Tableau I. – Techniques du temps de saignement.
plaquettes. Si la thrombopénie est profonde
Méthodes Techniques Normales (inférieure à 50 G/L), le TS n’est souvent pas utile.
Néanmoins, il ne faut accepter de rattacher
Duke Incision de l’oreille avec un vaccinostyle de 2 à 4 minutes l’allongement du TS à une thrombopénie que si
Recueil de gouttes de sang toutes les - peu sensible celle-ci est franche (inférieure à 100 G/L). Mais il
30 secondes - peu reproductible n’existe pas de véritable corrélation entre la sévérité
- peu spécifique
de la thrombopénie et l’allongement du TS.
Ivy-incision Brassard gonflé à 40 mmHg de 4 à 8 minutes
Incision horizontale sur l’avant-bras - test plus sensible ‚ Numération de plaquettes augmentée
avec dispositif à usage unique
Les hyperplaquettoses secondaires (après
Recueil de gouttes de sang toutes les - meilleure reproductibilité
30 secondes splénectomie, saignements importants, au cours des
maladies inflammatoires, infectieuses ou cancers)

1
1-1170 - Allongement du temps de saignement

différentes situations (infection, grossesse,

1 Allongement du temps postopératoire). Le diagnostic peut alors être difficile
Temps de saignement allongé
de saignement (TS). AINS : et les patients doivent être étudiés à plusieurs
anti-inflammatoire non reprises. Une enquête familiale doit toujours
Artefact technique ? stéroïdien.
Médicaments (aspirine ?)
compléter le diagnostic. Le type du déficit en facteur
Anémie (hématocrite < 25 %) Willebrand est défini sur la réponse à la ristocétine,
l’étude de la répartition des multimères, et par la
biologie moléculaire (centres spécialisés).
Numération plaquettaire
Un syndrome hémorragique per- et postopéra-
toire au cours de la maladie de Willebrand peut être
Diminuée Normale Augmentée traité par des concentrés de facteurs VIII et
Willebrand. L’administration de desmopressine par
voie intraveineuse (Minirint) ou par instillation
Thrombopénies Willebrand Thrombopathies Syndromes
nasale (Octimt) multiplie par trois ou quatre les taux
Diagnostic étiologique Dosage Willebrand myéloprolifératifs
de base de facteurs VIII et Willebrand. La
desmopressine est utilisée lorsque le taux de
Tests fonctionnels plaquettaires
Willebrand est supérieur à 5 %, en dehors du
Willebrand de type IIB.
Anormaux Normaux
Thrombopathies
Thrombopathies acquises Allongement isolé du TS
Elles sont constitutionnelles ou beaucoup plus
Médicamenteuses
- AINS fréquemment acquises, secondaires à une prise
- Aspirine médicamenteuse ou à une pathologie. Clini-
- Ticlopidine, clopidogrel quement, nous retrouvons les caractéristiques d’un
- Antibiotique trouble de l’hémostase primaire avec des signes
Insuffisance rénale
Dysglobulinémie
hémorragiques essentiellement cutanéomuqueux.
Hémopathie La réponse aux différents agents agrégants
Thrombopathies constitutionnelles mesurée par les tests d’agrégométrie permet
d’orienter le diagnostic. Ces thrombopathies seront
ensuite caractérisées par l’analyse des glycopro-
sont faites de plaquettes de qualité normale qui La maladie atteint les deux sexes. La transmission téines de membrane, l’analyse biochimique du
n’allongent pas le temps de saignement. En est autosomale, le plus souvent dominante. C’est la contenu granulaire, l’étude du métabolisme des
revanche, les thrombocytoses primitives observées maladie hémorragique constitutionnelle la plus phospholipides et des prostaglandines. Ces
lors des syndromes myéloprolifératifs (thrombocy- fréquente. La maladie de Willebrand est caractérisée explorations sont réservées à des laboratoires
témie primitive, maladie de Vaquez, leucémie par des hémorragies muqueuses (épistaxis, spécialisés.
myéloïde chronique) s’accompagnent de gingivorragies, ménorragies) et cutanées
¶ Thrombopathies acquises
thrombopathies, sources d’accidents hémorragiques, (ecchymoses, saignements prolongés lors des
qui peuvent entraîner un allongement du TS. coupures). Il n’existe pas de purpura pétéchial à Médicamenteuses
l’exception des thrombopénies. Les ménorragies De nombreux médicaments inhibent les fonctions
‚ Temps de saignement allongé sont présentes chez 50 à 75 % des femmes. Elles se plaquettaires : l’acide acétylsalicylique (aspirine), en
et numération de plaquettes normale manifestent lors des premières règles. Les inhibant la cyclo-oxygénase plaquettaire. Cette
Lorsque le TS est allongé et que la numération de hémorragies muqueuses peuvent apparaître lors de inhibition est irréversible et peut perturber les
plaquettes est normale, deux diagnostics doivent la prise d’aspirine. explorations de l’hémostase primaire pendant 7 à
être évoqués : Le diagnostic biologique associe allongement du 10 jours. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
– un déficit en facteur Willebrand, souvent TS, allongement du TCA, déficit en facteur (AINS) ont une action analogue à celle de l’aspirine,
héréditaire ; Willebrand. L’allongement du TCA est parallèle à mais elle est rapidement réversible.
– une anomalie qualitative plaquettaire ou l’intensité du déficit en facteur VIII et dépend de la Thrombopathies acquises associées à d’autres
thrombopathie (à l’inverse, le plus souvent acquise). sensibilité du réactif au déficit en facteur VIII. Le TCA maladies
En conséquence, l’exploration comprend, à ce peut être modérément allongé ou même normal
Elles ont été décrites au cours des hémopathies
stade : (tableau II).
(syndromes myéloprolifératifs, dysglobulinémies,
– la mesure du facteur Willebrand et du fac- Le facteur Willebrand est mesuré par son activité
anémies réfractaires), au cours de l’insuffisance
teur VIII (facteur antihémophilique A) puisque cofacteur de la ristocétine (vWF Rcof) ou par
rénale et des cardiopathies congénitales.
l’association TS allongé-numération de plaquettes méthode immunologique (vWFAg). Il est compris
normale, temps de céphaline + activateur (TCA) entre 1 et 50 % (valeurs normales 50 à 150 %). Le ¶ Thrombopathies constitutionnelles
allongé par déficit en facteur VIII, est très évocatrice facteur Willebrand est une protéine de – Dystrophie thrombocytaire de Bernard et Soulier
de maladie de Willebrand ; l’inflammation et son taux augmente dans ou anomalie de l’adhésion des plaquettes : elle est
– l’étude de la morphologie et des fonctions
plaquettaires ; l’étude des fonctions plaquettaires Tableau II. – Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand.
n’est disponible que dans des laboratoires
spécialisés. Tests Résultats

Maladie de Willebrand TS (Ivy) : 12 min TS allongé

3
Le facteur Willebrand a deux principales Plaquettes : 312 000/mm Numération plaquettes normale
fonctions : la première est de jouer un rôle dans TCA : 40/T 32 s TCA allongé
l’interaction des plaquettes avec la paroi vasculaire
lésée, et la deuxième d’assurer le transport et la Facteur VIII : 30 % Facteur VIII diminué
protection du facteur VIII (facteur antihémophili- Facteur Willebrand Facteur Willebrand diminué
que A). Le déficit en facteur Willebrand retentit d’une vWF Rcof : 35 %, vWF ag : 30 %
part sur l’hémostase primaire, d’autre part sur la
coagulation (allongement du TCA et déficit en VIII). TS : temps de saignement ; TCA : temps de céphaline + activateur.

2
 Allongement du temps de saignement - 1-1170

due à l’absence d’une glycoprotéine membranaire tendance à la désagrégation des plaquettes dont les Le système utilise une membrane de nitrocel-
(GPIb), récepteur du facteur Willebrand et nécessaire granules sont déficients. lulose biologiquement active recouverte de
à l’adhésion des plaquettes. collagène de type 1 et un autre agoniste

– Thrombasthénie de Glanzmann ou anomalie
de l’agrégation des plaquettes : elle est due à
l’absence du complexe glycoprotéique membranaire
IIb-IIIa, récepteur du fibrinogène et cofacteur
principal de l’agrégation plaquettaire ; l’agrégation
plaquettaire est toujours nulle, quel que soit son
inducteur ; les hémorragies à type d’hémorragies
digestives, d’épistaxis, sont souvent graves ;
différentes mutations sont identifiées par biologie
moléculaire.
– Anomalies de la sécrétion plaquettaire : plus
fréquentes que les deux précédentes, elles sont
responsables de syndromes hémorragiques plus
modérés (diminution des grains denses [maladie du
pool vide], des granules alpha [syndrome des
plaquettes grises]) ; elles sont caractérisées par une
■
Exploration des fonctions
plaquettaires par le PFA100 TM
Un test d’exploration rapide de l’hémostase
primaire réalisé in vivo est actuellement
disponible [1]. Le PFA100TM (Dade Behring) est un
nouvel automate qui permet d’évaluer la capacité
fonctionnelle des plaquettes, en sang citraté, sans
aucune préparation préalable de l’échantillon.
D’utilisation simple, le PFA100TM simule in vitro les
conditions rencontrées lors d’une brèche de la paroi
artériolaire. Dans le cadre de l’exploration de
troubles hémorragiques évoquant un trouble de
l’hémostase primaire au cours d’un interrogatoire
systématique, il est capable de détecter de manière
sensible les anomalies les plus fréquentes, la prise
d’aspirine et un déficit en facteur Willebrand.
plaquettaire, soit l’adénosine diphosphate (ADP), soit
l’épinéphrine. Cette membrane possède un orifice
central au travers duquel le sang s’écoule dans des
conditions de flux contrôlé. Le système mesure le
TO, temps nécessaire à l’écoulement du sang
correspondant à la formation du clou plaquettaire
au niveau de l’orifice de la membrane.
Les études ont montré une bonne sensibilité du
PFA100TM pour le dépistage de la maladie de
Willebrand (allongement du TO avec les cartouches
ADP et épinéphrine) et le dépistage des patients
ayant ingéré de l’aspirine (allongement du TO avec
la cartouche épinéphrine). En revanche, une
mauvaise sensibilité du PFA100TM à la prise de
ticlopidine et de clopidogrel a été rapportée. Sa
sensibilité aux autres AINS que l’aspirine et aux
anti-IIb/IIIa n’a pas encore été étudiée.

Marie-Hélène Horellou : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.

Jacqueline Conard : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Michel Samama : Professeur émérite.
Service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Horellou MH, Conard J et Samama M. Allongement du temps de saignement.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1170, 2001, 3 p

Références

[1] Lasne D, Aiach M. Exploration des fonctions plaquettaires par le PFA100TM : [3] Zittoun R, Samama MM, Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Doin, 1998
performances et limites. Sang Thromb Vaiss 2000 ; 12 : 97-103

[2] Recommandations du groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose

(GEHT). Stratégie du diagnostic biologique des maladies hémorragiques et throm-
botiques constitutionnelles ou acquises. Sang Thromb Vaiss 1993 ; 5 : 5-14

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Allongement du temps
AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine
de céphaline + activateur
B ien standardisé, reproductible, automatisable, le temps de céphaline + activateur est devenu le test le plus
utilisé des tests de coagulation.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : TCA, coagulation, exploration, hémophilie, anticoagulant circulant.
■
Introduction
Le temps de céphaline + activateur (TCA) est très
utile à la définition du risque hémorragique puisqu’il
est sensible au déficit de la plupart des facteurs de
coagulation (tableau I), sauf au déficit en facteur VII
(proconvertine) ou facteur XIII (facteur stabilisant de
la fibrine).
Il est également utilisé pour la surveillance des
traitements par l’héparine non fractionnée.
Il permet enfin la détection des anticoagulants
circulants de type lupus, recherchés lors de
l’exploration biologique des accidents
thromboemboliques.
Tous les réactifs utilisés pour la détermination du
TCA n’ont pas la même sensibilité à ces différentes
pathologies et le choix de l’un d’entre eux doit
prendre en compte le contexte clinique des patients
explorés.
■
Réalisation du TCA
et valeurs normales
Le TCA mesure le temps de coagulation à 37 °C
d’un plasma en présence de phospholipides
(céphaline) et d’activateurs (kaolin, célite, acide
Tableau I. – Valeurs normales et facteurs explorés par le temps de céphaline + activateur (TCA).
Test Valeurs normales
TCA Témoin : 28 à 35 s selon réactif
Écart malade/témoin inférieur à 6-10 s
Rapport malade/témoin < 1,2
MH Horellou, J Conard, M Samama
ellagique, silice), et du calcium. Il explore la voie
intrinsèque de la coagulation ; il est donc sensible
aux concentrations des facteurs de la coagulation
impliqués. Le temps obtenu est exprimé par rapport
au temps du plasma témoin dont la valeur moyenne
varie entre 28 et 35 secondes selon les réactifs. Le
TCA est allongé lorsqu’il dépasse de 6 à 10 secondes
le temps du témoin.
■
Allongement du TCA. Démarche
diagnostique (fig 1)
‚ Éliminer les causes d’erreur
Il existe des causes d’erreur ; les plus fréquentes
concernent la qualité du prélèvement sanguin :
non-respect de la nature ou du volume de
l’anticoagulant utilisé pour le recueil du sang,
présence d’héparine souillant le prélèvement, délai
trop long entre le prélèvement et la réalisation du
test, amorce de coagulation. Un traitement
anticoagulant par l’héparine ou par les antivitamines
K (AVK) peut allonger le TCA.
La mesure du temps de thrombine est utile, plus
particulièrement en milieu hospitalier, pour éliminer
la présence d’héparine (héparine des cathéters, des
prélèvements faits parallèlement à la gazométrie...).
En présence d’héparine dans le prélèvement, le
Facteurs explorés
si temps de Quick normal
Prékallicréine
Kininogène de haut poids moléculaire
Facteur XII : facteur Hageman
Facteur XI : facteur Rosenthal
Facteur IX : antihémophilique B
Facteur VIII : antihémophilique A
si temps de Quick allongé
Facteur X : Stuart
Facteur V : proaccélérine
Facteur II : prothrombine
Fibrinogène
1
1-1175
temps de thrombine est allongé. En revanche, les
réactifs utilisés pour la mesure du temps de Quick
contiennent souvent un inhibiteur de l’héparine,
rendant le temps de Quick insensible à l’héparine. Le
TCA est maintenant habituellement isolément
allongé en présence d’héparine comme le montre
l’exemple suivant :
Traitement par l’héparine
Taux de prothrombine : 95 %
TCA : 50 s/T 33 s
Temps de thrombine : 55 s/20 s
Les héparines de bas poids moléculaire allongent
peu le TCA, à la différence des héparines non
fractionnées. Seuls les nouveaux schémas
d’administration utilisant une injection par jour de
fortes doses (150 à 200 UI/j [Innohept, Fraxodit])
peuvent entraîner un allongement important du
TCA.
‚ Contexte clinique
L’allongement du TCA doit être interprété en
fonction du contexte clinique (notion d’antécédents
personnels ou familiaux d’accidents hémorragiques,
existence d’une maladie associée) et des résultats
des examens de coagulation effectués parallèlement
(temps de Quick, temps de saignement).
Si le temps de Quick est allongé, il peut s’agir d’un
déficit acquis (atteinte hépatique, avitaminose K,
coagulopathie de consommation) ou d’un déficit
constitutionnel des facteurs X (Stuart), V
(proaccélérine) et II (prothrombine) et du fibrinogène
(cf fascicule I-1185 de l’Encyclopédie pratique de
médecine, Allongement du temps de Quick).
‚ Allongement isolé du TCA
Un allongement isolé du TCA révèle, soit un
déficit constitutionnel en facteur de la coagulation
appartenant à la voie intrinsèque de la coagulation
(kininogène de haut poids moléculaire,
prékallicréine, facteurs VIII, IX, XI et XII), soit un
anticoagulant circulant.
1-1175 - Allongement du temps de céphaline + activateur

– Le déficit constitutionnel en facteur XI est plus

1 Conduite à tenir devant fréquemment rencontré chez les juifs ashkénazes. La
Conduite à tenir devant un TCA allongé
un temps de céphaline + gravité des manifestations hémorragiques est
Orientation clinique : sexe, antécédents familiaux, origine ethnique, prises activateur (TCA) allongé.
variable d’un sujet à l’autre.
médicamenteuses, manifestations hémorragiques
– Les déficits en facteurs de la phase contact :
TCA allongé facteur Hageman ou facteur XII, kininogène de haut
poids moléculaire, prékallicréine. Diagnostiqués à
l’occasion de la découverte d’un allongement
Temps de thrombine important du TCA à un examen systématique, ce
sont des déficits rares qui n’entraînent jamais de
Temps de thrombine normal Temps de thrombine allongé : héparines manifestations hémorragiques, même lorsqu’ils sont
fibrinogène sévères.

Temps de Quick allongé (V, X, II) TCA et anticoagulant circulant

- atteinte hépatique
- avitaminose K ¶ Anticoagulant circulant
- déficit constitutionnel
Temps de Quick normal La présence d’un anticoagulant circulant est
évoquée sur la non-correction ou la mauvaise
TCA non corrigé par le témoin :
anticoagulant circulant correction du TCA du plasma du patient par le
TCA corrigé par le témoin - VIII, IX, XI, XII normaux : lupus anticoagulant plasma normal (le temps du mélange malade [M] +
Dosages VIII, IX, XI, XII - isolé d'un facteur : inhibiteur spécifique témoin [T] reste allongé). Le résultat peut être
(anti-VIII)
exprimé par l’indice de Rosner.
Indice de Rosner :
VIII : hémophilie A, Willebrand
IX : hémophilie B IR = (M + T) - T × 100
XI : ashkénases M
XII : pas de risque hémorragique < 12 : absence d’anticoagulant circulant
VIII, IX, XI, XII normaux 12-15 : douteux
Dosages prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire
> 15 : présence d’un anticoagulant circulant
Exemple de calcul (tableau III).
Le diagnostic repose sur l’épreuve de correction hémorragiques (hémarthroses, hématomes, Il existe deux grandes familles d’anticoagulants
du TCA par du plasma normal. Si l’anomalie est liée hémorragies postopératoires) dépend de la sévérité circulants: les anticoagulants circulants dirigés contre
à un déficit, l’addition de plasma normal corrige le du déficit (tableau II). On distingue les hémophilies un facteur de coagulation s’accompagnant de
TCA du patient. Si l’anomalie est liée à la présence sévères (taux inférieurs à 1 %), modérées (2 à 7 %) et manifestations hémorragiques et les inhibiteurs de
d’un anticoagulant circulant, le TCA du patient n’est mineures (7 à 30 %). Ce sont ces dernières qui spécificité « antiphospholipides » qui, en principe, ne
pas corrigé par le plasma normal. peuvent être diagnostiquées sur un allongement s’accompagnent pas de manifestations hémorra-
modéré du TCA découvert en préopératoire ou à giques mais peuvent s’accompagner, de manière
l’occasion de saignement postopératoire. Un taux de paradoxale, de thromboses. Ces derniers sont les
TCA : facteur VIII ou IX supérieur à 30 % (50 % en situation plus fréquents. Le dosage des facteurs de la voie
✔ malade 60 s/témoin 34 s chirurgicale) est nécessaire pour assurer une intrinsèque (VIII, IX, XI et XII) et la mesure du TCA
✔ malade + témoin : 36 s → déficit en hémostase normale. après addition de phospholipides permettent de
facteurs Une augmentation du taux de facteur VIII peut différencier ces deux types d’inhibiteurs (tableau IV).
✔ malade + témoin : 52 s → présence être obtenue par administration de concentrés de ¶ Inhibiteurs dirigés contre un facteur
d’un anticoagulant circulant facteur VIII ou administration de desmopressine de coagulation
(Minirint par voie intraveineuse, Octimt par Ils sont découverts à l’occasion de manifestations
instillation intranasale si le taux de facteur VIII est hémorragiques graves. Le diagnostic biologique
La nature du déficit ou la cible de l’anticoagulant supérieur à 5 %). Une augmentation du taux de repose sur l’association d’un allongement du TCA,
circulant est ensuite précisée par le dosage facteur IX peut être obtenue par administration de non corrigé par le témoin, et d’un déficit isolé en un
spécifique des facteurs VIII, IX, XI, XII et des facteurs concentrés de facteur IX. seul facteur de la coagulation (tableau IV). La
du système contact.

TCA et déficits en facteurs de la voie Tableau II. – Différentes formes d’hémophilie selon le taux de facteur VIII ou IX.
intrinsèque
Taux Manifestations
Sévérité de l’hémophilie TCA malade/témoin
Le TCA est très sensible aux déficits en facteurs de de facteur VIII ou IX hémorragiques
la phase contact (facteur XII). En revanche, il est <1% Sévère Hémarthroses sponta- 75 s/33 s
moins sensible au déficit en facteur VIII et surtout au nées récidivantes
déficit en facteur IX. Il faut donc être vigilant sur les
2à7% Modérée Hémarthroses rares 55 s/33 s
allongements modérés du TCA. Hématomes post-
– L’hémophilie A (déficit en facteur VIII) et traumatiques
l’hémophilie B (déficit en facteur IX) sont, après la Complications hémorra-
maladie de Willebrand, les plus fréquentes des giques postopératoires
maladies constitutionnelles de la coagulation. Leur 7 à 30 % Mineure Complications hémorra- 45 s/33 s
transmission est autosomale récessive, de même giques postopératoires
type biologique A ou B, et de même sévérité et post-traumatiques en
l’absence de traitement
biologique au sein d’une même famille.
approprié
L’hémophilie A est cinq fois plus fréquente que
l’hémophilie B. La gravité des manifestations TCA : temps de céphaline + activateur.

2

Tableau III. – Allongement du temps de céphaline + activateur (TCA) par déficit en facteur de coa-
gulation ou anticoagulant circulant (ACC).
Tests Plasma no 1
TCA 67/T 33 s
Mélange malade + témoin 38 s
Indice de Rosner (38-33)/67 × 100 = 7
Conclusion Absence d’ACC
présence d’un anticorps dirigé spécifiquement contre
un facteur de coagulation est confirmée par
l’inhibition de cette protéine dans le plasma témoin
par le plasma du malade.
Les plus fréquents sont les inhibiteurs dirigés
contre le facteur VIII. On les trouve chez les
hémophiles transfusés (alloanticorps), mais aussi en
dehors de l’hémophilie, dans le post-partum, dans le
contexte d’une maladie auto-immune (en particulier
dans le lupus), associés à des prises médicamen-
teuses (pénicilline) ou sans pathologie sous-jacente,
en particulier chez le sujet âgé. Les inhibiteurs dirigés
contre le facteur IX sont observés chez l’hémophile B
ou dans un contexte de maladie auto-immune.
¶ Inhibiteurs dirigés contre les « phospholipides »
ou lupus anticoagulants (LA)
Les anticorps antiphospholipides forment un
groupe hétérogène d’anticorps comprenant les
anticorps détectés par méthodes de coagulation et
les anticorps anticardiolipine recherchés par
méthode immunologique. Les antiphospholipides
sont des autoanticorps. Ils sont ainsi dénommés car
on avait établi qu’ils étaient principalement dirigés
contre les phospholipides anioniques, et plus
particulièrement la phosphatidylsérine ou le
phosphatidylinositol, acide phosphatidique. Il est
maintenant démontré que des protéines
plasmatiques ayant une haute affinité pour les
phospholipides (b 2 GPI (b 2 glycoprotéine I),
prothrombine, protéines C, S, annexine...), vont
exprimer des néoantigènes lors de leur fixation aux
phospholipides, néoantigènes qui seront reconnus
par ces anticorps antiphospholipides-protéines.
Les antiphospholipides se rencontrent au cours
des pathologies auto-immunes (lupus érythémateux,
connectivite...) et dans diverses circonstances
Tableau IV. – Diagnostic différentiel anticoagulant circulant (ACC) anti-VIII, antiphospholipides.
Tests
TCA
Mélange malade + témoin
Addition de phospholipides
Facteur VIII
Facteur IX
Facteur XI
Facteur XII
Conclusion
TCA : temps de céphaline + activateur.
Plasma no 2
67/T 33 s
50 s
(50-33)/67 × 100 = 25
Présence d’un ACC
cliniques : syndromes lymphoprolifératifs
(lymphomes, dysglobulinémies...), syndromes
néoplasiques, infections diverses, notamment chez
l’enfant ou lors de la prise de certains médicaments
(bêtabloquants, phénothiazine, procaïnamide). Leur
présence peut être transitoire, en particulier au cours
des infections. Ils peuvent être détectés chez les
individus en dehors de tout contexte pathologique.
Ils ne s’accompagnent pas de manifestations
hémorragiques. Des complications thromboembo-
liques sont observées dans un tiers des observations
définissant le syndrome des antiphospholipides. Les
thromboses peuvent être veineuses, artérielles ou
placentaires, responsables de pertes fœtales
récidivantes.
Le syndrome des antiphospholipides associe un
critère clinique et un critère biologique retrouvé sur
deux prélèvements faits à 6 semaines d’intervalle
(International workshop, Arthritis Rheum 1999 ; 42
(7) : 1309-1311) (tableau V).
Les critères du diagnostic biologique
d’anticoagulant circulant de type lupus ou LA ont été
clairement précisés en 1995 par l’International
Society of Thrombosis and Haemostasis. Quatre
étapes sont nécessaires pour affirmer la présence
d’un LA :
– dépistage de l’anticoagulant circulant, le plus
souvent sur un allongement du TCA, parfois associé
à un allongement du temps de Quick ;
– présence d’un effet inhibiteur défini par la
non-correction du temps malade par le témoin ;
– dépendance des phospholipides se traduisant
par un raccourcissement du TCA après addition de
phospholipides ;
– absence d’effet inhibiteur spécifique sur les
facteurs de coagulation dont le dosage est normal.
Plasma no 1
Patient de 75 ans sans passé hémorragique, adressé
pour volumineux hématome de cuisse
67/T 33 s
50 s
Présence d’un ACC
TCA 65 s
TCA non raccourci en présence de phospholipides
5%
85 %
75 %
80 %
Suspicion d’antifacteur VIII
3
Allongement du temps de céphaline + activateur - 1-1175
Tableau V. – Syndrome des antiphospholipides.
Critère clinique
• Thrombose artérielle et/ou veineuse, ou des petits
vaisseaux. Diagnostic nécessaire par imagerie ou
histologie (présence de thrombose sans inflamma-
tion de la paroi vasculaire)
• Grossesse pathologique
• une ou plusieurs perte(s) fœtale(s) inexpliquée(s)
d’un fœtus morphologiquement normal à plus de
10 semaines de grossesse
• une ou plusieurs naissances prématurées d’un
fœtus normal à 34 semaines ou avant 34 semaines
de grossesse par prééclampsie ou insuffısance pla-
centaire
• trois pertes fœtales inexpliquées ou plus avant
10 semaines de grossesse après avoir éliminé les
causes anatomiques et hormonales chez la mère et
les causes chromosomiques chez les deux parents
Critère biologique
• Anticorps ACL IgG ou IgM à un titre moyen ou
fort, sur deux prélèvements à 6 semaines d’inter-
valle en utilisant un Elisa reconnaissant les anti-
ACL-b2-GPI-dépendants (les anti-b2-GPI, faible
titre d’IgG, IgM, ACL, IgA, autres antiphospholipi-
des ne sont pas reconnus actuellement comme cri-
tère de syndrome des antiphospholipides)
• Lupus anticoagulant défini selon les critères de
l’ISTH
Elisa : enzyme-linked immunosorbent assay ; Ig : immunoglobuline ; ACL :
anticorps anticardiolipine ; b2GPI : b2 glycoprotéine I ; ISTH : International
Society of Thrombosis and Haemostasis.
Les réactifs utilisés pour la réalisation du TCA
n’ont pas tous la même sensibilité aux LA. Du fait de
cette différence de sensibilité et de l’hétérogénéité
des LA, des résultats discordants peuvent être
observés selon les techniques utilisées. Mieux qu’une
simple demande de TCA, l’ordonnance de
prescription doit préciser la demande de recherche
de LA, ce qui permet au biologiste d’utiliser les
réactifs et les tests les plus sensibles. La recherche
d’anticorps anticardiolipine devrait être faite
systématiquement, parallèlement à la recherche de
LA, compte tenu de la fréquente association (60 %)
de ces deux marqueurs du syndrome des
antiphospholipides, l’association de ces deux
recherches est recommandée pour augmenter la
sensibilité de la détection des antiphospholipides.
Plasma no 2
TCA préopératoire chez une patiente de 40 ans sans
manifestation hémorragique
67/T 33 s
50 s
Présence d’un ACC
TCA 50 s
TCA raccourci en présence de phospholipides
90 %
85 %
75 %
80 %
Anticoagulant de type lupus
1-1175 - Allongement du temps de céphaline + activateur

Marie-Hélène Horellou : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.

Jacqueline Conard : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Michel Samama : Professeur émérite.
Service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Horellou MH, Conard J et Samama M. Allongement du temps de céphaline + activateur.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1175, 2001, 4 p

Références

[1] Recommandations du groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose [2] Zittoun R, Samama MM, Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Doin, 1998
(GEHT). Stratégie du diagnostic biologique des maladies hémorragiques et throm-
botiques constitutionnelles ou acquises. Sang Thromb Vaiss 1993 ; 5 : 5-14

4
1-1185

1-1185
AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine

Allongement du temps de Quick

MH Horellou, J Conard, M Samama

L e temps de Quick explore de façon globale tous les facteurs de la voie extrinsèque de la coagulation (facteurs
VII, X, V, II et fibrinogène). Il est encore souvent exprimé en « taux de prothrombine » (TP). Des variations
importantes des résultats des TP exprimés en pourcentage sont observées d’un laboratoire à un autre et d’un réactif
à l’autre, pour un même patient. C’est pourquoi l’expression du temps de Quick en international normalized ratio
(INR) est proposée dès 1983 dans la surveillance du traitement anticoagulant oral. L’expression en pourcentage
reste recommandée en dehors de la surveillance des antivitamines K (AVK).
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : taux de prothrombine, temps de Quick, coagulation - traitement par antivitamines K.

■
Réalisation du temps de Quick
et valeurs normales
Le temps de Quick est le temps de coagulation
Tableau I. – Facteurs de coagulation explorés par le temps de Quick.

Fibrinogène
Taux normaux
2-4 g/L
Taux nécessaires à l’hémostase
0,5-1 g/L
d’un plasma en présence de thromboplastine
tissulaire (mélange de facteur tissulaire et de Facteur II (prothrombine) 70-120 % 40 %
phospholipides) et de calcium. Facteur V (proaccélérine) 70-120 % 10-15 %
Le temps de coagulation est comparé à celui d’un
Facteur VII (proconvertine) 70-120 % 5-10 %
témoin, voisin de 12 secondes pour la plupart des
réactifs. Les Anglo-Saxons expriment le résultat en Facteur X (facteur Stuart) 70-120 % 10-20 %
rapport temps du malade/temps du témoin. Les
pays latins ont l’habitude d’exprimer le résultat en
pourcentage d’activité, en désignant ce pourcentage
Tableau II. – Allongement du temps de Quick : avitaminose K ou insuffisance hépatocellulaire.
sous le nom de « TP ». Le pourcentage est calculé en
utilisant différentes dilutions d’un plasma témoin qui Plasma n° 1 Plasma n° 2
correspond par définition à 100 % de la normale.
Facteur V 100 45
Les valeurs inférieures à 70 % sont considérées
comme pathologiques. Facteurs VII + X 40 40
Facteur II 45 45

■
Causes d’erreur du temps de Quick
et précautions à prendre
Les principales causes d’erreur affectant le temps
de Quick sont le non-respect des conditions
préanalytiques : mauvais remplissage du tube et
non-respect du rapport volume de l’anticoagulant et
du plasma, délai trop long (supérieur à 4 heures)
entre le prélèvement et la réalisation du test
entraînant une diminution des facteurs labiles,
mauvaise conservation des échantillons (le froid
raccourcit le temps de Quick par activation du
facteur VII, la chaleur entraîne une diminution du
facteur V). Le temps de Quick n’est pas sensible à
Conclusion Avitaminose K Insuffısance hépatocellulaire
Les erreurs de mesure, une erreur dans la fibrinogène et/ou la présence d’une antithrombine
détermination de l’indice de sensibilité internationale peuvent influencer le temps de Quick.
(ISI) ou dans le calcul de l’INR, l’utilisation d’un Un taux de fibrinogène inférieur à 1 g/L allonge le
mauvais plasma témoin doivent être maîtrisées par temps de Quick. De même, les anomalies
le biologiste. qualitatives du fibrinogène (dysfibrinogénémie) sont
souvent détectées sur un allongement isolé du
temps de Quick.
■
Facteurs de coagulation explorés
par le temps de Quick

Le temps de Quick explore la voie extrinsèque de

l’héparine du fait de la présence d’un antagoniste de
l’héparine dans la plupart des réactifs.
la coagulation (tableau I). Outre les facteurs du
complexe prothrombinique (V, VII, X et II), le
Les facteurs V, VII, X et II sont synthétisés au
niveau du foie, et la dernière étape de la synthèse
des facteurs VII, X et II (facteurs vitamino-K-
dépendants) nécessite la présence de vitamine K. Le
temps de Quick est donc allongé dans l’insuffisance
hépatocellulaire et les avitaminoses K. Un taux

1
1-1185 - Allongement du temps de Quick
Conduite à tenir devant un allongement
du temps de Quick (TP )
Orientation clinique : atteinte hépatique, AVK, hémorragies
Temps de thrombine normal Temps de thrombine allongé
Dosage V, VII + x, II Dosage du fibrinogène
• diminué - hypofibrinogénémie
• Plusieurs facteurs diminués
I, V, VII, X, II : atteinte hépatique
défibrination • normal - présence d'une antithrombine
II, VII, X : avitaminose K
• Un seul facteur diminué
Déficit constitutionnel
Inhibiteur spécifique
normal de facteur V avec diminution des autres
facteurs du complexe prothrombinique oriente vers
une avitaminose K (tableau II).
■ ■
Diagnostic d’un allongement
du temps de Quick (fig 1)
‚ Allongement isolé du temps de Quick
avec temps de céphaline + activateur
(TCA) normal
Il oriente vers un déficit isolé en proconvertine ou
facteur VII. Ce déficit est exceptionnel, transmis de
façon autosomale et récessive, et s’accompagne de
manifestations hémorragiques de gravité variable.
Un taux de facteur VII voisin de 5 à 10 % est suffisant
pour assurer une hémostase normale. Un
allongement isolé du temps de Quick peut être
également observé chez les patients recevant un
traitement anticoagulant oral entraînant une
hypocoagulabilité modérée (INR 2) du fait de la
demi-vie plus courte du facteur VII d’une part et
d’une sensibilité du TCA aux facteurs vitamino-K-
dépendants inférieure à celle du temps de Quick.
‚ Allongement associé du temps de Quick
et du TCA
Il est observé dans :
– les avitaminoses K ;
– l’insuffisance hépatocellulaire ;
– les coagulopathies de consommation
(coagulation intravasculaire disséminée [CIVD]) ;
– en présence d’anticoagulant circulant ;
– dans les déficits isolés, constitutionnels en
fibrinogène, facteurs V, X et II.
Les pathologies du fibrinogène, la coagulopathie
de consommation sont décrites dans le fascicule
1-1187 « Allongement du temps de thrombine ».
Avitaminose K
Conséquence d’un défaut d’apport ou
d’absorption de la vitamine K ou d’une anomalie de
son cycle métabolique, elle est observée dans
1 Diagnostic d’un allon-
gement du temps de Quick.
AVK : antivitamine K ; TP :
taux de prothrombine.
- dysfibrinogénémie
diverses circonstances. La correction du temps de
Quick après administration de 20 à 50 mg de
vitamine K (épreuve de Koller) permet de distinguer
l’origine de la vitamine K : carence d’apport si la
correction est obtenue après administration orale de
vitamine K, carence d’absorption si, après échec de
l’administration orale, la correction est obtenue par
administration intraveineuse ou sous-cutanée de
vitamine K.
– La maladie hémorragique du nouveau-né :
classiquement observée au quatrième jour de vie,
elle est due à une carence d’apport par le lait
maternel et à une absence de synthèse par défaut
de la flore intestinale. Elle peut être prévenue par
l’administration systématique de vitamine K à la
naissance.
– Chez l’adulte, une hypovitaminose K est
exceptionnellement due à une carence alimentaire.
Elle est beaucoup plus souvent liée à une obstruction
des voies biliaires ou à un syndrome de
malabsorption intestinale, à la destruction de la flore
intestinale par les antibiotiques.
Maladies du complexe prothrombinique ne
réagissant pas à la vitamine K
Les insuffisances hépatocellulaires (hépatite virale,
infectieuse, toxique, cirrhose) provoquent des déficits
par défaut de synthèse. Dans les hépatites
chroniques et les cirrhoses, on constate une baisse
plus ou moins marquée des facteurs du complexe
prothrombinique, du fibrinogène et des plaquettes.
Le déficit en proaccélérine témoigne de la gravité du
pronostic. Ces anomalies peuvent favoriser certaines
hémorragies, notamment les saignements des
varices œsophagiennes et les hémorragies
périopératoires. Les hémorragies dramatiques et
profuses de l’ictère grave s’accompagnent d’un
effondrement de tous les facteurs de coagulation.
D’autres déficits, ne réagissant pas à la vitamine K,
peuvent être rencontrés en dehors d’une hépatite
confirmée : déficit acquis en facteur X dans les
amyloses, diminution élective du facteur V dans les
syndromes de défibrination ou en présence d’une
splénomégalie.
2
Déficits congénitaux en facteurs V, X et II
Les déficits isolés en facteur II, V ou X sont très
rares. Ils sont congénitaux et transmis classiquement
selon le mode autosomal récessif. Chez les
homozygotes, les manifestations hémorragiques
apparaissent dès les premiers jours de vie. Chez les
hétérozygotes, les manifestations hémorragiques
n’apparaissent qu’à l’occasion d’une intervention,
d’une extraction dentaire ; certains déficits sont
latents et ne sont découverts que lors d’un examen
systématique. Les taux de ces différents facteurs
nécessaires à l’hémostase ont été rappelés dans le
tableau I.
Anticoagulants circulants
Les anticorps qui entraînent un allongement
simultané du temps de Quick et du TCA sont
exceptionnellement des inhibiteurs spécifiques de
l’un des facteurs de coagulation explorés par les
deux tests (facteur II, V, X ou fibrinogène). Ce sont le
plus souvent des anticorps « antiphospholipides », le
plus souvent détectés sur un allongement du TCA et
du temps de Quick à un degré moindre.
Temps de Quick et surveillance du
traitement par les antivitamines
K : expression en INR
Le temps de Quick est actuellement le test
recommandé pour la surveillance des AVK. Cette
surveillance biologique est indispensable en raison
de variations de sensibilité observées d’un malade à
l’autre, et également chez un même malade, en
raison de l’existence de facteurs de sensibilité ou de
résistance.
Les réactifs utilisés pour la mesure des temps de
Quick ont des sensibilités différentes aux facteurs
vitamino-K-dépendants, ce qui entraîne des résultats
différents chez un même patient selon le réactif
utilisé : la zone thérapeutique est de 25 à 35 % avec
un réactif et de 15 à 25 % avec un autre. Pour
permettre une meilleure comparaison nationale et
internationale des résultats, l’expression en INR est
proposée depuis 1983.
( temps du malade ISI
INR =
temps du temoin
)
L’ISI est l’indice de sensibilité internationale.
L’ISI est déterminé pour chaque réactif par rapport
à une préparation de référence et il est fourni par les
fabricants de réactifs aux laboratoires utilisateurs. De
nouveaux réactifs à ISI voisins de 1 sont
actuellement recommandés pour améliorer la
standardisation de l’INR. L’expression en
pourcentage obtenue avec ces nouveaux réactifs
donne des pourcentages inférieurs à ceux obtenus
avec les anciens réactifs (par exemple, un INR à 3
correspond à un pourcentage à 22 % avec les
nouveaux réactifs, 33 % avec les anciens réactifs). Il
est donc nécessaire d’adapter la dose d’AVK sur l’INR
et non sur le pourcentage.
Les zones recommandées actuellement sont
données dans le tableau III.
 Allongement du temps de Quick - 1-1185

Tableau III. – Principales indications des antivitamines K (AVK) et zones thérapeutiques recommandées.

Indications Durée de traitement INR

Traitement des thromboses veineuses et embolies pulmonaires 3 à 6 mois minimum 2-3
Cible 2,5
Prévention des embolies systémiques 2-3
en cas de : Cible 2,5
- prothèse valvulaire tissulaire 3 mois après intervention
- fibrillation auriculaire Longue durée
- infarctus du myocarde compliqué Longue durée
- cardiopathie valvulaire Longue durée
Prothèses valvulaires mécaniques Longue durée 2,5-3,5*
Cible 3

* International normalized ratio (INR) à adapter en fonction du type de prothèse, de sa position, de la date d’implantation (3 à 4,5 pour certaines prothèses).

Marie-Hélène Horellou : Maître de conférences, praticien hospitalier.

Jacqueline Conard : Maître de conférences, praticien hospitalier.
Michel Samama : Professeur émérite.
Service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : MH Horellou, J Conard, M Samama. Allongement du temps de Quick.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1185, 2001, 3 p

Références

[1] Recommandations du groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose [2] Zittoun R, Samama MM, Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Doin, 1998
(GEHT). Stratégie du diagnostic biologique des maladies hémorragiques et throm-
botiques constitutionnelles ou acquises. Sang Thromb Vaiss 1993 ; 5 : 5-14

3
1-1187

1-1187
AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine

Allongement du temps de thrombine

MH Horellou, J Conard, M Samama

L e temps de thrombine explore les deux premières étapes de la fibrinoformation (action protéolytique de la
thrombine et polymérisation), mais il est indépendant du facteur XIII. Ce test est rarement demandé isolément
en préopératoire ou dans l’évaluation d’un syndrome hémorragique. Il est toujours précédé de la réalisation d’un
temps de Quick et d’un temps de céphaline + activateur.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : fibrinoformation, fibrinogène, coagulopathie de consommation.

■
Introduction

Comme nous l’avons vu précédemment (cf

Diagnostic d'un allongement du temps de thrombine 1 Diagnostic d’un allon-
gement du temps de
thrombine.

Temps de reptilase
fascicules I-1185 « Allongement du temps de Quick »
et I-1175 « Allongement du temps de céphaline +
activateur »), ce test est la première étape de la Allongé Normal : malade traité par héparine
démarche diagnostique d’un allongement de ces
deux tests : il permet d’éliminer une anomalie de la
Dosage du fibrinogène
fibrinoformation lorsque le temps de Quick est
allongé, et la présence d’antithrombine (héparine) Normal
lorsque le temps de céphaline + activateur (TCA) est Inhibiteur de la fibrinoformation
allongé. Augmenté
Hyperfibrinogénémie
Le temps de thrombine est sensible aux Diminué
héparines, à l’hirudine et aux inhibiteurs de synthèse
antithrombinique.

• D-dimères normaux : synthèse anormale

■
Réalisation et valeurs normales
Le temps de thrombine est le temps de
coagulation d’un plasma en présence de thrombine.
Le temps normal est voisin de 20 secondes.
L’examen est anormal si le temps du malade
dépasse celui du témoin de plus de 3 secondes.
- Hypofibrinogénémie
- Afibrinogénémie
- Dysfibrinogénémie
• D-dimères augmentés : défibrinations
- Coagulopathie de consommation
- Fibrinolyse
‚ Temps de reptilase produits de dégradation de la fibrine (D-dimères)
sont normaux dans les anomalies de synthèse et
Il est insensible à l’héparine. Lorsque le plasma à
augmentés dans les destructions excessives.
tester contient de l’héparine, le temps de thrombine
est allongé, alors que le temps de reptilase est
Anomalies de synthèse du fibrinogène

■
normal. L’association temps de thrombine
Interprétation d’un allongement allongé-temps de reptilase allongé est observée en Elles peuvent être quantitatives (hypo-,
du temps de thrombine (fig 1) présence d’anomalies quantitatives ou qualitatives hyperfibrinogénémies) ou qualitatives (dysfibrinogé-
du fibrinogène, d’inhibiteur de la fibrinoformation. némies) : le temps de thrombine dépend du
Le temps de thrombine dépend du fibrinogène. Il fibrinogène. Il est allongé lorsque celui-ci est inférieur
est également allongé par la présence d’un ‚ Anomalies du fibrinogène à 1 g/L ou supérieur à 6 g/L.
inhibiteur de la thrombine (anticoagulant circulant, Elles peuvent être secondaires à une anomalie de Dans le déficit quantitatif isolé en fibrinogène (a-
taux élevés de D-dimères) et notamment de synthèse ou à une destruction excessive ou hypofibrinogénémie), les manifestations
l’héparine ou de l’hirudine. (coagulopathie de consommation, fibrinolyse). Les hémorragiques et le retentissement sur le temps de

1
1-1187 - Allongement du temps de thrombine

Quick et le TCA sont fonction de la sévérité du déficit.

Dans l’afibrinogénémie, affection grave mais
exceptionnelle, tous ces tests sont incoagulables.
Le déficit isolé en fibrinogène peut être qualitatif
(dysfibrinogénémie), constitutionnel ou acquis
(atteintes hépatiques, hépatome). Les dysfibrinogé-
némies se caractérisent par un allongement du
temps de Quick, du temps de thrombine, un
fibrinogène diminué par les techniques de
coagulation et normal par les méthodes
immunologiques. Elles sont le plus souvent
asymptomatiques.
Consommation ou destruction exagérée
du fibrinogène (défibrination)
Les défibrinations sont rarement rattachées à une
fibrinolyse primitive. La coagulopathie de
consommation ou coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD) est de loin la cause la plus
fréquente.
¶ Coagulopathies de consommation
Ce syndrome, dû à une hyperactivation de la
coagulation, est observé dans différentes situations
pathologiques, chirurgicales, obstétricales ou
médicales : les causes médicales les plus fréquentes
sont les chocs, certains cancers et leucémies.
Les accidents hémorragiques observés dans les
formes graves de CIVD résultent de la consom-
mation des plaquettes et différents facteurs
plasmatiques nécessaires à la coagulation. La CIVD
peut s’accompagner à la fois d’accidents
thromboemboliques et hémorragiques. Les
complications hémorragiques peuvent être
majorées par l’activation de la fibrinolyse
réactionnelle à l’activation de la coagulation.
Le diagnostic repose sur l’existence d’une
thrombopénie, d’une diminution du taux de
fibrinogène et des autres facteurs de coagulation,
Causes des coagulopathies de consommation
✔ Infections : infections graves, notamment septicémie à germes à Gram négatif, à
méningocoque, pneumocoque, paludisme à Plasmodium falciparum.
✔ Cancers étendus ou métastatiques : cancer de la prostate, adénocarcinome
(pancréas, côlon), leucémie aiguë, notamment à promyélocytes.
✔ Causes chirurgicales : chirurgie hépatobiliaire, thoracique, vasculaire étendue,
intervention sur l’utérus et la prostate.
✔ Causes obstétricales : hématome rétroplacentaire, toxémie gravidique, rétention
d’œuf mort, embolie de liquide amniotique, placenta praevia.
✔ Réactions d’hypersensibilité : choc anaphylactique, accidents transfusionnels par
incompatibilité.
✔ Causes médicales diverses : cirrhose du foie, morsure de serpent, hémangiome
géant.
consommés au cours du processus de coagulation, normaux (supérieurs à 3 heures) ou peu raccourcis
anomalies associées à la présence de complexes dans la CIVD. Les antifibrinolytiques peuvent être
solubles et d’une augmentation des produits de utilisés.
dégradation de la fibrine (D-dimères).
Le traitement de la cause, lorsqu’il est possible, est
‚ Inhibiteurs de la fibrinoformation
le plus efficace. Le traitement substitutif (plasma frais
congelé, apports de concentrés de plaquettes et de Les antithrombines et antipolymérases ont une
fibrinogène) s’impose dans les défibrinations action dirigée contre la thrombine et/ou la
sévères. L’héparinothérapie est rarement utilisée polymérisation des monomères de fibrine. Ces
dans les défibrinations aiguës en milieu chirurgical
inhibiteurs s’observent en particulier :
ou obstétrical. En milieu médical, elle peut être utile
dans les septicémies, certaines hémopathies, en – dans les affections hépatobiliaires et les
particulier les leucémies à promyélocytes, dans les cirrhoses du foie ;
cancers métastatiques. – dans les dysprotéinémies : maladie de Kahler,
¶ Fibrinolyse primitive maladie de Waldenström ;
La fibrinolyse primitive implique la quantité
– des taux élevés de produits de dégradation du
excessive d’activateurs du plasminogène. Le
fibrinogène et de la fibrine inhibent la polyméri-
plasminogène est transformé en plasmine
sation du fibrinogène.
responsable de la lyse, des caillots d’hémostase et du
fibrinogène circulant. Ces activateurs sont surtout Le temps de thrombine est allongé, non corrigé
tissulaires et se trouvent dans l’utérus, la prostate et par le témoin. Ces inhibiteurs ne s’accompagnent
les poumons. Les temps de lyse (test de von Kaulla) pas de tendance hémorragique franche et ne
sont très courts (inférieurs à 1 heure) alors qu’ils sont nécessitent pas de thérapeutique spécifique.

Marie-Hélène Horellou : Maître de conférences, praticien hospitalier.

Jacqueline Conard : Praticien hospitalier.
Michel Samama : Professeur émérite.
Service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu,1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : MH Horellou, J Conard et M Samama. Allongement du temps de thrombine.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1187, 2001, 2 p

Références

[1] Recommandations du groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose [2] Zittoun R, Samama MM, Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Doin, 1998
(GEHT). Stratégie du diagnostic biologique des maladies hémorragiques et throm-
botiques constitutionnelles ou acquises. Sang Thromb Vaiss 1993 ; 5 : 5-14

2
1-1196
Anomalie héréditaire
AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine
de la coagulation prédisposant
aux thromboses
L a thrombophilie est définie par une prédisposition acquise ou constitutionnelle, génétiquement déterminée
aux thromboses. Depuis la description du déficit familial en antithrombine décrit en 1965, de nombreux
facteurs biologiques de risque thrombotique ont été rapportés, définissant la thrombophilie comme une tendance
congénitale ou acquise à développer des accidents thromboemboliques.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : thrombophilie, thromboses.
■
Introduction
Une thrombophilie constitutionnelle est retrouvée
chez environ 35 % des patients présentant une
thrombose veineuse [1]. Ces facteurs de risque de
thrombose sont congénitaux ou acquis [5] (tableau I).
Ils peuvent être associés entre eux et/ou associés à
la présence de facteurs de risque favorisants,
soulignant l’origine multifactorielle de la thrombose.
■
Thrombophilie constitutionnelle
‚ Causes de thrombophilies
constitutionnelles
Elles peuvent être dues à des déficits en
inhibiteurs de la coagulation (antithrombine,
protéines C ou S), à un défaut de réponse à un
inhibiteur de la coagulation (résistance à la protéi-
ne C activée par mutation du facteur V, facteur V
Leiden), à une augmentation d’un facteur de
coagulation (augmentation du taux de facteur II par
mutation du gène de la prothrombine).
Déficits en inhibiteurs physiologiques
de la coagulation (fig 1)
L’antithrombine est le principal inhibiteur
physiologique de la coagulation, elle inhibe la
thrombine, mais aussi différents facteurs activés de
la coagulation. L’héparine agit indirectement en
multipliant par un facteur 2000 la vitesse d’inhibition
de la thrombine. La protéine C, après son activation
par la thrombine fixée à la thrombomoduline,
présente à la surface des cellules endothéliales,
inhibe les facteurs Va et VIIIa de la coagulation. Cette
1-1196
MH Horellou, J Conard, MM Samama
Tableau I. – Facteurs de risque de thrombose veineuse.
- Liés au terrain : âge, antécédent thromboembolique, obésité, grossesse
- Liés à la stase : chirurgie, immobilisation, insuffısance cardiaque, infarctus
du myocarde, voyage prolongé
Facteurs favorisants
- Liés à l’hypercoagulabilité : cancer, infections
- Causes iatrogènes : contraception œstroprogestative, traitement hormonal
substitutif, œstrogénothérapie, cathéters et dispositifs veineux centraux
- Déficit en antithrombine
- Déficit en protéine C
- Déficit en protéine S
Thrombophilies
- Résistance à la protéine C activée par mutation Arg506Gln du gène
constitutionnelles
du facteur V
- Mutation 20210 GA du gène de la prothrombine
- Dysfibrinogénémie
- Syndrome des antiphospholipides
- Polyglobulie primitive et thrombocythémie essentielle
Thrombophilie acquise
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne
- Syndrome néphrotique
- Hyperhomocystéinémie
- Augmentation du facteur VIII
- Déficit en plasminogène
Autres causes possibles - Déficit en deuxième cofacteur de l’héparine
de thrombophilies consti- - Augmentation de la glycoprotéine riche en histidine (HRG)
tutionnelle et/ou acquises - Augmentation du fibrinogène
- Augmentation de l’inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène
(PAI) ?
- Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (rôle de la L-asparaginase)
inactivation à la surface des phospholipides où elle a été décrite. Cette mutation ralentit
nécessite la présence de protéine S. l’inactivation du Va par la protéine C activée.
Mutation ponctuelle du gène de la
Résistance à la protéine C activée prothrombine
La résistance à la protéine C activée décrite en Un séquençage systématique des gènes
1993 par Dahlbäck se mesure par un allongement candidats au risque de thrombose a permis
insuffisant du temps de céphaline + activateur (TCA) d’identifier une mutation ponctuelle du gène de la
en présence de protéine C. Cette résistance est prothrombine (20210 G → A). Cette mutation est
associée, dans près de 100 % des cas, à une associée à une augmentation du taux de la
mutation ponctuelle du gène du facteur V, mutation prothrombine ou facteur II, cette augmentation
Arg506Gln ou facteur V Leiden, du nom de la ville favorisant l’apparition de thromboses.
1
1-1196 - Anomalie héréditaire de la coagulation prédisposant aux thromboses
XIIa
XIa
IXa
Xa
VIIa
VIIIa
Va
Protéine C
activée
Protéine S
IIa : thrombine
Antithrombine
Protéine C
2e cofacteur
de l'héparine
Thrombine
Héparane sulfate Dermatane sulfate Thrombomoduline
Cellules endothéliales
Autres anomalies constitutionnelles associées
à un risque de thrombose
¶ Hyperhomocystéinémie
L’hyperhomocystéinémie est reconnue comme
facteur de risque de thrombose veineuse : un taux
supérieur à 18,5 µmol/L multiplie par deux le risque
de thrombose veineuse. L’association de
l’hyperhomocystéinémie à une autre altération
héréditaire pourrait majorer ce risque. L’hyperhomo-
cystéinémie peut être due à des causes génétiques
et/ou acquises : carence d’apport vitaminique (B6,
B12, acide folique), insuffisance rénale, polymor-
phisme d’un des gènes du métabolisme de la
méthionine. Le plus fréquent est le variant
(677 C → T) du gène de la méthylène tétrahydro-
folate réductase (MTHFR) qui entraîne la
thermolabilité de la MTHFR et l’hyperhomocystéi-
némie. Cette mutation de la MTHFR est très
fréquente : 10 % d’homozygotes, 35 % d’hétéro-
zygotes sont présents dans la population générale.
¶ Augmentation du facteur VIII
Un taux élevé de facteur VIII supérieur à 150 %,
en dehors de toute pathologie inflammatoire, est
proposé par l’équipe de Leiden comme facteur de
risque, multipliant par 2,7 fois le risque de
thrombose veineuse profonde (TVP) : une
augmentation du facteur VIII supérieure à 150 % est
retrouvée chez 10 % de la population témoin et
25 % de la population présentant une TVP. De
nouvelles études prospectives sont nécessaires pour
mieux évaluer le risque thrombotique de
l’augmentation du facteur VIII.
Tableau II. – Fréquence des principales causes de thrombophilie.
Déficit en AT*
Sujets témoins 0,03 %
Patients présentant une thrombose
veineuse (TV)
- sans critère de sélection
- TV récidivantes et/ou moins de
45 ans, antécédents familiaux
* : déficits en antithrombine de type I ; ** : population caucasienne.
1 Mécanismes physiolo-
giques de l’inhibition de la
coagulation. TFPI : tissue
factor pathway inhibitor.
facteur Xa
TFPI
Facteur tissulaire
TFPI
Facteur tissulaire
¶ Mutations de la thrombomoduline
La thrombomoduline présente dans les cellules
endothéliales fixe la thrombine qui perd ainsi ses
propriétés coagulantes et, dans un même temps, le
complexe thrombine-thrombomoduline active la
protéine C. Deux mutations de la thrombomoduline
ont été rapportées chez des patients présentant des
accidents thromboemboliques (ATE) veineux.
¶ Altération du fibrinogène, du plasminogène
Des anomalies du fibrinogène (dysfibrinogéné-
mie), du plasminogène (hypo- ou dysplas-
minogénémie) sont rarement décrites au sein des
cohortes de patients présentant des TVP. Leur
relation au risque veineux est mal démontrée.
‚ Fréquence et expression clinique
de la thrombophilie [3, 4]
Ces anomalies se transmettent sur un mode
autosomal dominant, et sont le plus souvent
hétérozygotes. Leur fréquence dans la population
témoin et chez les sujets présentant des thromboses
veineuses est donnée dans le tableau II. Les déficits
en antithrombine, protéines C et S ainsi que les
résistances à la protéine C activée sont associés à la
survenue de thromboses presque exclusivement
veineuses. Il s’agit de thromboses profondes ou
superficielles, d’embolies pulmonaires. Les
thromboses dans d’autres territoires (thrombose
veineuse mésentérique et thrombose veineuse
cérébrale) sont plus rares et représentent moins de
5 % des ATE. Des thromboses artérielles peuvent
parfois être observées, plus particulièrement dans les
Déficit en protéine C Déficit en protéine S
0,2-0,4 %
1% 3% 1à2%
4-7 % 6-8 % 3-13 %
2
déficits en protéines C et S. Les thromboses sont
exceptionnelles dans la petite enfance, en dehors du
déficit en protéine C homozygote qui peut se
manifester dès la naissance par un purpura
fulminans. Les TVP apparaissent volontiers avant
40 ans, sont souvent récidivantes, peuvent être
spontanées ou plus fréquemment favorisées par des
circonstances déclenchantes (chirurgie, alitement
prolongé, acte chirurgical, immobilisation plâtrée,
contraception orale, grossesse...). À l’âge de 45 ans,
selon les études, 30 à 80 % des sujets ayant une
thrombophilie héréditaire ont eu un ATE, et la moitié
d’entre eux ont des récidives. Dans le cas de la
résistance à la protéine C, le premier accident peut
survenir plus tardivement. La présence
d’antécédents familiaux de thrombose, le caractère
récidivant, l’âge du premier épisode thromboembo-
lique avant 40 ans sont des critères qui conduisent à
évoquer le diagnostic.
‚ Risque thromboembolique
des différentes thrombophilies
constitutionnelles
Toutes ces thrombophilies n’induisent pas le
même niveau de risque thromboembolique. Les
études cas témoins, les études des apparentés
porteurs ou non porteurs de la thrombophilie ont
permis récemment de donner une meilleure
définition du niveau de risque thromboembolique
associé à ces différentes thrombophilies.
Le déficit en antithrombine est considéré comme
la plus sévère des causes de thrombophilie,
notamment pendant la contraception et la
grossesse. Le déficit homozygote en antithrombine
de type I est vraisemblablement incompatible avec
la vie. Le déficit de type II-HBS (défaut de liaison de
l’héparine) se distingue des autres types de déficit en
antithrombine par une expression clinique moins
sévère.
Le déficit homozygote en protéine C peut
s’exprimer dès la naissance par un purpura
fulminans et des thromboses extensives dont le
pronostic a été amélioré par l’utilisation de
concentrés de protéine C. Des formes homozygotes
à révélation tardive avec des nécroses cutanées à
l’occasion de l’introduction des antivitamines K (AVK)
ont également été décrites.
La résistance à la protéine C activée par mutation
Arg506 → Glu du facteur V (facteur V Leiden) est la
plus fréquente des causes de thrombophilie,
retrouvée chez 20 % des patients présentant des
thromboses veineuses. L’expression clinique de la
résistance à la protéine C activée semble moins
sévère que les autres thrombophilies, avec une
première manifestation thromboembolique à un
Facteur V Leiden** Mutation gène II
3à7% 1-2 %
20 % 6%
50 % ? 18 %

âge plus avancé et souvent en présence d’un facteur
favorisant. Les formes homozygotes de résistance à
la protéine C activée ne sont pas exceptionnelles et
sont moins sévères que les formes homozygotes des
déficits en protéine C.
Deux études faites chez les apparentés des
propositus ont comparé le risque thromboembo-
lique lié aux différentes thrombophilies : la résistance
à la protéine C activée est un facteur de risque
inférieur à celui des déficits en inhibiteurs de la
c o a g u l a t i o n [ 6 ] . L e d é fi c i t e n i n h i b i t e u r s
physiologiques de la coagulation (antithrombine,
protéines C ou S) multiplie par 10 le risque d’ATE
veineux chez les sujets porteurs (incidence annuelle
10,1/1 000 chez les porteurs versus 1/1 000 chez les
non-porteurs). En comparaison, le facteur V Leiden
multiplie par 2,8 le risque d’ATE (incidence annuelle
d’ATE de 2,8/1 000 chez les apparentés porteurs du
facteur V Leiden, 0,9/1 000 chez les apparentés non
porteurs). Dans cette étude, la contraception
œstroprogestative associée à la présence du facteur
V Leiden multiplie par 3,3 le risque d’ATE, la
grossesse par 4,2, alors que la chirurgie n’est pas
associée à la survenue de phlébites. Pour ces
auteurs, l’enquête familiale est souhaitable dans les
déficits en inhibiteurs (antithrombine, protéines C ou
S). Pour la résistance à la protéine C activée,
l’enquête familiale pourrait être réservée aux
femmes en âge de procréer.
Une deuxième étude rétrospective faite chez les
apparentés [2] retrouve le caractère plus sévère du
déficit en antithrombine III : l’incidence annuelle des
ATE est de 10,7/1 000 chez les patients porteurs
d’un déficit en antithrombine, 5,4/1 000 pour la
protéine C, 5,0/1 000 pour la protéine S, 3,0/1 000
pour la résistance à la protéine C activée et
6,7/1 000 chez les patients présentant plusieurs
anomalies. Les ATE sont observés plus précocement
chez les femmes, 35,1 en moyenne (8 à 81 ans), que
chez les hommes 36,5 ans (10 à 69 ans).
L’hétérogénéité des manifestations cliniques dans
les différentes causes de thrombophilie héréditaire
peut être expliquée en partie par l’association de
deux altérations génétiques et/ou l’intervention de
facteurs de risque acquis. La présence de deux
anomalies génétiques augmente le risque
thromboembolique (notion d’anomalies
multigéniques). La nature de la thrombophilie, le
caractère isolé ou associé à d’autres facteurs de
risque sont des éléments qui seront pris en compte
dans les décisions de poursuite ou d’arrêt de
traitement anticoagulant et dans la prise en charge
de situations à risque comme la grossesse en
particulier.
‚ Chez qui rechercher une thrombophilie
Seront préférentiellement explorés les sujets
jeunes ayant des antécédents de thrombose
veineuse documentée avec ou sans facteur
déclenchant (pilule, grossesse, chirurgie...), les sujets
de plus de 45 ans ayant une thrombose insolite (en
l’absence de cancer ou d’intervention chirurgicale),
les patients présentant des thromboses veineuses
récidivantes ou un accident thrombotique de
localisation inhabituelle (thrombose veineuse
cérébrale, thrombose intra-abdominale). Avant
Anomalie héréditaire de la coagulation prédisposant aux thromboses - 1-1196
prescription d’œstroprogestatifs, la recherche de
thrombophilie n’est actuellement conseillée que
chez les femmes ayant des antécédents familiaux de
thrombose.
‚ Diagnostic biologique
Seuls le dosage spécifique des inhibiteurs de la
coagulation (antithrombine, protéines C et S), la
recherche de la résistance à la protéine C activée
complétée par une recherche de la mutation du
facteur V Leiden, la recherche de la mutation 20210
du gène de la prothrombine, permettent le
diagnostic de thrombophilie constitutionnelle ;
ceux-ci ne retentissent pas sur les tests de
coagulation globaux de routine. Lorsque les
méthodes d’activité font suspecter un déficit
(antithrombine inférieure à 80 %, protéines C ou S
inférieures à 70 %), le dosage immunologique
permet de distinguer les déficits quantitatifs (dosage
immunologique diminué) et qualitatifs (dosage
immunologique normal).
La recherche d’une résistance à la protéine C
activée se fait par test de coagulation basé sur
l’allongement du TCA en présence de protéine C
activée. Un test positif (allongement insuffisant du
TCA en présence de protéine C activée) doit être
confirmé par la recherche du facteur V Leiden par
technique de biologie moléculaire qui distingue de
plus, avec certitude, s’il s’agit d’une anomalie
hétérozygote ou homozygote.
Les dosages sont réalisés de préférence en dehors
de tout traitement par les AVK et à distance de
l’épisode thrombotique qui peut perturber les
dosages de protéine S. L’interprétation des résultats
doit tenir compte de certaines conditions (phase
aiguë de la thrombose, grossesse) et des traitements
en cours (héparine, anticoagulants oraux,
œstroprogestatifs) qui peuvent entraîner des
anomalies acquises compliquant le diagnostic
d’anomalie congénitale. La transmission de ces
déficits étant autosomale dominante, la recherche
de la même anomalie chez les parents et dans la
famille est très utile au diagnostic de déficit
constitutionnel.
‚ Traitement des accidents
thromboemboliques
Chez les patients porteurs d’une thrombophilie, le
traitement classique par héparine (héparine non
fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire),
relayé par les AVK, est celui habituellement utilisé à
la phase aiguë des thromboses.
Les patients déficitaires en antithrombine peuvent
présenter une relative résistance à l’héparine qui
oblige à utiliser de plus fortes doses d’héparine. Le
recours aux concentrés d’antithrombine est
rarement nécessaire, mais il est discuté lors de la
survenue de récidive thromboembolique sous
traitement efficace, lors de situation chirurgicale ou
d’accouchement, lorsque le risque hémorragique ne
permet pas d’utiliser de fortes doses d’héparine. La
perfusion de 50 unités d’antithrombine par
kilogramme de poids permet d’augmenter le taux
d’antithrombine de 50 à 120 %. Les doses seront
ensuite adaptées quotidiennement pour maintenir le
taux d’antithrombine au-dessus de 80 %.
3
L’abandon des doses de charge d’AVK, le relais
héparine-AVK prolongé sont les modalités
recommandées lors de l’introduction des
anticoagulants oraux depuis la découverte du déficit
en protéine C. Dans les déficits hétérozygotes en
protéine C (taux voisin de 50 %), le traitement par
AVK ne pose pas de problème particulier. Dans les
exceptionnels déficits sévères (taux inférieur à 10 %),
une nécrose cutanée est fréquente en début de
traitement par les AVK et peut nécessiter le recours à
la perfusion de concentrés de protéine C lors de
l’introduction des AVK.
Le traitement AVK est poursuivi 3 à 6 mois au
minimum, en maintenant un international
normalized ratio (INR) entre 2 et 3. La durée du
traitement anticoagulant n’est pas encore bien
définie chez les patients porteurs de thrombophilie.
■
Thrombophilie acquise
‚ Syndromes myéloprolifératifs et autres
pathologies hématologiques
Les syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie et
thrombocytémie) et les dysglobulinémies
monoclonales peuvent être à l’origine de
complications thromboemboliques par l’hypervis-
cosité qu’ils entraînent. Ils sont recherchés par la
numération-formule sanguine et l’électrophorèse
des protides. L’hémoglobinurie paroxystique
(maladie de Marchiafava-Micheli) et la drépano-
cytose sont recherchées devant un ATE associé à
une hémolyse par un test de Ham-Dacie et
cytométrie de flux, et une électrophorèse de
l’hémoglobine.
‚ Syndrome des antiphospholipides
Le syndrome des antiphospholipides est défini
par la présence d’une manifestation thromboembo-
lique veineuse, artérielle, placentaire, avec pertes
fœtales récidivantes, associée à la présence d’un
anticoagulant circulant et/ou d’un taux augmenté
d’anticorps anticardiolipine.
Un anticoagulant circulant de type lupus est
retrouvé chez 5 à 15 % des patients présentant une
thrombose veineuse. Il est détecté sur un
allongement du TCA, non corrigé par le témoin,
raccourci par l’addition de phospholipides et sans
inhibition spécifique des facteurs de coagulation. Les
anticorps anticardiolipine, détectés par technique
enzyme linked immunosorbent assay (Elisa), sont
dirigés contre la b2-glycoprotéine I fixée aux
phospholipides. La présence d’un anticoagulant
circulant de type lupus et/ou d’un titre élevé
d’anticorps anticardiolipine peut être passagère,
induite par une infection, un traitement, et seule la
présence de ces anomalies sur deux prélèvements
faits à 6 semaines d’intervalle, associée à une
complication thromboembolique, fera évoquer la
présence d’un syndrome des antiphospholipides. Il
peut être secondaire à un lupus ou à une autre
pathologie auto-immune ou primaire. La diminution
de production de prostacycline en présence de
1-1196 - Anomalie héréditaire de la coagulation prédisposant aux thromboses

l’anticorps antiphospholipides, la diminution de l’annexine V à la surface des villosités placentaires, physiopathologie des thromboses veineuses
l’activation de la protéine C, la diminution de sont les différents mécanismes impliqués dans la observées dans le syndrome des antiphospholipides.

Marie-Hélène Horellou : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.

Jacqueline Conard : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Michel Samama : Professeur émérite.
Service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Horellou MH, Conard J et Samama MM. Anomalie héréditaire de la coagulation prédisposant aux thromboses.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1196, 2001, 4 p

Références

[1] Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Haemost 1999 ;
82 : 601-609
[2] Bucciarelli P, Rosendaal FR, Tripodi A, Mannucci PM, De Stefano V, Palareti
G et al. Risk of venous thromboembolism and clinical manifestations in carriers of
antithrombin, protein C, protein S deficiency, or activated protein C resistance: a
multicenter collaborative family study. Arterioscleros Thromb Vasc Biol 1999 ;
19 : 1026-1033
[3] Horellou MH, Conard J, Samama MM. Thrombophilie familiale. Encycl Méd
Chir (Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris), Angéiologie, 19-
2080, 1997 : 1-6
[4] Recommandations du groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose
(GEHT). Stratégie du diagnostic biologique des maladies hémorragiques et throm-
botiques constitutionnelles ou acquises. Sang Thromb Vaiss 1993 ; 5 : 27-36
[5] Rosendaal FR. Risk factors for venous thromboembolic disease. Thromb Hae-
most 1999 ; 82 : 610-619
[6] Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B
et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombo-
philia. Thromb Haemost 1999 ; 81 : 198-202

4
 ¶ 1-1198

Anomalies de l’électrophorèse
des protéines du sang
C. Brousse

L’électrophorèse des protéines du sang reste un examen d’actualité, simple et de réalisation rapide. Sa
prescription et son interprétation, sous-tendues par le tableau clinique, reviennent le plus souvent au
médecin généraliste. Son indication la plus courante est l’exploration d’une élévation de la vitesse de
sédimentation. Elle permet de confirmer l’état inflammatoire ou infectieux, et oriente les investigations.
Elle est indispensable au suivi des gammapathies monoclonales.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Électrophorèse des protéines du sang ; Gammapathies monoclonales ;

Hypergammaglobulinémie ; Hypogammaglobulinémie

Plan Tableau 1.
Électrophorèse des protéines. Sérum normal.
¶ Introduction 1 Normes % g/l
¶ Modifications de la protidémie totale 2 alb 57 - 65 37 - 42
¶ Modifications de l’albumine 2 a1 2-4 1-3
¶ Modifications des a1-globulines 2 a2 6 - 10 4-7
b 8 - 12 5 -8
¶ Modifications des a2-globulines 2
c 12 - 19 8 - 12
¶ Modifications des b-globulines 2
¶ Modifications des c-globulines 2
Hypergammaglobulinémie monoclonale ou pic en c-globuline 2
Hypergammaglobulinémie polyclonale 4
Hypogammaglobulinémie 4
Profil oligoclonal ou restriction d’hétérogénéité des
gammaglobulines 5
¶ Conclusion 5

■ Introduction
La séparation par électrophorèse des protéines sériques
s’effectuait en routine sur gel d’agarose [1] . Actuellement
l’électrophorèse capillaire tend à remplacer l’ancienne techni-
que [2]. Conduite sur une veine liquide contenue dans un tube
capillaire, elle autorise un très faible échantillon de sérum et
permet une séparation rapide des protéines. L’identification et
la quantification se font en une seule étape. Quelle que soit la
technique, la mobilité de chaque protéine est liée à sa charge
électrique. Ainsi, cinq fractions sont individualisées :
• l’albumine, biochimiquement homogène, la plus importante
des protéines sériques ;
• quatre groupes de globulines de migration a1, a2, b et c
regroupant des protéines aux fonctions très différentes.
Leur variation quantitative apporte des informations quant
aux organes qui les synthétisent :
• l’albumine, a1, a2 et b sont synthétisées par le foie ;
• les c-globulines ou immunoglobulines (Ig) sont synthétisées
par les lymphocytes B activés.
Figure 1. Électrophorèse des protéines. Sérum normal.
L’électrophorèse doit être interprétée en fonction du taux de
protéines sériques total qui subit des variations physiopatho-
logiques. L’électrophorèse normale est représentée dans le
Tableau 1 et la Figure 1.
• Les principales a1-globulines sont : l’a1-antitrypsine (a1-AT)
(2 à 4 g/l) ; l’orosomucoïde (0,4 à 0,9 g/l) ; l’a1-
antichymotrypsine (0,3 à 0,6 g/l).
• Les principales a2-globulines sont : l’a2-macroglobuline (2 à
3,5 g/l) ; l’haptoglobine (0,6 à 1,8 g/l) ; la céruloplasmine
(0,25 à 0,43 g/l) ; et l’a-lipoprotéine.
• Les principales b-globulines sont : la transferrine (2 à 4 g/l) ;
le complément C3 (1 à 1,3 g/l) ; la b-lipoprotéine.
• c-globuline : IgG (8 à 18 g/l) ; IgA (0,9 à 4,5 g/l) ; IgM (0,6 à
2,5 g/l) ; IgD ; IgE.

Traité de Médecine Akos 1

1-1198 ¶ Anomalies de l’électrophorèse des protéines du sang

Tableau 2.
Modifications de la protidémie totale.
Hyperprotidémie Hypoprotidémie
Par augmentation de la masse Par diminution de la masse
protéique circulante : protéique circulante :
hypergammaglobulinémie défaut d’apport : malnutrition
mono- ou polyclonale défaut d’absorption
Par diminution de l’eau déperdition protéique cutanée,
vasculaire ; hémoconcentration : rénale, intestinale
insuffisance d’apport Par augmentation de l’eau
perte liquidienne : diarrhée, vasculaire, hémodilution :
vomissements, coup de chaleur surcharge hydrique

Figure 3. Déficit homozygote en a1-antitrypsine.

Tableau 4.
Modifications des a1-globulines.
Diminution Augmentation
Insuffisance hépatocellulaire Inflammation aiguë ou chronique,
Fuite protéique, associée alors associée alors à une augmentation
à une baisse de l’albumine, des a2-globulines
des a2- et b-globulines
Déficit en a1-antitrypsine

autres fractions globuliniques, elle est bien supportée

cliniquement.
Figure 2. Bialbuminémie génétique.

Tableau 3.
Modifications de l’albumine.
Bialbuminémie (Fig. 2)
Bialbuminémie génétique
Permanente
- mutation génétique sans
conséquence pathologique
Transitoire
- traitement par b-lactamine qui se
fixe sur une fraction de l’albumine
et modifie sa migration
- fistule pancréatique : lyse
intracavitaire de l’albumine
par les enzymes pancréatiques
Hypoalbuminémie
Diminution de la synthèse
- insuffisance hépatocellulaire :
cirrhose, hépatite grave
- inflammation
Insuffisance d’apport
- dénutrition chronique sévère
Perte accrue
- urinaire : syndrome néphrotique
- digestive : entéropathie
exsudative
- cutanée : brûlure
■ Modifications des a1-globulines
(Fig. 3)(Tableau 4)
Le déficit en a1-AT, protéase synthétisée par le foie, est une
maladie génétique.
Lorsque l’électrophorèse des protéines du sang est évocatrice,
il convient de mesurer la concentration sérique d’a1-AT par
dosage immunochimique et de caractériser le phénotype. En
effet, il existe plusieurs phénotypes dont la forme hétérozygote
PiMZ (2 à 4 % de la population) et la forme homozygote PiZZ
(0,02 à 0,06 % de la population). La forme hétérozygote
s’accompagne d’un taux sérique d’a1-AT à 60 % de la normale,
la forme homozygote d’un taux sérique à 10 % de la normale.
Seuls les sujets homozygotes peuvent développer une sympto-
matologie. La manifestation la plus fréquente est un emphy-
sème de l’adulte jeune, mais on rapporte aussi des cirrhoses, des
atteintes pancréatiques et des ostéoporoses.

■ Modifications de la protidémie ■ Modifications des a2-globulines

totale (Tableau 2) Les modifications sont présentées sur le Tableau 5 (Fig. 4).
Le taux moyen de protéines sériques est de 65 à 80 g/l chez
l’adulte.
En pratique, la mesure de l’hématocrite en l’absence d’anémie
■ Modifications des β-globulines
permet le dépistage d’une hémoconcentration ou d’une (Tableau 6)
hémodilution.
Toute protidémie inférieure à 60 g/l ou supérieure à 85 g/l La zone b augmentée dans son ensemble et associée à un bloc
doit être explorée par une électrophorèse. bc traduit l’augmentation polyclonale des IgA observée dans la
cirrhose éthylique (Fig. 5).
■ Modifications de l’albumine
(Fig. 2)(Tableau 3) ■ Modifications des c-globulines
L’hyperalbuminémie est sans signification pathologique ; elle Hypergammaglobulinémie monoclonale
traduit une hémoconcentration ou est en rapport avec une ou pic en c-globuline
perfusion d’albumine.
L’analbuminémie est une affection congénitale exception- Un pic étroit en c-globulines (plus rarement en b-, voire
nelle. Associée à une augmentation réactionnelle des quatre a2-globulines) correspond à une immunoglobuline monoclonale

2 Traité de Médecine Akos

 Anomalies de l’électrophorèse des protéines du sang ¶ 1-1198

Tableau 5.
Modifications des a2-globulines.
Diminution Augmentation ou dédoublement
Insuffisance Syndrome inflammatoire
hépatocellulaire
Fuite protéique Syndrome néphrotique : par augmentation
de l’a2-macroglobuline (Fig. 4)
Dénutrition Syndrome néphrotique : hyper-a1 associée
à une hypoalbuminémie par fuite urinaire,
une hyper-b-globulinémie par augmentation
des b-lipoprotéines, et hypo-c-globulinémie,
en particulier dans la néphrose lipoïdique
Hémolyse : effon- Haptoglobine de phénotype différent, Figure 5. Bloc bc d’une cirrhose éthylique.
drement de l’hapto- sans signification pathologique : dédoublement
globine

Figure 6. Immunoglobuline (Ig) A monoclonale migrant en b au cours

d’un myélome.
Figure 4. Syndrome néphrotique : hyper-a1 associée à une hypoalbu-
minémie par fuite urinaire, une hyper-b-globulinémie par augmentation
Tableau 7.
des b-lipoprotéines, et hypo-c-globulinémie en particulier dans la néph-
Examens à réaliser devant un pic en gammaglobuline.
rose lipoïdique.
- NFS, VS
- LDH , b2-microglobuline
Tableau 6. - Créatininémie
Modifications des b2-globulines.
- Calcémie, albuminémie
Diminution Augmentation - Protéinurie des 24 heures avec immunofixation pour recherche
Insuffisance hépatocellulaire Non monoclonale de chaînes légères
Dénutrition Hypertransferrinémie des anémies - Dosage pondéral des Ig
ferriprives - Radiographies du squelette complet
Fuite protéique Augmentation - Myélogramme
de la b-lipoprotéine (ApoB) - Scanner abdominal (si IgM)
Hypocomplémentémie C3 de Monoclonale
NFS : numération formule sanguine ; VS : vitesse de sédimentation ; Ig :
consommation Gammapathie à IgA ou IgM immunoglobulines.
Chaînes légères d’immunoglobulines
du myélome ou de l’amylose (petit pic)
Ig : immunoglobulines. • 3 % maladie de Waldenström ;
• 2 % plasmocytome solitaire.
L’examen clinique recherche une atteinte osseuse, des
adénopathies ou une hépatosplénomégalie. Des examens
intacte, synthétisée en excès [3, 4]. L’électrophorèse capillaire paracliniques simples suffisent le plus souvent à distinguer une
permet par une technique d’immunosoustraction de caractériser GMB d’un syndrome lymphoprolifératif (Tableaux 7, 8).
l’immunoglobuline monoclonale [4] : IgG, IgM, IgA ou plus La présence d’une IgG ou d’une IgA doit conduire à éliminer
rarement IgD ou IgE. Elle est toutefois moins sensible que avant tout un myélome ; la présence d’une IgM oriente plutôt
l’immunoélectrophorèse ou l’immunofixation. vers une maladie de Waldenström ou un lymphome et le bilan
L’immunoglobuline monoclonale est synthétisée par un clone doit alors être complété par un scanner abdominal pour
de cellules B hyperstimulé, survenant au cours d’une gammapa- rechercher des adénopathies ou une splénomégalie. La décou-
thie monoclonale bénigne (GMB) ou MGUS pour monoclonal verte d’une hémopathie maligne nécessite la prise en charge en
gammapathy of undetermined signifiance, ou d’un syndrome milieu spécialisé.
lymphoprolifératif malin. Les étiologies se répartissent de la La signification exacte d’une GMB reste imprécise, mais elle
façon suivante : est très certainement en rapport avec un déficit de l’immunité
cellulaire et/ou une stimulation antigénique chronique. Ainsi,
• 65 % GMB ;
les GMB sont plus fréquentes chez le sujet âgé (1 % de la
• 15 % myélome (Fig. 6); population à 60 ans, 3 % à 70 ans, et 10 % à 80 ans) et au
• 6 % amylose primitive ; cours de certaines affections [5, 6] (Tableau 9).
• 6 % lymphome malin non hodgkinien ; Si certaines GMB sont transitoires (particulièrement au cours
• 3 % leucémie lymphoïde chronique ; des infections), la plupart sont susceptibles d’évoluer vers un

Traité de Médecine Akos 3

1-1198 ¶ Anomalies de l’électrophorèse des protéines du sang

Tableau 8.
Principales caractéristiques orientant vers un myélome ou une
gammapathie monoclonale bénigne.
Gammapathie mono- Myélome (Fig. 6)
clonale bénigne (Fig. 7) IgA monoclonal
Gammapathie monoclo- migrant en b au cours
nale bénigne du sujet âgé d’un myélome
Taux Ig IgG < 20 g/l IgG > 20 g/l
monoclonale IgA < 10 g/l IgA > 10 g/l
IgM < 5 g/l IgM > 5 g/l
Taux Ig normales Normal Diminué
Chaînes légères Absente ou < 300 mg/24 h > 1 g/24 h
dans les urines
Plasmocytose < 10 %, sans anomalie > 15 %, dystrophiques Figure 7. Gammapathie monoclonale bénigne du sujet âgé.
médullaire nucléaire
Anémie Absente Fréquente
Tableau 10.
Hypercalcémie Absente Possible Hypergammaglobulinémie polyclonale.
Lésions osseuses Absentes Fréquentes
Infections bactériennes
Infections parasitaires (toxoplasmose, leishmaniose, paludisme)
Infections virales (hépatite, VIH, EBV)
Tableau 9.
Maladies auto-immunes : syndrome de Gougerot-Sjögren (Fig. 8), lupus
Affections associées à une gammapathie monoclonale.
érythémateux diffus, cryoglobuline
Infections bactériennes aiguës ou chroniques Sarcoïdose
Infections virales aiguës ou chroniques (VIH, CMV, EBV) Affections hépatiques virales ou toxiques
Infections parasitaires aiguës ou chroniques Néphropathies, en particulier à dépôts d’IgA
Maladies auto-immunes : syndrome de Gougerot-Sjögren, lupus érythé-
VIH : virus de l’immunodéficience acquise ; EBV : virus d’Eptein-Barr.
mateux diffus, polyarthrite rhumatoïde
Déficits immunitaires primitifs
Déficits immunitaires acquis : allogreffe de moelle ou d’organes
Certaines tumeurs solides
Cirrhose, hépatite chronique
Maladies dermatologiques rares : mucinose papuleuse, pyoderma
gangrenosum, xanthome plan normocholestérolémique
VIH : virus de l’immunodéficience acquise ; CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus
d’Epstein-Barr.

syndrome lymphoprolifératif : 10 % de transformation maligne

à 5 ans, 22 % à 20 ans. Un suivi régulier permanent est donc
indispensable, 3 mois après la découverte puis tous les 6 mois.
Il repose sur l’examen clinique et des examens biologiques
(électrophorèse des protéines, numération formule sanguine
[NFS], créatininémie, calcémie, protéinurie), qui seront complé- Figure 8. Syndrome de Gougerot-Sjögren.
tés par un myélogramme et des radiographies osseuses en cas de
point d’appel.
Rarement la gammapathie peut être biclonale (deux immu-
noglobulines distinctes). La signification et la conduite à tenir
sont identiques.
Hypergammaglobulinémie polyclonale
Les maladies des chaînes lourdes sont caractérisées par la
Il s’agit d’une augmentation de toutes les immunoglobuli-
présence dans le sérum de chaînes lourdes isolées d’immuno-
nes, témoignant d’une réaction immunitaire humorale poly-
globulines [7] . La présence d’un pic à l’électrophorèse des
morphe. Cette anomalie n’a pas de signification pathologique
protéines est inconstante, eu égard au faible taux de la protéine
précise. Elle est physiologique chez les habitants des pays
anormale (inférieur à 1g/l) et à l’hétérogénéité de sa charge
électrique. Il s’agit de désordres immunoprolifératifs rares, qui tropicaux et les sujets souffrant de malnutrition, par infections
s’accompagnent habituellement d’une hypogammaglobulinémie bactériennes et parasitaires répétées. Les étiologies sont
et dont le diagnostic nécessite une immunoélectrophorèse. Trois diverses [8] (Tableau 10) (Fig. 8).
variétés sont décrites.
• La maladie des chaînes lourdes a : la plus fréquente, touchant
les sujets jeunes. L’infiltration lymphoplasmocytaire diffuse Hypogammaglobulinémie
de l’intestin grêle et des ganglions mésentériques est respon-
sable d’un syndrome de malabsorption sévère. Son évolution Elle est physiologique dans l’enfance, puisque le taux d’IgM
est parfois favorable sous antibiotiques, mais il n’est pas rare adulte est atteint vers 1 an, le taux d’IgG à 6 ans, et le taux
que survienne un lymphome malin immunoblastique. d’IgA à la puberté.
• La maladie des chaînes lourdes c : elle atteint essentiellement Chez l’adulte, il convient avant tout de confirmer l’hypo-
les sujets âgés (Fig. 7). Son tableau polymorphe est proche de gammaglobulinémie par le dosage pondéral des immunoglobu-
la maladie de Waldenström. lines. Les étiologies sont par ordre décroissant de fréquence :
• La maladie des chaînes lourdes µ : c’est la plus rare. Son certains médicaments, les hémopathies lymphoïdes, les fuites
tableau fait évoquer une leucémie lymphoïde chronique mais d’immunoglobulines et les déficits congénitaux de l’immunité
le myélogramme retrouve des plasmocytes vacuolés. humorale (Tableau 11).

4 Traité de Médecine Akos

 Anomalies de l’électrophorèse des protéines du sang ¶ 1-1198

Tableau 11.
Hypogammaglobulinémie.
Causes iatrogènes
- corticothérapie
- immunodépresseurs
- chimiothérapie anticancéreuse
- radiothérapie
Hémopathies lymphoïdes
- myélomes à chaînes légères
ou non excrétants
- leucémie lymphoïde chronique
- lymphome
Fuites d’immunoglobulines
- rénale : syndrome néphrotique
- digestive : entéropathie exsudative,
hémorragie digestive
Déficit congénitaux de l’immunité
humorale
- déficit en IgA : le plus fréquent,
1 individu sur 700 en Europe
- agammaglobulinémie liée au sexe :
maladie de Bruton
- hypogammaglobulinémie
à expression variable

Figure 10. Infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Un suivi régulier de ces patients par électrophorèse et immu-

noélectrophorèse est utile, car il semble que cette situation
puisse précéder l’apparition d’un syndrome lymphoprolifératif.

Figure 9. Myélome à chaînes légères.
Au cours du myélome à chaînes légères, l’excès de chaînes
légères j ou k peut donner parfois un petit pic en b ou c-globu-
lines, mais le plus souvent l’électrophorèse des protéines ne
montre que l’hypogammaglobulinémie en rapport avec la
répression de synthèse des immunoglobulines normales (Fig. 9).
L’immunoélectrophorèse ou l’immunofixation retrouve alors la
chaîne légère dans le sang, voire les urines. Beaucoup plus
rarement, il peut s’agir d’un myélome non excrétant. Le
diagnostic sera alors fait par l’étude en immunofluorescence des
plasmocytes médullaires.
Certains déficits congénitaux de l’immunité humorale
peuvent se révéler à l’âge adulte [9]. Ils sont évoqués devant des
infections bactériennes ou à entérovirus à répétition ; ils
s’accompagnent volontiers d’une hyperplasie des organes
lymphoïdes, de manifestations auto-immunes, de malabsorption
et de lymphomes en particulier digestifs.
Il faut savoir qu’il existe des hypogammaglobulinémies
transitoires au cours de certaines affections comme les viroses,
pneumopathies bactériennes et septicémies, diabète sucré
déséquilibré.
Profil oligoclonal ou restriction
d’hétérogénéité des gammaglobulines
Si l’amélioration des techniques d’électrophorèse de routine
“ Points importants
• Les protéines identifiées par l’électrophorèse sont
toutes synthétisées par le foie, excepté les c-globulines
sécrétées par les lymphocytes B activés.
• Le déficit homozygote en a1-AT peut être responsable
d’une fibrose pulmonaire.
• Le bloc bc qui traduit une augmentation polyclonale
des IgA se rencontre fréquemment au cours de la cirrhose
éthylique.
• Un pic étroit en c-globuline correspond à une
immunoglobuline monoclonale synthétisée par un clone
de lymphocytes B. Il s’observe au cours des gammapathies
bénignes de signification indéterminée ou de certains
syndromes lymphoprolifératifs malins.
• L’hypergammaglobulinémie polyclonale est fréquente
chez le sujet de race noire.
■ Conclusion
L’électrophorèse est un examen de routine très informatif. Il
permet de préciser les protéines sériques concernées au cours
d’un syndrome inflammatoire biologique. Il détecte des situa-
tions pathologiques particulières telles que les gammapathies
monoclonales, la cirrhose éthylique et l’hypergammaglobuliné-
mie témoignant d’une stimulation humorale polyclonale.
.

peut détecter avec une plus grande sensibilité les gammapathies

monoclonales, elle permet aussi de révéler les aspects oligoclo-
naux. Ce type de profil est en rapport avec l’augmentation de
plusieurs sous-classes d’immunoglobulines donnant un aspect
de bandes monoclonales multiples appelé « profil oligoclonal ».
Il se rencontre chez des sujets immunodéficients comme les
transplantés d’organe ou de moelle osseuse sous immunosup-
presseurs (azathioprine, ciclosporine, corticoïde), les sujets
infectés par le VIH ou sous immunodépresseurs pour une
maladie auto-immune (Fig. 10).
■ Références
[1] Le Carrer D. Électrophorèse et immunoélectrophorèse des protéines
sériques. Paris: Hatier; 1994.
[2] Bossuyt X, Lissoir B, Mariën G, Maisin D, Vunckx J, Blanckaert N,
et al. Automated serum protein electrophoresis by capillarys. Clin
Chem Lab Med 2003;41:704-10.
[3] Yang Z, Harrison K, Park YA, Chaffin CH, Thigpen B, Easly PL, et al.
Performance of the Sebia capillary for detection and immunotyping of
serum monoclonal paraproteins. Am J Clin Pathol 2007;128:293-9.

Traité de Médecine Akos 5

1-1198 ¶ Anomalies de l’électrophorèse des protéines du sang

[4] Litwin CM, Anderson SK, Phillips G, Martin TB, Jaskowski TD,
Hill HR. Comparison of capillary zone and immunosubstraction with
agarose gel and immunofixation electrophoresis for detecting and
identifying monoclonal gammapathies. Am J Clin Pathol 1999;112:
411-7.
[5] Bühler S, Laitinen K, Holthofer H, Jarvinen A, Schauman KO,
Hedman K. High rate of monoclonal gammapathy among
immunocompetent subjects with primary cytomegalovirus infection.
Clin Infect Dis 2002;35:1430-3.
[6] Amara S, Debuze BJ, Cooley T, Pantanowitz L, Aboulafia DM. HIV-
associated monoclonal gammapathy: a retrospective analysis of 25
patients. Clin Infect Des 2006;43:1198-205.
[7] Seligmann M. Maladies des chaînes lourdes. Rev Prat 1993;43:317-20.
[8] Willemin B, Blickle JF, Brogard JM, Duchène M. Exploration de la
réaction inflammatoire. Ann Med Interne (Paris) 1990;141:333-9.
[9] Fischer A. Les déficits immunitaires primitifs des lymphocytes B. Rev
Prat Méd Gén 1991;9:790-4.
Pour en savoir plus
Lemoine A, Pham P, Azoulay P, Saliba F, Emile JF, Saffroy R, et al. Detection
of gammapathy by serum protein electrophoresis for predicting and
managing therapy of lymphoproliferative disorder in 911 recipients of
liver transplants. Blood 2001;98:1332-8.
Bergon E, Miranda I, Miravalles E. Blood protein electrophoresis,
instrumentation. Clin Chem Lab Med 2005;43:721-3.
Chopra GS, Gupta PK, Mishra DK. Evaluation of suspected monoclonal
gammapathies: experience in a tertiary care hospital. MJAFI 2006;62:
134-7.
Csako G, Costello R, Shamin EA, O’Hanlon T, Tran D, William HJ, et al.
Serum proteins and paraproteins in women with silicone implants and
connective tissue disease; a case-control study. Arthritis Res Ther
2007;9:271-9.

C. Brousse, Rhumatologue (c.brousse@hopital-foch.org).

Clinique médicochirurgical Foch, 40, rue Worth, 92150 Suresnes cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Brousse C. Anomalies de l’électrophorèse des protéines du sang. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité
de Médecine Akos, 1-1198, 2008.

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6 Traité de Médecine Akos

 ¶ 1-1199

Élévation du cholestérol
et/ou des triglycérides
L. Foubert

La prévention des maladies cardiovasculaires passe par une prise en charge précoce et efficace des
facteurs de risque, en particulier lipidiques. Il est indispensable d’établir un diagnostic précis de la
dyslipidémie pour choisir le traitement et fixer l’objectif thérapeutique de chaque patient. Même si les
études de prévention visant à réduire le LDL-cholestérol ont clairement démontré une réduction de la
morbimortalité coronaire et de la mortalité globale, l’hypertriglycéridémie et l’hypo-HDL-émie, qui sont
au carrefour des autres facteurs de risque, doivent être prises en compte. Les seuils d’intervention et les
valeurs cibles dépendent du contexte clinique et des facteurs de risque associés, dont la prise en charge
sera conjointe. L’intervention diététique est le traitement de base pour toutes les dyslipidémies. En cas de
résultats insuffisants, un traitement médicamenteux sera proposé. Dans l’hypercholestérolémie pure et
les dyslipidémies mixtes prédominant sur le cholestérol, les statines représentent la classe thérapeutique
de référence car elle a démontré un bénéfice sur la morbimortalité cardiovasculaire. Dans
l’hypertriglycéridémie pure, les fibrates restent les plus efficaces. Les arguments pour traiter les
dyslipidémies sont maintenant solides et doivent emporter la conviction des médecins avant celle de leurs
patients.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hypercholestérolémie ; Hypertriglycéridémie ; Dyslipidémie mixte ; Statines ; Fibrates

Plan sous l’influence de multiples facteurs, en particulier des hyper-

lipidémies. La prise en charge du patient dyslipidémique doit
¶ Introduction 1
comprendre deux étapes : établir un diagnostic précis de la
dyslipidémie et définir un pronostic pour choisir le traitement
¶ Épidémiologie 1 et l’objectif thérapeutique de chaque patient. La place du
¶ Dépistage d’une anomalie lipidique 2 médecin généraliste est primordiale dans le dépistage et le
¶ Diagnostic des dyslipidémies secondaires et iatrogènes 2 traitement de ces pathologies fréquentes et chroniques, et dans
la prise en charge globale du risque cardiovasculaire.
¶ Évaluation du risque cardiovasculaire global 2
¶ Conduite à tenir devant l’élévation du cholestérol
par augmentation du LDL-C 3
Affirmer le diagnostic d’hypercholestérolémie pure 3 ■ Épidémiologie
Quand traiter ? 3
Comment traiter ? 3 Les hypercholestérolémies sont extrêmement fréquentes
Objectifs thérapeutiques 4 (17 % des adultes français ont une cholestérolémie supérieure à
2,5 g/l dans l’étude Epernon). Les études de prévention primaire
¶ Conduite à tenir devant une élévation isolée ou associée
(éviter la survenue d’un accident coronarien) et secondaire
des triglycérides 4
(éviter la récidive d’un accident coronarien) visant à réduire le
Affirmer le diagnostic 4
low density lipoprotein (LDL)-cholestérol (LDL-C) se sont multi-
Quand traiter ? 4
pliées depuis une vingtaine d’années et ont clairement démon-
Comment traiter ? 4
tré une réduction de la morbidité et de la mortalité coronaires,
Objectif thérapeutique 5
ainsi que de la mortalité globale, mettant fin à près de 40 ans
¶ Contrôle des paramètres lipidiques 5 de controverse. La prévention cardiovasculaire par les hypolipé-
¶ Conclusion 5 miants ne bénéficie pas seulement aux événements coronaires,
mais à l’ensemble des événements cardiovasculaires, en particu-
lier chez les patients à haut risque. L’abaissement du LDL-C
apparaît donc comme le meilleur marqueur de la prévention par
■ Introduction [1-5] les hypolipémiants. Néanmoins, l’hypertriglycéridémie et
l’hypo-high density lipoprotein (HDL)-émie sont au carrefour des
Les maladies cardiovasculaires restent la première cause de autres facteurs de risque (FdR). Leur association peut constituer
mortalité dans la plupart des pays industrialisés. Le plus le syndrome métabolique qui est associé à un haut niveau de
souvent, elles résultent du développement de l’athérosclérose risque cardiovasculaire. Elles doivent donc être prises en

Traité de Médecine Akos 1

1-1199 ¶ Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides
compte. Enfin, diverses anomalies de l’hémostase fréquemment
associées peuvent favoriser l’athérothrombose et les accidents
vasculaires.
■ Dépistage d’une anomalie
lipidique
Ce dépistage doit être réalisé devant la présence de dépôts
lipidiques extravasculaires et le plus souvent afin d’évaluer le
risque global chez un sujet ayant d’autres FdR, et a fortiori en
cas de complications cardiovasculaires. Il est également conseillé
chez les apparentés de premier degré d’un sujet dyslipidémique
ou ayant présenté un accident vasculaire précoce. De façon
systématique, ce bilan devrait être demandé entre 20 et 30 ans
chez tout individu ou chez la femme avant prescription d’une
contraception orale. Chez l’enfant, le dépistage est justifié en
cas de surpoids ou d’antécédents familiaux. S’il n’existe pas
d’âge limite pour la prise en charge des dyslipidémies, il ne
semble toutefois pas utile de « dépister » après l’âge de 80 ans
en prévention primaire (à l’inverse, en prévention secondaire,
les dernières études montrent un bénéfice chez les patients de
70 à 80 ans, il ne faut donc pas interrompre un traitement
efficace et bien toléré chez un sujet ne présentant pas une autre
pathologie conditionnant son espérance de vie).
Le bilan lipidique doit être réalisé après 12 heures de jeûne,
à distance (2 à 3 mois) de toute affection aiguë pouvant
modifier les résultats (épisode infectieux, geste chirurgical...). En
cas d’accident cardiovasculaire, il doit être réalisé dans les
24 heures qui suivent.
Le bilan (EAL : exploration d’une anomalie lipidique) doit
comporter un dosage du cholestérol total (CT), des triglycérides
(TG), du HDL-cholestérol par une méthode fiable comme la
précipitation, afin de déterminer par calcul selon la formule de
Friedewald le LDL-C (si le taux de TG est inférieur à 4 g/l
[4,6 mmol/l]).
LDC = CT – HDLC – TG/5 en g/l (CT – HDLC
– TG/2,2 en mmol/l)
Si les TG sont supérieurs à 4 g/l, il faut disposer d’un dosage
direct du LDL-C.
En l’absence de facteur de risque associé, le bilan lipidique est
considéré normal si le LDL-C est inférieur à 1,6 g/l (4,1 mmol/l),
les TG sont inférieures à 1,5 g/l (1,7 mmol/l) et le HDL supérieur
à 0,4 g/l (1 mmol/l). Il est alors inutile de répéter ce bilan avant
5 ans chez l’homme de moins de 50 ans et la femme non
ménopausée et avant 3 ans dans les autres cas. En cas d’anomalie
pour confirmer et typer la dyslipidémie, il est conseillé de
pratiquer un contrôle 2 à 4 semaines plus tard en période
métabolique stable (régime libre non modifié par le patient et
stabilité pondérale).
Le dosage des apolipoprotéines est finalement peu utile en
pratique courante en raison de problèmes de standardisation ne
permettant pas de définir des « normes » et de l’absence
d’objectif fixé dans le cadre de la prévention.
Les autres examens sont rarement nécessaires en pratique
courante :
• la réalisation d’un lipoprotéinogramme est inutile en cas de
sérum clair et sera limitée aux hypertriglycéridémies (sérum
trouble). Il permet de mieux typer les dyslipidémies et de
rechercher des lipoprotéines anormales ;
• un taux de lipoprotéine (a), Lp(a), supérieur à 0,45 g/l serait
associé à un risque athérogène et surtout thrombogène accru,
et représenterait un FdR indépendant. En pratique, aucune
intervention diététique ou médicamenteuse n’est clairement
efficace sur le taux de Lp(a). L’intérêt serait de moduler
l’objectif thérapeutique et cela ne se conçoit que dans un
contexte de prévention secondaire ou de haut risque. La
quasi-invariabilité du taux génétiquement déterminé de la
Lp(a) rend inutile le contrôle de ce paramètre ;
• la réalisation d’examens spécialisés (isoélectrofocalisation des
apolipoprotéines, ultracentrifugation des lipoprotéines,
mesures d’activité enzymatique, études des sous-fractions des
2 Traité de Médecine Akos
Tableau 1.
Dyslipidémies secondaires et iatrogènes.
Hypercholestérolémie Élévation associée ou isolée
pure des triglycérides
Hypothyroïdie Hypothyroïdie
Cholestase Diabète
Syndrome néphrotique Syndrome néphrotique
Insuffisance rénale
Lupus érythémateux
Médicaments : estrogènes per os, certains
bêtabloquants, rétinoïdes, corticothérapie,
diurétiques thiazidiques, antirétroviraux
particules HDL ou LDL) ne peut se concevoir que dans le
cadre de dyslipidémies particulières ou dans le cadre de
travaux de recherche.
■ Diagnostic des dyslipidémies
secondaires et iatrogènes
Les dyslipidémies secondaires et iatrogènes sont fréquentes
(Tableau 1) et, compte tenu du caractère asymptomatique de
certaines pathologies, le bilan de base doit comporter un dosage
de la thyroid stimulating hormone (TSH), des phosphatases
alcalines et/ou cGT, une créatininémie, une glycémie à jeun et
la recherche d’une protéinurie à l’aide d’une bandelette. Il n’y
a pas lieu de prescrire un traitement hypolipémiant, sauf en cas
de persistance de l’anomalie après traitement de la cause.
■ Évaluation du risque
cardiovasculaire global
La décision et l’objectif thérapeutiques dépendent du taux de
LDL-C, des FdR associés et de la situation de prévention
primaire ou secondaire ou de patients à haut risque cardiovas-
culaire. L’élévation isolée ou associée des TG doit aussi être prise
en compte. Un taux de HDL-C < 0,40 g/l représente un FdR
supplémentaire, un taux ≥ 0,6 g/l en fait soustraire un.
“ Point important
Facteurs de risque cardiovasculaire
• Homme de 50 ans ou plus
• Femme de 60 ans ou plus
• Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce
(infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez
le père ou chez un parent du premier degré de sexe
masculin, avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du
premier degré de sexe féminin)
• Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
• Hypertension artérielle (HTA) permanente traitée ou
non
• Diabète de type 2 traité ou non
• HDL-cholestérol < 0,4 g/l quel que soit le sexe
Un bilan vasculaire non invasif (électrocardiogramme [ECG]
de repos, voire d’effort, échographie des carotides) peut être
utile s’il s’inscrit dans une stratégie précise. Il peut permettre de
moduler l’objectif thérapeutique et de ne pas traiter une
anomalie mineure quand l’état artériel est normal. Au contraire,
l’objectif thérapeutique sera plus strict en cas d’athérosclérose
infraclinique. Le cumul des FdR ou l’existence d’un haut risque
cardiovasculaire justifient une intervention plus rigoureuse.

“ Point important
Catégories de patients à haut risque cardio-
vasculaire
1. Patients ayant un antécédent cardiovasculaire
(prévention secondaire) : maladie coronaire ou vasculaire
(accident vasculaire cérébral [AVC] ischémique et
artériopathie périphérique à partir du stade II).
2. Patient ayant un diabète de type 2 en prévention
primaire, mais avec un haut risque défini par une atteinte
rénale (protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la
créatinine < 60 ml/min) ou au moins 2 FdR parmi ceux des
facteurs de risque cardiovasculaire auxquels on ajoute
dans ce cas la microalbuminurie > 30 mg/24 h.
3. Patients ayant un risque ≥ 20 % de faire un événement
coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d’une
équation de risque).
■ Conduite à tenir devant
l’élévation du cholestérol
par augmentation du LDL-C
Affirmer le diagnostic
d’hypercholestérolémie pure (Tableau 2)
Le sérum à jeun est clair, le CT et le LDL-C sont augmentés,
les TG sont normaux, le HDL-C est variable. Pour la décision de
traiter, on ne raisonne plus sur le CT, mais sur le taux de HDL-C
et le LDL-C calculé.
Quand traiter ?
Une intervention diététique est justifiée chez tous les patients
dont le LDL-C est supérieur à 1,6 g/l (4,1 mmol/l) et est souvent
suffisante chez les patients sans ou avec 1 seul FdR associé. On
associe des conseils d’activité physique régulière (marche rapide
quotidienne de 30 minutes ou équivalent).
En cas de résultats insuffisants après 3 à 6 mois de prise en
charge diététique, qui sera poursuivie même si l’objectif n’est
pas atteint, un traitement médicamenteux est indiqué selon les
éléments suivants :
• chez tous patients sans autre FdR gardant un LDL-C supérieur
à 2,2 g/l (5,7 mmol/l) ;
• chez les patients en prévention primaire, ayant un autre FdR
et dont le LDL-C est supérieur à 1,9 g/l (4,9 mmol/l) ;
• chez les patients en prévention primaire ayant deux autres
FdR et dont le LDL-C est supérieur à 1,6 g/l (4,1 mmol/l) ;
• chez les patients en prévention primaire ayant trois FdR ou
plus et dont le LDL-C est supérieur à 1,3 g/l (3,4 mmol/l) ;
• chez les patients à haut risque cardiovasculaire dont le LDL-C
est supérieur à 1 g/l (2,6 mmol/l).
Comment traiter ?
Le régime est le traitement de base comme pour toutes les
dyslipémies. Il doit être acceptable, simple à expliquer, compor-
tant un minimum d’interdits en indiquant les priorités :
diminution des apports en cholestérol, consommation quoti-
dienne en lipides inférieure à 30-35 % de la ration calorique,
apports en graisses saturées inférieurs à 10 % et enrichissement
en graisses mono- et polyinsaturées, voire en stérols végétaux,
augmentation de la consommation de légumes de fruits et de
céréales. La consommation modérée d’alcool est autorisée, mais
doit être limitée.
Traité de Médecine Akos
Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides ¶ 1-1199
Dans l’hypercholestérolémie pure, cinq classes thérapeutiques
sont disponibles. Le plus souvent, le traitement est débuté à
posologie faible et adapté progressivement. La correction des
autres FdR doit être associée.
Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ou statines représen-
tent actuellement la classe thérapeutique de référence car elle a
démontré un bénéfice sur la morbimortalité cardiovasculaire. En
France, nous disposons de la simvastatine (Zocor® et Lodales®),
de la pravastatine (Elisor ® ou Vasten ® ), de la fluvastatine
(Lescol ® et Fractal ® ), de l’atorvastatine (Tahor ® ) et de la
rosuvastatine (Crestor®). Ce sont des inhibiteurs compétitifs de
l’enzyme clé dans la synthèse du cholestérol (l’HMG-CoA
réductase) qui entraînent par rétrocontrôle une augmentation
des récepteurs membranaires des LDL (dont 70 % sont hépati-
ques) et donc du catabolisme des LDL. Ces médicaments
représentent un progrès majeur dans le traitement de l’hyper-
cholestérolémie pure : ils sont efficaces dans 95 % des cas,
entraînant une baisse significative du LDL-C de 25 à 60 %. En
revanche, le HDL-C est peu modifié (élévation de 5 à 10 %). Les
interférences médicamenteuses sont rares. La tolérance clinique
est en général bonne, à l’exception de myalgies (invalidantes
dans 5 % des cas). Biologiquement, une augmentation des
transaminases hépatiques et des créatines phosphokinases (CPK)
(à distance d’un effort musculaire inhabituel) est possible,
imposant leur surveillance régulière (à l’instauration du traite-
ment, puis tous les 6 à 12 mois lors des contrôles lipidiques
pour les transaminases ; en l’absence de signes cliniques, la
surveillance systématique des CPK n’est pas nécessaire). Une
élévation supérieure à trois fois la normale des transaminases ou
cinq fois la normale des CPK doit faire interrompre le traite-
ment. Ils sont contre-indiqués chez la femme enceinte ou
susceptible de l’être. Chez l’enfant, la sécurité d’emploi n’est pas
bien établie, limitée aux données d’enfants ayant une hyper-
cholestérolémie familiale homozygote. Ils sont efficaces en une
prise unique au repas du soir, point essentiel de l’observance à
long terme. Selon la molécule, la posologie initiale est de 5 à
20 mg et la dose maximale de 40 à 80 mg.
La colestyramine (Questran®), molécule très ancienne, est une
résine non absorbée par la muqueuse intestinale. Elle séquestre
les acides biliaires, interrompt le cycle entérohépatique et
augmente l’élimination du cholestérol. Elle entraîne une baisse
durable des LDL qui se traduit par un abaissement moyen du
taux du CT d’environ 25 % et du taux de LDL-C d’environ
30 %. Une diminution de l’absorption de certains traitements
est possible (antivitamines K en particulier), il est donc primor-
dial de les prescrire à distance de la prise de colestyramine (au
minimum 90 minutes). L’observance est rendue difficile par la
fréquence d’effets secondaires bénins, mais inconfortables :
constipation, nausées, ballonnement, plénitude gastrique,
changement du goût. L’augmentation progressive de la posolo-
gie est indispensable pour en améliorer la tolérance (commencer
par un sachet de 4 g/j en augmentant d’un sachet/j tous les 8 à
10 jours, jusqu’à la dose efficace de 3 à 6 sachets par jour). Il
est préférable de préparer le sachet à l’avance (la veille au soir).
L’augmentation possible des TG fait réserver ce traitement à
l’hypercholestérolémie pure. Elle reste intéressante chez l’enfant.
L’ézétimibe (Ezetrol®) est une molécule de classe nouvelle qui
inhibe l’absorption intestinale du cholestérol (blocage de la
translocation vers l’entérocyte) qui permet une diminution du
LDL-C d’environ 20 % en monothérapie ou une baisse supplé-
mentaire de 20 à 25 % en association à une statine. C’est dans
ce dernier cadre qu’elle a reçu une autorisation de mise sur le
marché (AMM) afin de permettre l’obtention de l’objectif chez
les patients insuffisamment contrôlés sous statine seule.
Les dérivés des fibrates ont actuellement une place restreinte
dans le traitement de l’hypercholestérolémie. Ils sont utilisés
surtout en cas d’intolérance aux statines ou lorsque le taux du
HDL-C est bas, en raison de leur action positive sur ce paramè-
tre. L’acide nicotinique est habituellement mal toléré.
Les associations statine/résine ou statine/ézétimibe sont
synergiques. Ces associations seront donc utiles et remarquable-
ment efficaces dans les grandes hypercholestérolémies si la
monothérapie par statine est insuffisante. En revanche, il ne
faut pas en règle associer les statines aux fibrates (en particulier
3
1-1199 ¶ Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides

Tableau 2.
Classification et caractéristiques des dyslipidémies.
Classification Classification Aspect CT LDL-C HDL-C TG Anomalies des Électrophorèse
simplifiée internationale du sérum lipoprotéines sur agarose
Hypercholestérolémie essentielle
Polygénique Type IIa ↑ ↑
Familiale hétérozygote Clair ↑↑ ↑↑ N ou ↓ N ↑ LDL ↑ Bêta
Familiale homozygote ↑↑↑ ↑↑↑
Hyperlipidémies mixtes
Combinée Type IIb Opalescent ↑ ou ↑↑ ↑ ou ↑↑ ↓ ou N ↑ ou ↑↑ ↑ VLDL et ↑ LDL ↑ Bêta
et prébêta
Dysbêtalipoprotéinémie Type III Opalescent ↑↑ ↑↑ ↑ IDL Bloc
(très rare) CT ≈ TG bêta-prébêta

Hypertriglycéridémies
Endogènes Type IV Opalescent N ou ↑ N ↓ ou N ↑ , ↑↑ ou ↑↑↑ ↑VLDL ↑ Prébêta
à lactescent TG/CT > 2,5
(en g/l)
Exogènes (très rares) Type I Surnageant N, ↓ ou ↑ ↓ ↓ ↑↑↑ Chylomicrons Chylomicrons
crémeux
type V id. + lactescent N, ↓ ou ↑ ↓ ↓ ↑↑↑ Chylomicrons + Chylomicrons +
↑VLDL prébêta
CT : cholestérol total ; LDL-C : low density lipoprotein cholesterol ; HDL-C : high density lipoprotein cholesterol ; TG : triglycérides.

le gemfibrozil) en raison du risque de potentialisation de
toxicité musculaire. Dans de très rares cas, notamment de
dyslipidémies mixtes sévères en prévention secondaire, une telle
association peut être néanmoins nécessaire sous surveillance
étroite.
Objectifs thérapeutiques
Les objectifs thérapeutiques sont individuels car il n’existe pas
de preuve absolue pour définir des seuils. Toutefois, ils peuvent
être modulés en fonction des autres FdR associés et du risque
global. En prévention secondaire, la valeur cible est inférieure à
1 g/l avec des données récentes en faveur d’un objectif encore
plus bas. Toutefois, le rapport bénéfice/risque de cette attitude
reste à évaluer.
■ Conduite à tenir devant
une élévation isolée ou associée
des triglycérides
Affirmer le diagnostic
On distingue en pratique (Tableau 2) :
• l’hypertriglycéridémie endogène par augmentation isolée des
very low density lipoprotein (VLDL) (type IV) avec une élévation
dominante des TG. Le taux de CT est normal ou élevé par
« entraînement » (les VLDL contiennent quatre fois plus de
TG que de cholestérol) ;
• les hyperlipidémies mixtes (type IIb, type III) : le CT et les TG
sont élevés dans des proportions voisines par augmentation
des particules VLDL, mais aussi LDL (intermediate density
lipoprotein [IDL] dans le rare type III).
Nous ne détaillerons pas ici l’exceptionnelle hypertriglycéri-
démie (HTG) exogène de type I (hyperchylomicronémie) dont
la prise en charge spécialisée est exclusivement diététique
(régime avec un apport lipidique limité à 10 % de l’apport
calorique).
Quand traiter ?
Une HTG supérieure à 10 g/l représente une « urgence » avec
un risque de pancréatite pouvant justifier une hospitalisation.
Une intervention diététique est justifiée chez tous les patients
dont les TG sont supérieurs à 2 g/l.
En cas d’échec ou de résultats insuffisants après 3 à 6 mois
de prise en charge diététique, un traitement médicamenteux est
indiqué :
• chez les patients gardant des TG supérieurs à 4 g/l pour
prévenir le risque de pancréatite ;
• chez les patients gardant des TG supérieurs à 2 g/l en cas de
diabète associé, ou d’hypo-HDL-émie associée (ce qui est
fréquemment le cas), car cela représente alors un risque
cardiovasculaire élevé.
Les niveaux d’intervention pour une élévation associée du
LDL-C sont identiques à ceux d’une élévation isolée du LDL-C.
Comment traiter ?
Les dyslipidémies comportant une HTG sont fréquentes et
particulièrement sensibles à la diététique. Il est indispensable
d’obtenir la réduction d’un excès de poids, la réduction des
apports en glucides simples et en alcool. Il est également
important d’insister sur la pratique d’une activité physique
régulière.
La diététique est adaptée en fonction de la dépendance :
• suppression de l’alcool et limitation des fruits (sensibilité
croisée entre fructose et alcool) dans la forme alcoolodépen-
dante qui n’est pas la plus fréquente ;
• limitation plus draconienne des sucres purs dans la forme
glucidodépendante ;
• limitation calorique chez les sujets en surpoids.
Dans les hyperlipémies mixtes, on y associe les conseils
donnés dans l’hypercholestérolémie.
Dans l’hypertriglycéridémie pure restant à plus de 4 g/l
malgré la diététique, le traitement de première intention est
représenté par les fibrates de seconde génération. Les mécanis-
mes d’action des fibrates sont maintenant éclaircis et passent
principalement par l’activation du PPARa (peroxisome proliferator
activated receptor de type alpha) entraînant une activation de la
lipoprotéine lipase (enzyme primordiale de la dégradation des
particules riches en triglycérides) et une diminution de la
synthèse des VLDL. On observe ainsi un abaissement des VLDL
et des TG d’environ 50 %, et un abaissement du CT de 20 à
30 % aux dépens du LDL-C alors que le HDL-C augmente
d’environ 10 %.
Les différents fibrates sont très proches, mais la réponse
individuelle est variable et peut justifier, en cas d’échec d’un
premier, l’essai d’un autre. Tous peuvent être donnés en une
seule prise : fénofibrate 100 et 300 mg, micronisé 67, 160 et 200

4 Traité de Médecine Akos


(Lipanthyl®, Sécalip®), ciprofibrate 100 mg (Lipanor®), bézafi-
brate (Béfizal® 200 et 400), ou 2 gélules de Lipur® (gemfibrozil
450 mg).
Leur absorption digestive est quasi complète, leur liaison aux
protéines est très importante (95 %) et peut avoir des consé-
quences par le déplacement d’autres molécules associées (en
particulier les antivitamines K).
En pratique courante, ce sont des médicaments bien tolérés.
Les rares effets secondaires sont : impuissance sexuelle de
physiopathologie inconnue, rares troubles digestifs, élévation le
plus souvent transitoire des transaminases. De façon plus
exceptionnelle sont rapportées des manifestations cutanées
allergiques et des hépatites. L’augmentation des CPK et la
survenue de myalgies sont très rares et sont le plus souvent liées
à l’utilisation de posologies excessives, en particulier en cas
d’insuffisances rénale ou hépatique sévères ou d’association avec
des statines. Les fibrates restent de principe contre-indiqués chez
la femme enceinte et l’enfant.
La place des huiles de poisson (Maxepa®) reste à définir. Elles
peuvent être utiles en cas d’anomalie hépatique gênant la
prescription de fibrates. Leur effet hypotriglycéridémiant
(pouvant atteindre 30 %) par diminution de la synthèse
hépatique et augmentation du catabolisme des VLDL, est net,
surtout à fortes doses (6 capsules par jour) non dénuées
d’inconfort digestif (nausées, éructations). L’effet potentielle-
ment intéressant en prévention des cardiopathies ischémiques
repose essentiellement sur leurs effets favorables sur la
thrombose.
Les statines n’ont pas d’indication dans l’HTG pure, mais, en
revanche, dans les dyslipidémies mixtes, elles représentent le
traitement médical de première intention (voir supra). Outre la
baisse du LDL-C, elles permettent une baisse plus discrète des
TG (15 à 30 %).
Objectif thérapeutique
Dans le cadre de la prévention des complications cardiovas-
culaires, l’objectif est d’obtenir un taux inférieur à 2 g/l et
idéalement inférieur à 1,5 g/l surtout en présence de plusieurs
FdR associés ou de coronaropathie. Les valeurs cibles d’une
élévation associée du LDL-C sont identiques à celles d’une
élévation isolée du LDL-C.
Dans le cadre d’une prévention de la survenue de pancréatite
aiguë (possible si le taux de TG dépasse 10 g/l) une HTG
inférieure à 5 g/l permet d’être dans une zone de sécurité.
L. Foubert (lucfoubert@orange.fr).
Hôpital Foch, 40, rue Worth, 92151 Suresnes, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Foubert L. Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de
Médecine Akos, 1-1199, 2008.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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Traité de Médecine Akos
Élévation du cholestérol et/ou des triglycérides ¶ 1-1199
■ Contrôle des paramètres
lipidiques
Jusqu’à l’obtention de l’objectif fixé, le contrôle des paramè-
tres lipidiques doit être effectué tous les 2 mois environ. Une
fois l’objectif atteint et stabilisé, il n’y a pas lieu de répéter
l’examen plus d’une fois tous les six mois. En revanche, la
pratique régulière des dosages reste indispensable pour vérifier
l’adhésion du patient et l’efficacité du traitement, éléments
majeurs pour ces traitements indéfiniment poursuivis.
■ Conclusion
La prévention des maladies cardiovasculaires passe par une
prise en charge précoce et efficace des FdR, en particulier
lipidiques. Cette prévention doit permettre de diminuer l’inci-
dence et l’aggravation de ces maladies et donc le coût financier
qu’elles entraînent. Dans le traitement des dyslipidémies, les
seuils d’intervention et les valeurs cibles dépendent du contexte
clinique et des FdR associés, dont la prise en charge sera
conjointe. Les arguments pour traiter les dyslipidémies sont
maintenant solides et doivent emporter la conviction des
médecins avant celle de leurs patients.
.
■ Références
[1] AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique.
Recommandations mars 2005.
[2] Bruckert E. Stratégie thérapeutique devant une hypertriglycéridémie.
Med Ther 1995;1:287-95.
[3] Bruckert E. Rôle du LDL dans les maladies cardiovasculaires. Nouvel-
les données et nouvelles recommandations. Presse Med 2005;34:
249-55.
[4] Garg A, Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab
2007;92:1581-9.
[5] Genser B, März W. Low density lipoprotein cholesterol, statins and
cardiovascular events: a meta-analysis. Clin Res Cardiol
2006;95:393-404.
Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
5
 ¶ 1-1200

Conduite à tenir face à un bilan

thyroïdien anormal
M. Izembart

Le bilan thyroïdien est couramment effectué pour diagnostiquer une pathologie thyroïdienne. Des
difficultés d’interprétation peuvent souvent apparaître résultant de dissociations entre les différents
paramètres dosés ou entre la clinique et la biologie. En fait, lors d’hypo- ou d’hyperthyroïdies modérées,
les hormones thyroïdiennes peuvent rester dans l’intervalle de référence. De plus, certains traitements ou
pathologies non thyroïdiennes, en altérant la synthèse, le transport ou le métabolisme des hormones
thyroïdiennes, peuvent modifier la concentration sérique de ces hormones ou exercer une action directe
sur la concentration de thyréostimuline. Enfin, des interférences dans les dosages peuvent engendrer des
concentrations anormales des paramètres dosés. Tous ces facteurs peuvent conduire à un diagnostic
erroné de pathologie thyroïdienne chez des patients qui en sont exempts et il est nécessaire d’effectuer des
investigations complémentaires si de telles anomalies sont suspectées avant de conclure définitivement.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Bilan thyroïdien ; TSH ; T4L ; T3L ; Interférences

Plan pouvant être occasionné par une autre pathologie. De plus, la

¶ Introduction
¶ Discordances biologiques ou clinicobiologiques explicables
Dissociations pouvant survenir en présence de pathologies
thyroïdiennes
Dissociations survenant en dehors d’un contexte de pathologie
thyroïdienne
Cas particuliers
¶ Interférences analytiques
¶ Valeurs de référence
En fonction de l’âge
En fonction de rythmes biologiques
■ Introduction
Sous le terme de bilan thyroïdien anormal sont regroupées
plusieurs situations :
• inadéquation entre le bilan biologique et l’état clinique
observé ;
• discordances entre plusieurs paramètres du bilan biologique ;
• incohérence avec un bilan précédemment effectué.
Trois particularités doivent être prises en compte pour bien
interpréter ce type de bilan.
• Les signes cliniques observés résultent de l’action des hormo-
nes thyroïdiennes (tri-iodo-thyronine ou T3 et tétra-iodo-
thyronine ou T4) au niveau des tissus cibles. Ces signes ne
sont pas spécifiques d’une pathologie thyroïdienne, chacun
sensibilité des récepteurs est variable suivant les organes et
suivant les individus. Le bilan biologique, au contraire, est le
1
reflet des concentrations sériques des hormones. Ces concen-
2 trations peuvent être modifiées par des traitements ou des
pathologies non thyroïdiennes (modification du transport
2 membranaire, des récepteurs nucléaires, de l’activité des
désiodases, de la liaison aux protéines porteuses, du captage
2 et de l’organification de l’iode...) sans que l’état clinique en
3 subisse les conséquences. [1, 2]
3 • L’hormone thyréotrope ou thyroid stimulating hormone (TSH)
3 est souvent le premier et le seul paramètre dosé. Cette
3 hormone hypophysaire répond au rétrocontrôle négatif
3 qu’exercent les hormones thyroïdiennes sur sa sécrétion. La
réponse est très sensible (d’où l’importance de ses variations
dans le dépistage d’une pathologie thyroïdienne) mais sa
sécrétion peut subir des modifications sous l’influence de
facteurs autres que les hormones thyroïdiennes. De nom-
breuses dissociations biologiques ou clinicobiologiques
peuvent donc s’expliquer par les situations clinique et
thérapeutique du patient.
• Le dosage de la fraction libre des hormones thyroïdiennes est
un dosage délicat. Il est appréhendé différemment suivant les
techniques utilisées mais aucune de ces méthodologies ne
permet de doser parfaitement les concentrations sériques de
ces hormones libres. Des variations de concentration peuvent
en résulter dans certaines situations.
Dans tous les cas, une discussion avec le biologiste est donc
indispensable. Celui-ci doit, dans un premier temps, contrôler
que les étapes préanalytique et analytique se sont correcte-
ment déroulées, que les valeurs de référence correspondent
bien à l’âge du patient puis dialoguer avec le clinicien afin
d’éliminer toutes les causes pouvant modifier le bilan et enfin
orienter les recherches vers d’éventuelles interférences ana-
lytiques.

Traité de Médecine Akos 1

1-1200 ¶ Conduite à tenir face à un bilan thyroïdien anormal
Nous analyserons donc dans un premier temps les discor-
dances les plus fréquentes et les problèmes d’interférences
analytiques puis nous verrons l’importance des valeurs de
référence.
■ Discordances biologiques
ou clinicobiologiques explicables
Dissociations pouvant survenir en présence
de pathologies thyroïdiennes
Une concentration sérique de TSH abaissée sans signe clini-
que évident d’hyperthyroïdie peut se rencontrer dans un
contexte de pathologie thyroïdienne. Il s’agit le plus souvent de
patients présentant, soit un nodule autonome ou des zones
hyperfixantes en scintigraphie, soit une thyroïdite de de
Quervain, soit une maladie de Basedow avec thyroïde opérée ou
traitée par irathérapie. Dans ce dernier cas, les concentrations
sériques d’anticorps antirécepteurs de la TSH stimulants sont
souvent élevées.
Lors d’une maladie de de Quervain, l’abaissement peut être
suivi d’une augmentation de la concentration sérique de TSH
quelques semaines après la phase initiale puis d’une
normalisation.
Dans tous ces cas, il est nécessaire de bien connaître les
antécédents du patient et éventuellement de pratiquer des
examens complémentaires pour valider ces bilans.
Une concentration sérique de TSH élevée sans signe évident
d’hypothyroïdie peut se rencontrer dans les hypothyroïdies
frustes ou débutantes. Un bilan d’auto-immunité pourra faciliter
le diagnostic.
Les hypothyroïdies d’origine haute (très rares) sont caractéri-
sées par un bilan particulier avec abaissement simultané de la
concentration sérique de la TSH et de la T4 libre (T4L).
Cas particulier des bilans sous traitement à visée
thyroïdienne
Ces bilans ont un profil particulier et les répercussions sur la
biologie doivent être connues.
Traitements par antithyroïdiens de synthèse (ATS)
La concentration sérique de TSH peut rester abaissée (par
persistance de l’hyperthyroïdie ou par inertie hypophysaire)
avec une concentration sérique de T4L normale ou abaissée.
Il est fréquent de rencontrer un abaissement isolé de la
concentration sérique de T 4 L chez les patients traités par
carbimazole (les concentrations sériques de TSH et de T3L étant
normales).
À noter l’action particulière des thiouraciles qui, par inhibi-
tion de la 5’désiodase, provoquent une diminution de la
concentration sérique de T3L.
Traitements par la T4
En début de traitement, la concentration sérique de TSH peut
rester élevée alors que la concentration sérique de T4 L est
normalisée.
La concentration sérique de T4L peut être un peu élevée au
cours d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive, surtout
dans les 4 heures qui suivent la prise de thyroxine lévogyre
(L-T4). L’amplitude est variable selon les techniques utilisées
pour le dosage.
À noter la possibilité d’une malabsorption de la thyroxine
lors de la prise simultanée de certains médicaments (sulfate
ferreux, sels d’alumine) ou l’interférence in vivo [3] d’anticorps
anti-T4 pouvant entraîner des variations significatives du bilan
sous traitement substitutif.
2 Traité de Médecine Akos
Dissociations survenant en dehors
d’un contexte de pathologie thyroïdienne
Certains médicaments, par leur action pharmacologique, ou
certaines pathologies non thyroïdiennes par les altérations
organiques qu’elles entraînent peuvent modifier l’un des
paramètres du bilan et conduire à des interprétations erronées.
Il faut noter que ces modifications, qui dépendent de la capacité
d’adaptation de la thyroïde et parfois du type de dosage utilisé,
sont variables, voire imperceptibles individuellement car restant
dans l’intervalle de référence.
Perturbations engendrées par une action sur l’axe
hypothalamohypophysaire
• Lors des premiers mois de grossesse, l’augmentation de
l’human chorionic gonadotrophin (hCG), en agissant au niveau
du récepteur TSH, modifie la concentration sérique des
hormones thyroïdiennes. [4] Il peut en résulter un abaisse-
ment isolé de la concentration sérique de TSH. Cette situa-
tion, qui s’accompagne parfois d’une augmentation de
volume thyroïdien, [5] ne doit pas être assimilée à une
hyperthyroïdie débutante.
• Les médicaments ayant une action au niveau hypophysaire
peuvent, soit diminuer la concentration sérique de TSH
(glucocorticoïdes, dopamine et ses agonistes, antagonistes de
la sérotonine), soit l’augmenter (antagonistes de la dopamine
comme la chlorpromazine ou l’halopéridol).
• L’absorption de dérivés de la T3 (ou de T3), souvent difficiles
à cerner, provoque, par action sur l’hypophyse, un abaisse-
ment de la concentration sérique de TSH et secondairement
une diminution de la concentration sérique de T4L (par la
non-stimulation de la thyroïde). Un simple dosage de la
concentration sérique de T3L peut confirmer ce diagnostic.
• Les pathologies graves non thyroïdiennes (NTI ou non
thyroidal illness) sont souvent à l’origine d’une diminution
importante de la concentration sérique de TSH. [6] Plusieurs
hypothèses ont été avancées concernant ces modifications
(augmentation de la sensibilité de l’hypophyse à la T 3 ,
augmentation de la désiodase de type II, augmentation des
taux de cortisol circulant, diminution de la sécrétion de
thyrotropin releasing hormone (TRH), accumulation de di-iodo-
thyronine...) mais leur pluralité montre bien la complexité du
problème.
• Les maladies psychiatriques et les dépressions majeures
peuvent aussi abaisser la concentration sérique de TSH.
Perturbations engendrées par une action
sur la thyroïde
• Une surcharge iodée importante et ponctuelle (par exemple
lors d’un examen avec injection d’un produit iodé) peut
entraîner, dans les jours qui suivent, une augmentation de la
concentration sérique de TSH (voire masquer une hyperthy-
roïdie modérée).
• Les carences iodées ou les médicaments pouvant inhiber la
pénétration de l’iode dans la thyroïde (lithium par exemple)
entraînent une sécrétion préférentielle de l’hormone la moins
iodée, donc la T3, au détriment de la T4 qui peut être abaissée
(rôle de la désiodase de type II intrathyroïdienne ?).
Perturbations engendrées par une action
au niveau périphérique
Des modifications des récepteurs cellulaires aux hormones
thyroïdiennes ou de la liaison de ces dernières aux protéines
porteuses ou encore des modifications de l’activité des désioda-
ses ont des répercussions sur le bilan.
• La prise de médicaments qui augmentent le catabolisme
hépatique de la T4 peut abaisser la concentration sérique de
T4L. Les plus fréquemment rencontrés sont les hydantoïnes,
la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine.
• La prise d’amiodarone, par action sur la 5’ désiodase qui
inhibe la conversion de T4 en T3 au niveau périphérique, [7]
est souvent associée à une élévation de la concentration
sérique de T4L (et d’une diminution de la concentration
sérique de T3L).
 Conduite à tenir face à un bilan thyroïdien anormal ¶ 1-1200

• Le jeûne et la diète, par inhibition du transport membranaire
au niveau du foie et une inhibition de la désiodase de type I,
entraînent aussi une élévation isolée de la concentration
sérique de T4L.
• Certaines pathologies graves non thyroïdiennes, en particulier
l’insuffisance rénale et la dialyse, peuvent entraîner une
diminution de la concentration sérique de T4L, voire dans
certains cas une diminution concomitante des concentrations
sériques de TSH et de T4L.
• Une diminution de la concentration sérique de T4L peut être
observée au 3e trimestre de la grossesse.
Cas particuliers
Des concentrations sériques élevées de TSH et de T4L ou une
concentration sérique de TSH normale avec une concentration
sérique de T4L élevée peuvent être observées dans les adénomes
hypophysaires avec sécrétion inappropriée de TSH [8] ou les
résistances aux hormones thyroïdiennes. [9] Ces cas sont très
rares et il ne faudra les évoquer qu’après élimination des
interférences analytiques et plusieurs contrôles successifs avec
d’autres systèmes de dosage.
En dehors de ces cas classiques, il faut savoir qu’une
interférence ponctuelle liée à la présence, dans le sérum,
d’un composant particulier est toujours possible lors d’un
immunodosage et qu’il sera très difficile de la mettre en
évidence. Le dosage du paramètre incriminé avec des réactifs
différents peut parfois résoudre le problème et des tests
particuliers (dilutions, surcharges) peuvent en laisser suppo-
ser l’existence.
■ Valeurs de référence
Les valeurs de référence, souvent appelées valeurs normales
ou usuelles, délimitent, pour un examen donné, un intervalle
à l’intérieur duquel les valeurs trouvées seront dites
« normales ».
Lors de l’interprétation d’un bilan, il convient de s’assurer
que les valeurs de référence utilisées correspondent bien à l’âge
du patient.
Nous rappelons les cas où des différences peuvent être
observées.

■ Interférences analytiques
Lorsque les situations précédentes ne peuvent être mises en
cause, il faut penser à d’éventuelles interférences analyti-
ques. [10] Une interférence analytique est liée à la présence, dans
le sérum d’un patient donné, d’un composant qui perturbe le
schéma réactionnel et induit un résultat faux.
Certaines interférences analytiques sont bien connues et
peuvent facilement être mises en évidence par des techniques
appropriées. D’autres sont ponctuelles et ne sont pas facilement
détectables. C’est au biologiste, en fonction des indications
fournies par le clinicien, d’explorer éventuellement ces
interférences.
Citons dans les interférences connues :
• les anticorps anti-TSH (rares) ou antigammaglobulines de souris
(HAMA : human anti mouse antibody) faciles à neutraliser ;
• les anticorps dirigés contre l’un des constituants de la phase
solide ou l’un des réactifs (plus difficiles à détecter) ;
• les facteurs rhumatoïdes pouvant se comporter comme des
anticorps hétérophiles et donner lieu à des interférences dans
le dosage de la TSH ;
• les anticorps anti-T4 ou anti-T3 (dépistage facile) ;
• la présence d’albumine anormale (dysalbuminémie) ayant
une forte affinité pour les hormones thyroïdiennes ;
• des modifications importantes des concentrations sériques
protéiques qui perturbent les dosages.
En fonction de l’âge
• Nouveau-né : pic de TSH plasmatique juste après la nais-
sance, élévation progressive de la concentration sérique de
T3 (pratiquement inexistante à la naissance) et concentra-
tion sérique plus élevée de la T4 durant le premier mois de
la vie.
• Enfant : seule la concentration sérique de T3 est significative-
ment plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte.
• Adulte : pas de différence entre l’homme et la femme.
• Personnes âgées : on a pu noter une baisse significative de
la concentration sérique de T 3 par rapport au groupe
précédent. Les variations de TSH observées ne sont pas
constantes et dépendent beaucoup de l’état physique de ces
personnes.
En fonction de rythmes biologiques
Ils concernent essentiellement la TSH qui présente un
rythme circadien avec un maximum de sécrétion entre
1 heure et 2 heure et un minimum en milieu de journée. Ces
modifications, qui n’ont en général pas de retentissement sur
les bilans compte tenu de l’heure des prélèvements, peuvent
cependant avoir une incidence lors de comparaison de bilans
effectués à des heures très différentes. D’autre part, ces
rythmes peuvent être perturbés chez des patients travaillant la
nuit.

“ Points forts
• La détermination de la concentration sanguine de TSH est actuellement le meilleur test pour dépister une dysthyroïdie. Cependant,
compte tenu d’interférences toujours possibles, les résultats doivent être confortés par la clinique et/ou l’imagerie.
• En début de grossesse, la concentration de TSH peut être abaissée en dehors de toute hyperthyroïdie et l’interprétation des résultats
doit tenir compte de cette éventualité.
• Les interférences analytiques sont variables suivant les techniques utilisées et parfois difficiles à identifier. Des résultats incohérents
et fluctuants selon les laboratoires doivent alerter le biologiste et le clinicien.
• La détermination de la concentration de la fraction libre des hormones thyroïdiennes est un exercice particulièrement difficile qui
peut être mis en défaut dès que les réactions d’équilibre biologique sont perturbées. Il en résulte des intervalles de référence peu précis
et des perturbations lors de pathologies non thyroïdiennes affectant ces équilibres.
• Lors de l’instauration de traitements à visée thyroïdienne ou de modification de posologie, la normalisation de la concentration
sanguine de TSH demande quelques semaines. La vérification de l’efficacité du traitement doit donc tenir compte de ce délai.

Traité de Médecine Akos 3

1-1200 ¶ Conduite à tenir face à un bilan thyroïdien anormal

Remarques à propos de ces valeurs de référence.
• Les paramètres dosés lors d’un bilan thyroïdien sont effec-
tués (excepté le dosage de l’iodure) par immunodosages. Ces
techniques peuvent donner des valeurs légèrement différen-
tes suivant les réactifs utilisés. Les résultats doivent donc
toujours être interprétés en fonction d’intervalles se référant
à la technique utilisée et de préférence déterminés au niveau
du laboratoire.
• Les valeurs de référence sont déterminées statistiquement.
Il est toujours possible, pour un sujet, de s’écarter de
cette statistique pour un paramètre donné. Il conviendra
cependant de n’arriver à cette conclusion qu’après
avoir répété le dosage à plusieurs mois d’intervalle et
s’être assuré qu’aucune pathologie n’est sous-jacente
(bilan complémentaire, y compris le bilan immuno-
logique).

“ Points essentiels
Résumé des principales dissociations du bilan.
Une concentration sérique* de TSH normale avec une concentration sérique de T4L augmentée peut se rencontrer dans :
• les traitements par la T4
• les traitements par l’amiodarone
• les sécrétions inappropriées de TSH ou les syndromes de résistance hypophysaire (très rares)
• les interférences analytiques suivantes : autoanticorps anti-T4 ou anti-T3, hyperthyroïdies avec anticorps hétérophiles
Une concentration sérique de TSH normale avec une concentration sérique de T4L diminuée peut se rencontrer dans :
• les traitements par antithyroïdiens de synthèse
• les traitements par inducteur enzymatique (barbiturique, carbamazépine, hydantoïne)
• la grossesse au 3e trimestre
• les insuffisances rénales
• les hypothyroïdies d’origine centrale (la T3L est basse)
Une concentration sérique de TSH augmentée avec une concentration sérique de T4L augmentée peut se rencontrer dans :
• les hypothyroïdies traitées par la T4 en début d’équilibration
• les hypothyroïdies avec interférence analytique dans le dosage de T4L
• les sécrétions inappropriées de TSH ou les syndromes de résistance hypophysaire (très rares)
Une concentration sérique de TSH augmentée avec une concentration sérique de T4L normale peut se rencontrer dans :
• les hypothyroïdies non traitées tant que la thyroïde stimulée peut assurer une production suffisante de T4
• les hypothyroïdies traitées par la T4 en phase d’équilibration
• les thyroïdites de de Quervain en phase de récupération
Une concentration sérique de TSH diminuée avec une concentration sérique de T4L diminuée peut se rencontrer dans :
• les traitements par la T3 (ou par un dérivé de la T3) ; dans ce cas, la concentration sérique de T3L est augmentée
• les traitements par antithyroïdiens de synthèse (concentration sérique de T3L le plus souvent normale)
• les hypothyroïdies d’origine centrale (concentration sérique de T3L normale ou abaissée)
Une concentration sérique de TSH diminuée avec une concentration sérique de T4L normale peut se rencontrer dans :
• les traitements freinateurs par la T4
• les traitements par antithyroïdiens de synthèse
• les hyperthyroïdies autonomes
• les thyroïdites de de Quervain en phase d’évolution
• les maladies de Basedow sur thyroïde opérée ou traitée par irathérapie (situations avec peu de tissu thyroïdien stimulé)
• les traitements par corticoïdes, dopamine et ses agonistes
• les dépressions majeures
• la grossesse au premier trimestre (rôle de l’hCG)
N.B. : lors de pathologies graves non thyroïdiennes ou de pathologies atteignant des tissus jouant un rôle majeur dans les
désiodations et la synthèse des protéines porteuses (rein, foie), des perturbations du bilan thyroïdien sont fréquentes et souvent
difficiles à interpréter.

4 Traité de Médecine Akos

 Conduite à tenir face à un bilan thyroïdien anormal ¶ 1-1200

■ Références
.

[1] Davies PH, Franklin JA. The effects of drugs on tests of thyroid
function. Eur J Clin Pharmacol 1991;40:439-51.
[2] Wenzel KW. Disturbances of thyroid function tests by drugs. Acta Med
Austr 1996;23:57-60.
[3] Izembart M, Dreyfuss M, Dagousset F, Leger A. Problèmes cliniques
posés par la présence d’autoanticorps anti-T3 et anti T4 (Lettre). Presse
Med 1992;21:676.
[4] Ballabio M, Poshyachinda M, Ekins RP. Pregnancy-induced changes in
thyroid function: role of human chorionic gonadotropin as putative
regulator of maternal thyroid. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:
824-31.
[5] Vagenakis AG. Pitiutary-thyroid interaction: effects of thyroid
hormone, non thyroidal illness and various agents on TSH secretion.
Acta Med Austr 1988;15:52-6.
[6] Glinoer D, de Nayer P, Delange F. Thyroïde et grossesse. In: La thy-
roïde. Paris: Expansion Scientifique Française; 1992. p. 456-78.
[7] Chow CC, Cockram CS. Thyroid disorders induced by lithium and
amiodarone: an overview. Adverse Drug React Acute Poisoning Rev
1990;9:207-22.
[8] Beckers A, Abs R, Mahler C, Vandalem JL, Pirens G, Hennen G, et al.
Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: report of seven cases. J Clin
Endocrinol Metab 1991;72:477-83.
[9] Refetoff S. Resistance to thyroid hormone. Clin Lab Med 1993;13:
563-81.
[10] Piketty ML, Lancelin F, Poirier-Bègue E, Le Guillouzic D. Pièges ana-
lytiques en hormonologie thyroïdienne. Méd Thér Endocrinol Reprod
2000;2:311-22.
Pour en savoir plus
Leclère J, Orgiazzi J, Rousset B, Schlienger JL, Wemeau JL. La thyroïde.
Expansion Scientifique Française; 1992.
Nicoloff JT, LoPresti JS. Nonthyroidal illness. In: Bravermann LE,
Utiger RD, editors. Werner and Ingbars’s the thyroid: a fundamental
and clinical text. 7th ed. Philadelphia: Lippincott; 1996.

M. Izembart, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier* (mireille.izembart@wanadoo.fr).

19, rue Charles-Chenu, 92800 Puteaux, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Izembart M. Conduite à tenir face à un bilan thyroïdien anormal. EMC (Elsevier SAS, Paris), Traité de
Médecine Akos, 1-1200, 2005.

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Traité de Médecine Akos 5

  1-1210

Créatines phosphokinases élevées

R. Laraki

L’élévation des créatines phosphokinases (CPK) traduit une souffrance cellulaire et s’observe dans de mul-
tiples circonstances. En l’absence de toute symptomatologie d’orientation, le dosage des CPK-MB permet
de distinguer les rares infarctus du myocarde silencieux des nombreuses situations pathologiques ou non
à répercussion musculaire, responsables d’une élévation des CPK-MM, qu’il faut envisager méthodique-
ment. L’élévation des CPK peut s’intégrer dans un contexte clinique évocateur où elle constitue un critère
diagnostique de certaines pathologies (cardiovasculaire, neurologique et surtout musculaire). Enfin, une
élévation des CPK est rapportée dans un certain nombre de situations au cours desquelles leur inté-
rêt diagnostique est limité, voire anecdotique. Lorsqu’une affection musculaire est suspectée, un certain
nombre d’examens complémentaires d’orientation, puis de confirmation, au premier rang desquels se
trouve la biopsie musculaire, permettent d’étayer le diagnostic.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Créatine kinase ; HyperCKémie ; Rhabdomyolyse ; Myopathies

Plan La CPK est une enzyme essentielle du métabolisme énergétique,

permettant de reconstituer les réserves cellulaires en adénosine
■ Introduction 1 triphosphate (ATP) et le transfert de l’énergie des mitochondries
vers le cytoplasme.
■ Élévation des créatines phosphokinases en l’absence La CPK est un dimère constitué de deux sous-unités : M (pour
de symptomatologie d’orientation 2 muscle) et B (pour brain : cerveau), ainsi dénommées en raison de
Effort physique 2 l’origine tissulaire de leur isolement initial. L’association de ces
Lésion traumatique 2 sous-unités entre elles permet de constituer trois isoenzymes :
Prise de toxiques 2 • CPK-MM qui représente plus de 94 % des CPK totales et qui
Médicaments 2 provient du muscle strié squelettique (contenant 99 % de CPK-
Hypothyroïdie 3 MM pour 1 % de CPK-MB) ;
Macro-CPK 3 • CPK-MB qui représente moins de 6 % des CPK totales et qui
Pathologie musculaire asymptomatique 3 provient du muscle cardiaque (contenant 20 % de CPK-MB pour
HyperCKémie idiopathique 3 80 % de CPK-MM) ;
■ Élévation des créatines phosphokinases dans un contexte • CPK-BB, normalement indétectable dans le sérum, qui est pré-
clinique évocateur 3 sente dans le cerveau, le tractus gastro-intestinal (muscle lisse)
Pathologie cardiovasculaire 3 et divers organes (poumons, utérus, prostate, rein, foie etc.).
Pathologie musculaire 4 Les valeurs normales varient en fonction de la masse musculaire
Affections musculaires 4 dans différentes populations. Ainsi, elles sont plus élevées chez
Pathologie neurologique 5 l’homme que chez la femme, chez le sportif que chez le sédentaire
■ Élévation des créatines phosphokinases dans des situations et dans la population noire.
particulières 5 À partir d’études de populations [1] a été définie la limite
■ Examens complémentaires 5 supérieure des valeurs normales (en UI/l) : 217 chez la femme cau-
Examens d’orientation 5 casienne, 336 chez l’homme caucasien, 417 chez la femme noire
Examens de confirmation 5 et 801 chez l’homme noir.
Une élévation des CPK est significative et justifie des investi-
gations si elle est supérieure à une fois et demie à deux fois la
normale, et ce sur plusieurs dosages (au moins trois), à distance
de tout effort.
 Introduction Une élévation des CPK supérieure à cinq fois la normale associée
généralement à une myoglobinurie définit une rhabdomyolyse.
L’élévation du taux des créatines phosphokinases (CPK) traduit Pour conforter le diagnostic de l’anomalie musculaire, un
une souffrance cellulaire, avec lésion de la membrane cytoplas- dosage des autres enzymes musculaires, moins spécifiques, est sou-
mique qui libère l’enzyme dans la circulation. L’intérêt du dosage vent effectué : transaminases (aspartate-aminotransférases [ASAT],
des CPK réside essentiellement dans le diagnostic des pathologies plus qu’alanine-aminotransférases [ALAT]), lacticodéshydrogé-
musculaires. nase (LDH) et aldolase.

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 8 > n◦ 3 > juillet 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(13)62045-1
1-1210  Créatines phosphokinases élevées

Tableau 1. Effort physique

Principales causes d’élévation des créatines phosphokinases (CPK).
Si il est particulièrement intense (athlétisme, musculation),
Par atteinte du muscle strié squelettique (CPK-MM)
surtout par temps froid, ou lors d’une modification récente de
Lésion musculaire l’intensité de l’entraînement sportif, il peut entraîner une forte
Traumatisme élévation des CPK (jusqu’à 20 fois la normale), voire une rhab-
Injection intramusculaire domyolyse (marathon). Une activité physique moins intense, y
Électromyogramme compris le travail manuel (jardinage, etc.), le per- et postpartum
Chirurgie peuvent entraîner une élévation modérée des CPK. Dans cette
Convulsions situation, les CPK se normalisent après une à deux semaines de
Affections musculaires repos, voire plus rapidement (en 3 jours dans 70 % des cas). Dans
Dystrophies musculaires le cas contraire, il faut suspecter une myopathie métabolique sous-
Myopathies métaboliques et mitochondriales jacente. L’élévation porte le plus souvent sur la CPK-MM mais des
Myopathies inflammatoires idiopathiques élévations de la CPK-MB, atteignant 8 à 10 %, ont été rapportées
Myosites infectieuses chez le marathonien en l’absence de toute pathologie cardiaque ;
Affections neurologiques elles proviennent de fibres musculaires squelettiques en cours de
Sclérose latérale amyotrophique régénération. Les individus avec une masse musculaire très déve-
Amyotrophies spinales progressives loppée peuvent avoir une élévation modérée des CPK, de l’ordre
de deux à trois fois la normale.
Toxiques
Alcool, cocaïne, ecstasy
Médicaments (Tableau 2) Lésion traumatique
Rhabdomyolyse (Tableau 3) Même minime, elle peut conduire à une augmentation tran-
Affections neurologiques sitoire des CPK. C’est le cas des injections intramusculaires,
Hypothyroïdie notamment d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de
Hypoparathyroïdie leur éluant, l’éthanol (pic de CPK à la 12e heure et normalisa-
Acidocétose et myonécrose diabétiques tion en 48 heures), de l’électromyogramme (EMG) (augmentation
Hypokaliémie, hyponatrémie des CPK dans 30 % des cas avec un retour à la normale en 48 à
Insuffisance rénale aiguë 72 heures), de la biopsie musculaire, de la chirurgie, de la phy-
Élévation non pathologique siothérapie, de l’acupuncture, d’un prélèvement sous garrot trop
Effort physique intense, prolongé et/ou inhabituel serré ou d’une chute notamment chez le sujet âgé.
Sujet de race noire
Masse musculaire importante
Macro-CPK
Prise de toxiques
Élévation des CPK-MB En premier lieu, l’intoxication alcoolique, est une cause relati-
Infarctus du myocarde vement fréquente d’élévation des CPK. L’alcoolisme est la cause la
Myocardite plus fréquente de rhabdomyolyse. Après un épisode aigu d’ivresse,
Cardioversion, contusion ou chirurgie cardiaques l’élévation des CPK existe dans 40 à 80 % des cas et est habituel-
Accouchement et postpartum lement symptomatique. Une élévation isolée des CPK sans signe
Élévation des CPK-BB clinique est retrouvée chez 18 % des alcooliques chroniques et est
considérée comme le témoin d’une myopathie alcoolique chro-
Accident ischémique cérébral
nique. Les toxiques tels que l’héroïne, le crack, la cocaïne, l’ecstasy
Infarctus intestinal
peuvent entraîner une élévation isolée des CPK. Les toxicomanes
Cancers
à la cocaïne peuvent présenter une myopathie aiguë toxique, avec
myalgies intenses et myoglobinurie, mais dans la moitié des cas
l’atteinte est infraclinique.
Une élévation des CPK peut s’observer dans de multiples cir-
constances (Tableau 1), pathologiques ou non. Si le contexte
clinique est parfois évocateur, dans d’autres cas l’anomalie est en Médicaments [2]
apparence isolée et son interprétation peut s’avérer délicate.
De nombreux produits peuvent causer une élévation des CPK
(Tableau 2). Celle-ci peut être isolée ou associée à des symp-
tômes musculaires (myalgies, fatigabilité) pouvant évoluer vers
 Élévation des créatines une rhabdomyolyse.
Les hypolipémiants, fibrates, acide nicotinique, ézétimibe et
phosphokinases en l’absence surtout statines en sont les principaux pourvoyeurs ; 5 à 6 % des
de symptomatologie sujets consommant des statines vont présenter des CPK élevées.
Le risque de toxicité musculaire, dont le mécanisme est mal élu-
d’orientation cidé, associée ou non à une élévation des CPK, observée chez 10
à 20 % des patients, est augmenté en cas d’insuffisance rénale
L’élévation des CPK est un motif de consultation de plus en plus ou hépatique, de prise concomitante de certains médicaments,
fréquent en raison de bilans biologiques systématiques ou dans le en particulier ceux métabolisés par le cytochrome P450 (ciclo-
cadre de la surveillance de traitements par statines. sporine, antiprotéases, macrolides, antifongiques, antagonistes
La découverte d’une élévation des CPK en l’absence de toute calciques, amiodarone, colchicine, warfarine, etc.), d’association
symptomatologie d’orientation ou de façon fortuite doit conduire fibrates/statines, chez les sujets âgés ou diabétiques, lorsque
à un dosage des CPK-MB afin d’écarter une nécrose myocardique la posologie est maximale, en cas de consommation exces-
silencieuse. sive d’alcool ou de déficit en vitamine D. Il est recommandé
Si les CPK-MB sont élevées (> 6 %), le dosage des troponines d’arrêter le traitement si les CPK dépassent dix fois la limite
et la réalisation d’un électrocardiogramme (ECG) peut mettre en supérieure de la normale (moins de 1 % des patients) ou devant
évidence un infarctus du myocarde, pathologie où, dans 10 à 20 % l’apparition de symptômes musculaires invalidants. La levure de
des cas, la douleur peut manquer totalement, en particulier chez riz rouge, qui contient de la lovastatine, expose aux mêmes risques
le sujet âgé, le diabétique ou le patient débilité. (dose-dépendants). Il faut suspecter une pathologie musculaire
Dans la grande majorité des cas, l’élévation porte sur les CPK- préexistante ou une hypothyroïdie en l’absence de normalisation
MM et différentes possibilités sont alors à envisager (2). des CPK après l’arrêt du médicament, généralement rapide mais

2 EMC - Traité de Médecine Akos


Tableau 2.
Médicaments responsables d’une élévation des créatines phosphokinases
(CPK).
Hypolipémiants : fibrates, ézétimibe, acide nicotinique, statines
Antidiabétiques : glitazones, insuline
Analgésiques et anti-inflammatoires : salicylés, paracétamol,
tramadol, opiacés, AINS (en intramusculaire surtout),
phénylbutazone
Antibiotiques et associés : sulfamides, pénicilline, cyclines,
quinolones, clarithromycine, daptomycine, isoniazide,
amphotéricine B, ketoconazole, itraconazole
Antiviraux : antirétroviraux, lamivudine
Cytokines : interféron-␣, interleukine-2, anti-TNF-␣
Immunosuppresseurs : ciclosporine, azathioprine, tacrolimus,
cyclophosphamide, léflunomide
Cytotoxiques : vincristine, hydroxyurée, cytarabine, mitoxantrone,
5-FU, étoposide, trabectidine
Agents antiangiogéniques : avastin
Inhibiteurs de la tyrosine kinase
Anti-inflammatoires et immunomodulateurs en traitement de
fond : chloroquine, hydroxychloroquine, colchicine,
D-pénicillamine, sulfasalazine, danazol
Anesthésiques : généraux et curares
Hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs) et réglisse
Psychotropes (neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines,
carbamates), antidépresseurs (toutes classes), lithium, L-dopa,
anticonvulsivants (carbamazépine)
Antithyroïdiens de synthèse : carbimazole, PTU
Thyroxine
Antiulcéreux : inhibiteurs de la pompe à protons,
antihistaminiques H2
Antihistaminiques H1 : diphénhydramine, doxylamine
Bêtabloquants, IEC, antagonistes calciques, amiodarone,
alphabloquants
Théophylline, terbutaline
Rétinoïdes, minoxidil
Ranélate de strontium
Émétine (ipéca)
BCG-thérapie
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; TNF : tumor necrosis factor ; FU : fluo-
roucarile ; PTU : propylthiouracile ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ;
BCG : bacille de Calmette et Guérin.
qui peut nécessiter jusqu’à six mois. Plus exceptionnellement, il
peut s’agir d’une myopathie nécrosante à médiation immune,
persistant ou progressant malgré l’arrêt des statines, associée à
des anticorps anti-HMG-CoA réductase (enzyme inhibée par les
statines), nécessitant un traitement immunosuppresseur [3] . Cette
entité peut s’observer en dehors de la prise de statines.
De nombreux autres médicaments sont incriminés : neu-
roleptiques, zidovudine, colchicine, chloroquine, ciclosporine,
amiodarone, bêtabloquants, etc.
Au cours de la myopathie cortisonique, les CPK sont le plus sou-
vent normales, exception faite des rhabdomyolyses des patients
de réanimation recevant une corticothérapie en bolus.
Les injections intramusculaires de vaccin renfermant de
l’aluminium (contre l’hépatite B surtout) sont responsables de la
myofasciite à macrophages, caractérisée par des myalgies diffuses
et une augmentation inconstante des CPK. Le diagnostic est assuré
par la biopsie du deltoïde.
Hypothyroïdie
Elle peut être révélée par une élévation isolée des CPK, jusqu’à
dix fois la normale. Des signes musculaires, habituellement dis-
crets, peuvent comporter un déficit proximal, un enraidissement
musculaire douloureux ou des crampes déclenchées notamment
par le froid. Une rhabdomyolyse, parfois associée à la prise d’un
EMC - Traité de Médecine Akos
Créatines phosphokinases élevées  1-1210
hypolipémiant, peut être également révélatrice d’une hypothy-
roïdie. Cela souligne l’intérêt du dosage de la thyroid stimulating
hormone (TSH) dans cette situation. Les CPK se normalisent
quelques semaines après l’instauration du traitement substitutif.
Une élévation des CPK sans augmentation des autres enzymes
musculaires (transaminases, LDH, aldolase) doit faire rechercher
une pseudoélévation des CPK ou macro-CPK. Il s’agit d’une CPK
de poids moléculaire plus élevé que l’enzyme normale dont deux
types, isolés par électrophorèse, ont été décrits.
Macro-CPK
Le type 1 constitué d’une immunoglobuline liée à la CPK-BB. Ce
complexe est source d’interférence lors des dosages, responsable,
soit d’une élévation de la CPK-MB souvent supérieure à 20 à 25 %
pouvant induire une suspicion erronée d’infarctus du myocarde
(au cours duquel, en réalité, la CPK-MB se situe entre 6 et 20 %),
soit d’une élévation de la CPK-MB supérieure à la CPK totale.
Le type 2, plus rare que le précédent, est constitué de CPK mito-
chondriale sous forme oligomérique.
Les macroenzymes sont habituellement dénuées de significa-
tion pathologique. C’est particulièrement le cas de la macro-CPK
de type 1, présente chez près de 1 % des sujets normaux, généra-
lement des femmes âgées. Leur présence a été également notée
chez des sujets atteints de maladies auto-immunes, de myo-
sites, d’hypothyroïdie, de néoplasies ou de cardiopathies. Les
macro-CPK de type 2 sont détectées chez des patients atteints de
néoplasies avancées ou de cirrhoses décompensées.
Une autre cause de pseudoélévation des CPK est l’hémolyse, par
interférence avec l’adénylate kinase érythrocytaire.
Pathologie musculaire asymptomatique
Lorsque toutes les éventualités précédentes ont été écar-
tées, il faut envisager des pathologies musculaires cliniquement
asymptomatiques [3] , particulièrement s’il existe des antécédents
familiaux, ce qui nécessite le recours à des examens spéciali-
sés (cf. infra « Examens complémentaires »). En effet, l’élévation
des CPK peut précéder l’apparition d’une symptomatologie
musculaire comme dans les dystrophinopathies ou être le signe
révélateur d’une susceptibilité à l’hyperthermie maligne, myo-
pathie génétique responsable d’accidents anesthésiques. Les
mutations du gène de la cavéoline-3 sont responsables de cas
familiaux d’élévation des CPK parfois asymptomatiques.
HyperCKémie idiopathique [1]
Elle est évoquée quand aucune cause n’est retrouvée. Bien que
de pronostic favorable, ces « patients » doivent être surveillés et
les investigations poursuivies au fur et à mesure des avancées de
la recherche et de la découverte de nouvelles pathologies muscu-
laires, particulièrement si les CPK restent supérieures à dix fois la
normale.
 Élévation des créatines
phosphokinases dans un contexte
clinique évocateur
L’élévation des CPK peut s’intégrer dans un contexte clinique
évocateur où elle constitue un critère diagnostique de certaines
pathologies [4] .
Pathologie cardiovasculaire
Infarctus du myocarde
Devant une douleur thoracique d’allure coronarienne, le dosage
des CPK-MB fait partie, au même titre que l’ECG, des éléments
diagnostiques d’un infarctus du myocarde. Une élévation des
CPK-MB entre 6 et 20 % n’a de valeur indicative d’une pathologie
cardiaque que si la CPK totale est augmentée. La CPK augmente
3
1-1210  Créatines phosphokinases élevées
quatre à huit heures après l’événement ischémique, avec un pic
à 24 à 36 heures et un retour à la normale entre les troisième
et sixième jours. Les dosages en série, à intervalles de six-huit
heures, en augmentent la validité. Il existe une corrélation entre
l’évolution du taux de CPK et l’importance de la masse myo-
cardique nécrosée. Cependant, le dosage des troponines, plus
spécifiques du cardiomyocyte, a supplanté celui des CPK-MB dans
le diagnostic biologique d’une nécrose myocardique.
Autres causes cardiaques
Myocardite, cardiomyopathie de Takotsubo, tachycardie supra-
ventriculaire prolongée, contusion, massage ou chirurgie car-
diaques, cardioversion, gestes endoluminaux coronariens consti-
tuent d’autres causes cardiaques de l’élévation des CPK.
Pathologie musculaire
Celle-ci est à évoquer d’emblée devant des myalgies ou un
déficit moteur. Il faut savoir également y penser devant une intolé-
rance à l’effort, des contractures musculaires ou un ptosis. Enfin, il
faut savoir qu’une élévation isolée des transaminases (sans autre
anomalie du bilan hépatique), avec un rapport ASAT/ALAT > 1,
constatée notamment dans le cadre du bilan étiologique d’une
asthénie, peut être d’origine purement musculaire et doit conduire
à doser les CPK. Le profil évolutif de la pathologie musculaire est
très variable, allant de formes aiguës, voire vues dans un contexte
d’urgence, à des formes subaiguës ou chroniques. Cependant,
la normalité des CPK n’élimine pas la possibilité d’une maladie
musculaire.
Rhabdomyolyses
De nombreuses pathologies sont associées à une rhabdomyo-
lyse pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Il est impératif d’en
déterminer rapidement les causes exactes pour pouvoir définir,
à côté du traitement symptomatique, la thérapeutique étiolo-
gique et éventuellement prévenir la récidive. Cliniquement, les
signes les plus typiques sont des myalgies, des crampes, un déficit
musculaire, parfois une augmentation du volume musculaire, des
urines foncées par myoglobinurie. Elle peut être asymptomatique.
Biologiquement, outre l’élévation des CPK supérieure à cinq fois
la normale (pouvant atteindre plusieurs centaines, voire milliers
de fois la normale) et la myoglobinurie, qui peut cependant être
absente notamment chez le sujet âgé, on peut observer une insuf-
fisance rénale oligurique avec hyperkaliémie, une hypocalcémie,
celles-ci pouvant être source de troubles du rythme cardiaque, ou
encore une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Ces
complications mettent en jeu le pronostic vital.
Les causes de rhabdomyolyse (Tableau 3) sont multiples :
• par atteinte directe d’un muscle : traumatisme aigu (écrase-
ment musculaire ou crush syndrome, compression ou occlusion
vasculaire, brûlure, choc électrique, immobilité prolongée)
ou activité musculaire intense (effort physique, convulsions).
Un cas particulier est représenté par l’hyperthermie maligne
d’effort, forme de rhabdomyolyse intermittente au même titre
que l’hyperthermie maligne anesthésique, qui survient après un
effort physique intense et soutenu, souvent dans une ambiance
chaude et humide. Le tableau associe une fièvre intense à des
troubles de conscience suivis d’une rigidité musculaire diffuse et
d’un collapsus cardiovasculaire. Ces formes récidivantes néces-
sitent une biopsie musculaire à la recherche d’une myopathie
métabolique ou dégénérative ;
• toxiques : alcool, amphétamines, ecstasy, cocaïne, etc. ;
• métaboliques : acidocétose diabétique, hypokaliémie, hypocal-
cémie ;
• infectieuses : bactériennes (pneumocoques, mycoplasmes légio-
nelles, salmonelles, ehrlichiose), virales (virus influenzae A
– dont H1N1 – et B, coxsackies, Epstein-Barr virus (EBV), adé-
novirus, virus hémorragiques, virus de l’immunodéficience
humaine [VIH], human T-cell lymphoma virus-1 [HTLV-1]), ou
parasitaire (paludisme), voire par hyperthermie ou hypother-
mie ;
4 EMC - Traité de Médecine Akos
Tableau 3.
Étiologies des rhabdomyolyses.
Drogues : alcool, amphétamines, cocaïne, ecstasy, LSD, opiacés
(héroïne, méthadone)
Toxiques : monoxyde de carbone, éthylène glycol, toluène (sniffeurs
de colle), poisons organophosphorés (insecticides, herbicides),
arsenic, métaux (ingestion ou inhalation de fumées)
Toxines biologiques : tétanique, staphylococcique (toxic shock
syndrome), venins de serpents, piqûre d’hyménoptères, arachnidés,
poissons coralliens (ciguatera), intoxication à la ciguë (ingérée par
des cailles), huiles frelatées, kava, cola, spirulline
Médicaments (Tableau 2) : syndrome malin des neuroleptiques,
syndrome sérotoninergique, sevrage brutal en L-dopa
Activité musculaire excessive : sport, entraînement militaire, état de
mal (épileptique, asthmatique), convulsions, myoclonies prolongées,
dystonie aiguë
Lésion musculaire directe : écrasement (crush syndrome), brûlure,
gelure, électrocution, foudroiement, immobilité prolongée
Lésion ischémique musculaire : compression, occlusion vasculaire,
drépanocytose
Désordres métaboliques : acidocétose diabétique, coma
hyperosmolaire, hypothyroïdie, hypophosphorémie, hyponatrémie,
hypokaliémie
Infections : bactériennes et virales
Coup de chaleur
Myopathies métaboliques et inflammatoires
LSD : diéthylamide de l’acide lysergique.
• médicamenteuses (Tableau 2). Outre les statines, citons parmi
les produits récemment mis en cause [2] : inhibiteurs de la
tyrosine kinase, trabectidine, léflunomide, daptomycine et pro-
pofol.
Deux tableaux spécifiques sont à individualiser :
• l’hyperthermie maligne anesthésique, myopathie pharmaco-
génétique de transmission autosomique dominante, au cours
de laquelle une élévation des CPK est retrouvée chez 70 %
des apparentés asymptomatiques de patient ayant présenté
un accident anesthésique. Chez un patient susceptible à
l’hyperthermie maligne, l’administration de gaz fluorés ou
d’agents curarisants déclenche une crise hypermétabolique,
s’accompagnant notamment d’une acidose lactique, d’une rigi-
dité musculaire, de fièvre et d’une rhabdomyolyse ;
• le syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par
une hyperthermie, une déshydratation et une hyperactivité
musculaire.
Dans certains cas, l’étiologie reste inconnue, et dans ce cadre on
décrit une forme récurrente appelée myoglobinurie paroxystique
idiopathique.
Affections musculaires
Au cours des myopathies dégénératives, les CPK sont augmen-
tées dans 75 à 95 % des cas. Exceptionnellement, cette élévation
peut être révélatrice d’une forme asymptomatique [3] .
Au cours des dystrophinopathies, en particulier les maladies
de Duchenne et de Becker, caractérisées par un déficit de la
force musculaire d’installation progressive affectant en priorité
les muscles des ceintures, on observe d’importantes élévations du
taux de CPK, de dix à 100 fois la normale, et ce de manière per-
manente. Les femmes porteuses de l’anomalie génique ont une
élévation des CPK dans 70 % des cas et des signes cliniques, en
général modérés, dans 8 % des cas.
Une dysferlinopathie peut également être en cause chez
l’adulte.
Au cours des myopathies métaboliques, comme les glycogé-
noses (maladie de McArdle notamment) ou le déficit en carnitine
palmityltransférase, caractérisées par une intolérance à l’effort, on
observe des épisodes de rhabdomyolyse avec des CPK pouvant
atteindre 100 à 500 fois la normale, avec en intercritique un taux
de CPK le plus souvent normal.

Les myopathies mitochondriales, se traduisant par une intolé-
rance à l’effort, isolée ou dans le cadre d’une atteinte systémique
(ophtalmoplégie, atteinte neurologique centrale, etc.), entraînent
une élévation habituellement modérée des CPK.
La myopathie à bâtonnets, souvent confondue avec une myo-
site sévère, peut être soit héréditaire, soit sporadique associée à
une dysglobulinémie ou plus rarement à une infection par le VIH,
s’accompagne d’un taux de CPK normal ou faiblement augmenté.
Au cours des myopathies inflammatoires idiopathiques,
l’élévation des CPK s’observe dans plus de 90 % des polymyosites,
de 70 à 90 % des dermatomyosites et dans 80 % des myosites à
inclusion. Le taux, habituellement de l’ordre de dix fois la nor-
male, peut parfois dépasser 100 fois la limite supérieure, mais n’est
pas à lui seul un facteur pronostique. Il est plus élevé dans les der-
matopolymyosites que dans les myosites à inclusion où le taux
reste en deçà de 12 fois la normale. Le taux de CPK est généra-
lement bien corrélé à l’activité de la maladie, son augmentation
ou sa diminution pouvant précéder les poussées ou les rémissions
cliniques. Néanmoins, une minorité de patients, particulièrement
au cours de stades très évolués de la maladie avec amyotrophie,
présente des CPK normales alors que la myosite est active. Une élé-
vation des CPK-MB peut s’observer en l’absence de toute atteinte
cardiaque et provient de fibres musculaires squelettiques imma-
tures ou régénératives.
La myopathie nécrosante auto-immune, d’identification
récente, mais plus fréquente que la polymyosite, associe une
atteinte musculaire rapidement évolutive et un taux de CPK très
élevé (souvent > 10 000 UI/l).
Une élévation modérée des CPK est possible avec des signes
musculaires minimes ou absents au cours des connectivites, des
vascularites et de la sarcoïdose et exceptionnellement au cours des
spondylarthropathies et de la maladie de Crohn.
Les myosites infectieuses (VIH, HTLV-1, coxsackie, adénovirus,
virus de l’hépatite C [VHC], toxoplasme, trichine, Borrelia burgdor-
feri, etc.) peuvent être en cause.
Pathologie neurologique
La pathologie neurologique [4] est une cause non rare de symp-
tômes musculaires. Le dosage des CPK chez un patient présentant
une faiblesse musculaire ou des myalgies est habituellement uti-
lisé pour différencier une atteinte primitivement musculaire d’une
affection neurologique. Cependant, une élévation modérée des
CPK est rapportée dans 35 à 70 % des cas de sclérose latérale
amyotrophique et dans 30 à 50 % des amyotrophies spinales pro-
gressives. Le type infantile, du fait de sa présentation proximale,
peut constituer un diagnostic différentiel difficile avec les myopa-
thies. Au cours de la forme juvénile, l’élévation des CPK peut être
très importante.
Une augmentation modérée peut s’observer au cours des neu-
ropathies périphériques, du syndrome postpoliomyélitique et de
la neuroacanthocytose.
À l’exception de l’amyotrophie spinale juvénile, l’élévation des
CPK au cours de ces affections neurologiques est modérée, ne
dépassant pas six fois la limite supérieure de la normale.
Les crises comitiales généralisées entraînent une élévation de
la CPK-MM qui peut être une aide au diagnostic de l’épilepsie
par rapport aux syncopes vasovagales ou cardiaques et aux crises
psychogènes.
 Élévation des créatines
phosphokinases
dans des situations particulières
Une élévation des CPK est rapportée dans un certain nombre de
situations au cours desquelles leur intérêt diagnostique est limité,
voire anecdotique :
• pathologie cérébrale : augmentation de la CPK-MB au cours des
accidents ischémiques cérébraux, des hémorragies cérébrales,
des traumatismes crâniens et des méningites ;
EMC - Traité de Médecine Akos
Créatines phosphokinases élevées  1-1210
• pathologie psychiatrique : élévation des CPK-MM au cours de
manifestations psychotiques aiguës ou en rapport avec la prise
de psychotropes ;
• pathologie respiratoire : le syndrome d’apnées du sommeil est
susceptible d’élever du taux de CPK avec normalisation de ce
paramètre avec le traitement par ventilation à pression positive.
L’infarctus pulmonaire et la pneumopathie peuvent entraîner
une élévation des CPK ;
• pathologie néoplasique : cancer prostatique (CPK-BB), tumeurs
neuroendocrines, dont anaplasiques à petites cellules (CPK-
MB), et diverses autres néoplasies au cours desquelles l’élévation
porte sur la CPK-BB ou la macro-CPK de type 2.
 Examens complémentaires
Lorsqu’une affection musculaire est suspectée, soit d’emblée
chez un patient présentant des symptômes musculaires, soit
après exclusion des autres causes d’élévation des CPK chez
un patient asymptomatique, un certain nombre d’examens
complémentaires permettent d’étayer le diagnostic [3] .
Examens d’orientation
Électromyogramme (EMG)
Il permet de distinguer les atteintes myogènes, myositiques,
myotoniques et neurogènes, et oriente la biopsie. En cas
d’élévation asymptomatique des CPK, la présence d’anomalies
à l’EMG a une bonne valeur prédictive pour l’existence d’une
pathologie organique à la biopsie. L’EMG sur fibre unique a une
sensibilité augmentée par rapport à l’examen standard.
Imagerie
Il s’agit du scanner (si suspicion de myopathies), de l’imagerie
par résonance magnétique (IRM) (si suspicion de myosite ou bilan
de rhabdomyolyse) qui dépistent une atteinte infraclinique, pré-
cisent l’extension des lésions, orientent le siège de la biopsie
musculaire (ou de la fasciotomie dans le syndrome des loges).
L’échocardiographie à la recherche d’une cardiomyopathie doit
être systématique, son existence permettant d’orienter le bilan
étiologique (myopathie de Becker, etc.).
Explorations métaboliques
On les pratique s’il y a intolérance à l’exercice :
• test de lactacidémie d’effort :
◦ absence d’élévation des lactates : myopathie métabolique ;
◦ forte élévation des lactates : myopathie mitochondriale ;
• spectroscopie de résonance magnétique du phosphore : elle étu-
die le spectre métabolique du muscle et oriente le diagnostic
en fonction du pic de phosphocréatine et de la variation du
potentiel hydrogène (pH).
Examens de confirmation
Plusieurs examens sont réalisables :
• biopsie musculaire : analyses morphologiques, histoenzymolo-
giques, immunocytochimiques, ultrastucturales :
◦ dystrophinopathies (mise en évidence de la protéine
défaillante) ;
◦ myopathies métaboliques (surcharge en glycogène, déficit
enzymatique) ;
◦ myopathies mitochondriales (ragged red fibers, déficit de
la chaîne respiratoire, mutations de l’acide désoxyribonu-
cléique [ADN] mitochondrial) ;
◦ polymyosite (inflitrats périmyocytaires, cluster de différen-
ciation 8 [CD8], tunélisation, expression musculaire diffuse
de human leucocyte antigen [HLA] de classe I) ;
◦ dermatomyosite (atrophie périfasciculaire, infiltrats CD4
périvasculaires, lésions vasculaires) ;
5
1-1210  Créatines phosphokinases élevées

“ Point important
L’élévation des créatines phosphokinases (CPK) traduit une souffrance cellulaire le plus souvent du muscle strié squelettique (CPK-
MM), plus rarement du muscle cardiaque (CPK-MB), du cerveau ou des poumons (CPK-MB et BB).
Le dosage doit toujours être réalisé à distance d’une activité physique.
En l’absence de contexte pathologique, il faut rechercher en premier lieu une prise de toxiques (alcool, etc.) ou de médicaments
(statines, etc.).
L’élévation des CPK est un marqueur essentiel des pathologies musculaires héréditaires ou acquises, mais leur normalité ne permet
pas de les éliminer.
En cas d’élévation chronique et isolée des CPK chez des patients a- ou paucisymptomatiques, la biopsie musculaire permet d’obtenir
un diagnostic de myopathie héréditaire ou acquise chez un certain nombre d’entre eux.

◦ myosite à inclusions (vacuoles bordées contenant des dépôts
amyloïdes et/ou des tubulofilaments en microscopie électro-
nique) ;
◦ myopathie nécrosante auto-immune (nécrose/régénération
floride, très peu ou pas d’inflammation) ;
◦ susceptibilité à l’hyperthermie maligne (tests de contracture
in vitro à l’halotane et à la caféine) ;
• biologie moléculaire : la caractérisation de l’anomalie génique
à partir du sang périphérique est possible dans certaines myo-
pathies (dystrophinopathies, maladie de Steinert, myopathies
facio-scapulo-humérale et oculopharyngée, etc.) ;
• dosage de l’activité de la maltase acide leucocytaire (maladie de
Pompe).
En cas d’élévation chronique et isolée des CPK chez des
patients a- ou paucisymptomatiques [1] , la biopsie musculaire per-
met d’obtenir un diagnostic dans 16 à 63 % des cas selon les
séries. Ce pourcentage est d’autant plus élevé que le taux de
CPK est augmenté et que les patients sont jeunes. Trois étiologies
dominent : les glycogénoses (42 %), les dystrophies musculaires
(21 %) et les myopathies inflammatoires (16 %). Les techniques
immunohistochimiques permettant d’étudier la dystrophine et
les analyses biochimiques centrées sur le métabolisme du gly-
cogène sont indispensables pour confirmer certains diagnostics,
chez des patients dont la biopsie est normale ou subnormale en
analyse morphologique.
 Références
[1] Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, Sacconi S. EFNS guidelines on
the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur
J Neurol 2010;17:767–73.
[2] Mor M, Wortmann RL, Mitnick HJ, Pillinger MH. Drugs causing
muscle disease. Rheum Clin N Am 2011;37:219–31.
[3] Dimitri D, Eymard B. Myopathies inflammatoires, myopa-
thies nécrosantes auto-immunes, myopathies génétiques de
l’adulte : frontières diagnostiques. Rev Med Interne 2012;33:
134–42.
[4] Puget M, Zenone T. Interprétation d’une élévation du taux de CPK
et LDH. In: Rousset H, Vital-Durand D, Dupond JL, Pavic M, edi-
tors. Diagnostics diffıciles en médecine interne. Paris: Maloine; 2008,
p. 197–206.

R. Laraki, ancien Chef de clinique (rachid.laraki@hotmail.fr).

Cabinet de médecine interne, 400, boulevard Brahim-Roudani, Casablanca, Maroc.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Laraki R. Créatines phosphokinases élevées. EMC - Traité de Médecine Akos 2013;8(3):1-6 [Article 1-1210].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

6 EMC - Traité de Médecine Akos

 ¶ 1-1224

Fonction rénale : comment la mesurer ?

Comment interpréter les mesures ?
B. Dussol, N. Jourde-Chiche

L’estimation de la fonction rénale est basée sur le dosage de substances endogènes mais aucune de ces
substances ne possède toutes les caractéristiques d’un marqueur idéal. La créatinine sérique reste le
moyen le plus simple pour évaluer la fonction rénale même si son dosage est affecté par de multiples
facteurs qui font varier son taux sérique sans modification de la fonction rénale. Son principal défaut est
de ne pas faire le diagnostic de l’insuffisance rénale débutante (débit de filtration glomérulaire compris
entre 120 et 60 ml/min) du fait d’une sécrétion tubulaire. La créatinine sérique est utilisée par les
formules de Cockcroft et modification of diet in renal disease (MDRD) qui permettent une approche plus
précise de la filtration glomérulaire. La performance relative des deux formules est à peu près identique
avec le même manque de précision dans certaines situations cliniques. L’urée sanguine et la clairance de
la créatinine endogène ne doivent pas être utilisées car ces deux méthodes sont soumises à de
nombreuses causes d’erreur. Les méthodes isotopiques sont précises mais réservées aux essais
thérapeutiques. L’évaluation de la fonction rénale reste un challenge pour le médecin.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Créatinine ; Formule de Cockcroft ; Formule MDRD ; Mesures de référence ; Cystatine C

Plan • les formules permettant d’estimer la clairance de la créatinine

ou le débit de filtration glomérulaire (DFG) ;
¶ Introduction 1
• les mesures de référence isotopiques et non isotopiques.
Cette abondance de moyens masque le fait qu’il reste très
¶ Urée sanguine 1 difficile de nos jours d’évaluer la fonction rénale car aucun test
¶ Créatinine sérique 2 n’est parfait en termes de précision, de facilité d’accès ou de
Variations de génération et d’élimination de la créatinine 2 rapport coût/utilité. Cette revue se propose de faire le point sur
Différentes techniques de dosage et nécessaire calibration les méthodes d’évaluation de la fonction rénale.
des dosages 2 Il faut rappeler que le DFG normal est de 120 ml/min/
¶ Clairance de la créatinine endogène 3 1,73 m 2 . Ce chiffre varie avec l’âge, le sexe et la surface
¶ Cystatine C et b2-microglobuline 3 corporelle. En l’absence de néphropathie et d’atteinte vasculaire,
la diminution du DFG est modeste avec le vieillissement.
¶ Formules permettant d’estimer la clairance de la créatinine
ou le débit de filtration glomérulaire 4
Formule de Cockcroft
Formule MDRD
4
4 ■ Urée sanguine
Performances comparées des deux formules pour évaluer
la fonction rénale 4 L’urée sanguine est un très mauvais marqueur de la fonction
rénale qui ne doit plus être utilisé. En effet l’urée sanguine est
¶ Mesures de référence isotopiques et non isotopiques 5 soumise à d’importantes fluctuations qui ne dépendent pas de
¶ Conclusion 5 la filtration glomérulaire. Les facteurs pouvant influencer l’urée
sanguine sont :
• le contenu du régime en protéines. Un régime riche en
protéines entraîne une augmentation significative de l’urée
sanguine de même qu’une hémorragie digestive ;
■ Introduction • le métabolisme musculaire. Les situations d’anabolisme
(renutrition, musculation) sont associées à une diminution de
L’estimation de la fonction rénale est importante pour le l’urée sanguine. Beaucoup plus fréquentes sont les situations
praticien car elle a des implications diagnostiques, pronostiques de catabolisme musculaire qui entraînent une élévation de
et thérapeutiques. Il existe de nombreux moyens pour évaluer l’urée comme la chirurgie, les infections, les cancers, les
la fonction rénale : traitements par corticoïdes, etc ;
• l’urée sanguine ; • le volume de la diurèse. La réabsorption tubulaire d’urée
• la créatinine sérique ; dépend de la réabsorption d’eau. Ainsi, dans toutes les
• la clairance de la créatinine mesurée ; situations d’antidiurèse (déshydratation par exemple), l’urée
• la cystatine C et la b2-microglobuline ; est réabsorbée en même temps que l’eau le long du néphron.

Traité de Médecine Akos 1

1-1224 ¶ Fonction rénale : comment la mesurer ? Comment interpréter les mesures ?

Tableau 1. Tableau 3.
Classification de l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en Facteurs influençant la génération de créatinine.
santé (Anaes) de l’insuffisance rénale chronique (IRC).
Facteur Effet sur la créatinine sérique
Stade Clairance estimée par la Interprétation Âge Diminution
formule de Cockcroft
Sexe féminin Diminution
1 > 60 ml/min avec marqueurs Néphropathie chronique sans
d’atteinte rénale IRC Race (référence : race blanche)
2 Entre 60 et 30 ml/min IRC modérée - Noire Augmentation
3 Entre 30 et 15 ml/min IRC sévère - Hispanique Diminution
4 < 15 ml/min IRC terminale - Jaune Diminution

Les marqueurs d’atteinte rénale sont : la protéinurie > 0,3 g/j, la microalbuminurie Mode de vie
entre 30 et 300 mg/j, la leucocyturie > 5 103/ml ou 5/mm3, l’hématurie > 5 103/ml - Musculation Augmentation
ou 5/mm3, les anomalies du parenchyme rénal à l’échographie (petit rein,
hydronéphrose, atrophie segmentaire...), les anomalies histologiques (lésions - Amputation Diminution
vasculaires, interstitielles...). - Obésité Pas de modification
Affections chroniques
Tableau 2. - Malnutrition, inflammation Diminution
Classification américaine de la maladie rénale chronique (chronic kidney (cancer, maladies cardiovasculaires, Diminution
hospitalisation)
disease).
- Maladies neuromusculaires
Stade DFG estimé par la formule Description
MDRD Régime alimentaire
- Type végétarien Diminution
1 > 90 ml/min Maladie rénale chronique avec
DFG normal ou élevé - Type carné Augmentation
2 60 à 89 ml/min Maladie rénale chronique avec - Type protéine végétale ou poisson ou Pas de modification
diminution minime du DFG œuf
3 30 à 59 ml/min Diminution modérée du DFG Les variations de la masse musculaire sont le principal facteur de la variation de
génération de la créatinine.
4 15 à 29 ml/min Diminution sévère du DFG
5 < 15 ml/min Insuffisance rénale
DFG : débit de filtration glomérulaire ; MDRD : modification of diet in renal disease. Tableau 4.
La maladie rénale chronique est définie par une protéinurie persistante (> 0,3 g/j) Facteurs influençant les sorties de créatinine.
à deux occasions.
Facteur Effet sur la créatinine sérique
Insuffisance rénale Augmentation de la sécrétion tubu-
À l’inverse, une faible réabsorption tubulaire d’eau (comme laire : baisse de la créatinine sérique
au cours de toutes les polyuries) est associée à une diminu- Insuffisance rénale Augmentation de la sécrétion diges-
tion de l’urée sanguine. tive : baisse de la créatinine sérique
Le dosage de l’urée sanguine est parfois demandé par le
Médicaments (cimétidine Diminution de la sécrétion tubulaire :
néphrologue chez le malade insuffisant rénal chronique au et triméthoprime) augmentation de la créatinine sérique
stade terminal pour évaluer son intoxication azotée (stade 4 de
la classification de l’Agence nationale d’accréditation et d’éva- Orthostatisme/clinostatisme Augmentation en orthostatisme
luation en santé [Anaes] [1] ou stade 5 de la classification Jour/nuit Augmentation durant le jour
américaine de maladie rénale chronique [2]) (Tableaux 1, 2).

marqueur de la fonction rénale. Il en est de même pour

■ Créatinine sérique
La créatinine sérique a été longtemps la référence pour
évaluer la fonction rénale. Il s’agit d’une petite molécule (poids
moléculaire 113 Da) issue du catabolisme musculaire qui circule
librement dans le sérum et qui est librement filtrée par le
glomérule. Ceci en fait à première vue une substance intéres-
sante pour évaluer la filtration glomérulaire. En fait, la créati-
nine n’est pas seulement filtrée mais également sécrétée par le
tube contourné proximal et dans le tube digestif. Ceci l’empê-
che d’être un marqueur idéal de la fonction rénale [3]. En plus
de cette sécrétion, la créatinine est soumise à des fluctuations de
son taux sérique qui ne dépendent pas de la filtration
glomérulaire.
Variations de génération et d’élimination
de la créatinine
Les facteurs qui modifient la génération et les sorties de
créatinine sont détaillés dans les Tableaux 3, 4. Ils rendent
compte des fluctuations de créatinine indépendantes des
variations de la filtration glomérulaire.
Certains facteurs sont associés à une diminution de la
production de créatine comme une atteinte musculaire (sarco-
pénie du sujet âgé, amputation, maladies neuromusculaires...)
ou le régime végétarien qui font de la créatinine un mauvais
l’insuffisance rénale débutante. Chez le sujet avec une fonction
rénale normale, la sécrétion tubulaire et digestive de créatinine
est négligeable mais elle augmente en cas d’insuffisance rénale.
Ceci explique que l’insuffisance rénale débutante (DFG entre
60 et 90 ml/min) ne s’accompagne pas d’une élévation de la
créatinine sérique. La relation entre la créatinine sérique et le
DFG est une courbe asymptote (Fig. 1).
Plusieurs études se sont attachées à déterminer la valeur de la
créatinine sérique qui correspondait à un DFG inférieur à
60 ml/min (définition de l’insuffisance rénale). Les résultats
d’une grande étude américaine [4] sont donnés dans le
Tableau 5 ; ils concordent avec ceux de l’étude française [5].
Différentes techniques de dosage
et nécessaire calibration des dosages
Il existe deux techniques de dosage : la méthode colorimétri-
que de Jaffé et la méthode enzymatique. La méthode de Jaffé est
la plus utilisée bien que le dosage de la créatinine fasse l’objet
d’interférences avec des chromogènes (protéines, corps cétoni-
ques, bilirubine...). La méthode enzymatique, plus spécifique car
non soumise à ces interférences, donne des résultats sensible-
ment inférieurs à la méthode de Jaffé.
Quelle que soit la méthode de dosage, l’absence de calibra-
tion entraîne des biais de mesure de 20 à 30 µmol/l d’un
laboratoire à l’autre [6]. Interférences dans le dosage et biais de

2 Traité de Médecine Akos

 Fonction rénale : comment la mesurer ? Comment interpréter les mesures ? ¶ 1-1224

malade ambulatoire et est difficile chez le sujet âgé, grabataire

10
ou ayant des troubles visuels ou de la compréhension ;
• les fluctuations importantes quotidiennes de la créatinurie.
8
En effet la créatinurie est variable en fonction :
C de l’âge et du sexe. La créatinurie est plus basse chez la
Créatinine sérique (mg/dl)

femme et elle diminue avec l’âge. Elle passe chez l’homme

6 en moyenne de 0,2 mmol/kg/j à 20 ans à 0,08 mmol/kg/j
dans la neuvième décennie. Chez la femme, elle est en
moyenne de 0,16 mmol/kg/j à 20 ans et diminue à
4 0,07 mmol/kg/j dans la neuvième décennie ;
C de situations physiologiques ou pathologiques. Ainsi
2
l’immobilisation, les dysthyroïdies, certains médicaments
(fibrates, corticoïdes, b2-mimétiques...), le régime carné
augmentent l’excrétion urinaire de créatinine.
DFG (ml/min)
0 Compte tenu des multiples causes d’erreur, cette méthode ne
0 20 40 60 80 100 120 doit plus être utilisée pour évaluer la fonction rénale.
Figure 1. Relation entre le débit de filtration glomérulaire (DFG) (me-
suré par une méthode de référence) et la créatinine sérique. Chaque point
correspond à un patient dans l’étude de Levey [4]. Le DFG est en ml/min,
la créatinine sérique en mg/dl (pour convertir en µmol/l, il faut multiplier
par 88,4). Lorsque le DFG passe de 120 ml/min à 60 ml/min, la créatinine
sérique n’augmente pratiquement pas. En revanche, en dessous de
“ Point fort
60 ml/min (ce qui correspond à la définition de l’Agence nationale
d’accréditation et d’évaluation en santé [Anaes] de l’insuffisance rénale, Conditions de recueil des urines des 24 heures
trait vertical gris), la corrélation entre créatinine sérique et DFG est • Le recueil est correct si les conditions suivantes sont
meilleure. respectées :
C j0 à 7 h (au lever) : vider la vessie aux toilettes ;
C à partir de 7 h : mettre toutes les mictions dans le
Tableau 5. bocal ;
Valeurs de créatinine sérique correspondant à un débit de filtration C j1 à 7 h (au lever) : mettre la première miction du
glomérulaire (DFG) < 60 ml/min. matin dans le bocal.
Créatinine sérique correspondant à un DFG • Les erreurs habituelles sont :
< 60 ml/min/1,73m2 (intervalle de confiance C les urines de j0 au lever sont collectées (surestimation
à 95 %) de la créatinurie) ;
Homme C les mictions au moment des selles ne sont pas
- Race blanche 115 à 133 µmol/l collectées (sous-estimation de la créatinurie) ;
- Race noire 124 à 160 µmol/l toujours demander au malade d’uriner avant d’aller
à la selle ;
Femme
C arrêt de la collection des urines une fois le bocal
- Race blanche 90 à 110 µmol/l
rempli (sous-estimation de la créatinurie).
- Race noire 100 à 124 µmol/l

mesures sont d’autant plus importants que la créatinine sérique

est basse. Souhaitant standardiser le dosage de la créatinine, les
américains ont mis au point une nouvelle méthode basée sur la
spectométrie de masse. Des échantillons de référence dosés par
cette technique sont conservés au National Institute of Stan-
dards and Technology (NIST) [7]. L’ensemble des laboratoires
d’analyses américains utilise la spectométrie de masse avec des
automates calibrés sur les échantillons de référence. Une telle
évolution est souhaitable en France.
■ Clairance de la créatinine
endogène
La clairance de la créatinine endogène appelée aussi clairance
mesurée a été longtemps l’examen de référence d’évaluation de
la fonction rénale. Elle repose sur la classique formule des
clairances rénales : clairance = U V/P où
U : concentration urinaire en créatinine (mmol/l)
V : débit urinaire en l/j
P : concentration sérique en créatinine (µmol/l).
Elle nécessite donc un recueil des urines des 24 heures pour
déterminer le débit urinaire (V) et la créatinurie (U).
Outre que cette formule reprend les défauts de la créatinine
sérique (cf. supra), elle y ajoute :
• les erreurs (très fréquentes) concernant le recueil urinaire sur
24 heures. Le recueil perturbe beaucoup le quotidien du
■ Cystatine C et b2-microglobuline
La cystatine C est une petite protéine sérique de 13 kDa dont
le comportement rénal pouvait en faire un bon marqueur de la
filtration glomérulaire [8]. En effet, cette protéine, produite de
façon constante par l’ensemble des cellules nucléées, est
librement filtrée par le glomérule puis complètement réabsorbée
par les tubes rénaux où elle est catabolisée. Malheureusement,
son taux sérique n’est pas influencé uniquement par la filtration
glomérulaire [9]. En effet, certaines situations cliniques comme
un indice de masse corporelle élevé, un tabagisme actif, une C
reactive protein (CRP) élevée, une dysthyroïdie ou un traitement
par stéroïdes peuvent modifier son taux sérique. De plus, il
semble exister une élimination extrarénale de cystatine C en cas
d’insuffisance rénale. Enfin, les différentes méthodes de dosage
de la cystatine C sont coûteuses et n’ont pas fait l’objet d’une
calibration.
La b2-microglobuline a le même comportement rénal que la
cystatine C mais pas d’élimination extrarénale, même en cas
d’insuffisance rénale avancée. Cependant, son taux sérique est
influencé par des facteurs extrarénaux comme les infections et
les cancers qui élèvent son taux [10]. Les dosages immunologi-
ques de b2-microglobuline sont par ailleurs coûteux.
La cystatine C et la b2-microglobuline ne doivent pas être
utilisées au quotidien pour l’évaluation de la fonction rénale.

Traité de Médecine Akos 3

 1-1224 ¶ Fonction rénale : comment la mesurer ? Comment interpréter les mesures ?
■ Formules permettant d’estimer
la clairance de la créatinine
ou le débit de filtration
glomérulaire
. Il existe de nombreuses formules permettant d’estimer la
clairance de la créatinine ou le DFG à partir de la créatinine ou
de la cystatine C sérique [11-18].
Deux formules sont principalement utilisées : la formule de
Cockcroft [19] et la formule modification of diet in renal disease
(MDRD) [6, 20].
Formule de Cockcroft
Formule de la clairance de Cockcroft et Gault
(140 – âge) × poids (en kg)
Chez l’homme : —————————————
0,814 × créatinine (µmol/l)
(140 – âge) × poids (en kg)
Chez la femme : ————————————— × 0,85
0,814 × créatinine (µmol/l)
La clairance de Cockcroft doit être normalisée sur la surface
corporelle.
Surface corporelle (m2) : √ Poids (kg) × taille (cm)
————————————
3600
Clairance
Clairance de Cockcroft normalisée : ————————— × 1,73
Surface corporelle
La formule de Cockcroft est une estimation de la clairance de
la créatinine endogène et non pas du DFG. En effet dans leur
travail, Cockcroft et Gault ont mis au point leur formule chez
des malades dont ils avaient mesuré la clairance de la créatinine
endogène à partir de deux dosages de la créatinurie des 24 heu-
res dont les résultats étaient très proches. Ils ont alors fait un
calcul de régression de la créatinurie des 24 heures en fonction
du poids et de l’âge. Les dosages ont été réalisés chez 250 mala-
des hospitalisés de race blanche, âgés de 18 à 92 ans. Il y avait
peu de sujets âgés de plus de 80 ans (7 %) et peu de femmes
(4 %).
La corrélation entre la clairance calculée par la formule mise
au point et la clairance de la créatinine endogène sur l’ensemble
de la population étudiée est bonne (r = 0,83) mais la dispersion
des valeurs à l’échelon individuel est parfois importante. Chez
la femme, un coefficient de correction (-15 %) est appliqué sur
la base d’une créatinurie inférieure de 10 % à 20 % par rapport
à l’homme. À noter qu’il faut normaliser la valeur calculée par
la formule sur la surface corporelle.
Les limites de cette formule sont évidentes car :
• elle donne une estimation de la clairance de la créatinine
endogène dont on a vu l’imprécision (cf. supra) ;
• elle n’est utilisable stricto sensu que chez les hommes, âgés
de moins de 80 ans, de race blanche et en situation d’agres-
sion (puisque tous les patients étaient hospitalisés).
Malgré ces limites, il faut systématiquement utiliser la
formule de Cockcroft car :
• elle aide à déterminer le stade d’insuffisance rénale chroni-
que, ce qui implique une prise en charge et une thérapeuti-
que adaptée ;
• elle a l’immense avantage d’éviter la surestimation de la
fonction rénale, en particulier chez les sujets âgés.
En plus des limites liées à la conception de la formule, la
clairance de Cockcroft est imprécise :
• aux âges extrêmes (plus de 75 ans et moins de 25 ans). Elle
n’est par ailleurs pas utilisable chez la femme enceinte et chez
l’enfant ;
4 Traité de Médecine Akos
• aux poids extrêmes (index de masse corporelle inférieur à
20 ou supérieur à 30) ou lorsque le poids ne reflète pas la
masse maigre (œdèmes) ;
• chez les sujets ayant une fonction rénale normale (DFG
supérieur à 90 ml/min).
La clairance de Cockcroft est systématiquement calculée par
les laboratoires d’analyses de ville devant toute demande de
créatinine sérique depuis février 2003 à la suite d’une recom-
mandation de la Haute Autorité de santé (HAS).
Formule MDRD
“ Point fort
Formule MDRD (estimation du débit de filtration
glomérulaire)
• Formule MDRD complète initiale :
170 × créatinine sérique–0,999 × âge–0,176 × 0,762 (pour
une femme) × 1,18 (race noire) × urée sérique–0,170 ×
albuminémie+0,318
Après standardisation du dosage de la créatinine
sérique, le coefficient de correction n’est plus 170 mais
161,5.
• Formule MDRD abrégée initiale :
186,3 × créatinine sérique–1,154 × âge–0,203 × 0,742
(pour une femme) × 1,212 (race noire)
Après standardisation du dosage de la créatinine
sérique, le coefficient de correction n’est plus 186,3 mais
175.
• La créatinine sérique est en mg/dl.
• La clairance MDRD n’a pas à être corrigée pour la
surface corporelle.
La formule MDRD donne une estimation du DFG. Cette
formule a été mise au point en 1999 à partir de DFG mesurés
par une méthode de référence (clairances isotopiques) et des
caractéristiques cliniques et biologiques (âge, sexe, poids, taille,
race, urée sanguine et albuminémie) de 1 628 patients. Une
grande partie de ces patients avait participé à une étude
conduite aux États-Unis dans les années 1990 sous l’acronyme
MDRD [21]. Le but de cette étude était d’évaluer chez plus de
800 malades insuffisants rénaux l’impact d’un régime limité en
protéine sur la progression de la néphropathie.
La complexité de la formule (même dans sa version simpli-
fiée) nécessite un ordinateur de poche ou une calculatrice on
line (www.kdoqi.org → Professionals → Clinical tools → GFR
calculator). À l’inverse de la formule de Cockcroft, la formule
MDRD est normalisée sur la surface corporelle.
La corrélation entre le DFG mesuré par une méthode de
référence et le DFG estimé par la formule MDRD est bonne (r
= 0,88) et légèrement supérieure à celle de la formule de Cockcroft
(cf. supra).
Performances comparées des deux formules
pour évaluer la fonction rénale
Plusieurs études ont comparé la performance des formules de
Cockcroft et MDRD pour évaluer la fonction rénale dans
différentes populations et dans différentes situations clini-
ques [20, 22-25]. Les résultats sont discordants. Certaines études

.
trouvent une supériorité de l’une ou de l’autre formule dans
telle ou telle population (diabétique, obèses, sujet âgé...),
supériorité souvent non confirmée dans un autre travail.
Globalement, la formule MDRD semble avoir une performance
légèrement supérieure à la formule de Cockcroft chez les
malades porteurs d’une insuffisance rénale chronique. Chez le
sujet ayant une fonction rénale normale, les deux formules ont
une performance équivalente. Au vu de ces résultats, il n’est pas
justifié d’abandonner la formule de Cockcroft.
Les deux formules sont imprécises chez les malades ayant des
valeurs extrêmes d’âge et de poids, chez les malades ayant une
faible production de créatine (myopathies, paraplégie, végéta-
rien, cirrhose, dénutrition) et en cas de fonction rénale normale.
Aucune formule n’est adaptée à l’insuffisance rénale aiguë.
■ Mesures de référence isotopiques
et non isotopiques
Ce sont les méthodes de référence (gold standard) de mesure
du DFG. Plusieurs traceurs sont utilisés : l’inuline, l’iohexol,
l’iothalamate marqué à l’iode 125, l’éthylène diamine tétra-
acétate (EDTA) marqué au chrome 51 et le diéthylène triamine
penta-acétate (DTPA) marqué au technétium 99. L’iohexol est
un produit de contraste iodé utilisé à faible dose non
néphrotoxique.
Le marqueur idéal est l’inuline car cette substance métaboli-
quement inactive est librement filtrée par le glomérule puis
n’est pas sécrétée ni réabsorbée par les tubes rénaux. La mesure
du DFG par l’inuline est invasive puisqu’elle nécessite une
perfusion intraveineuse prolongée et la mise en place d’une
sonde urinaire.
Les autres marqueurs sont soumis à une très faible sécrétion
tubulaire. L’avantage est que l’on mesure leur clairance plasma-
tique, ce qui évite la perfusion prolongée et le recueil urinaire.
Quel que soit le traceur utilisé, ces clairances sont coûteuses et
difficiles à mettre en œuvre. De plus, ces examens sont entachés
par des erreurs de mesure, en particulier dans les laboratoires
peu entraînés. Plusieurs études montrent que les coefficients de
variation intra-essais et inter-essais sont de l’ordre de 5 % à
20 % et que les erreurs les plus importantes sont observées pour
les DFG élevés.
En pratique, leur utilisation est limitée à la mesure précise de
la fonction rénale :
• au cours des essais thérapeutiques ;
• chez le candidat à un don de rein dans le cadre d’une
transplantation à partir d’un donneur vivant ;
• chez le patient à fonction rénale apparemment normale
devant bénéficier d’un traitement néphrotoxique (par exem-
ple, traitement d’un psoriasis sévère par ciclosporine A).
■ Conclusion
Il est bien difficile encore de nos jours d’évaluer la fonction
rénale d’un malade puisque aucun marqueur n’est idéal. L’urée
sanguine et la clairance de la créatinine endogène ne doivent
plus être utilisées. Les méthodes de référence doivent être
utilisées uniquement dans le cadre d’essais thérapeutiques dans
des laboratoires ayant l’expérience de ces techniques. En
pratique médicale courante, la créatinine sérique qui permet de
calculer la clairance de Cockcroft ou MDRD est l’outil de base.
Il reste des situations où la créatinine et les formules qui
l’utilisent sont mises en défaut. C’est alors au clinicien de tenter
d’apprécier, dans le contexte clinique, la fonction rénale de son
patient.
Traité de Médecine Akos
Fonction rénale : comment la mesurer ? Comment interpréter les mesures ? ¶ 1-1224
■ Références
[1] ANAES. Diagnostic de l’insuffisance rénale chronique chez l’adulte,
septembre 2002.
[2] National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for
chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am
J Kidney Dis 2002;39(2suppl1):S1-S266.
[3] Levey AS. Measurement of renal function in chronic renal disease.
Kidney Int 1990;38:167-84.
[4] Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more
accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum
creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:
461-70.
[5] Couchoud C, Pozet N, Labeeuw M, Pouteil-Noble C. Screening early
renal failure: cut-off values for serum creatinine as an indicator of renal
impairment. Kidney Int 1999;55:1878-84.
[6] Miller WG, Myers GL, Ashwood ER, Killeen AA, Wang E,
Thienpont LM, et al. Creatinine measurement: state of the art in
accuracy and interlaboratory harmonization. Arch Pathol Lab Med
2005;129:297-304.
[7] Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function
– Measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med
2006;354:2473-83.
[8] Madero M, Sarnak MJ, Stevens LA. Serum cystatin C as a marker of
glomerular filtration rate. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15:
610-6.
[9] Curhan G. Cystatin C: a marker of renal function or something more?
Clin Chem 2005;51:293-4.
[10] Schardijn GH, Statius Van Eps LW. Beta 2-microglobulin: its
significance in the evaluation of renal function. Kidney Int 1987;32:
635-41.
[11] Bjornsson TD. Use of serum creatinine concentrations to determine
renal function. Clin Pharmacokinet 1979;4:200-22.
[12] Jelliffe RW, Jelliffe SM. A computer program for estimation of
creatinine clearance from unstable serum creatinine level, age, sex, and
weight. Math Biosci 1972;14:17-25.
[13] Jelliffe RW. Creatinine clearance: bedside estimate. Ann Intern Med
1973;79:604-5.
[14] Edwards KD, Whyte HM. Plasma creatinine level and creatinine
clearance as tests of renal function. Australas Ann Med 1959;8:
218-24.
[15] Nankivell BJ, Gruenewald SM, Allen RD, Chapman JR. Predicting
glomerular filtration rate after kidney transplantation. Transplantation
1995;59:1683-9.
[16] Walser M, Drew HH, Guldan JL. Prediction of glomerular filtration rate
from serum creatinine concentration in advanced chronic renal failure.
Kidney Int 1993;44:1145-8.
[17] Le Bricon T, Thervet E, Froissart M, Benlakehal M, Bousquet B,
Legendre C, et al. Plasma cystatin C is superior to 24-h creatinine
clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration
rate 3 months after renal transplantation. Clin Chem 2000;46:
1206-7.
[18] Rule AD, Bregstraalh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Glomerular
filtration rate estimated by cystatin C among different clinical
presentations. Kidney Int 2006;69:399-405.
[19] Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
[20] Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S,
et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of
diet in renal disease equation for estimating glomerular filtration rate.
Ann Intern Med 2006;145:247-54.
[21] Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW,
et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control
on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in
Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994;330:877-84.
[22] Stevens LA, Coresh J, Feldman HI, Greene T, Lash JP, Nelson RG, et al.
Evaluation of the modification of diet in renal disease study equation in
a large diverse population. J Am Soc Nephrol 2007;18:2749-57.
[23] Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive
performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-
Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;
16:763-73.
5
1-1224 ¶ Fonction rénale : comment la mesurer ? Comment interpréter les mesures ?

[24] Verhave JC, Fesler P, Ribstein J, du Cailar G, Mimran A. Estimation of Pour en savoir plus
renal function in subjects with normal serum creatinine levels:
influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis 2005;46: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Ponticelli C, Van Ypersele C, Ritz E,
233-41. et al. Oxford textbook of clinical nephrology. New York: Oxford
[25] Cirillo M, Anastasio P, De Santo NG. Relationship of gender, age, and University Press; 2005.
body mass index to errors in predicted kidney function. Nephrol Dial Brenner BM, Rector FC. The kidney. Philadelphia: WB Saunders;
Transplant 2005;20:1791-8. 2007.

B. Dussol (bdussol@ap-hm.fr).
N. Jourde-Chiche.
Centre de néphrologie et de transplantation rénale, Hôpital de la Conception, 147, boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 5, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Dussol B., Jourde-Chiche N. Fonction rénale : comment la mesurer ? Comment interpréter les mesures ?.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 1-1224, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos / Documents Information Informations Auto-
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations

6 Traité de Médecine Akos

  1-1245

Élévation des transaminases

en hépatologie
C. Buffet

La mesure de l’activité sérique des transaminases est l’un des tests biologiques les plus couramment
effectués en routine. La situation la plus fréquente dans la pratique quotidienne est la découverte fortuite
d’une élévation des transaminases chez un patient asymptomatique. Lorsque l’on se trouve face à ce type
de patient, il importe d’avoir présentes à l’esprit les quatre questions suivantes : est-ce significatif ? Quelle
en est la cause ? Jusqu’où faut-il aller dans la conduite des explorations chez un patient asymptomatique ?
Quand faut-il adresser le patient au spécialiste ?
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Transaminases ; Virus ; Alcool ; Stéatose

Plan supérieure de la normale, à l’exception de l’hépatite alcoolique

aiguë, affection au cours de laquelle les transaminases ne sont
■ Introduction 1 que modérément perturbées. Les cytolyses chroniques se carac-
térisent par une élévation modérée des transaminases et même
■ Généralités 1 souvent très modérée qui perdure plus de six mois et est observée
■ Causes d’élévation aiguë 2 chez des patients a- ou paucisymptomatiques.
Définition 2
Virus 2
Médicaments 3
Lithiase de la voie biliaire principale 3  Généralités
Hépatite alcoolique aiguë 3
Toxique 3 Les transaminases jouent un rôle important dans le méta-
Autres causes d’élévation aiguë 3 bolisme intermédiaire des acides aminés : ce sont elles qui
Foie de choc 3 catalysent le transfert d’un groupement alpha-aminé de l’alanine
■
(alanine-aminotransférase [ALAT]) et de l’acide aspartique
Causes d’élévation chronique 3
(aspartate-aminotransférase [ASAT]) sur le groupe alphacétonique
Définition 3
de l’acide alphacétoglutarique, pour former de la glutamine et
Lésions hépatiques du syndrome métabolique 4
de l’acide pyruvique ou oxaloacétique. L’ALAT (anciennement
Alcool 5
dénommée serum glutamic-pyruvic transaminase [SGPT]) est essen-
Virus 5
tiellement localisée dans le foie, au niveau du cytoplasme des
Maladies génétiques 5
hépatocytes, et dans le muscle. L’ASAT (anciennement dénom-
Hépatite auto-immune 5
mée serum glutamic-oxaloacetic transaminase [SGOT]) est présente
Causes extrahépatiques et non liées à une pathologie
dans un grand nombre de tissus : muscle, myocarde, rein, cer-
cardiaque ou musculaire 5
veau et foie, dans le cytoplasme des cellules mais aussi dans la
■ Prise en charge spécialisée 6 mitochondrie.
■ Conclusion 6 Le dosage des transaminases se fait par spectrophotométrie
selon les recommandations de l’International Federation of Clini-
cal Chemistry (IFCC). La limite supérieure à la normale varie selon
chaque laboratoire, habituellement comprise entre 30 et 45 U/l.
 Introduction Les principaux facteurs de la variabilité des transaminases dans
la population de référence sont l’âge, le sexe et l’indice de masse
Les aminotransférases dénommées aussi transaminases font corporelle (IMC).
partie des enzymes les plus fréquemment dosées. Il existe deux Récemment, des auteurs ont proposé de redéfinir la limite supé-
catégories d’élévation des transaminases qui posent des problèmes rieure de la normale à 19 U/l pour les femmes et à 31 U/l pour les
diagnostiques différents : les cytolyses aiguës et les cytolyses chro- hommes [1] . En effet, le taux des ALAT est corrélé à la mortalité
niques. Les cytolyses aiguës se caractérisent par une élévation et, dans la population générale, des valeurs d’ALAT situées dans
des transaminases habituellement à plus de dix fois la limite la partie haute de la normalité, c’est-à-dire entre 19 et 40 U/l chez

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(14)66061-0
1-1245  Élévation des transaminases en hépatologie

les femmes et entre 31 et 40 U/l chez les hommes, permettent

d’identifier un groupe à haut risque de maladies cardiovascu-
laires [2] . D’autres études vont dans le même sens, proposant une Élévation aiguë des transaminases
valeur limite supérieure de la normale à 29 U/l pour les hommes
et à 22 U/l pour les femmes [3] .
Les causes d’élévation des transaminases de loin les plus
fréquentes sont les maladies du foie et des voies biliaires. Souvent ≥ 10 fois normale
Avant d’envisager les différentes hypothèses diagnostiques, il
faut éliminer les élévations liées aux maladies musculaires dégé-
nératives, cardiaques, la rhabdomyolyse et l’hémolyse. Elles
portent habituellement sur les ASAT et sont isolées, comme Principales causes
en témoigne la normalité des autres enzymes hépatiques
(gamma-glutamyltranspeptidase [GGT], phosphatases alcalines).
L’élévation concomitante des créatines phosphokinases (CPK) et Virus hépatotropes : Médicaments, se
de l’aldolase permet d’affirmer leur origine musculaire [4] . - IgM anti-VHA renseigner : Lithiase de la
Une élévation des transaminases est significative lorsqu’elle - AgHBs - Vidal® voie biliaire
dépasse la limite supérieure de la normale à deux reprises. - ARN du VHC par - laboratoire principale
Avant d’entreprendre un bilan étiologique exhaustif, il est PCR (hépatotoxicités)
essentiel de pratiquer un examen clinique détaillé qui per- - IgM anti-VHE et/ou
met d’orienter la prescription des examens complémentaires. ARN du VHE
L’interrogatoire recherche la prise de médicaments hépato- par PCR +++ Contexte
toxiques, la consommation d’alcool, son importance, les signes Arrêt du clinique :
qui ont amené à doser les transaminases, les éléments du médicament douleur biliaire
syndrome métabolique (IMC, périmètre abdominal, insulinoré- et fièvre
sistance ou diabète, hypertriglycéridémie, diminution du high Si négatif :
density lipoprotein [HDL] cholestérol, hypertension artérielle), la - Epstein-Barr virus
notion de variations de poids récentes. Il précise les antécédents - CMV Normalisation
du patient, à la recherche de facteurs de risque de contamination - Herpès (rare) rapide des
par le virus de l’hépatite C (VHC) : toxicomanie, même ancienne, transaminases
transfusions de produits sanguins avant la date de dépistage sys-
tématique du VHC (1990), tatouages ou piercing, et pour le virus Figure 1. Arbre décisionnel. Élévation aiguë des transaminases. Ig :
de l’hépatite B (VHB) : une origine d’un pays d’endémie, des par- Immunoglobulines ; VHA : virus de l’hépatite A ; AgHbs : antigène de sur-
tenaires sexuels multiples. L’examen clinique s’attache à la mise face de l’hépatite B ; ARN : acide ribonucléique ; VHC : virus de l’hépatite
en évidence : C ; PCR : polymerase chain reaction ; VHE : virus de l’hépatite E ; CMV :
• de signes de maladie chronique du foie : ictère, hépatomégalie, cytomégalovirus.
splénomégalie, angiomes stellaires, érythrose palmaire, circula-
tion veineuse collatérale ;
• de signes d’imprégnation alcoolique chronique (évocateurs
mais non spécifiques) : couperose, hypertrophie parotidienne,
Tableau 1.
maladie de Dupuytren.
Causes d’élévation aiguë des transaminases.
Au terme de cet examen, on prescrit une échographie hépa-
tique à la recherche de signes évocateurs de maladie chronique du Causes fréquentes Hépatites virales aiguës :
foie (hépatosplénomégalie, ascite, dysmorphie hépatique, hyper- VHA, VHB, VHE,
tension portale) ou d’un foie d’aspect brillant hyperéchogène Epstein-Barr, cytomégalovirus
évocateur d’une stéatose. Hépatites médicamenteuses et
médecines alternatives
Causes moins fréquentes ou Hépatites virales : herpès, virus
 Causes d’élévation aiguë (Fig. 1) survenant dans un contexte
particulier
delta, VHC
Lithiase de la voie biliaire
(Tableau 1) principale
Hépatite alcoolique aiguë
Définition Hépatite auto-immune
Maladie de Wilson
On entend par élévation aiguë des transaminases une augmen- Foie de choc (appelé aussi hépatite
tation habituellement importante (supérieure à dix fois la limite hypoxique ou ischémique)
de la normale), survenant dans un contexte de maladie aiguë.
L’importance de l’élévation des transaminases n’est en aucun cas
un signe d’insuffisance hépatocellulaire et n’est pas corrélée à la
sévérité des lésions hépatiques. alors que l’hépatite E a été identifiée comme la première cause
mondiale d’hépatite à transmission entérique. En France, le VHE
Virus est responsable d’environ 25 % des hépatites aiguës, en particulier
dans la région du sud-ouest [5] .
L’hépatite virale aiguë est la cause la plus fréquente. L’élévation D’autres virus peuvent être en cause : virus Epstein-Barr (EBV),
est habituellement supérieure à dix fois la limite de la normale, cytomégalovirus (CMV), herpès, virus delta chez les malades por-
voire souvent beaucoup plus, et prédomine sur les ALAT. Il existe teurs de l’AgHBs. L’hépatite A n’évolue pas vers la chronicité. En
fréquemment un ictère associé, d’autres symptômes peuvent éga- revanche, les hépatites B et C évoluant vers la chronicité (avec
lement être présents : arthralgies, hépatalgies, vomissements, etc. des pourcentages respectifs de 10 % et 70 %) nécessitent, pour
Les sérologies virales permettent de faire le diagnostic du virus leur suivi, une prise en charge spécialisée. Une hépatite d’allure
en cause : immunoglobulines M (IgM), anti-virus de l’hépatite A aiguë chez un patient positif pour l’AgHBs peut correspondre
(VHA) pour l’hépatite A, positivité de l’antigène (Ag) HBs et des à une authentique hépatite aiguë B de contamination récente,
IgM anti-HBc pour l’hépatite B, polymerase chain reaction (PCR) mais il s’agit le plus souvent d’une réactivation B chez un porteur
sérique du VHC pour l’hépatite C, IgM anti-virus de l’hépatite E chronique du VHB. L’infection chronique peut s’observer en cas
(VHE) et/ou une PCR du VHE dans le sang et/ou dans les selles d’infection à VHE, quasi uniquement chez les malades immuno-
pour le VHE. L’hépatite C revêt très rarement une forme aiguë, déprimés et chez les cirrhotiques.

2 EMC - Traité de Médecine Akos


Médicaments
Devant toute élévation aiguë des transaminases, il faut évo-
quer la possibilité d’une origine médicamenteuse [6] . De nombreux
médicaments peuvent être responsables d’une atteinte hépatique.
Il faut se renseigner sur l’hépatotoxicité des médicaments sur
des sites en ligne tel Hepatotox. Il faut citer, parmi les plus fré-
quemment incriminés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), les antibiotiques, le paracétamol mais aussi l’isoniazide,
les antifongiques (kétoconazole et fluconazole) et les sulfamides.
L’interrogatoire doit également rechercher la prise de médications
en vente libre ou sur Internet et la prise de médecines alterna-
tives. Les hépatites médicamenteuses se rencontrent surtout chez
les sujets de plus de 50 ans, polymédicamentés. L’interrogatoire
doit s’attacher à dresser une liste exhaustive des médicaments pris
avant l’apparition des anomalies. Tout médicament suspect doit
être arrêté afin d’éviter le risque d’évolution vers une hépatite
fulminante. Il est recommandé d’arrêter le médicament suspect
lorsque, arbitrairement, l’élévation des transaminases est à plus
de trois fois la limite supérieure de la normale, en l’absence
d’autre cause. On considère qu’il existe un risque de nécrose
sévère du foie lorsque les transaminases sont à plus de trois fois
la limite supérieure de la normale et la bilirubine totale à plus
de deux fois. Il faut réunir les critères d’imputabilité : la respon-
sabilité d’un médicament est d’autant plus probable qu’il a été
introduit récemment, la normalisation des transaminases à l’arrêt
du médicament suspecté est un critère important d’imputabilité.
L’hépatite médicamenteuse doit être impérativement notifiée au
centre de pharmacovigilance. En l’absence de consensus sur les
valeurs de la limite supérieure de la normale des transaminases, la
prévalence des hépatites médicamenteuses peut varier considéra-
blement [7] .
Lithiase de la voie biliaire principale
L’élévation des transaminases est souvent importante et transi-
toire (48 heures). Elle accompagne la triade classique : douleurs
de type biliaire, fièvre, ictère. Il existe souvent une cholestase
associée. On peut également observer une élévation transitoire
et concomitante de la lipasémie, très évocatrice. L’échographie
abdominale recherche la présence d’une lithiase vésiculaire et
l’existence d’une dilatation des voies biliaires intra- et extrahépa-
tiques, caractéristiques d’un obstacle. Elle peut aussi, dans un cas
sur deux, visualiser le calcul au niveau de la voie biliaire principale.
En son absence, la cholangio-imagerie par résonance magnétique
(IRM) ou l’échoendoscopie haute permettent de faire le diagnos-
tic.
Hépatite alcoolique aiguë
Dans sa forme sévère, l’hépatite alcoolique aiguë survient le plus
souvent sur une cirrhose préexistante. Elle se caractérise par une
encéphalopathie et/ou une cholestase ictérique (avec des taux de
bilirubine conjuguée souvent supérieurs à 100 ␮mol/l) avec chute
du taux de prothrombine et du facteur V. L’élévation des transami-
nases est rarement importante. L’échographie abdominale montre
l’absence de dilatation des voies biliaires intra- et extrahépatiques
et les signes évocateurs de maladie chronique du foie. L’hépatite
alcoolique aiguë nécessite l’hospitalisation en milieu spécialisé
pour la confirmation du diagnostic par une biopsie hépatique par
voie transjugulaire (en raison des troubles de la coagulation).
Toxique
Deux situations doivent être présentes à l’esprit compte tenu
de leur gravité : les intoxications aiguës par le paracétamol et
par l’amanite phalloïde. Leur présentation est celle d’une hépa-
tite subfulminante ou fulminante associant une encéphalopathie
hépatique avec des signes biologiques d’insuffisance hépatique
(chute entre facteur V et complexe prothrombinique en des-
sous de 30 %). Elles réalisent une nécrose hépatique pouvant être
mortelle, et nécessitent le transfert urgent en réanimation hépa-
tologique.
EMC - Traité de Médecine Akos
Élévation des transaminases en hépatologie  1-1245
Autres causes d’élévation aiguë
L’hépatite auto-immune peut se révéler par une importante élé-
vation des ALAT. Il faut évoquer ce diagnostic chez une femme
le plus souvent, en présence d’un contexte auto-immun parfois,
devant une très forte élévation des IgG, très évocatrice du diag-
nostic, et la présence d’auto-anticorps (antimuscles lisses, facteurs
antinucléaires). Le diagnostic est confirmé par la biopsie du foie
et le traitement institué rapidement.
La maladie de Wilson peut aussi être révélée par une hépa-
tite aiguë, associée à une hémolyse touchant l’enfant ou le sujet
jeune, le diagnostic est confirmé par la diminution de la cérulo-
plasmine, l’augmentation de la cuprurie, la présence inconstante
d’un anneau de Kayser-Fleischer et la biopsie du foie permettant
ici aussi la mise en route d’un traitement rapide.
L’anorexie mentale, qui s’accompagne souvent d’une élévation
modérée des transaminases, peut se manifester, dans les cas les
plus sévères, par une élévation massive des transaminases avec
baisse du taux de prothrombine réalisant une sorte d’autophagie
du foie [8] .
Foie de choc
Il est aussi appelé hépatite hypoxique ou ischémique. Il s’agit
d’une situation rencontrée chez les patients hospitalisés en
réanimation à l’occasion d’un bas débit ou d’un collapsus car-
diovasculaire. Il existe souvent une insuffisance rénale associée.
L’hypertransaminasémie est massive et rapidement résolutive.
“ Point fort
• En cas d’élévation aiguë des transaminases, la cytolyse
est souvent importante (supérieure à dix fois la limite de
la normale) et symptomatique.
• Il peut s’agir d’une hépatite virale aiguë : demander en
première intention IgM anti-VHA, AgHBs, anti-VHC mais
le VHC est plus rarement en cause et IgM anti-VHE.
• Il peut s’agir d’une hépatite médicamenteuse. La pro-
babilité est d’autant plus forte que le médicament a été
introduit récemment. Il faut l’arrêter et constater que les
transaminases se normalisent rapidement.
• Il peut s’agir d’une lithiase de la voie biliaire principale,
mais la symptomatologie clinique associée avec douleurs
de type biliaire et fièvre fait évoquer le diagnostic.
• Il peut s’agir d’une hépatite alcoolique aiguë, mais
contrairement à ce que suggère cette dénomination,
l’élévation des transaminases est le plus souvent inférieure
à dix fois la limite supérieure de la normale.
 Causes d’élévation chronique
(Tableau 2)
Définition
On entend par élévation chronique des transaminases une
augmentation habituellement modérée (inférieure à dix fois la
limite supérieure de la normale), retrouvée à plus de six mois
d’intervalle. Il s’agit de loin de la situation la plus fréquente. Les
lésions hépatiques du syndrome métabolique (stéatose et hépa-
tite pseudoalcoolique), l’abus d’alcool et les hépatites chroniques
B et C en représentent les trois grandes causes. D’autres causes,
plus rares, doivent être envisagées systématiquement dans un
deuxième temps. Les différentes causes à rechercher en pratique
sont résumées sur la Figure 2.
3
1-1245  Élévation des transaminases en hépatologie

ALAT > la normale à trois

reprises

Interrogatoire (médicaments,
alcool, diabète)
Examen clinique

Sérologies virales

Négatives Positives

Biologie AgHBs Anti-VHC positif

Échographie hépatique

Hépatite Hépatite
Stéatose chronique B chronique C

Non alcoolique Alcoolique Spécialiste (PBH ou marqueurs non

Diabète GGT invasifs de fibrose, traitement)
Obésité VGM
Dyslipidémie TG

Spécialiste (surveillance, PBH)

Hémochromatose Hépatite
Maladie de
Fer sérique auto-immune
Wilson
Saturation Déficit en Anticorps
Cuprémie
transferrine α1-AT sérique antinucléaires,
Cuprurie
Ferritinémie anti-LKM1,
Céruloplasmine
Étude génomique antimuscles lisses

Spécialiste (PBH, traitement)

Figure 2. Arbre décisionnel. Conduite pratique à tenir devant une élévation chronique des transaminases. ALAT : Alanine-aminotransférase ; GGT : gamma-
glutamyltranspeptidase ; VGM : volume globulaire moyen ; TG : triglycérides ; VHC : virus de l’hépatite C ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ␣1-AT : ␣1-
antitrypsine ; LKM : anticorps antimicrosomes de foie et de rein.

Tableau 2. atteints d’un syndrome métabolique : diabète surtout ou insu-

Causes d’élévation chronique et modérée des transaminases. linorésistance [9] , obésité ou surpoids surtout de type androïde,
Causes fréquentes Stéatose ou hépatite pseudoalcoolique hypertriglycéridémie, diminution du HDL cholestérol, hyperten-
(syndrome métabolique) sion artérielle.
Abus d’alcool À l’échographie, le foie est brillant, hyperéchogène, évocateur
Hépatites chroniques virales B et C d’une stéatose. Biologiquement, le rapport ALAT/ASAT est supé-
Causes rares Hépatites auto-immunes rieur à 1, contrairement au cas de l’hépatite alcoolique. Il s’y
Causes génétiques Hémochromatose, maladie de Wilson, associe souvent une élévation de la GGT, moins élevée qu’au
déficit en alpha-1-antitrypsine cours de l’hépatite alcoolique et, dans la moitié des cas, une élé-
Maladies non hépatiques Maladies thyroïdiennes
vation des paramètres du fer, moins importante qu’au cours de
Maladie cœliaque l’hémochromatose (la ferritine est inférieure à 1000 μg/l et la satu-
Insuffisance surrénalienne ration de la transferrine est normale dans deux cas sur trois). Les
lésions hépatiques du syndrome métabolique regroupent la stéa-
tose isolée de pronostic bénin et l’hépatite pseudoalcoolique de
pronostic plus réservé, car pouvant évoluer vers la cirrhose et se
Lésions hépatiques du syndrome compliquer de carcinome hépatocellulaire. Les lésions ne peuvent
métabolique être distinguées histologiquement des atteintes hépatiques de
l’alcoolisme. Le diagnostic de certitude nécessite le recours à
C’est la cause la plus fréquente d’élévation modérée des trans- une biopsie hépatique, dont l’intérêt est surtout de distinguer la
aminases. Le diagnostic est le plus souvent aisé. Il s’agit de patients stéatose (vacuoles lipidiques, apparaissant optiquement vides en

4 EMC - Traité de Médecine Akos


microscopie optique, au sein du cytoplasme des hépatocytes) de
l’hépatite pseudoalcoolique (fibrose, infiltrat inflammatoire, voire
cirrhose).
La place des marqueurs non invasifs pour éviter la biopsie
est actuellement croissante. Il n’y a pas de corrélation entre la
sévérité de l’hépatopathie et l’importance de l’élévation des trans-
aminases [10] . La présence d’une fibrose avancée est un facteur de
risque de cirrhose, mais est aussi un indicateur d’athérome caro-
tidien, de maladie coronarienne et d’excès de morbidité et de
mortalité cardiovasculaire [2] .
Moins souvent, ces lésions sont en rapport avec une nutrition
parentérale totale, dénutrition quelle qu’en soit la cause, ou sont
d’origine médicamenteuse (amiodarone ou corticoïdes).
Alcool
L’interrogatoire met en évidence une surconsommation de bois-
sons alcoolisées. La consommation à risque chez les hommes
est estimée à plus de 30 g/j et chez les femmes à plus de 20 g/j.
L’élévation des transaminases est rarement importante, avec un
rapport ASAT/ALAT supérieur à 1. La spécificité en faveur de
l’alcool est d’autant meilleure que le rapport est nettement supé-
rieur à 1. Elle s’associe à une augmentation du volume globulaire
moyen peu sensible, à une élévation de la GGT sensible mais
peu spécifique et, dans certains cas, à une hypertriglycéridémie
alcoolo-induite. Une bonne valeur diagnostique doit être accor-
dée à la diminution de ces anomalies biologiques lors du sevrage.
En cas de doute diagnostique, la transferrine désialylée a une
sensibilité et une spécificité meilleures que les précédents mar-
queurs. Cependant, son interprétation nécessite de connaître le
statut martial du patient (une carence entraîne une élévation
de la transferrine désialylée et inversement). Par ailleurs, la sen-
sibilité du test est diminuée en cas de cirrhose. Néanmoins, il
est parfois nécessaire de pratiquer une ponction-biopsie hépa-
tique (PBH) pour faire le diagnostic précis du type d’hépatopathie.
L’élévation des transaminases correspond habituellement histo-
logiquement à une stéatose ou à une hépatite alcoolique non
sévère (absence d’encéphalopathie, absence d’ictère, taux de pro-
thrombine normal ou modérément diminué en cas de cirrhose
constituée). Celle-ci doit se faire dans le cadre d’une prise en
charge spécialisée.
Virus
Même en l’absence de facteurs de risque à l’interrogatoire, il faut
envisager systématiquement le diagnostic d’hépatite chronique
virale B ou C devant une élévation chronique des transaminases.
On estime à 0,84 % le pourcentage de patients infectés par le VHC
en France. Le diagnostic est porté le plus souvent chez des patients
asymptomatiques, devant une élévation modérée des transami-
nases (souvent inférieure à trois fois la limite supérieure de la
normale) prédominant habituellement sur les ALAT. Le caractère
fluctuant de l’activité sérique des transaminases, qui peut être
normale à certains moments de l’évolution, nécessitant la répéti-
tion des dosages, est particulièrement évocateur. En pratique, la
recherche d’anticorps sériques anti-VHC et de l’AgHBs permet de
porter le diagnostic. En cas de positivité d’un de ces marqueurs,
le patient doit être adressé au spécialiste afin de réaliser des mar-
queurs non invasifs de fibrose pour évaluer la fibrose et l’activité
de l’hépatite (il n’y a pas forcément de parallélisme avec l’activité
des transaminases) et poser l’indication d’un traitement antiviral.
Maladies génétiques
Trois maladies génétiques doivent être évoquées systématique-
ment devant un sujet présentant une élévation des transaminases :
l’hémochromatose, la maladie de Wilson et le déficit en ␣1-
antitrypsine.
Hémochromatose
Elle touche un sujet sur 300 environ. C’est une affection à trans-
mission autosomique récessive, qui conduit à une accumulation
EMC - Traité de Médecine Akos
Élévation des transaminases en hépatologie  1-1245
anormale du fer au niveau du foie et de différents organes. Cette
surcharge en fer peut entraîner un diabète, des arthropathies,
une pigmentation de la peau, un hypogonadisme, une insuffi-
sance cardiaque et une cirrhose. Cette dernière peut se compliquer
de carcinome hépatocellulaire. L’élévation des transaminases est
rarement révélatrice. Lorsqu’elle est présente, elle s’associe à une
élévation du coefficient de saturation de la sidérophiline (supé-
rieur à 50 %), test le plus spécifique et à une élévation du fer sérique
et de la ferritinémie. La présence d’une mutation homozygote
du gène HFE1 permet d’affirmer le diagnostic. L’intérêt des mar-
queurs non invasifs de fibrose (Fibroscan® ) ou de la biopsie n’est
plus diagnostique mais d’évaluer les conséquences hépatiques de
l’hémochromatose et, en particulier, la présence d’une cirrhose.
La biopsie est à proposer en présence d’une hépatomégalie, d’une
élévation des transaminases et lorsque la ferritine est supérieure à
1 000 ␮g/l. Le dépistage familial est recommandé.
Maladie de Wilson
C’est une affection rare du métabolisme du cuivre, à transmis-
sion autosomique récessive, qu’il faut évoquer chez un patient
jeune (moins de 40 ans). L’anomalie génétique, située sur le chro-
mosome 13, entraîne la production d’une protéine transporteuse
du cuivre anormale, conduisant à l’accumulation de cuivre dans
le foie et d’autres organes, en particulier au niveau du cerveau
et de la cornée (anneau de Kayser-Fleischer). L’association d’une
cuprurie élevée et d’une céruloplasmine basse est très évocatrice
du diagnostic. Il est alors nécessaire d’effectuer une biopsie hépa-
tique pour confirmer le diagnostic et quantifier le cuivre hépatique
et réaliser l’étude génétique familiale.
Déficit en ␣1-antitrypsine
C’est une affection exceptionnelle se manifestant habituelle-
ment dans l’enfance. Cependant, il arrive que ce déficit soit
découvert chez un adulte, devant l’association d’une cirrhose et
d’une maladie pulmonaire. Le diagnostic repose sur une dimi-
nution des taux sériques d’␣1-antitrypsine, avec un phénotype
pathologique (ZZ). L’attention peut être attirée par une dimi-
nution ou une absence de la bande ␣1 sur l’électrophorèse des
protides. La biopsie hépatique est indiquée pour mettre en évi-
dence la présence d’inclusions à l’acide périodique Schiff (PAS)
positives intrahépatocytaires.
Hépatite auto-immune
Elle touche le plus souvent des femmes. Des manifesta-
tions auto-immunes extrahépatiques sont souvent présentes :
thyroïdite, arthrite, rash cutané. Une hypergammaglobulinémie
importante (pouvant excéder 30 g/l) est très évocatrice. Enfin,
l’activité sérique des transaminases peut être franchement élevée
(supérieure à dix fois la limite de la normale), simulant une hépa-
tite aiguë. Le diagnostic est attesté par la présence d’auto-anticorps
sériques (anticorps antinucléaires, antimuscles lisses ou anticorps
antimicrosomes de foie et de rein [anti-LKM1]) à des taux signifi-
catifs. Néanmoins, la pratique d’une PBH est indispensable pour
évaluer le degré et la sévérité de l’atteinte inflammatoire hépatique
et l’existence d’une cirrhose (souvent déjà présente au moment du
diagnostic).
Causes extrahépatiques et non liées
à une pathologie cardiaque ou musculaire
Quelques maladies extrahépatiques peuvent être à l’origine
d’une élévation des transaminases. L’hyper- ou l’hypothyroïdie
peut s’accompagner d’une élévation des transaminases. Lorsque
le bilan étiologique est négatif, un dosage de la thyroid stimula-
ting hormone (TSH) est recommandé. La maladie cœliaque doit
être évoquée et la recherche d’anticorps anti-endomysium et anti-
corps antitransglutaminase doit être réalisée même en l’absence de
diarrhée chronique [11] . Les insuffisances surrénaliennes primitive
(maladie d’Addison) ou secondaire (insuffisance hypophysaire)
peuvent être associées à une augmentation de l’activité des trans-
aminases et un test au Synacthène® prescrit.
5
1-1245  Élévation des transaminases en hépatologie
Une cause rare d’élévation persistante de l’ASAT est la macro-
ASAT, complexe d’ASAT et d’Ig [12] .
“ Point fort
• En cas d’élévation chronique des transaminases, la cyto-
lyse est présente à plusieurs reprises pendant au moins
six mois, elle est souvent modérée (inférieure à dix fois
la limite de la normale), voire très modérée. Les symp-
tômes qui accompagnent cette élévation chronique des
transaminases sont absents ou peu spécifiques.
• L’élévation chronique peut être due à une hépatite chro-
nique virale C (anti-VHC et acide ribonucléique [ARN] du
VHC positifs) ou à une hépatite chronique B (AgHBs posi-
tif).
• Elle peut être due aux atteintes hépatiques du syndrome
métabolique. C’est la cause la plus fréquente des élévations
chroniques des transaminases.
• Elle peut être due à une hépatopathie alcoolique et, dans
ce cas, le rapport ASAT/ALAT est souvent supérieur à 1.
• Plus rarement, il s’agit de maladies génétiques. Parmi
elles, l’hémochromatose est la plus fréquente mais, au
cours de l’hémochromatose, l’élévation des transaminases
est rare. La maladie de Wilson peut se révéler par une
élévation des transaminases aiguë ou chronique.
• L’hépatite auto-immune peut se manifester par une élé-
vation des transaminases, qui peut être très importante,
simulant une hépatite aiguë, ou plus modérée et chro-
nique.
Dans les causes rares et extrahépatiques : les affections
musculaires (dosage des CPK), la dysthyroïdie (dosage
de la TSH), l’insuffisance surrénale (test au Synacthène® ),
la maladie cœliaque (anticorps anti-endomysium et anti-
transglutaminase).
 Prise en charge spécialisée
La plus grande partie du bilan étiologique d’une élévation
des transaminases peut être réalisée par le médecin généraliste
(Tableau 3). Lorsque le diagnostic d’hépatite chronique virale B
ou C est posé, ou celui de maladie génétique ou auto-immune
suspecté, une prise en charge spécialisée est nécessaire. La biop-
sie du foie a vu ses indications beaucoup diminuer ces dernières
années. Son intérêt est double : diagnostique et pronostique. C’est
surtout à visée diagnostique que les indications de la biopsie du
foie ont été considérablement réduites. Elle peut être proposée
lorsqu’après un bilan étiologique exhaustif aucune cause n’a été
trouvée.
L’indication résulte d’une concertation entre le spécialiste, le
généraliste et le patient et se discute au cas par cas. Elle peut
être modulée en fonction de l’âge du patient, de ses comorbi-
dités et, enfin, de l’importance et de la durée de l’élévation des
transaminases. Lorsque l’on décide de surseoir à la biopsie, il est
raisonnable de suivre le patient régulièrement et de le réévaluer
semestriellement. L’autre indication de la biopsie est d’évaluer la
gravité histologique de la maladie avant d’initier un traitement
spécifique. Jusqu’à récemment, la biopsie était l’étalon-or pour
apprécier l’activité et surtout la fibrose. Depuis quelques années,
elle est souvent remplacée par les marqueurs non invasifs de
fibrose, dont il existe deux catégories : scores de fibrose calculés à
partir d’algorithmes utilisant différents marqueurs sériques, parmi
lesquels le Fibrotest® et le Fibromètre® ont été les plus évalués, et
des méthodes physiques permettant d’apprécier la dureté du foie,
telle l’élastométrie impulsionnelle ou Fibroscan® .
6 EMC - Traité de Médecine Akos
Tableau 3.
Conduite à tenir devant une élévation chronique des transaminases.
Dans un premier temps Dosage des CK et/ou aldolase : pour
exclure une cause musculaire si signes
d’appel
Mesure de l’indice de masse corporelle, du
périmètre abdominal, de la tension
artérielle, de la glycémie et des
triglycérides à jeun
VGM, GGT, éventuellement transferrine
désialylée
AgHBs (si présent, faire charge virale B) et
anticorps anti-VHC (si présents faire
charge virale C).
Échographie du foie
Dans un deuxième temps Saturation de la transferrine et ferritine
Électrophorèse des protides
Anticorps antimuscles lisses, anti-LKM
(liver kidney microsomes), facteurs
antinucléaires
Céruloplasmine, cuprurie, recherche
d’anneau de Kayser-Fleischer
Alpha-1-antitrypsine
TSH
Anticorps anti-endomysium,
antitransglutaminase
Test au Synacthène®
CK : créatine kinase ; VGM : volume globulaire moyen ; GGT : gamma-
glutamyltranspeptidase ; AgHBs : antigène de surface de l’hépatite B ; TSH :
thyroid stimulating hormone.
 Conclusion
Chez un patient asymptomatique qui présente une élévation
chronique des transaminases, le bilan étiologique initial, réalisé
par le médecin généraliste, doit s’attacher à la recherche d’un syn-
drome métabolique, dont il faut décliner les items, qui n’est pas
toujours au complet et dont les éléments les plus importants sont
l’obésité abdominale et le diabète ou l’insulinorésistance, à recher-
cher un alcoolisme, les facteurs de risque de contamination virale
et la prise de médicaments hépatotoxiques. Un examen clinique
soigneux recherche des signes de maladie chronique du foie. Les
tests de biologie courants, couplés à une échographie, permettent
le diagnostic des causes virale, auto-immune, génétique et méta-
bolique. Si, au terme de ce bilan, le diagnostic étiologique n’est pas
évident, le patient doit être adressé à un spécialiste. Les indications
de la biopsie hépatique sont posées au cas par cas.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
Remerciements : à Audrey Boutron-Corriat (praticien hospitalier en biologie à
Bicêtre) pour la relecture de la mise au point.
 Références
[1] Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E,
et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine amino-
transferases levels. Ann Intern Med 2002;137:1–10.
[2] Siddiqui MS, Sterling RK, Luketic VA, Puri P, Stravitz RT, Bou-
neva I, et al. Association between high-normal levels of alanine
aminotransferase and risk factors for atherogenesis. Gastroenterology
2013;145:1271–9.
[3] Ruhl CE, Everhardt JE. Upper limits of normal for alanine ami-
notransferase activity in the United States population. Hepatology
2012;55:447–54.
[4] Nathwani RA, Pais S, Reynolds TB, Kaplowitz N. Serum alanine ami-
notransferase in skeletal muscle diseases. Hepatology 2005;41:380–2.
[5] Mallet V, Roque-Afonso AM. Hépatite E : l’émergence d’un virus
universel. Entretiens de Bichat. Paris, 27 septembre 2013.
 Élévation des transaminases en hépatologie  1-1245

[6] Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med
2006;354:731–9.
[7] M’Kada H, Munteanu M, Perazzo H, Ngo Y, Ramanujam N, Imbert-
Bismuth F, et al. What are the best reference values for a normal serum
alanine transaminase activity (ALAT)? Impact of the presumed pre-
valence of drug induced liver injury (DILI). Regul Toxicol Pharmacol
2011;60:290–5.
[8] Rautou PE, Cazals-Hatem D, Moreau R, Francoz C, Feldman G, Lebrec
D, et al. Acute liver cell damage in patients with anorexia nervosa: a
possible role of starvation-induced hepatocyte autophagy. Gastroente-
rology 2008;135:840–8.
[9] Fraser A, Ebrahim S, Smith GD, Lawlor DA. A comparison of associa-
tions of alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase with
fasting glucose, fasting insulin, and glycated hemoglobin in women
with and without diabetes. Hepatology 2007;46:158–65.
[10] Verma S, Jensen D, Hart J, Mohanty SR. Predictive value of ALT levels
for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and advanced fibrosis in non-
alcoholic fatty liver disease (NALD). Liver Int 2013;33:1398–405.
[11] Abdo A, Meddings J, Swain M. Liver abnormalities in celiac disease.
Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:107–12.
[12] Condat B, Buffet C. Macroamylase et macroaspartate amino-
transférase : caractéristiques biochimiques et signification clinique.
Hepato-Gastro 1999;6:443–8.
Pour en savoir plus
Pariente A. Cytolyse (augmentation des aminotransférases) chez l’adulte.
Hepato-Gastro Oncol Dig 2013;20:629–38.
Delasalle P. Conduite à tenir devant une élévation chronique des transami-
nases. Post’U FMC-HGE 2013. p. 323–6.

C. Buffet, Professeur des Universités, praticien hospitalier (buffetca@gmail.com).

Service des maladies du foie et de l’appareil digestif, Centre hospitalo-universitaire Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Buffet C. Élévation des transaminases en hépatologie. EMC - Traité de Médecine Akos 2014;9(3):1-7
[Article 1-1245].

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EMC - Traité de Médecine Akos 7

  1-1260

Explorations biologiques de la pancréatite

aiguë
P. Lévy

Le seul dosage utile est celui de la lipasémie, qui n’est pas plus coûteux que celui de l’amylasémie.
Il est le plus sensible et surtout le plus spécifique. Ce dosage ne doit être fait qu’en cas de suspicion
clinique de pancréatite aiguë. La lipasémie ne doit pas être dosée dans le cadre d’un check-up, de
dépistage de pancréatite ou de cancer du pancréas, ni pour évaluer la gravité d’une pancréatite. La
lipasémie doit donc être dosée une fois, le plus souvent aux urgences d’un hôpital. Le bilan biologique
initial doit comporter le dosage de la gamma-glutamyltransférase, éventuellement de l’alcoolémie, des
transaminases (dont l’élévation précoce, transitoire, parfois importante, est un fort argument en faveur
d’une migration lithiasique), de la triglycéridémie.
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Mots-clés : Lipase ; Amylase ; Pancréatite aiguë

Plan à l’échelon national augmentent sensiblement les dépenses de

santé sans aucun retentissement sur la qualité de la prise en
■ Introduction 1 charge.
Devant une suspicion de pancréatite aiguë, seul le dosage de la
■ Rappels physiopathologiques 1 lipasémie devrait être fait.
Amylase 1
Lipase 3
■ Situation particulière : élévation chronique non pathologique
des enzymes pancréatiques 3
 Rappels physiopathologiques
■ Faut-il encore doser... 3 En cas de pancréatite aiguë, de nombreuses enzymes acinaires
... l’amylasémie ? Non ! 3 sont larguées dans le sérum. Les deux plus connues sont l’amylase
... les isoenzymes de l’amylase ? Non ! 3 et la lipase, et leur concentration élevée est un des critères diagnos-
... la macroamylase ? Non ! 4 tiques utilisés. Le seuil de trois fois la normale est retenu dans tous
... la lipasémie ? Oui ! 4 les consensus comme étant significatif. Toute élévation inférieure
■ Faut-il aussi doser la lipasémie... 4
à ce seuil doit être considérée comme non signifiante.
... à plusieurs reprises au cours d’une pancréatite aiguë
La majorité (80 %) des pancréatites aiguës sont bénignes, œdé-
ou pour en évaluer la gravité ? Non ! 4
mateuses, et seules 20 % sont nécrosantes, mettant en jeu le
... au cours de la pancréatite chronique ? Non ! 4
pronostic vital (Fig. 1).
... en cas de suspicion de cancer pancréatique ? Non ! 4
■ Conduite à tenir devant la découverte fortuite d’une élévation Amylase
de la lipasémie 4
L’amylasémie s’élève dans les heures suivant le début des symp-
■ Éléments biologiques utiles au diagnostic étiologique 4 tômes et se normalise rapidement en moins de cinq jours. Des taux
normaux d’amylase peuvent être notés à l’admission jusque dans
19 % des cas [1, 2] , en particulier en cas de pancréatite alcoolique,
les malades retardant souvent leur nième admission.
L’amylase a un poids moléculaire de 50 000 Da. Elle hydrolyse
 Introduction les liaisons internes alpha-1,4 des sucres, résultant en la produc-
tion de maltose et d’oligosaccharides. L’amylasémie est le reflet de
Le dosage des enzymes pancréatiques fait l’objet d’une sur- la balance entre la production d’amylase par tous les organes qui
consommation inadaptée, génératrice de nombreux examens en contiennent, et son catabolisme ou son épuration du plasma.
supplémentaires et d’angoisse inutile. Ces dosages sont peu chers L’amylase pancréatique peut gagner le plasma via trois voies
à titre individuel, mais leur répétition et leur multiplication théoriques :

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 10 > n◦ 3 > juillet 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(15)66062-8
1-1260  Explorations biologiques de la pancréatite aiguë
Figure 1. Scanner injecté montrant une pancréatite nécrosante gravis-
sime.
• par le biais des acini ou des ductules directement dans les vais-
seaux perfusant le pancréas ;
• par la circulation lymphatique ;
• à partir de la lumière intestinale dans les vaisseaux perfusant
la muqueuse. La constatation d’un taux d’amylasémie très dif-
férent (20–40 %) entre l’affluent artériel et l’effluent veineux
pancréatiques est en faveur d’un passage direct dans les vais-
seaux sanguins péripancréatiques.
Chez les malades n’ayant pas de pancréatite aiguë, la concentra-
tion de l’amylase dans le canal thoracique est à peine supérieure
à celle du plasma, rendant l’hypothèse d’un passage lymphatique
peu probable chez le sujet sain. Plusieurs travaux utilisant de
l’amylase marquée à l’iode radioactif ont montré que la réabsorp-
tion intestinale de celle-ci était très faible chez l’homme sain. La
première hypothèse semble donc la plus vraisemblable, du moins
en dehors d’une poussée de pancréatite aiguë.
Dans un modèle de pancréatite expérimentale chez le chien, il
apparaît que la voie sanguine directe est prédominante au stade
initial de la poussée, mais qu’une voie lymphatique et péritonéale
se met en place dans les jours suivants.
La demi-vie plasmatique de l’amylase est brève (une à deux
heures chez le babouin, et une heure et demi chez le lapin). De
ce fait, le débit de production doit être élevé pour que le taux
sérique se maintienne. Compte tenu du volume de distribution
plasmatique, de sa demi-vie et de son taux normal, on peut calcu-
ler que la production d’amylase chez l’homme doit être de l’ordre
de 100 U/h.
La clairance de l’amylase plasmatique est assurée par plusieurs
voies. Environ un tiers est excrétée dans les urines sous forme
intacte, ce qui constitue le fondement du dosage de l’amylasurie.
Une partie est catabolisée directement par le rein dans les tubules.
Au total, le rein serait responsable de la moitié de la clairance
plasmatique de l’amylase. Les autres voies cataboliques ne sont pas
connues, mais le système réticuloendothélial serait impliqué. Il ne
semble pas que le foie soit impliqué comme cela a été démontré
chez le lapin hépatectomisé.
Organes contenant de l’amylase
De nombreux organes ou sécrétions contiennent de l’amylase
dont l’activité est dosée par les kits commerciaux. L’activité amy-
lasique dans les tissus est très variée. Les concentrations trouvées
dans le pancréas ou les glandes salivaires sont plusieurs dizaines
de fois supérieures à celles des autres organes. De fait, l’amylase
plasmatique est presque exclusivement originaire de ces deux
organes. Des quantités élevées d’amylase ont été décrites dans
2 EMC - Traité de Médecine Akos
l’intestin grêle, mais il semble que celle-ci est en fait adhérente à la
muqueuse digestive. L’élévation de l’amylasémie comme on peut
l’observer au cours de l’infarctus mésentérique ou d’une occlusion
du grêle est due à une augmentation de la perméabilité intestinale
et à un passage de l’amylase luminale vers le plasma.
La distinction des contributions relatives du pancréas et des
glandes salivaires est possible grâce aux propriétés physicochi-
miques de ces différentes enzymes en fonction de leur origine,
en particulier leur migration sur des colonnes isoélectriques.
Leur poids moléculaire (environ 55 000 Da) et leur composi-
tion en acides aminés (> 92 % d’homologie) sont grossièrement
identiques. Les différences proviennent de modifications post-
transcriptionnelles portant sur la déamidation et la glycosylation.
L’amylase pancréatique a une clairance rénale supérieure à celle
de l’amylase d’origine salivaire. L’amylase ayant un point iso-
électrique à 7,0 est spécifique du pancréas. On considère ainsi
qu’à l’état normal l’amylase pancréatique représente 30 à 50 %
de l’amylase sanguine. Ceci est bien sûr radicalement différent en
cas de pancréatite aiguë.
Variations physiologiques de l’amylasémie
L’amylasémie est faible chez les enfants et atteint son taux
« adulte » à l’âge de 10 ans, taux qui reste constant jusqu’à au
moins l’âge de 80 ans où, pour une raison mal connue, il s’élèverait
de 40 %. Il n’y a pas de différence du taux normal entre les sexes.
Le taux des enzymes pancréatiques n’est pas modifié en postpran-
dial. Il a été suggéré que le taux basal de l’amylasémie était deux
fois plus élevé chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Ceci
n’a jamais été confirmé et il est possible qu’une grande part de
cette élévation soit en fait d’origine salivaire.
Maladies ou circonstances associées
à une élévation du taux plasmatique des enzymes
pancréatiques
Il existe de nombreuses circonstances dans lesquelles le taux
d’enzymes pancréatiques dépasse la valeur supérieure de la nor-
male. La situation la plus banale est représentée par les heures
qui suivent un cathétérisme rétrograde endoscopique des voies
biliaires et pancréatiques. En l’absence de tout signe de pancréa-
tite, les enzymes pancréatiques sont élevées dans plus de 75 % des
cas. Ce chiffre montre combien il est inutile de doser ces enzymes
dans cette situation, y compris chez les malades algiques en rai-
son de leur absence d’intérêt diagnostique. En cas de doute sur une
pancréatite iatrogène ou une perforation rétropéritonéale, seule la
scanographie permet de trancher.
Une migration lithiasique est souvent accompagnée d’une élé-
vation des enzymes pancréatiques, diminuant rapidement dans
les 48 heures suivantes, sans qu’aucune lésion du pancréas ne
soit visible, ni en scanographie, ni en peropératoire. Ceci peut
être dénommé « pancréatite biologique » ou « réaction pancréa-
tique », deux termes tout aussi inappropriés dont le substratum
anatomique ne correspond à rien.
En cas de perforation abdominale, d’occlusion ou d’infarctus
mésentérique, on peut noter une élévation généralement modérée
(< 3 N) des enzymes pancréatiques plasmatiques due à une absorp-
tion des enzymes à travers la paroi digestive dont la perméabilité
a augmenté. Cette élévation est le fait de l’amylase pancréatique.
Toutes les affections des glandes salivaires peuvent
s’accompagner d’une élévation de l’amylasémie. Il s’agit alors de
l’amylase salivaire. Ceci peut se rencontrer en cas d’infection our-
lienne, de tumeur, de traumatisme, d’irradiation ou d’obstruction
des canaux excréteurs des glandes salivaires.
Chez 10 % des malades alcooliques chroniques, on note une
élévation de l’amylasémie d’origine salivaire qui est la consé-
quence de lésions modérées des glandes salivaires provoquées par
la prise de quantités importantes d’alcool (souvent associée au
tabagisme). L’amylasémie dépasse rarement trois fois la normale.
Dans ce contexte, la prescription inappropriée de ce dosage peut
conduire à des erreurs diagnostiques.
En cas d’acidose métabolique, des taux parfois très éle-
vés d’amylasémie ont été rapportés. En cas d’acidose lactique,
l’hyperamylasémie est le plus souvent d’origine salivaire. Dans
 Explorations biologiques de la pancréatite aiguë  1-1260

les acidocétoses, une élévation de l’amylasémie salivaire, pancréa- Lipase

tique ou des deux a été décrite. Cependant, de véritables cas de
pancréatite aiguë qui semblent être la conséquence plutôt que la La lipasémie est plus spécifique que l’amylasémie. Elle peut
cause de l’acidocétose ont été publiés. Ces pancréatites peuvent cependant s’élever en cas d’insuffisance rénale [3] . Des cas de
être sévères. Il faut donc être prudent avant de n’attribuer qu’à la macrolipasémie ont été décrits dans de nombreuses circonstances,
cétose l’origine de douleurs abdominales et réaliser une scanogra- notamment la maladie cœliaque [4] . Le taux de lipasémie peut res-
phie en cas de doute. ter plus longtemps élevé que celui de l’amylasémie [5] .
Certaines affections gynécologiques ont été associées à une élé-
vation de l’amylasémie, habituellement de type salivaire. Il s’agit
de grossesses extra-utérines rompues, de salpingites ou de kystes
ovariens.
Chez les malades ayant un adénocarcinome pancréatique, on
“ Point fort
peut noter une élévation des enzymes pancréatiques, peut-être
due à une pancréatite en amont de l’obstacle tumoral. Il n’en reste La lipasémie est le seul examen utile. Elle ne doit être
pas moins que le dosage des enzymes pancréatiques ne consti- dosée qu’une seule fois, en urgence, devant des douleurs
tue un examen ni de dépistage, ni de diagnostic positif, ni de typiques, mais jamais chez un malade asymptomatique ou
surveillance de ce type de maladie. ayant des douleurs atypiques.
Il faut noter le cas particulier des exceptionnelles tumeurs du
pancréas à cellules acinaires qui sécrètent habituellement de très
grandes quantités d’enzymes pancréatiques et qui peuvent se révé-
ler par un syndrome de Weber-Christian sévère et un taux de
lipasémie à plusieurs centaines de fois au-dessus de la limite supé-
rieure de la normale.
 Situation particulière :
Certaines tumeurs non pancréatiques sont susceptibles de élévation chronique
contenir de fortes concentrations d’amylase. Il s’agit des tumeurs
pulmonaires, ovariennes, coliques, des phéochromocytomes, des non pathologique des enzymes
thymomes et des myélomes. Dans la plupart des cas, il s’agit d’une
amylase de type salivaire et les études histochimiques ont montré
pancréatiques
que ces tumeurs étaient particulièrement riches en amylase. Cette situation a été appelée « syndrome de Gullo » en raison
En situation postopératoire et quelle que soit l’intervention, du nombre incroyable d’articles publiés par son principal auteur
une hyperamylasémie a été notée dans 10 à 30 % des cas et ceci sur cette situation sans aucun intérêt clinique [6–17] .
a entraîné des diagnostics abusifs de pancréatite aiguë. Cepen- Ces articles semblent malheureusement légitimer le dosage
dant, dans la moitié des cas, elle est de type salivaire. Il est des enzymes pancréatiques dans une population de malades
vraisemblable que ceci est dû à des lésions des glandes salivaires
asymptomatiques. À partir d’une série de 18 malades ayant une
lors de l’intubation trachéale et à la stagnation salivaire pendant
élévation chronique de l’amylase (1,4–4,1 fois la normale), de la
l’intervention.
lipase (1,5–7,7) et de la trypsine sérique (1,6–13,9) et après un
L’insuffisance rénale est associée à une élévation des enzymes
suivi moyen de 8 ans (5–17 ans), les taux d’enzymes sériques res-
pancréatiques qui ne dépassent habituellement pas trois fois la
taient élevés de façon fluctuante et aucune affection pancréatique
normale. Dans un travail portant sur 47 malades hémodyalisés,
n’émergeait. L’électrophorèse de l’amylase montrait que celle-ci
une hyperamylasémie et une hyperlipasémie étaient trouvées
était d’origine pancréatique (critère d’inclusion). Aucune explica-
chez respectivement 68 et 62 % des patients, avec une corréla-
tion claire de cette élévation n’était trouvée, mais trois membres
tion entre le pourcentage de résultats anormaux et la sévérité de
de la même famille avaient cette « anomalie », suggérant un méca-
l’insuffisance rénale. Les maximums atteints pour l’amylasémie
nisme génétique.
et la lipasémie étaient respectivement six et cinq fois la limite
Il n’y a aucune indication dans cette situation à chercher
supérieure de la normale. Bien que le poids moléculaire de ces
des anomalies génétiques (CFTR, SPINK1, trypsinogène catio-
enzymes interdise qu’elles aient une clairance dialytique, les taux
nique) [10, 15] , ni à faire des examens d’imagerie coûteux et
plasmatiques de l’amylase et de la lipase diminuent après dialyse
anxiogènes [7] .
dans respectivement 23 et 56 % des cas. Le mécanisme de cette
Faute de mieux, ces travaux permettent de donner une explica-
diminution est inconnu. L’insuffisance rénale terminale est asso-
tion « fondée sur les preuves » aux malades et aux correspondants
ciée à un risque accru de véritables pancréatites parfois sévères.
inquiets.
Celles-ci seraient plus fréquentes en cas de dialyse péritonéale que
Après ce bref rappel, quelques questions peuvent avoir des
d’hémodialyse.
réponses simples.
La macroamylasémie résulte d’une liaison entre l’amylase
sérique et des protéines sériques sous la forme d’un complexe
de trop grand poids moléculaire pour être filtré par les glomé-
rules rénaux. La taille des complexes protéiques va de 200 000  Faut-il encore doser...
à 2 000 000 Da. La nature de la protéine liée à l’amylase est
variée : il peut s’agir ou non d’immunoglobulines. L’amplitude ... l’amylasémie ? Non !
de l’hyperamylasémie dépend du pourcentage de celle-ci qui est
Les conclusions du jury de la conférence de consensus française
lié à la protéine. Les valeurs sériques sont oscillantes entre une
sur la pancréatite aiguë ont clairement énoncé que, pour le diag-
et 20 fois la normale alors que la lipasémie et l’amylasurie sont
nostic de la pancréatite aiguë, le dosage de la lipasémie seule était
normales. En pratique, la recherche d’une macroamylasémie ne
supérieur en termes de sensibilité et de spécificité au dosage de
devrait plus avoir à être faite depuis la généralisation des dosages
l’amylasémie, de l’amylasurie ou de toute combinaison de ces trois
de lipasémie, bien que de rares cas de macrolipasémie aient été
dosages [18] . La sensibilité et la spécificité de la lipasémie sont res-
décrits, parfois de façon simultanée à une macroamylasémie.
pectivement de 82 à 100 % et 82 à 99 % [19] . Dans ces conditions, le
dosage de l’amylasémie devrait disparaître de la liste des dosages
possibles.

“ Point important ... les isoenzymes de l’amylase ? Non !

Cette situation ne devrait plus être rencontrée dès lors que l’on
Le dosage de l’amylasémie doit être abandonné. ne demande plus les dosages d’enzymes pancréatiques en dehors
du contexte d’une douleur abdominale aiguë. Si l’anamnèse et la

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1260  Explorations biologiques de la pancréatite aiguë
biologie simple ne permettent pas de débrouiller une situation cli-
nique, il est bien démontré que la réalisation d’une scanographie
en urgence (éventuellement sans injection de produit de contraste
en cas de doute sur la fonction rénale) est l’examen le plus ren-
table en termes d’efficacité, de rapidité et de coût à l’exclusion de
tout autre examen radiologique (radiographie sans préparation de
l’abdomen ou échographie) [20, 21] .
... la macroamylase ? Non !
Ici encore, cette question ne devrait plus être posée. Si mal-
gré tout on se la pose, la constatation d’une lipasémie normale
et/ou d’une amylasurie normale suffit à faire porter le diagnostic
de macroamylasémie.
... la lipasémie ? Oui !
La réponse est ici clairement « oui » à condition de réserver ce
dosage au diagnostic positif de pancréatite aiguë. Autrement dit,
ce dosage ne devrait être fait qu’une seule fois, au moment d’une
douleur aiguë, pour affirmer le diagnostic de pancréatite aiguë.
 Faut-il aussi doser
la lipasémie...
... à plusieurs reprises au cours
d’une pancréatite aiguë ou pour en évaluer
la gravité ? Non !
La lipasémie n’a aucun intérêt comme élément de surveillance
ou d’appréciation de la gravité d’une pancréatite aiguë. Elle n’est
sortie comme facteur indépendant de la gravité de la pancréatite
aiguë dans aucune étude.
... au cours de la pancréatite chronique ?
Non !
Le dosage de la lipasémie au cours du suivi d’une pancréatite
chronique (en dehors d’une période d’acutisation) n’a aucun inté-
rêt.
... en cas de suspicion de cancer
pancréatique ? Non !
Le dosage de la lipasémie a encore moins d’intérêt (si cela est
possible) pour le dépistage ou le diagnostic positif de tumeur du
pancréas en dehors de l’exceptionnel carcinome à cellules aci-
naires.
 Conduite à tenir devant
la découverte fortuite
d’une élévation de la lipasémie
Si cette situation est malgré tout créée (!), la seule précau-
tion à prendre est de vérifier l’absence de tumeur pancréatique
à cellules acinaires. Il s’agit habituellement de tumeur volumi-
neuse et une simple échographie suffit. En dehors de ce contexte
ou d’autres circonstances habituellement évidentes comme une
insuffisance rénale, il s’agit probablement d’une élévation chro-
nique non pathologique des enzymes qui ne mérite ni inquiétude,
ni surveillance, ni imagerie itérative ou invasive, et encore moins
une consultation spécialisée.
4 EMC - Traité de Médecine Akos
 Éléments biologiques utiles
au diagnostic étiologique
La recherche d’une cause commence aux urgences par les pre-
miers prélèvements biologiques.
Les deux principales causes de pancréatite aiguë sont
l’alcoolisme chronique (40 %) et la migration d’un calcul biliaire
(40 %). La troisième cause à chercher est tumorale, surtout après
l’âge de 50 ans ; son diagnostic repose surtout sur l’analyse fine de
la sémiologie radiologique.
L’hypercalcémie (> 3 mmol/l) et l’hypertriglycéridémie
(> 10 mmol/l), dont l’élévation peut être très fugace, sont
parmi les causes rares qui doivent être cherchées dès l’admission.
Le bilan biologique initial doit donc comporter le dosage
de la gamma-glutamyltranférase (GGT), éventuellement de
l’alcoolémie, des transaminases (dont l’élévation précoce, tran-
sitoire, parfois importante, est un fort argument en faveur d’une
migration lithiasique), la triglycéridémie.
Les autres dosages peuvent attendre.
“ Points essentiels
• Le seul dosage utile est celui de la lipasémie qui n’est
pas plus coûteux que celui de l’amylasémie.
• Il est le plus sensible et surtout le plus spécifique.
• Ce dosage ne doit être fait qu’en cas de suspicion cli-
nique de pancréatite aiguë.
• La lipasémie ne doit pas être dosée dans le cadre d’un
check-up, de dépistage de pancréatite ou de cancer du
pancréas, ni pour évaluer la gravité d’une pancréatite.
• La lipasémie doit donc être dosée une fois, le plus sou-
vent aux urgences d’un hôpital.
• Le bilan biologique initial doit comporter le dosage de la
GGT, éventuellement de l’alcoolémie, des transaminases,
de la triglycéridémie.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
 Références
[1] Clavien PA, Robert J, Meyer P, Borst F, Hauser H, Herrmann F, et al.
Acute pancreatitis and normoamylasemia. Not an uncommon combi-
nation. Ann Surg 1989;210:614–20.
[2] Winslet M, Hall C, London NJ, Neoptolemos JP. Relation of diagnostic
serum amylase levels to aetiology and severity of acute pancreatitis.
Gut 1992;33:982–6.
[3] Masoero G, Bruno M, Gallo L, Colaferro S, Cosseddu D, Vacha
GM. Increased serum pancreatic enzymes in uremia: relation with
treatment modality and pancreatic involvement. Pancreas 1996;13:
350–5.
[4] Garcia-Gonzalez M, Defarges-Pons V, Monescillo A, Hernandez F,
Cano-Ruiz A. Macrolipasemia and celiac disease. Am J Gastroenterol
1995;90:2233–4.
[5] Sternby B, O’Brien JF, Zinsmeister AR, DiMagno EP. What is the best
biochemical test to diagnose acute pancreatitis? A prospective clinical
study. Mayo Clin Proc 1996;71:1138–44.
[6] Migliori M, Galassi E, Gullo L. Search for celiac disease in
subjects with asymptomatic pancreatic hyperenzymemia. Pancreas
2011;40:979–81.
[7] Gullo L, Lucrezio L, Calculli L, Salizzoni E, Coe M, Migliori
M, et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography in
asymptomatic pancreatic hyperenzymemia. Pancreas 2009;38:
396–400.
 Explorations biologiques de la pancréatite aiguë  1-1260

[8] Gullo L, Lucrezio L, Bassi M, Nestico V, Migliori M. Benign pan- [15] Gullo L, Mantovani V, Manca M, Migliori M, Bastagli L, Pezzilli R.
creatic hyperenzynemia or Gullo’s syndrome. Recenti Prog Med Mutations of the CFTR gene in idiopathic pancreatic hyperenzymemia.
2008;99:367–71. Pancreas 2005;31:350–2.
[9] Gullo L, Lucrezio L, Migliori M, Bassi M, Nestico V, Costa PL. [16] Gullo L, Migliori M, Tomassetti P, Steinberg W. Pancreatic hyperen-
Benign pancreatic hyperenzymemia or Gullo’s syndrome. Adv Med zymaemia and hypertransaminasaemia in healthy subjects. Report of
Sci 2008;53:1–5. three cases. Dig Liver Dis 2003;35:58–60.
[10] Gullo L, Laghi L, Migliori M, Lucrezio L, Bianchi P, Randolph AE, [17] Gullo L. Familial pancreatic hyperenzymemia. Pancreas
et al. SPINK1 and PRSS1 mutations in benign pancreatic hyperenzy- 2000;20:158–60.
memia. Pancreas 2008;37:31–5. [18] Conférence de consensus : pancréatite aiguë. Gastroenterol Clin Biol
[11] Gullo L, Migliori M, Fusaroli P, Caletti G. Familial association 2001;25:177–92.
of benign pancreatic hyperenzymaemia and pancreatic cancer. Gut [19] Moreau J. Quel est le « gold standard » pour le diagnostic? Gastroen-
2007;56:1323–4. terol Clin Biol 2001;25(Suppl. 1), 1S7–11.
[12] Gullo L. Benign pancreatic hyperenzymemia. Dig Liver Dis [20] Basak S, Nazarian LN, Wechsler RJ, Parker L, Williams BD, Lev-
2007;39:698–702. Toaff AS, et al. Is unenhanced CT sufficient for evaluation of acute
[13] Gullo L. Day-to-day variations of serum pancreatic enzymes in benign abdominal pain? Clin Imaging 2002;26:405–7.
pancreatic hyperenzymemia. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:70–4. [21] Ahn SH, Mayo-Smith WW, Murphy BL, Reinert SE, Cronan JJ. Acute
[14] Gullo L, Migliori M. Benign pancreatic hyperenzymemia in children. nontraumatic abdominal pain in adult patients: abdominal radiography
Eur J Pediatr 2007;166:125–9. compared with CT evaluation. Radiology 2002;225:159–64.

P. Lévy (philippe.levy@bjn.aphp.fr).
Pôle des maladies de l’appareil digestif, Service de gastroentérologie-pancréatologie, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118
Clichy cedex, France.
DHU UNITY, Université Paris-Diderot-Paris 7, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Lévy P. Explorations biologiques de la pancréatite aiguë. EMC - Traité de Médecine Akos 2015;10(3):1-5
[Article 1-1260].

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EMC - Traité de Médecine Akos 5

  1-1265

Augmentation isolée de l’activité sérique

de la gammaglutamyl-transpeptidase
C. Buffet

Une augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase (␥-GT) est un motif

fréquent de consultation. L’interprétation de celle-ci n’est pas toujours aisée dans la mesure où cette ano-
malie est non spécifique. Cette situation engendre fréquemment des investigations coûteuses et parfois
invasives et d’une mauvaise rentabilité diagnostique. Cette mise au point a pour but de préciser la conduite
à tenir en cas d’élévation isolée de l’activité sérique de la ␥-GT, c’est-à-dire en l’absence d’anomalie des
autres tests biologiques hépatiques, notamment de l’activité sérique des aminotransférases et des phos-
phatases alcalines. Après un bref rappel sur les caractéristiques structurales et fonctionnelles de la ␥-GT,
les causes de variations physiologique et pathologique de l’activité sérique de cette enzyme, ainsi que
l’attitude pratique à adopter sont envisagées.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Gammaglutamyl-transpeptidase ; Éthanol ; Syndrome métabolique ; Obésité ; Atteintes hépatiques

Plan consommateurs d’alcool, l’élévation de la ␥-GT est l’anomalie

■ Introduction
■ Généralités concernant la gammaglutamyl-transpeptidase
■ Variations physiologiques de l’activité sérique de la
gammaglutamyl-transpeptidase
■ Causes d’augmentation isolée de l’activité sérique de la
gammaglutamyl-transpeptidase
Alcoolisme chronique
Hépatopathie non alcoolique et pathologie des voies biliaires
Pathologies nutritionnelles
Pathologies extrahépatiques
Médicaments et toxiques
■ Élévation de la gammaglutamyl-transpeptidase en tant que
facteur pronostique
■ Conduite à tenir devant une élévation isolée de la
gammaglutamyl-transpeptidase
 Introduction
La gammaglutamyl-transpeptidase (␥-GT) est dosée avec des
indications très larges depuis la publication princeps de Rosalki [1] .
Les taux sériques de ␥-GT augmentent dans presque toutes les
maladies hépatobiliaires ; il s’agit d’un indicateur très sensible,
mais peu spécifique. L’augmentation isolée de la ␥-GT signifie
donc que les autres enzymes hépatiques, les transaminases et
les phosphatases alcalines, sont normales. Les deux causes les
plus fréquentes d’élévation isolée de la ␥-GT sont la consomma-
tion chronique d’alcool et le syndrome métabolique. Chez les
biologique la plus fréquente, bien que non spécifique. En cas
1 d’abstinence, elle décroît de manière exponentielle. Le syndrome
métabolique qui peut être ou non complet (obésité abdominale,
1 diabète ou insulinorésistance, hypertension artérielle, diminution
du high density lipoprotein [HDL] cholestérol, hypertriglycéridé-
2 mie) est la deuxième grande cause d’élévation de la ␥-GT. Dans
les maladies hépatiques, le pronostic est lié à l’importance de la
2 fibrose. Étant donné l’absence de parallélisme entre l’élévation des
2 enzymes et l’atteinte histologique du foie, l’importance de leur
2 élévation ne permet pas de préjuger de l’importance de la fibrose.
3 Celle-ci est appréciée par la biopsie du foie de moins en moins
3 utilisée et les marqueurs non invasifs de fibrose.
3
4  Généralités concernant
la gammaglutamyl-transpeptidase
4
La ␥-GT est une enzyme glycoprotéique hétérodimérique dis-
tribuée dans de nombreux tissus et de nombreuses cellules,
l’épididyme, les fibroblastes, les lymphocytes, le poumon, le pan-
créas et particulièrement le rein où son activité est maximale [2] .
Bien que l’activité de la ␥-GT hépatique soit beaucoup plus faible,
c’est le foie qui contient la plus grande quantité de ␥-GT de
l’organisme, et l’origine de la ␥-GT sérique est de ce fait majo-
ritairement hépatique. Le rôle physiologique de la ␥-GT demeure
imparfaitement connu. Elle joue un rôle pivot dans le cycle de
la glutathionylation puisqu’elle catalyse l’hydrolyse du glutha-
tion extracellulaire en glutamate et cysteinylglycine. Présente à la
surface cellulaire, elle peut soustraire le gluthation de son environ-
nement et modifier la balance redox glutathion réduit/glutathion
oxydé (GSH/GSSG). Le rôle de la ␥-GT dans la formation des

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(14)66060-9
1-1265  Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase

reactive oxygen species (ROS) a été suggéré en lien avec le maintien Tableau 1.
ou l’augmentation des taux de GSH pour maintenir les défenses Devant une élévation de la ␥-GT, orientation en faveur de l’alcoolisme
antioxydantes, permettant le transport du gluthation extracellu- chronique. Comparaison avec le syndrome métabolique.
laire dans les cellules. La ␥-GT joue également un rôle important En faveur de l’alcool Commentaires
dans le métabolisme de certaines molécules endogènes et exo-
gènes comme les xénobiotiques et les carcinogènes. À côté de son ␥-GT : élevée Spécificité faible (75 %)
activité antioxydante, la ␥-GT peut également avoir une activité Taux en moyenne plus élevé que
dans le syndrome métabolique
inflammatoire et proathérogène. Elle est présente dans les plaques
d’athérome des artères coronaires et cérébrales. Après arrêt de l’alcool : Spécificité élevée en faveur de
Quatre fractions distinctes de la ␥-GT ayant des propriétés phy- - diminution de plus de 50 % de son l’alcool
sicobiochimiques différentes ont été identifiées ; il s’agit de trois taux à 15 jours
complexes moléculaires b, m et s respectivement de poids molécu- - normalisation de son taux à 2 mois
laire supérieur à 2000, 940 et 140 kDa et d’une fraction libre f-␥-GT, Volume globulaire moyen Sensibilité faible (52 %)
qui est la fraction majeure chez les sujets sains [3] . La consom- augmenté Spécificité de 85 % (VGM
mation d’alcool s’accompagne d’une élévation prédominante des pouvant être augmenté dans les
fractions m et s, l’hépatite chronique C de la fraction s suggérant maladies hématologiques,
que celle-ci pourrait être un marqueur d’atteinte hépatocellulaire carence en vitamine B12 et
folates, grossesse)
et la stéatose métabolique de la fraction b [4] . La détermination de
Spécificité élevée dans le
ces fractions par chromatographie n’est pas de pratique courante.
diagnostic différentiel avec le
L’expression de l’enzyme est inductible par certains agents
syndrome métabolique
comme l’éthanol ou les stéroïdes, responsables d’une augmen-
tation modérée de l’activité sérique de la ␥-GT de deux à cinq Transferrine déficiente en Sensibilité 69 % pour une
carbohydrate : valeur augmentée consommation d’alcool > 50 g/j
fois la limite supérieure de la normale (N). La demi-vie de la ␥-GT
Spécificité élevée (92 %)
étant comprise entre 14 et 26 jours, son activité sérique redevient
Coût élevé
normale en quatre à huit semaines après arrêt de l’agent inducteur.
Triglycérides : valeur augmentée Sensibilité faible
Spécificité faible

 Variations physiologiques Après arrêt de l’alcool,

normalisation rapide du taux de
Spécificité élevée

de l’activité sérique triglycérides

de la gammaglutamyl- ␥-GT : gammaglutamyl-transpeptidase ; VGM : volume globulaire moyen.

transpeptidase
L’activité sérique de la ␥-GT est comprise entre 10 et 40 UI/l chez
95 % des adultes normaux avec les méthodes de dosage les plus
couramment utilisées. Cependant, elle peut varier en fonction de
la technique et de la température à laquelle le dosage est réalisé.
C’est pourquoi, comme pour toute enzyme, la normale du labora-
toire doit toujours être mentionnée. L’activité sérique de la ␥-GT
augmente jusqu’à l’âge de 50 ans. Elle est plus importante chez
l’homme que chez la femme, et chez le nouveau-né jusqu’à l’âge
de 1 an. Il existe une association positive entre le taux de ␥-GT
et l’indice de masse corporelle, le périmètre abdominal, le taux
de cholestérol total et de low density lipoprotein (LDL) cholesté-
rol, le taux de triglycérides, la glycémie, la pression artérielle, la
consommation d’alcool, le tabagisme et la prise de contraceptifs
oraux.
 Causes d’augmentation
isolée de l’activité sérique
de la gammaglutamyl-
transpeptidase
Alcoolisme chronique
L’alcoolisme chronique est la première cause à évoquer devant
une augmentation isolée de l’activité sérique de la ␥-GT. Cepen-
dant, il ne faut pas systématiquement attribuer cette élévation à
une consommation excessive de boissons alcoolisées, car la spé-
cificité du dosage de l’activité sérique de la ␥-GT est faible. La
sensibilité de l’augmentation de l’activité sérique de la ␥-GT pour
le diagnostic d’alcoolisme chronique varie de 40 à 90 %, avec une
faible valeur prédictive positive allant de 20 à 65 % [5, 6] . Le dosage
de la ␥-GT ne peut donc pas être utilisé comme test de dépistage de
l’intoxication alcoolique dans la population générale. Il importe
d’affirmer ou d’éliminer, avec le plus de certitude possible, une
intoxication alcoolique chronique. Outre l’interrogatoire, il faut
rechercher des éléments d’orientation cliniques et biologiques
en faveur de ce diagnostic : au plan clinique, une hypertrophie
parotidienne et une maladie de Dupuytren ; au plan biologique,
une augmentation du volume globulaire moyen, une hypertrigly-
céridémie et une augmentation de la transferrine déficiente en
carbohydrate (CDT) [7, 8] . L’augmentation de la ␥-GT n’est pas pro-
portionnelle à la quantité d’alcool consommée ni à la durée de
l’intoxication. La diminution de plus de 50 % de l’activité sérique
de la ␥-GT dans les 15 jours qui suivent l’arrêt de la consommation
d’alcool ou une normalisation dans les deux mois sont des argu-
ments de poids pour attribuer l’élévation de l’activité sérique de la
␥-GT à une consommation excessive d’alcool. Ce test n’a de valeur
que s’il est positif (Tableau 1). La constatation d’une élévation de
l’activité sérique de la ␥-GT soulève le problème d’une hépatopa-
thie associée qui peut aller de la stéatose isolée à la cirrhose. Dans
ce cas, les autres paramètres du bilan hépatique, comme l’activité
sérique des aminotransférases, sont le plus souvent anormaux. Il
semble également qu’en cas d’hépatopathie alcoolique, la valeur
de l’activité sérique de la ␥-GT soit plus constamment élevée et
plus importante (> 2 à 3 N) que chez les malades alcooliques ayant
un foie sain, sans toutefois être corrélée à l’importance des lésions
histologiques [9] . La décroissance jusqu’à la normale de l’activité
sérique de la ␥-GT en cas de sevrage alcoolique est plus lente en
cas d’atteinte hépatique. Enfin, l’alcoolisme aigu n’augmente pas
l’activité sérique de la ␥-GT.
Les relations entre valeur de la ␥-GT et consommation de café
et tabagisme ont été étudiées. Il a été suggéré un effet protecteur
de la consommation de café sur la fonction hépatique en par-
ticulier chez les forts consommateurs d’alcool. Certaines études
ont montré une diminution de l’élévation de la ␥-GT induite par
l’abus d’alcool chez les consommateurs de plus de quatre tasses
de café quotidiennes [10] . Il existe par ailleurs chez les buveurs
d’alcool un synergisme avec le tabagisme au regard des valeurs
de la ␥-GT [11, 12] .
Hépatopathie non alcoolique et pathologie
des voies biliaires
L’augmentation de l’activité sérique de la ␥-GT est le témoin le
plus sensible de l’existence d’une pathologie hépatobiliaire : elle
est augmentée dans 87 à 95 % des cas, toutes causes confondues.
Cependant, elle est non spécifique. Dans ce cadre, l’élévation de
l’activité sérique de la ␥-GT est rarement isolée. Une augmentation

2 EMC - Traité de Médecine Akos

 Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase  1-1265

Tableau 2. tension artérielle [16] , dyslipidémie et syndrome métabolique. Elle

Devant une élévation de la ␥-GT, orientation en faveur du syndrome
métabolique. Comparaison avec l’alcoolisme chronique.
En faveur du syndrome Commentaires
métabolique
␥-GT : élevée Spécificité faible
Taux en moyenne moins élevé
que dans l’alcoolisme (< 10 N)
Obésité abdominale S’observe aussi en cas d’alcoolisme
chronique
Diabète ou insulinorésistance Plus en faveur du syndrome
métabolique mais non spécifique
HTA S’observe aussi en cas d’alcoolisme
chronique ; dans ce cas
normalisation ou diminution après
arrêt de l’alcool
Diminution du HDL cholestérol Plus en faveur du syndrome
métabolique
Hypertriglycéridémie S’observe aussi en cas d’alcoolisme
chronique ; dans ce cas
normalisation ou diminution après
arrêt de l’alcool
Hyperferritinémie Non spécifique. Dans le syndrome
métabolique, le fer sérique peut être
élevé, le coefficient de saturation de
la transferrine est le plus souvent
normal
Normalisation du fer sérique en une
semaine et de la ferritine en 3 mois
après arrêt de l’alcool
␥-GT : gammaglutamyl-transpeptidase ; HTA : hypertension artérielle ; HDL :
high density lipoprotein.
est corrélée positivement avec les marqueurs inflammatoires de
risque cardiovasculaire, la protéine C réactive (CRP) [17] , le fibrino-
gène, et inversement corrélée avec les valeurs des antioxydants.
Bien plus, la valeur péjorative de la ␥-GT persiste après ajuste-
ment sur les facteurs de risque du syndrome métabolique et sur la
CRP [18] et est associée de façon indépendante aux autres facteurs
à la mortalité cardiovasculaire [19] . Même lorsque la ␥-GT est dans
les valeurs normales, elle est associée au diabète et aux facteurs
de risque cardiovasculaire, cela indépendamment de la présence
d’une stéatose à l’échographie [20, 21] . La force de l’association est
variable selon les études, forte dans l’une [21] et plus modeste dans
d’autres [19, 22] , plus prononcée chez les sujets de moins de 60 ans,
buveurs d’alcool et ayant un diabète de type 2 [22] . La ␥-GT est non
seulement associée au syndrome métabolique mais prédit aussi sa
survenue. Ainsi, le risque augmente de 9 % pour chaque augmen-
tation de 5 U/l de la ␥-GT [23] . Dans les valeurs physiologiques, la
␥-GT prédit la survenue d’une microalbuminurie chez les patients
hypertendus ou diabétiques [24] . De même, la ␥-GT dans les valeurs
normales prédit la survenue d’un diabète de type 2 [25] .
Une consommation d’alcool modérée et un surpoids ont un
effet additif sur la ␥-GT [26] .
Autres causes nutritionnelles
La malnutrition (court-circuit digestif, malnutrition protéique
d’origine alimentaire dans le cadre d’un kwashiorkor ou d’une
anorexie mentale, malnutrition d’origine digestive observée au
cours de la maladie cœliaque ou des maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin) peut être à l’origine d’une augmenta-
tion de l’activité sérique de la ␥-GT, essentiellement du fait d’une
stéatose hépatique. Il en est de même chez les malades qui ont
une nutrition parentérale totale.

isolée de l’activité sérique de la ␥-GT peut exceptionnellement
révéler l’existence d’une tumeur hépatique maligne, primitive
ou secondaire. Bien que rarement révélatrice, l’augmentation de
l’activité sérique de la ␥-GT est parfois la seule anomalie biolo-
gique hépatique au cours de certaines maladies hépatobiliaires
comme la cirrhose, notamment la cirrhose biliaire primitive ou
la cholangite sclérosante. Ce peut être aussi le cas au cours du foie
cardiaque chronique ou de la lithiase de la voie biliaire princi-
pale [13] .
Pathologies extrahépatiques
Pathologie thyroïdienne
En cas d’hyperthyroïdie non traitée, une augmentation géné-
ralement modérée de l’activité sérique de la ␥-GT est observée
dans 17 à 60 % des cas [27] . Elle peut être isolée, mais elle est plus
souvent accompagnée d’une élévation de l’activité sérique des
aminotransférases et/ou des phosphatases alcalines. Une stéatose
peut être associée à ces perturbations biologiques. Les anomalies
disparaissent après normalisation de la fonction thyroïdienne.

Pathologies nutritionnelles Causes rares

Syndrome métabolique
Le diabète, l’insulinorésistance et le surpoids sont des causes
fréquentes d’élévation de la ␥-GT. Le syndrome métabolique est
dans ce cas souvent associé à une atteinte hépatique appelée non-
alcoholic fatty liver disease (NAFLD) qui regroupe la stéatose de
pronostic bénin, et des lésions moins fréquentes mais plus sévères,
comme l’hépatite pseudo-alcoolique (non-alcoholic steatohepatitis,
NASH) avec des lésions inflammatoires et de fibrose pouvant se
compliquer de carcinome hépatocellulaire, même en l’absence de
cirrhose. L’élévation de la ␥-GT peut être isolée ou s’associer à
une élévation modérée de l’activité sérique des aminotransférases.
L’insulinorésistance est le facteur pathogénique le plus important,
et une élévation de la ␥-GT prédit l’intolérance au glucose par le
biais d’une résistance à l’insuline [14] (Tableau 2). La ␥-GT fait par-
tie d’un marqueur de stéatose, le fatty liver index (FLI), algorithme
basé sur l’indice de masse corporelle, le périmètre ombilical, le
taux des triglycérides et la ␥-GT [15] . Lorsque le FLI est supérieur ou
égal à 60, la probabilité de la présence d’une stéatose est supérieure
à 78 %, et inférieure à 91 % lorsque le FLI est inférieur à 20.
À noter qu’une perte de poids, même peu importante (10 % du
poids total), peut suffire à entraîner la normalisation de l’activité
sérique de la ␥-GT sérique.
La ␥-GT a été très étudiée, ces dernières années, au cours du syn-
drome métabolique. Son élévation modérée et même des valeurs
hautes dans la normalité ont été décrites comme associées aux
facteurs de risque des maladies cardiovasculaires : diabète, hyper-
Une élévation isolée de l’activité sérique de la ␥-GT peut
s’observer en cas de cardiopathie ischémique (infarctus du myo-
carde ou angor instable) ou d’insuffisance cardiaque chronique,
sans que l’on puisse préjuger de l’origine cardiaque ou hépatique
de l’enzyme [13] .
Un cancer, notamment cérébral, mammaire, utérin ou le méla-
nome malin, peut être à l’origine d’une augmentation de l’activité
sérique de la ␥-GT, en dehors de toute métastase hépatique déce-
lable.
Plusieurs cas d’élévation familiale isolée de l’activité sérique
de la ␥-GT (jusqu’à plus de 3000 UI/l), sans cause identifiée, ont
été rapportés. La transmission semble autosomique dominante.
Les sujets atteints sont asymptomatiques et ne présentent aucune
anomalie clinique.
Médicaments et toxiques
La constatation d’une élévation isolée de l’activité sérique de la
␥-GT doit faire rechercher systématiquement une prise de médi-
cament inducteur enzymatique. Les plus souvent incriminés sont
les anticonvulsivants, les barbituriques, la phénytoïne ou la car-
bamazépine, les antidépresseurs, les coumariniques, les hormones
stéroïdes et certains hypnotiques [28] . L’augmentation de l’activité
sérique de la ␥-GT est, dans ce cas, modérée (2 à 4 N) et réversible
après l’arrêt du médicament. Le mécanisme à l’origine d’une éléva-
tion de l’activité sérique de la ␥-GT observée chez environ 20 % des
femmes traitées par estroprogestatifs est imparfaitement connu.

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1265  Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase

• Interrogatoire (alcool, médicaments)

• Examen clinique (poids, taille, foie,
signes d'alcoolisme chronique)
• Volume globulaire moyen, glycémie,
triglycéridémie
• Échographie hépatique

Médicaments Alcoolisme chronique Obésité Absence d'orientation

Diabète diagnostique
Hyperlipidémie TSH ultrasensible
Malnutrition et
γ-GT < 5 N γ-GT > 5 N anticorps
Suspicion d'hépatopathie Test de sevrage
antimitochondries

Poursuite Arrêt Négatif Positif

du Dysthyroïdie Normaux
traitement
Anticorps
antimitochondries γ-GT < 3 N
Pas de Surveillance Traitement
Normalisation positifs stable
normalisation spécifique et
surveillance
γ-GT > 3 N
ou en
augmentation
Ponction biopsie hépatique
ou marqueurs non invasifs Surveillance
de fibrose

Figure 1. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant une élévation isolée de la gammaglutamyl-transpeptidase (␥-GT) sérique.

Cette élévation n’a généralement pas d’incidence pratique. Les
valeurs de l’activité sérique de la ␥-GT de ces femmes se distri-
buent selon un histogramme décalé vers les valeurs élevées par
rapport à l’histogramme du groupe témoin, mais les valeurs des
deux groupes sont peu différentes.
En tout état de cause, la normalisation de l’activité sérique de
l’enzyme après arrêt du médicament responsable établit l’origine
médicamenteuse de l’augmentation de la ␥-GT. Si l’anomalie per-
siste après l’arrêt d’un traitement inducteur enzymatique, une
toxicité hépatique ou une autre cause doivent être évoquées.
Une exposition professionnelle à certains toxiques comme
les hydrocarbures utilisés comme solvants (tétrachloréthylène et
trichloréthylène, tétrachlorure de carbone, trichloroéthane, chlo-
roforme, etc.), le chlorure de vinyle ou le paraquat [29] , doit être
recherchée devant une élévation isolée de l’activité sérique de la ␥-
GT. Cependant, en cas d’intoxication chronique, l’augmentation
de l’activité sérique des aminotransférases est le signe biologique
le plus fréquent. L’augmentation isolée de l’activité sérique de la
␥-GT peut être simplement en rapport avec une induction enzy-
matique. En cas d’atteinte hépatique, les lésions histologiques,
principalement la nécrose hépatocytaire et la stéatose, ne sont
pas spécifiques. La coexistence d’une symptomatologie extrahé-
patique liée à l’atteinte de plusieurs viscères, et la disparition
des anomalies lors des périodes de vacances, suivie de leur réap-
parition à la reprise du travail, sont en faveur du diagnostic
d’intoxication d’origine professionnelle.
Ainsi, dans des cohortes importantes de sujets sains [30] ou de
travailleurs du bâtiment suivis pendant de nombreuses années [31] ,
la mortalité est augmentée chez les sujets ayant une élévation de
la ␥-GT, après avoir ajusté sur la consommation d’alcool, de tabac
et le syndrome métabolique. L’élévation de la ␥-GT est associée
à une mortalité augmentée toutes causes réunies, à la mortalité
par cause hépatique bien sûr, mais aussi par cancer, diabète [30] ,
maladies cardiovasculaires et respiratoires [31] .
La ␥-GT est aussi un biomarqueur de risque cardiovasculaire et
peut être utilisée comme marqueur de survenue d’athérosclérose
chez des sujets bien portants dépourvus au départ de tout syn-
drome métabolique ou risque cardiovasculaire [32] . L’élévation de
la ␥-GT prédit la survenue d’accident vasculaire cérébral [33] , ou
coronaire [21] , et de diabète [34] , indépendamment des autres fac-
teurs de risque. Les résultats de ces études suggèrent que la ␥-GT est
un marqueur de risque de ces affections plus qu’une conséquence.
La ␥-GT pourrait être un marqueur de résistance à l’insuline.
D’importantes études épidémiologiques ont également montré
que l’élévation de la ␥-GT était associée à un risque augmenté de
développer un cancer. La ␥-GT est également un facteur prédictif
d’une évolution tumorale défavorable.
Les conséquences pratiques de ces constatations peuvent avoir
un impact. En effet, ces résultats pourraient être un argument
supplémentaire pour convaincre les patients ayant des ␥-GT anor-
males à mettre en œuvre les mesures nécessaires de prévention.

 Conduite à tenir devant

 Élévation une élévation isolée
de la gammaglutamyl- de la gammaglutamyl-
transpeptidase en tant transpeptidase
que facteur pronostique
L’affirmation du caractère isolé de l’augmentation de l’activité
Récemment, un grand nombre d’études ont montré que sérique de la ␥-GT nécessite la réalisation d’au moins deux bilans
l’élévation de la ␥-GT pouvait être un marqueur pronostique biologiques hépatiques espacés de trois mois, permettant de véri-
de mortalité et de survenue de certaines pathologies, à côté des fier la normalité de la bilirubinémie et de l’activité sérique des
atteintes hépatiques. aminotransférases et des phosphatases alcalines (Fig. 1).

4 EMC - Traité de Médecine Akos

 Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase  1-1265
Le diagnostic étiologique d’une élévation isolée de l’activité
sérique de la ␥-GT impose un interrogatoire à la recherche d’une
intoxication alcoolique chronique ou d’une prise médicamen-
teuse, ainsi qu’un examen clinique recherchant des signes en
faveur d’une imprégnation alcoolique ou d’une hépatopathie
chronique (existence d’un foie de consistance dure, signes cli-
niques d’hypertension portale ou d’insuffisance hépatocellulaire).
Les éléments constitutifs du syndrome métabolique (diabète ou
insulinorésistance, périmètre abdominal supérieur à 100 cm chez
l’homme et à 90 cm chez la femme, calcul de l’indice de masse
corporelle, diminution du HDL cholestérol, hypertriglycéridémie
et hypertension artérielle) doivent être recherchés.
L’augmentation de l’activité sérique de la ␥-GT, associée à la
prise d’un médicament inducteur enzymatique, ne justifie pas
l’arrêt de ce médicament si l’anomalie est isolée et modérée (< 5 N).
L’échographie doit être prescrite, elle peut montrer une stéa-
tose, plus rarement une dysmorphie hépatique et/ou des signes
d’hypertension portale en faveur d’une cirrhose et exceptionnel-
lement une tumeur hépatique.
En présence d’une stéatose, l’utilité d’une confirmation histo-
logique est controversée. Si l’évolution de la stéatose pure paraît
bénigne, lorsqu’elle est associée à des lésions inflammatoires ou à
une fibrose, l’évolution peut se faire vers la cirrhose.
Chez un alcoolique chronique, la probabilité devant une élé-
vation isolée de la ␥-GT d’être atteint d’une maladie alcoolique
du foie (stéatofibrose, hépatite alcoolique aiguë, cirrhose) est
d’environ 60 %.
Si l’alcoolisme chronique apparaît comme le facteur causal ou
prépondérant, il est licite de discuter une évaluation de la fibrose
en cas de suspicion d’hépatopathie à l’examen clinique ou écho-
graphique du foie ou lorsque le test de sevrage est négatif.
Dans le cas du syndrome métabolique, en particulier en
cas de diabète de type 2, facteur de risque majeur d’hépatite
pseudo-alcoolique ou de fibrose, se discute une évaluation de
l’état hépatique. Cette évaluation peut être réalisée soit par la
ponction-biopsie hépatique, soit par des moyens non invasifs
d’appréciation de la fibrose hépatique.
En l’absence d’orientation étiologique, la présence d’anticorps
antimitochondries ou l’existence d’un contexte de pathologie
auto-immune extrahépatique, associées à une élévation isolée de
l’activité sérique de la ␥-GT sérique, peut faire discuter la réa-
lisation d’une ponction-biopsie hépatique, principalement à la
recherche d’une cirrhose biliaire primitive. Après avoir éliminé
toutes les causes d’élévation isolée de l’activité sérique de la ␥-GT,
une cholangio-imagerie par résonance magnétique (IRM) peut
être discutée à la recherche d’une cholangite sclérosante primitive.
“ Points essentiels
• L’élévation de la ␥-GT est un test sensible d’atteinte
hépatique ou biliaire, mais non spécifique.
• Une élévation isolée de la ␥-GT peut traduire une
consommation excessive d’alcool ; pour conforter cette
hypothèse, il faut rechercher les autres anomalies biolo-
giques en faveur de l’alcool : augmentation du volume
globulaire moyen, hypertriglycéridémie, augmentation de
la transferrine désialylée, et proposer un test de sevrage
(diminution de 50 % après 15 jours de sevrage ou norma-
lisation après deux mois de sevrage).
• Une élévation isolée est fréquente au cours du syndrome
métabolique dont il faut rechercher les éléments : obésité
de type androïde, diabète, diminution du HDL cholestérol,
hypertension artérielle, hypertriglycéridémie.
• Il ne faut pas rapporter de principe une élévation de la
␥-GT aux médicaments. L’élévation isolée de celle-ci ne
nécessite pas l’arrêt du médicament, sauf si on souhaite
affirmer la responsabilité du médicament lorsque la ␥-GT
se normalise.
EMC - Traité de Médecine Akos
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
 Références
[1] Rosalki SB. ␥-glutamyl transpeptidase. Adv Clim Chem 1975;17:
53–107.
[2] Laperche Y. La gammaglutamyl-transpeptidase hépatique. Gastroen-
terol Clin Biol 1989;13:783–90.
[3] Franzini M, Bramanti E, Ottaviano V. A high performance gel filtra-
tion chromatography method for gamma-glutamyltranferase fractions
analysis. Anal Biochem 2008;374:1–6.
[4] Franzini M, Fornaciari I, Rong J, Larson MG, Passino C, Emdin M,
et al. Correlates and reference limits of gamma-glutamyltransferase
fractions from the Framingham Heart study. Clin Chim Acta
2013;417:19–25.
[5] Hoeksema HL, de Boch GH. The value of laboratory tests for the
screening and recognition of alcohol abuse in primary care patients. J
Fam Pract 1993;37:268–76.
[6] Alte D, Luedemann J, Rose HJ, John U. Laboratory markers
carbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and
mean corpuscular volume are not useful as screening tools for high-risk
drinking in the general population: results from the study of health in
Pomerania. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:931–40.
[7] Godart B, Menetrey L, Schellenberg F, Pages JC, Bacq Y.
Carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyl transpepti-
dase in the evaluation of alcohol consumption. A five-year retrospective
study of 633 outpatients in a single center. Gastroenterol Clin Biol
2005;29:113–6.
[8] Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Niemela O. Comparison of the com-
bined marker GGT-CDT and the conventional laboratory markers of
alcohol abuse in the heavy drinkers, moderate drinkers and abstainers.
Alcohol Alcohol 2006;41:528–33.
[9] Matsuda Y, Tsuchishima M, Ueshima Y, Takase S, Takada A. The
relationship between the development of alcoholic liver and pancreatic
diseases and the induction of gamma glutamyl transferase. Alcohol
Alcohol 1993;28:27–33.
[10] Danielsson J, Kangastupa P, Laatikainen T, Aalto M, Niemelä O.
Dose- and gender-dependent interactions between coffee consump-
tion and serum GGT activity in alcohol consumers. Alcohol Alcohol
2013;48:303–7.
[11] Jang ES, Jeong SH, Hwang SH, Kim HY, Ahn SY, Lee J, et al. Effects of
coffee, smoking, and alcohol on liver function tests: a comprehensive
cross-sectional study. BMC Gastroenterol 2012;12:145–54.
[12] Breitling LP, Raum E, Müller H, Rothenbacher D, Brenner H. Syner-
gism between smoking and alcohol consumption with respect to serum
gamma-glutamyltransferase. Hepatology 2009;49:802–8.
[13] Jacobs WL. Gammaglutamyl transpeptidase in diseases of the
liver, cardiovascular system and diabetes mellitus. Clin Chim Acta
1972;38:419–34.
[14] Thamer C, Tschritter O, Haap M, Shirkavand F, Machann J, Fritsche
A, et al. Elevated serum GGT concentrations predict reduced insu-
lin sensitivity and increased intrahepatic lipids. Horm Metab Res
2005;37:246–51.
[15] Bedogni G, Bellentani S, Miglioli L, Masutti F, Passalacqua M, Cas-
tiglione A, et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor
of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol
2006;6:33–9.
[16] Liu C-F, Gu Y-T, Wang H-Y, Fang N-Y. Gamma-glutamyltransferase
level and risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis.
PLoS One 2012;7:e48878.
[17] Lee DH, Jacobs DR. Association between serum
gamma-glutamyltransferase and C-reactive protein. Atherosclerosis
2005;178:327–30.
[18] Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, et al.
Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular
disease, and mortality risk. The Framingham heart study. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2007;27:127–33.
[19] Ruttman E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H, et al.
Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease
mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163,944
Austrian adults. Circulation 2005;112:2130–7.
[20] Kim DJ, Noh JH, Cho NH, Lee BW, Choi YH, Jung JH, et al. Serum
gamma-glutamyltransferase within its normal concentration range is
related to the presence of diabetes and cardiovascular risk factors.
Diabet Med 2005;22:1134–40.
5
1-1265  Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase
[21] Meisinger C, Doring A, Schneider A, Lowel H, KORA study group.
Serum gamma-glutamyltransferase is a predictor of incident coro-
nary events in apparently healthy men from the general population.
Atherosclerosis 2006;189:297–302.
[22] Lee DH, Silventoinen K, Hu G, Jacobs DR, Jousilahti P, Sundvall J,
et al. Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial
infarction and fatal coronary heart disease among 28,838 middle-aged
men and women. Eur Heart J 2006;27:2170–6.
[23] Liu CF, Zhou WN, Fang NY. Gamma-glutamyltransferase levels and
risk of metabolic syndrome: a meta-analysis of prospective cohort
studies. Int J Clin Pract 2012;66:692–8.
[24] Lee DH, Jacobs DR, Gross M, Steffes M. Serum
gamma-glutamyltransferase was differently associated with microal-
buminurie by status of hypertension or diabetes: the coronary artery
risk development in young adults (CARDIA) study. Clin Chem
2005;51:1185–91.
[25] Lee DH, Silventoinene K, Jacobs DR, Jousilahti P, Tuomileto J.
Gamma-glutamyltransferase, obesity, and the risk of type 2 dia-
betes: observational cohort study among 20,158 middle-aged men and
women. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5410–4.
[26] Puuka J, Hietala J, Koivisto H, Antilla P, Bloigu R, Niemela O. Addi-
tive effects of moderate drinking and obesity on serum ␥-glutamyl
transferase activity. Am J Clin Nutr 2006;83:1351–4.
[27] Huang MJ, Li KL, Wei JS, Wu SS, Fan KD, Liaw YF. Sequential
liver and bone biochemical changes in hyperthyroidism: prospective
controlled follow-up study. Am J Gastroenterol 1994;89:1071–6.
C. Buffet, Professeur des Universités, praticien hospitalier (buffetca@gmail.com).
Service des maladies du foie et de l’appareil digestif, Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Buffet C. Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase. EMC - Traité
de Médecine Akos 2014;9(3):1-6 [Article 1-1265].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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décisionnels supplémentaires Animations légaux
6 EMC - Traité de Médecine Akos
[28] Aldenhovel HG. The influence of long-term anti-convulsant therapy
with diphenylhydantoin and carbamazepine on serum gammagluta-
myl transferase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase
and alkaline phosphatase. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
1988;237:312–6.
[29] Doutrellot-Philippon C, Haguenoer JM, Capron JP. Affections hépa-
tiques professionnelles dues à des agents chimiques. Gastroenterol
Clin Biol 1993;17:66–78.
[30] Ruhl CE, Everhart JE. Elevated serum alanine aminotransferase and
␥-glutamyltransferase and mortality in the United States population.
Gastroenterology 2009;136:477–85.
[31] Breitling LP, Claessen H, Drath C, Arndt V, Brenner H.
Gamma-glutamyltransferase, general and cause-specific mortality
in 19,000 construction workers followed over 20 years. J Hepatol
2011;55:594–601.
[32] Kozakova M, Palombo C, Eng MP, Dekker J, Flyvbjerg A, Mitrakou A,
et al. Fatty liver index, gamma-glutamyltransferase, and early carotid
plaques. Hepatology 2012;55:1406–15.
[33] Weikert C, Drogan D, di Giuseppe R, Fritsche A, Buijsse B, Nöthlings
U, et al. Liver enzymes and stroke risk in middle-aged German adults.
Atherosclerosis 2013;228:508–14.
[34] André P, Balkau B, Vol S, Charles MA, Eschwège E, the DESIR
study group. Gamma-glutamyltransferase activity and develop-
ment of the metabolic syndrome (IDF definition) in middle-aged
man and women: the DESIR cohort. Diabetes Care 2007;30:
2355–61.
Information Informations Auto- Cas
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  1-1269

Hémostase : physiologie et principaux test

d’exploration
M.-H. Horellou, C. Flaujac, I. Gouin Thibault

Les principaux acteurs mis en jeu dans l’hémostase sont : la paroi vasculaire, les plaquettes et les facteurs
de coagulation (protéines activatrices ou inhibitrices). Les différentes étapes sont décrites et étudiées
séparément mais in vivo de nombreuses interactions entre elles permettent une activation en cascade
ainsi qu’une régulation précise. Il s’agit donc d’un équilibre très finement régulé, que des anomalies
acquises ou héréditaires peuvent déstabiliser et faire basculer dans un versant hémorragique ou au
contraire thrombotique. L’interrogatoire, l’examen clinique, les tests « de base » – taux de prothrombine,
temps de céphaline + activateur (TP, TCA) – sont de première importance pour orienter le diagnostic
étiologique d’un syndrome hémorragique.
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Mots clés : Hémostase ; Coagulation ; Hémorragies ; Thrombose ; Tests d’exploration

Plan • l’hémostase primaire, appelée aussi temps vasculaire et plaquet-

■ Introduction
■ Physiologie de l’hémostase. Rappel
Hémostase primaire
Processus de coagulation (cascade de coagulation)
■ Exploration de l’hémostase en préopératoire ou exploration
d’un syndrome hémorragique
Interrogatoire et examen clinique
Principaux tests d’exploration de l’hémostase
 Introduction
Les anomalies de l’hémostase peuvent être dépistées à l’occasion
de manifestations hémorragiques spontanées ou provoquées ou
à l’occasion d’un examen préopératoire systématique. En pré-
opératoire, l’interrogatoire et l’examen clinique sont de première
importance dans la recherche d’une anomalie de l’hémostase.
Le secours du laboratoire ne doit être demandé qu’après un
examen clinique complet, sans omettre la recherche minu-
tieuse d’antécédents personnels et familiaux d’hémorragies.
L’interrogatoire est considéré comme un des meilleurs « tests » de
dépistage du risque hémorragique.
 Physiologie de l’hémostase.
Rappel
L’hémostase assure la prévention des saignements spontanés et
la formation d’un thrombus pour arrêter une hémorragie appa-
rue lors de la rupture de la continuité de la paroi vasculaire.
L’hémostase a pour fonction de préserver l’intégrité vasculaire,
c’est un processus physiologique, dynamique faisant intervenir
plusieurs mécanismes [1–4] :
taire ;
1 • la coagulation ;
• la fibrinolyse.
1 Les principaux acteurs mis en jeu dans l’hémostase sont : la
1 paroi vasculaire, les plaquettes et des protéines (activatrices ou
1 inhibitrices). On distingue les trois mécanismes précédemment
cités mais il existe in vivo de nombreuses interactions entre eux
2 permettant une action et une activation en cascade ainsi qu’une
2 régulation précise (Fig. 1). Il s’agit donc d’un équilibre fragile,
4 très finement régulé, que des anomalies acquises ou héréditaires
peuvent déstabiliser et faire basculer dans un versant hémor-
ragique ou au contraire thrombotique. Il est en effet classique
d’opposer la thrombose, phénomène pathologique à celui de
l’hémostase, phénomène physiologique. Cependant, les acteurs
sont souvent les mêmes, mais les mécanismes sont différents.
Hémostase primaire
Les vaisseaux, les plaquettes et au moins deux facteurs plas-
matiques, le facteur Willebrand et le fibrinogène, sont les acteurs
essentiels de l’hémostase primaire. Le fibrinogène, à l’état de traces
est également nécessaire à l’hémostase primaire. La vasoconstric-
tion réflexe du vaisseau blessé facilite l’adhésion et l’agrégation
plaquettaire aboutissant à la formation du thrombus plaquettaire.
Processus de coagulation (cascade
de coagulation)
Il permet la consolidation de ce thrombus grâce à la génération
de thrombine qui stabilise l’agrégat plaquettaire en transformant
le fibrinogène en fibrine. Il comporte à la fois des boucles de
rétro-activation positives qui amplifient le processus et négatives
qui le limitent dans le temps.
La coagulation nécessite l’intervention de nombreux facteurs
plasmatiques (désignés de I à XIII). Elle se déroule en trois étapes :
• la thrombine, enzyme clé de la coagulation, provient de la
transformation de la prothrombine ;

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 7 > n◦ 2 > avril 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(12)49382-6
1-1269  Hémostase : physiologie et principaux test d’exploration

Figure 1. Schéma simplifié de la coagulation.

Lésion vasculaire
PM : poids moléculaire.

Hémostase primaire Coagulation intrinsèque Coagulation extrinsèque

Activation du XII Facteur tissulaire

Sous-endothélium
Adhésion des plaquettes
Facteur XII : Hageman Facteur VII : proconvertine
Prékallicréine VIIa-facteur tissulaire
Kininogène de haut PM
Facteur XI : Rosenthal
Facteur IX : antihémophilique B
Facteur VIII : antihémophilique A

Facteur X (Stuart)
Activation :
activité procoagulante Facteur X activé
Facteur V : proaccélérine
Phospholipides plaquettaires, tissulaires

Agrégation :
thrombus plaquettaire Facteur II : prothrombine Thrombine IIa

Facteur I : fibrinogène Fibrine

Figure 2. Schéma dynamique simplifié de la

Sous-endothélium coagulation en excluant les inhibiteurs (initiation,
amplification, propagation) (d’après Hoffman,
Facteur tissulaire VII Monroe : cell mediated hemostasis).

VIIa
Initiation

X Xa
IX IXa Propagation
+ Prothrombine
Premières traces Prothrombine Thrombine
de thrombine
X

V Va VIII VIIIa Va-VIIIa-Xa-IXa-XIa

Amplification Plaquettes Plaquettes activées

XI XIa

• l’activation de la prothrombine est réalisée par la prothrombi-
nase dont le facteur essentiel est le facteur X activé. En amont
du complexe prothrombinase, c’est le facteur tissulaire qui est à
l’origine de l’activation de la cascade de la coagulation in vivo.
Pendant longtemps, on a distingué la voie extrinsèque explo-
rée par le temps de Quick, et la voie intrinsèque explorée par le
temps de céphaline + activateur (TCA). Cette approche simple
conserve une place essentielle en biologie dans le diagnostic des
principales maladies hémorragiques ;
• l’étape finale est la fibrinoformation, résultant de la trans-
formation du fibrinogène en fibrine, par la thrombine et de
stabilisation par le facteur XIII.
Aujourd’hui il est admis qu’in vivo, la coagulation est initiée par
la mise à nu du facteur tissulaire présent dans le sous-endothélium
mais absent de l’endothélium sain et apparaissant lorsque celui-ci
est lésé, anormal ou activé. Le facteur VII est le seul facteur de
coagulation dont environ 1 % est présent sous forme activée dans
la circulation. La rencontre facteur VII activé-facteur tissulaire
enclenche la cascade de la coagulation. Le complexe facteur VII
activé-facteur tissulaire est en effet capable d’activer le facteur X
en Xa et le facteur IX en IXa.
La coagulation doit être appréhendée sous forme dynamique
(Fig. 2) : après son initiation, elle s’amplifie, mais doit rester
localisée à la brèche vasculaire et ne pas être associée à une
hypercoagulabilité circulante. Des mécanismes régulateurs impor-
tants sont pour cela mis en jeu. Les principaux inhibiteurs
de la coagulation sont le tissue factor pathway inhibitor (TFPI),
l’antithrombine (AT), le système de la protéine C (protéines C
et S).
La fibrinolyse intervient pour assurer la perméabilité du vais-
seau.
 Exploration de l’hémostase
en préopératoire ou exploration
d’un syndrome hémorragique
Interrogatoire et examen clinique
Le secours du laboratoire ne doit être demandé qu’après
un examen clinique complet, sans omettre la recherche

2 EMC - Traité de Médecine Akos

 Hémostase : physiologie et principaux test d’exploration  1-1269

Tableau 1.
Score de prédiction de risque hémorragique [4] .
Symptôme -1 0 1 2 3 4
Épistaxis - Aucun ou peu > 5 fois ou >10 min Consultation Méchage ou Transfusion
d’épisodes (< 5) cautérisation ou sanguine ou
antifibrinolytique traitement
substitutif ou
DDAVP
Ecchymose - Aucune ou limitée (< > 1 cm et aucun Consultation
1 cm) traumatisme
Saignement - Aucun ou peu > 5 fois ou > 5 min Consultation Hémostase Transfusion
prolongé de d’épisodes (< 5) chirurgicale sanguine ou
blessures mineures traitement
substitutif ou
DDAVP
Saignement de la - Aucun symptôme Au moins 1 épisode Consultation Hémostase Transfusion
cavité buccale référencé chirurgicale ou sanguine ou
antifibrinolytique traitement
substitutif ou
DDAVP
Hémorragie - Aucune Associée à un ulcère, Spontanée Hémostase
digestive HTP, hémorroïdes, chirurgicale,
angiodysplasie, etc. transfusion
sanguine,
traitement
substitutif,
DDAVP,
antifibrinolytique
Extraction dentaire Aucun saignement Pas d’antécédent Saignement Saignement Suture ou colle Transfusion
lors d’au moins 2 d’extraction ou pas de référencé référencé biologique sanguine ou
extractions saignement lors d’une dans < 25% de dans > 25% de traitement
extraction toutes les toutes les substitutif ou
procédures procédures sans DDAVP
geste ou traitement
Chirurgie Aucun saignement Pas de chirurgie ou pas Saignement Saignement Reprise Transfusion
lors d’au moins 2 de saignement lors référencé référencé chirurgicale ou sanguine ou
chirurgies d’une chirurgie dans < 25% de dans > 25% de antifibrinolytique traitement
toutes les toutes les substitutif ou
procédures procédures sans DDAVP
geste ou traitement
Ménorragie - Aucune Consultation Antifibrinolytique Curetage Transfusion
ou pilule Traitement martial sanguine ou
contraceptive traitement
substitutif ou
DDAVP ou
hystérectomie
Hémorragie du Pas de saignement Pas d’accouchement ou Consultation Curetage Transfusion Hystérectomie
post-partum lors d’au moins 2 pas de saignement lors Traitement martial sanguine ou
délivrances d’une délivrance Antifibrinolytique traitement
substitutif ou
DDAVP
Hématome - Jamais Post-traumatisme Spontané Spontané ou Spontané ou
intramusculaire Pas de traitement Pas de traitement traumatique traumatique
nécessitant nécessitant une
DDAVP ou intervention
traitement chirurgicale ou
substitutif une transfusion
sanguine
Hémarthrose - Jamais Post-traumatisme Spontanée Spontanée ou Spontanée ou
Pas de traitement Pas de traitement traumatique traumatique
nécessitant nécessitant une
DDAVP ou intervention
traitement chirurgicale ou
substitutif une transfusion
sanguine
Hémorragie du - Jamais - - Hématome Hémorragie
système nerveux sous-dural, intracérébrale,
central n’importe quelle n’importe quelle
intervention intervention

DDAVP : desmopressine ; HTP : hypertention portale.

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1269  Hémostase : physiologie et principaux test d’exploration
Tableau 2.
Principaux tests d’exploration de l’hémostase.
Temps Test de dépistage
Hémostase primaire Temps de saignement
Temps d’occlusion plaquettaire : PFA-100®
Numération de plaquettes
Coagulation intrinsèque Temps de céphaline + activateur (TCA)
Coagulation extrinsèque Temps de Quick (TQ), exprimé en
% = taux de prothrombine (TP)
Fibrinoformation Temps de thrombine (TT)
PK : prékallicréine ; KHPM : kininogène de haut poids moléculaire.
minutieuse d’antécédents personnels et familiaux d’hémorragies.
L’interrogatoire considéré comme un des meilleurs « tests » de
dépistage du risque hémorragique.
Il faut chercher à préciser les antécédents hémorragiques
personnels : conditions d’apparition, caractère spontané ou pro-
voqué (postopératoire), fréquence, siège et éventuelle aggravation
après une prise d’aspirine ou d’autres médicaments responsables
d’altération des fonctions plaquettaires. Le retentissement sur
la numération globulaire, l’apparition d’une anémie et d’une
carence martiale, la nécessité de reprise chirurgicale ou de transfu-
sion postopératoire permettent d’affirmer la réalité du syndrome
hémorragique. Les antécédents hémorragiques familiaux sont
précisés, orientant vers une pathologie constitutionnelle. En
revanche, la présence d’une pathologie associée (atteinte hépa-
tique, insuffisance rénale, pathologie hématologique, infectieuse,
etc.) oriente vers une pathologie acquise de l’hémostase. Enfin,
les prises médicamenteuses susceptibles de modifier les tests
d’exploration sont également recherchées.
L’examen clinique recherche les manifestations hémorragiques
(purpura, ecchymoses, hématomes, gingivorragies) ; l’existence
d’adénopathies, d’une splénomégalie ou hépatomégalie orientant
vers une pathologie hématologique ou hépatique.
La quantification de ces manifestations hémorragiques par un
score (Tableau 1) est actuellement proposée [5] , un score infé-
rieur à 3 a une très bonne valeur prédictive négative de risque
hémorragique, l’association de ce score à la mesure du TCA per-
met d’éliminer le risque hémorragique avec une valeur prédictive
négative voisine de 100 %. Ce score n’est pas adapté à toutes les
situations (pédiatrie par exemple).
Principaux tests d’exploration
de l’hémostase (Tableau 2)
Le TCA, le temps de Quick (exprimé en % = taux de prothrom-
bine ou TP), le temps de saignement (TS) couplé à la numération
de plaquettes permettent d’explorer respectivement la voie intrin-
sèque et extrinsèque de la coagulation et l’hémostase primaire. Le
TS n’est plus un examen prescrit à titre systématique lors d’un
bilan préopératoire mais il doit être pratiqué chez tout patient
ayant une histoire hémorragique si la numération est normale.
Le temps de saignement cutané par la méthode de Duke est aban-
donné depuis plusieurs années, la méthode d’Ivy, mesure classique
M.-H. Horellou, Maître de conférences, praticien hospitalier (marie.horellou@htd.aphp.fr).
C. Flaujac, Praticien hospitalier.
I. Gouin Thibault, Maître de conférences, praticien hospitalier.
Service d’hématologie biologique, Groupe hospitalier Broca-Cochin-Hôtel-Dieu, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Horellou M-H, Flaujac C, Gouin Thibault I. Hémostase : physiologie et principaux test d’exploration.
EMC - Traité de Médecine Akos 2012;7(2):1-4 [Article 1-1269].
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4 EMC - Traité de Médecine Akos
Facteurs spécifiques Facteurs Communs
Qualité et quantité des plaquettes
Facteur Willebrand
PK, KHPM, XII V, X, II Fibrinogène
Facteur XI,IX,VIII
Facteur VII V, X, II Fibrinogène
Fibrinogène
de la fonction plaquettaire globale est opérateur-dépendante, peu
reproductible et invasive. Plusieurs automates, analyseurs de la
fonction plaquettaire, très sensibles au facteur Willebrand, ont
été développés pour simplifier les explorations plaquettaires et
raccourcir le temps de réponse comme par exemple le PFA-100®
(pour platelet function analyser).
Ces tests « de base » (TP, TCA) sont utilisés en première intention
pour orienter le diagnostic étiologique d’un syndrome hémorra-
gique (Tableau 2). Les résultats de ces tests doivent être interprétés
en tenant compte de l’existence de réactions inflammatoires,
d’une éventuelle grossesse et en sachant que leur sensibilité est
limitée, notamment pour le dépistage des déficits mineurs. De
même, certains déficits rares, mais parfois très graves, peuvent ne
pas être dépistés par ces examens. La clinique prend alors toute
son importance.
Les conditions de prélèvement, de conservation des échan-
tillons, toutes les variables préanalytiques doivent être prises
en compte dans l’interprétation de ces résultats. Les facteurs de
coagulation sont labiles et les prélèvements d’hémostase sont
particulièrement sensibles à la chaleur, au froid, au délai de
transport et le non-respect de ces conditions préanalytiques est
source de résultats erronés. Ces variables préanalytiques sont
sous la responsabilité du biologiste. La réalisation des contrôles
et l’approfondissement des anomalies auprès d’une consultation
d’hémostase spécialisée est souhaitable.
 Références
[1] Furie B, Furie C. In vivo thrombus formation. J Thromb Haemost
2007;5(suppl1):12–7.
[2] Furie B. Pathogenesis of thrombosis, Hematology 2009. In: American
society of Hematology, Educational Program book; 2009. p. 255-8.
[3] Horellou MH, Flaujac C, Conard J, Samama MM. Hémostase : Physio-
logie, Exploration de l’hémostase. In: Traité de médecine vasculaire.
Paris: Elsevier-Masson; 2010. p. 61-71.
[4] Elalamy I, Depasse F, Gerotziafas G, Samama MM. Physiologie de
l’hémostase. In: Hémorragies et Thromboses, du diagnostic au traite-
ment. Paris: Masson; 2009. p. 3-13.
[5] Tosetto A, Castaman G, Plug I, Rodeghiero F, Eikenboom J. Prospec-
tive evaluation of the clinical utility of quantitative bleeding severity
assessment in patients referred for hemostatic evaluation. J Thromb
Haemost 2011;9:1143–8.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  1-1281

Hyperéosinophilie : étiologies et démarche

diagnostique pratique
F. Ackermann, F. Legrand, Y. Schoindre, J.-E. Kahn

Les polynucléaires éosinophiles sont classiquement retrouvés au cours d’affections parasitaires ou aller-
giques. Longtemps négligés, ils ont acquis au cours des dernières années un statut unanimement reconnu
d’acteur de la réponse immunitaire. Les hyperéosinophilies (HE) sont souvent considérées, à tort, comme
un signe biologique mineur. Cependant, une HE peut être un signe révélateur et un guide précieux pour
l’enquête diagnostique, lorsque les symptômes associés sont pauvres ou peu évocateurs. De nombreuses
étiologies peuvent être en cause mais les hypothèses parasitaires, tumorales et médicamenteuses doivent
être évoquées en priorité. La démarche diagnostique est orientée par les principales manifestations cli-
niques. Lorsque l’enquête demeure infructueuse, l’hypothèse d’un syndrome hyperéosinophilique doit être
évoquée. Conjointement, un bilan du retentissement viscéral, notamment cardiaque, est systématique
en cas de chronicité de l’HE, et ce quel que soit le diagnostic retenu. Concernant l’attitude thérapeutique,
tous les médicaments imputables sont arrêtés et, dans un second temps (ou d’emblée en l’absence de
modification thérapeutique récente), un traitement d’épreuve antiparasitaire est souvent proposé.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hyperéosinophilie ; Syndrome hyperéosinophilique ; Atteinte cardiaque

Plan  Rappels sur le polynucléaire

■ Introduction 1 éosinophile (PNE) : une cellule
■ Rappels sur le polynucléaire éosinophile (PNE) : une cellule trop longtemps négligée
trop longtemps négligée 1
■ Démarche diagnostique : principes 2 Pendant des décennies, le PNE a été considéré comme un
simple marqueur biologique d’infections parasitaires ou d’atopie.
■ Étiologies 2
De nombreuses découvertes, bien détaillées dans des revues
Diagnostics à ne pas manquer 2
récentes [1, 2] , ont modifié cette vision réductrice en démontrant
Causes fréquentes 3
l’implication du PNE dans l’initiation et la propagation de signaux
Causes rares 4
inflammatoires, la modulation de l’immunité innée et/ou adap-
Syndrome hyperéosinophilique 5
tative.
■ Attitude pratique 6 Le PNE est issu de la moelle osseuse à partir de cellules
■ Conclusion 6 souches hématopoïétiques. Trois cytokines apparaissent essen-
tielles pour la production de PNE matures : l’interleukine (IL) 5,
principale cytokine de l’éosinophilopoïèse, l’IL3 et le granulocyte
macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF). L’IL5, majoritaire-
ment produite par les lymphocytes Th2, favorise la production, la
différenciation et le relargage sanguin des PNE. Cette voie de pro-
 Introduction duction de PNE est impliquée dans les HE dites « réactionnelles »
(parasitoses, atopie, cancer, etc.) mais aussi dans les syndromes
Les hyperéosinophilies (HE), parfois méconnues ou négligées, hyperéosinophiliques (SHE) lymphoïdes (cf. infra). Le PNE est
peuvent constituer un signe biologique révélateur de maladies ensuite rapidement attiré vers les tissus cibles sous l’influence
potentiellement graves. L’enquête étiologique, souvent passion- de facteurs chimiotactiques spécifiques (éotaxines) ou non spé-
nante mais complexe, doit être systématiquement réalisée. Nous cifiques (leucotriènes, C5a, C3a, cytokines). L’IL5 intervient aussi
détaillons dans cette mise au point l’ensemble des diagnostics à à cette étape en renforçant l’action chimiotactique de CCL11, en
envisager en mettant l’accent sur les plus fréquents ou sévères. augmentant l’expression de molécules d’adhésion et en favorisant
Nous tentons également de simplifier et standardiser le bilan à la libération de médiateurs inflammatoires par le PNE. L’adhésion
effectuer face à une HE majeure. à l’endothélium puis la migration tissulaire, sous l’influence du

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 7 > n◦ 2 > avril 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(12)56891-2
1-1281  Hyperéosinophilie : étiologies et démarche diagnostique pratique

gradient de chimiokines, font intervenir successivement diffé-
rentes molécules d’adhésion : P-sélectines puis interaction entre
des intégrines à la surface du PNE et les récepteurs endothéliaux
(intercellular adhesion molecule 1 [ICAM-1] et vascular cell adhesion
molecule 1 [VCAM-1] notamment). Enfin, la survie au niveau tissu-
laire des PNE (par diminution de l’apoptose) est favorisée par l’IL5.
Le rôle délétère que les PNE sont susceptibles de jouer dans de
nombreux états pathologiques est lié à leur capacité à libérer, au
sein de différents tissus, plusieurs types de médiateurs inflamma-
toires : il s’agit principalement des protéines cationiques du PNE
(major basic protein [MBP], eosinophil cationic protein [ECP], eosi-
nophil peroxydase [EPO] et eosinophil derivated neurotoxin [EDN]),
mais aussi de cytokines, de médiateurs lipidiques et des radicaux
oxygénés. On note toutefois que ces protéines peuvent altérer ou
détruire de nombreuses cibles : larves de parasites helminthes [3]
mais aussi cellules tumorales [4–6] , ou encore cellules épithéliales
de l’hôte. Doués d’une « dualité fonctionnelle », les éosinophiles
exercent une action bénéfique ou néfaste selon la cible de leur
activité cytotoxique.
Longtemps considérés comme des cellules « témoins » des affec-
tions parasitaires ou allergiques, les PNE ont acquis au cours des
dernières années un statut unanimement reconnu d’« acteurs » de
la réponse immunitaire et sont considérés comme des polynu-
cléaires multifonctionnels [1, 7, 8] . Acteurs des réponses immunes
innées, les éosinophiles exercent, en plus de leur fonction cyto-
toxique et pro-inflammatoire, une fonction immunorégulatrice.
Modulateurs locaux des fonctions lymphocytaires T et masto-
cytaires, les éosinophiles interagissent avec leur environnement
tissulaire.
 Démarche diagnostique :
principes
Les HE ont longtemps été considérées, à tort, comme un signe
biologique mineur. Cependant, une HE peut être un signe révé-
lateur et un guide précieux pour l’enquête diagnostique, lorsque
les symptômes associés sont pauvres ou peu évocateurs. Le plus
souvent, l’anamnèse et les premiers examens cliniques et para-
cliniques suffisent à définir la cause. Malheureusement, ce signe
biologique capital est trop souvent négligé, avec des conséquen-
ces cliniques parfois dramatiques. Même asymptomatique, toute
HE doit être explorée de manière exhaustive.
L’autre notion importante à considérer est la possibilité de
lésions viscérales liées aux PNE quels que soient les mécanismes
sous-jacents et la maladie causale. En d’autres termes, toutes
les manifestations cliniques observées dans les SHE peuvent
s’observer, théoriquement, dans des HE parasitaires, médicamen-
teuses ou encore tumorales. Pour preuve, on rappelle que la
description initiale de l’endocardite fibroblastique de Löffler, ou
fibrose endomyocardique (manifestation cardiaque la plus grave
des SHE) concernait des patients ayant des helminthiases chro-
niques (et non pas un SHE), et que cette cardiopathie peut
compliquer l’HE des hémopathies lymphoïdes telles la maladie
de Hodgkin ou les HE médicamenteuses.
L’HE sanguine est définie par un chiffre de PNE circulants
supérieur à 500/mm3 , mais l’on ne parle d’HE majeure qu’au-delà
de 1 500/mm3 .
En pratique, toute HE persistante, quel qu’en soit le chiffre,
doit faire l’objet d’une prise en charge dont l’objectif est double :
déterminer l’étiologie et rechercher un éventuel retentissement
viscéral.
 Étiologies
Diagnostics à ne pas manquer
Certaines maladies peuvent être responsables d’une HE dépas-
sant rarement 1 500/mm3 : l’atopie, l’insuffisance surrénale lente
(maladie d’Addison), la tuberculose, les parasitoses sans cycle
tissulaire (oxyures, tænia, gale) ou la mucoviscidose. Cependant,
la connaissance d’un état atopique ne permet pas de se dispen-
ser d’investigations, et le diagnostic d’atopie ne doit pas être
retenu devant une HE supérieure à 1 000/mm3 sans explorations
complémentaires (Tableau 1), même dans un contexte évoca-
teur. Trop souvent, une hypothèse atopique est retenue à tort
devant des manifestations d’allure « allergique » (asthme, prurit,
éruption eczématiforme) et une HE supérieure à 1 000 mm3 ,
faisant méconnaître par exemple un syndrome de Churg-Strauss
(asthme et HE), un lymphome cutané épidermotrope (lésions
eczématiformes et HE).
Toute HE doit faire éliminer un cancer solide ou une hémo-
pathie (maladie de Hodgkin et lymphomes épidermotropes type
Sézary), surtout si elle s’associe à une franche altération de l’état
général. On insiste sur la maladie de Hodgkin, qui peut se présen-
ter, chez le sujet jeune, par un simple prurit avec HE. La recherche
clinique d’adénopathie périphérique, éventuellement complétée
par un scanner, est alors systématique.

Tableau 1.
Examens face à une hyperéosinophilie majeure persistante.
En première intention Après traitement À réaliser en centre spécialisé
antiparasitaire d’épreuve
NFS avec frottis sanguin Sérologie HTLV-1 Myélogramme avec caryotype
Ionogramme sanguin, fonction Facteurs antinucléaires Immunophénotypage
rénale, CRP lymphocytaire
Bilan hépatique ANCA Recherche du transcrit de fusion
Électrophorèse Dosage pondéral des Ig FIP1L1-PDGFRA
des protides sériques
Sérologie VIH, VHB, VHC Dosage des IgE totales sériques
Examen parasitologique des selles Dosage de la vitamine B12
3 jours de suite sérique
Sérologie toxocarose Tryptase sérique
Sérologies parasitaires orientées par la
clinique
Radiographie de thorax Scanner
Échographie abdominale thoraco-abdomino-pelvien
Échographie cardiaque
Biopsie d’organe selon la
symptomatologie (digestive, cutanée)

NFS : numération-formule sanguine ; HTLV-1 : human T-cell lymphoma virus ; CRP : C reactive protein ; ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ;
VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; Ig : immunoglobuline.

2 EMC - Traité de Médecine Akos

 Hyperéosinophilie : étiologies et démarche diagnostique pratique  1-1281

Tableau 2. Rappelons que certaines parasitoses fréquemment rencon-

Principales parasitoses responsables d’hyperéosinophilie. trées au retour de zone tropicale ne donnent pas d’HE,
Parasites Mode de Diagnostic comme le paludisme, la leishmaniose, l’amibiase ou encore les
contamination trypanosomiases.
Si le sujet n’a pas quitté la France métropolitaine, on évoque une
Vers ronds toxocarose, surtout chez l’enfant en contact avec des animaux
Intestinaux domestiques (syndrome de larva migrans viscérale), une ascari-
Ascaris a , oxyure a , Orale Parasitologie des diose (syndrome de Löffler et signes intestinaux), une distomatose
trichocéphale a selles/Scotch test hépatique (tableau d’hépatite à la phase d’invasion, manifesta-
Trichine a Orale Sérodiagnostic tions allergiques et angiocholite à la phase d’état), une trichinose
Anguillule, Transcutanée Parasitologie des
(œdèmes, myalgies) ou une myiase due à des larves de mouches
ankylostome selles/sérodiagnostic ou varrons en pays d’élevages bovins (tuméfaction sous-cutanée,
pseudofuronculose, extériorisation à la peau d’une larve). Parmi
Toxacara canis (larva Orale Sérodiagnostic
ces étiologies, seule la toxocarose semble pouvoir être totalement
migrans viscérale)
asymptomatique, et doit donc être recherchée par un diagnos-
Tissulaires (filaires) tic sérologique devant toute HE chronique asymptomatique d’un
Filaires lymphatiques : Transcutanée Sérodiagnostic sujet n’ayant jamais quitté la France métropolitaine. On rappelle
Wuchereria bancrofti (insectes) enfin que la sérologie toxocarose peut rester positive même en
Filaires sous-cutanées : Transcutanée Sérodiagnostic cas d’infection guérie (cicatrice sérologique). L’oxyure et le tænia,
Loa loa, filaire de (insectes) helminthiases autochtones et potentiellement asymptomatiques,
Médine, onchocercose ne doivent être envisagés que devant des HE modérées inférieures
à 1,5 109 /l.
Vers plats
(plathelminthes)
Causes médicamenteuses
Non segmentés
Une cause médicamenteuse doit être recherchée, de principe,
Douves a Orale Parasitologie des selles
devant toute HE sanguine. Le plus souvent, l’enquête est délicate
Bilharzies Transcutanée Sérodiagnostic et l’implication d’un médicament difficile à établir. L’ancienneté
Segmentés de l’HE et le lien temporel entre son apparition et l’introduction
Adulte : tænia a Orale Parasitologie des selles d’un médicament sont des éléments essentiels du diagnostic. Une
Larve : échinocoques a Orale Sérodiagnostic grande variété des produits peut être incriminée, et la liste ne
cesse d’être réactualisée [9] . Les médicaments les plus fréquemment
Ectoparasites impliqués sont les antiépileptiques, les sulfamides, l’allopurinol,
Myase a , sarcopte a Cutanée Sérodiagnostic/frottis la minocycline, les antirétroviraux et, plus récemment, le rané-
cutané late de strontium et le natalizumab. Enfin, il faut mentionner,
a chez les patients hospitalisés, la possibilité, rare, d’éosinophilie
Parasitoses autochtones.
liée aux produits de contraste iodés ou à l’héparine. Les HE médi-
camenteuses, parfois massives jusqu’à 200 000/mm3 , peuvent être
Enfin, une origine virale est envisagée systématiquement avec de découverte fortuite et asymptomatique. Dans d’autres situa-
une recherche du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et tions, elles s’accompagnent de manifestations cliniques parfois
éventuellement du human T-cell lymphoma virus 1 (HTLV-1) pour sévères, comme dans le syndrome drug reaction with eosinophilia
les patients ayant vécu en zone d’endémie. and systemic symptoms (DRESS), défini par l’association d’une érup-
tion cutanée, d’une HE supérieure à 1,5 109 /l, et d’une atteinte
viscérale [10] . Le pronostic vital peut être engagé par hépatite
Causes fréquentes fulminante ou insuffisance rénale aiguë liée à une néphropa-
thie interstitielle immunoallergique. Le délai d’apparition après
Parasites introduction du médicament en cause est classiquement de 2
à 8 semaines. Dans de rares cas, les manifestations cliniques et
Les étiologies des HE découvertes suite à un séjour en zone
hématologiques peuvent durer plusieurs mois (parfois au-delà
tropicale sont nombreuses, mais sont dues le plus souvent aux hel-
de 6 mois) après l’arrêt du médicament incriminé. Les méca-
minthes cités dans le Tableau 2. L’enquête étiologique est orientée
nismes en cause sont variés et ne relèvent pas tous d’un processus
par la durée du séjour, le mode de vie, le type d’alimentation,
allergique. Les études récentes mettent l’accent sur le rôle de la
la zone géographique fréquentée et, surtout, les signes cliniques
reconnaissance spécifique du médicament par des lymphocytes
associés.
T, stimulés de façon polyclonale ainsi que la réactivation de virus
Sont exposés ici les conduites à risque devant être recher-
du groupe herpès, notamment Epstein-Barr virus (EBV) et human
chées de façon systématique, ainsi que certains tableaux cliniques
herpesvirus 6 (HHV6) [11] . Toute HE médicamenteuse nécessite la
typiques :
surveillance biologique (au moins hebdomadaire) d’une dysfonc-
• une baignade en eau douce stagnante exposant à une bilhar-
tion rénale (créatininémie) et hépatique (transaminases et taux de
ziose responsable d’accès fébriles (« fièvre des safaris ») associés
prothrombine) jusqu’à disparition de l’HE, même si la présenta-
à des symptômes urogénitaux ou digestifs ;
tion clinique est parfois faussement rassurante (simple éruption
• l’ingestion de viande peu cuite (trichinose) ou de cresson sau-
cutanée).
vage (douve) ;
Une HE peut aussi s’observer chez des sujets dialysés (emploi de
• la visite de zones d’élevage de moutons. L’ingestion de végé-
membrane de cuprophane ou utilisation de formaldéhyde pour la
taux souillés peut entraîner une hydatidose (ou échinococcose
stérilisation), ou après splénectomie ou radiothérapie. Des intoxi-
hydatique) qui est confirmée par la sérologie et une imagerie
cations chroniques peuvent aussi entraîner une HE (sulfate de
abdominale ;
cuivre, vapeur de mercure, benzène, huile toxique, tryptophane).
• l’association prurit et œdèmes évocatrice de filariose. On
distingue les filaires lymphatiques (filaire de Bancroft) res-
Cancers et hémopathies
ponsables d’œdèmes lymphatiques (pouvant conduire à un
véritable éléphantiasis) et les filaires sous-cutanées, en parti- Hémopathies
culier la filaire Loa loa, donnant un œdème localisé fugace et L’HE médullaire et/ou sanguine s’intègre parfois dans un cadre
migrateur. L’onchocercose (autre microfilariose) est responsable nosologique bien défini. C’est le cas dans la leucémie myéloïde
de lymphœdème d’un ou plusieurs membres mais également chronique, la leucémie aiguë myéloblastique de type LAM4Eo
d’un tableau dit de « gale filarienne » en cas de surinfection des avec l’inversion du chromosome 16 et la leucémie myélomo-
lésions de grattage. nocytaire chronique avec translocation t(5-12) impliquant le

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1281  Hyperéosinophilie : étiologies et démarche diagnostique pratique
récepteur ␤ au platelet-derived growth factor receptor (PDGF). Plus
rarement, une HE est constatée au cours d’une myélodysplasie.
Plusieurs anomalies chromosomiques associées à une HE existent.
La plupart d’entre elles sont rares, mais leur existence justifie la
réalisation d’un myélogramme avec caryotype devant toute HE
prolongée inexpliquée.
L’HE sanguine et/ou tissulaire (ganglion, peau, etc.) peut aussi
être un signe précoce qui témoigne de la production en excès
de facteurs de croissance, de cytokines (IL5 notamment) ou de
chimiokines par le clone malin qui prolifère et/ou par le pro-
cessus inflammatoire réactionnel (lymphocytes Th2 sécrétant
de l’IL5) péritumoral. C’est le cas dans la maladie de Hodg-
kin, les lymphomes malins non hodgkiniens, les lymphomes
T épidermotropes (syndrome de Sézary, mycosis fongoïde), la
lymphadénopathie angio-immunoblastique avec dysglobuliné-
mie (LAID), la mastocytose systémique ou la leucémie à cellules
T associée à HTLV-1 [12] . Enfin, il faut signaler l’existence d’HE
associée aux maladies du greffon contre l’hôte après allogreffe de
moelle osseuse.
Cancers
Une HE peut révéler l’existence d’un processus oncogène.
C’est, là encore, la production de facteurs de croissance (GM-
CSF) ou de cytokines (IL3, IL5) par les cellules tumorales ou par
l’environnement péritumoral qui induit l’HE sanguine et/ou tis-
sulaire. Celle-ci s’observe au cours du développement de certaines
tumeurs solides (carcinomes digestifs et respiratoires) ou à la suite
de métastases.
Causes rares
Après avoir éliminé, systématiquement, les causes parasitaires,
médicamenteuses et tumorales, la démarche diagnostique devant
une HE majeure persistante est orientée en fonction des symp-
tômes et signes cliniques d’accompagnement. Selon l’atteinte
clinique prédominante, différents cadres étiologiques sont iden-
tifiés.
Hyperéosinophilies à présentation
oto-rhino-laryngologique ou pulmonaire
Devant des signes ORL (rhinite, sinusite) associés à une HE,
on distingue les causes allergiques fréquentes des causes non
allergiques (non allergic rhinitis with eosinophilia [NARES]) et
on recherche un syndrome de Fernand Widal (polypose naso-
sinusienne avec asthme en relation avec la prise d’aspirine ou
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Il faut de nouveau évoquer ici le syndrome de Churg et Strauss,
dont les manifestations initiales sont principalement l’asthme,
l’HE, la présence d’infiltrats pulmonaires et une atteinte sinu-
sienne, avant que ne surviennent les manifestations systémiques.
Un syndrome de Löffler, aux signes cliniques modestes et
fugaces (toux, dyspnée, fébricule), peut être d’origine parasi-
taire (migration de larves à travers le parenchyme pulmonaire,
à l’origine d’images d’infiltrats labiles souvent périphériques,
parfois multiples et bilatérales), d’origine médicamenteuse ou
idiopathique.
L’aspergillose bronchopulmonaire allergique survient dans
un contexte d’asthme ancien avec la notion de toux et
d’expectoration de « moules bronchiques » (émission de bou-
chons mycéliens). On retrouve souvent une élévation très
marquée des immunoglobulines E (IgE) sériques avec HE mas-
sive. Les images radiologiques sont variées : épaississement des
parois bronchiques, impactions mucoïdes, atélectasies, infiltrats
et surtout bronchectasies proximales. La présence d’IgE spéci-
fiques anti-Aspergillus constitue un critère majeur du diagnostic.
La maladie de Carrington (ou pneumopathie chronique à éosi-
nophiles idiopathique) survient le plus souvent chez la femme.
Les manifestations cliniques sont variées (dyspnée, toux sèche,
HE sanguine inconstante). Les images radiologiques (infiltration
périphérique dense, sans systématisation topographique réalisant
un aspect de « négatif photographique de l’œdème pulmonaire »)
sont très évocatrices, et l’efficacité de la corticothérapie est
spectaculaire. Aucune cause n’est retrouvée au cours de cette
4 EMC - Traité de Médecine Akos
pneumopathie chronique à PNE. On rappelle, une fois encore,
qu’une origine médicamenteuse doit prioritairement être élimi-
née devant toute pneumopathie à éosinophiles.
Hyperéosinophilies à présentation
dermatologique
Une HE sanguine modérée ou massive, associée à des signes
cutanés, est un motif fréquent de consultation.
Le piège principal à éviter, par analogie avec l’association
asthme-éosinophilie, est d’attribuer trop facilement une manifes-
tation cutanée (éruption eczématiforme, prurit, ou urticaire) avec
HE supérieure à 1 109 /l, à une cause « allergique » ou atopique.
Parmi les diagnostics à ne pas oublier, on cite, après les causes
médicamenteuses, les lymphomes T cutanés épidermotropes dont
le diagnostic de certitude peut être difficile, et parfois obtenu des
mois ou des années après les premières lésions cutanées. L’HE est
inconstante, mais parfois au premier plan, aussi bien sanguin que
tissulaire. Dans ce contexte, la recherche de cellules de Sézary sur
le frottis, ainsi que des biopsies cutanées (avec histologie, phéno-
typage des lymphocytes cutanés et clonalité T cutanée) sont utiles
au diagnostic.
La pemphigoïde bulleuse, maladie auto-immune principale-
ment observée chez le sujet âgé, peut être un piège diagnostique
dans sa phase prébulleuse (prurit, lésions pseudo-urticariennes).
L’HE y est presque constante à la phase d’état.
La mastocytose systémique est une maladie rare où l’HE, consta-
tée dans moins de 20 % des cas, est parfois au premier plan et peut
faire errer le diagnostic, d’autant que l’identification histologique
du mastocyte est parfois difficile en l’absence d’immunomarquage
spécifique. Outre le diagnostic histologique, indispensable, une
forte élévation de la tryptase sérique est un argument fort pour
évoquer une mastocytose systémique
Enfin, on cite des entités plus rares : pemphigoïde ges-
tationis, incontinentia pigmenti, dermatite herpétiforme, des
proliférations bénignes (maladie de Kimura, hyperplasie angio-
lymphoïde avec éosinophilie), folliculite pustuleuse à éosino-
philes (maladie d’Ofugi), cellulite à éosinophiles (syndrome de
Wells) [13] .
Hyperéosinophilies à présentation digestive
L’HE peut s’intégrer dans le cadre d’une affection déjà
identifiée (hépatosplénomégalie rencontrée au cours des hémo-
pathies malignes, atteintes digestives des vascularites systémiques
type Wegener ou Churg-Strauss et, bien entendu, parasitoses
intestinales). Elle est aussi classiquement présente dans les
maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de
Crohn, rectocolite hémorragique), et également dans la maladie
cœliaque.
Devant une HE sanguine et digestive inexpliquée, le diagnos-
tic de gastroentérite à éosinophiles est alors évoqué. Cette entité
hétérogène réalise parfois un tableau aigu, souvent d’origine aller-
gique, d’autres fois un tableau plus chronique sans allergène
identifiable. Dans sa forme chronique, il peut s’agir d’une forme
frontière avec un SHE.
On cite aussi l’œsophagite à éosinophiles, « nouvelle maladie »
longtemps sous-diagnostiquée, où l’HE est toutefois rarement
supérieure à 1,5 109 /l [14] .
Maladies inflammatoires
L’HE est habituelle au cours de deux vascularites affec-
tant les vaisseaux de petits calibres associées aux anticorps
anticytoplasmes des polynucléaires neutrophiles (ANCA) : la gra-
nulomatose de Wegener (HE dans 10 % des cas) et, surtout, le
syndrome de Churg-Strauss. La fréquence de l’HE est de 95 %
dans le syndrome de Churg-Strauss. La présence de signes extra-
respiratoires et les ANCA permettent de distinguer ces angéites
nécrosantes de la pneumonie de Carrington ou de l’aspergillose
bronchopulmonaire allergique. Les ANCA sont présents dans 50 %
seulement des syndromes de Churg-Strauss, contre plus de 90 %
des patients atteints de maladie de Wegener [15] . Il arrive qu’un
diagnostic initial de SHE soit « corrigé » quelques années plus tard
en syndrome de Churg-Strauss, mais la distinction entre ces deux

Démarche diagnostique
Ne jamais négliger une hyperéosinophilie > 1 000/mm3, même
asymptomatique
Étiologique Retentissement
Rechercher une infiltration tissulaire de
PNE
Causes fréquentes Causes plus rares
Cœur
Poumons
Peau
Médicaments Maladies systémiques Tube digestif
Parasites, virus inflammatoires Système
Cancers et Maladies spécifiques nerveux central
hémopathies d’organes et/ou
malignes Syndromes périphérique
hyperéosinophiliques
entités est parfois impossible, notamment dans les formes ANCA-
négatives. De plus, des phénomènes vascularitiques ne sont pas
exceptionnels dans les SHE.
La périartérite noueuse classique se distingue des précédentes
par l’absence de signes respiratoires et d’ANCA (présents dans
moins de 10 % des cas) et par la fréquence des multinévrites. Une
HE, parfois massive, est observée dans 30 % des cas.
Les emboles multiples de cristaux de cholestérol, qui
s’observent chez un patient athéromateux, sont souvent
déclenchés par une artériographie ou un simple traitement anti-
coagulant. Les orteils pourpres et le livedo des membres inférieurs
sont évocateurs, de même que l’insuffisance rénale.
La polyarthrite rhumatoïde est classiquement citée comme
cause d’HE, notamment en cas d’atteinte pulmonaire, mais
aucune donnée chiffrée concernant sa fréquence n’est retrouvée
dans la littérature.
Le syndrome de Shulman se manifeste par un état scléroder-
miforme sans phénomène de Raynaud ni atteinte viscérale. La
biopsie profonde (incluant le fascia musculaire) montre une fas-
ciite avec infiltrats à prédominance lymphocytaire, sans PNE : c’est
une fasciite avec HE et non une fasciite à éosinophiles. La gravité
de la maladie est liée au risque de complications hématologiques
(aplasie médullaire, survenue d’un lymphome).
Les connectivites (lupus, sclérodermie, syndrome de Gougerot-
Sjögren) et la sarcoïdose s’accompagnent rarement d’une HE, qui
reste alors modérée, inférieure à 1,5 109 /l. Des chiffres plus éle-
vés doivent faire remettre en cause le diagnostic ou envisager
une cause médicamenteuse, une infection parasitaire (notam-
ment une anguillulose chez les sujets antillais) ou un lymphome
associé.
Parmi les diagnostics différentiels du syndrome de Sjögren ou
de la sarcoïdose, il faut mentionner le syndrome hyper-IgG4 ,
entité hétérogène dans sa présentation clinique (tuméfaction
des glandes salivaires, pancréatite, cholangite, fibrose rétropéri-
tonéale), qui peut s’accompagner, rarement, d’une HE sanguine
supérieure à 1,5 109 /l [16] , mais plus fréquemment d’une HE tissu-
laire. Le diagnostic repose alors sur le dosage des IgG4 sériques,
et surtout sur la mise en évidence, sur les biopsies tissulaires, de
plasmocytes surexprimant en surface l’IgG4 .
Syndrome hyperéosinophilique
Le SHE est une pathologie hétérogène définie classiquement
par les critères de Chusid [17] . Ces derniers exigent une éosinophi-
lie supérieure à 1,5 109 /l pendant plus de 6 mois, une atteinte
viscérale directement liée à l’infiltration tissulaire par les PNE
et l’absence d’autre étiologie retrouvée. Cette définition englobe
EMC - Traité de Médecine Akos
Hyperéosinophilie : étiologies et démarche diagnostique pratique  1-1281
Figure 1. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique dans le
cadre d’une hyperéosinophilie (HE). PNE : polynucléaire éosi-
nophile.
en fait plusieurs entités très différentes, tant dans leur physio-
pathologie que dans leur présentation clinicobiologique ou leurs
traitements. Il s’agit d’une pathologie rare dont la prévalence reste
inconnue mais est estimée à moins de 2 000 cas en France. Le SHE
est responsable d’une ou plusieurs atteintes viscérales, avec une
prédilection pour le cœur, la peau et le système nerveux central
et/ou périphérique. Des progrès récents dans la compréhension
des mécanismes physiopathologiques sous-tendant certaines HE
ont permis d’individualiser plusieurs tableaux clinicobiologiques
ou variants au sein des SHE. Les progrès nosologiques et théra-
peutiques ont transformé le pronostic de cette maladie réputée,
jusqu’à présent, sévère. Actuellement, la classification moderne
des SHE identifie trois groupes.
Syndromes hyperéosinophiliques
myéloprolifératifs (SHE-M)
Les SHE-M représentent environ 15 % des SHE et touchent
quasi exclusivement les hommes. Les patients ont des caractéris-
tiques cliniques et/ou biologiques de syndrome myéloprolifératif
(hépatosplénomégalie, cytopénies, élévation de la vitamine B12
sérique). Les atteintes fibrosantes viscérales (cardiaque, médul-
laire et pulmonaire) ont été décrites comme plus fréquentes dans
ce variant. Le plus souvent, une anomalie moléculaire clonale
est retrouvée, résultant d’une délétion interstitielle sur le chro-
mosome 4. Celle-ci rapproche le gène Fip1-like1 (FIP1L1) et le
gène platelet-derived growth factor receptor, alpha polypeptide (PDG-
FRA) codant le récepteur ␣ au PDGF, et ayant pour conséquence
l’activation constitutionnelle de PDGFRA, protéine à activité
tyrosine kinase (transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRA) [18] . Cette
anomalie clonale définit alors la leucémie chronique à éosino-
philes.
Syndromes hyperéosinophiliques lymphoïdes
(SHE-L)
Le SHE-L constitue 25 % à 30 % des SHE, atteint autant les
femmes que les hommes, et est responsable d’atteinte cutanée
dans la majorité des cas. Le variant lymphoïde est une patholo-
gie primitive lymphoïde définie par une expansion lymphocytaire
T non maligne [19, 20] . L’HE résulte d’une sécrétion accrue par les
lymphocytes T d’hématopoïétines spécifiques du PNE (l’IL5 prin-
cipalement). Actuellement, le critère permettant de classer un SHE
en variant lymphoïde est l’existence d’une population lymphocy-
taire T aberrante, parfois clonale. Une hypergammaglobulinémie
polyclonale ainsi qu’une augmentation des IgE totales sont sou-
vent présentes, mais non spécifiques.
5
1-1281  Hyperéosinophilie : étiologies et démarche diagnostique pratique
Syndromes hyperéosinophiliques idiopathiques
Les patients restés inclassés représentent environ 50 % à 60 %
des SHE. Dans ce groupe, le sex-ratio est proche de 1.
 Attitude pratique
Il est difficile de retenir un schéma unique d’exploration d’une
HE en raison de la grande variété des atteintes organiques et
des étiologies sous-jacentes. Le bilan comporte deux volets (qui
peuvent être réalisés dans le même temps) correspondant à la
recherche d’une étiologie et du retentissement de cette HE (Fig. 1).
Un bilan de première intention « raisonnable » est proposé dans
le Tableau 1.
Concernant l’attitude thérapeutique, tous les médicaments
imputables sont arrêtés avant même le résultat des examens
complémentaires.
Dans un second temps (ou d’emblée en l’absence de
modification thérapeutique récente), un traitement d’épreuve
antiparasitaire est donné de façon systématique. Outre son
action sur une éventuelle toxocarose asymptomatique, le trai-
tement antiparasitaire d’épreuve a pour intérêt l’éradication de
l’anguillule chez les patients ayant séjourné en zone endémique
et pour lesquels une corticothérapie pourrait être proposée.
Il n’existe pas de recommandation concernant les molécules
à utiliser : l’albendazole (5 jours consécutifs) ou l’association
d’ivermectine (en prise unique) et de flubendazole (en deux prises
à 15 jours d’intervalle) sont suffisants.
En l’absence d’étiologie identifiée et de réponse au traitement
antiparasitaire, la poursuite des explorations est alors conduite
dans un centre spécialisé (Tableau 1).
 Conclusion
Toute HE doit faire l’objet d’une enquête diagnostique appro-
fondie, mais une cause médicamenteuse ou parasitaire doit être
systématiquement évoquée. Le retentissement de cette HE doit
également être dépisté, notamment au niveau cardiaque. Lorsque
le bilan de première intention ne permet pas de conclure, ou en
cas de SHE, la prise en charge se fait dans un service spécialisé.
 Références
[1] Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol
2006;24:147–74.
[2] Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, Phipps S, Foster PS, Lacy P, et al. Eosi-
nophils: biological properties and role in health and disease. Clin Exp Allergy
2008;38:709–50.
F. Ackermann.
Service de médecine interne, Hôpital Foch, 40, rue Worth, 92151 Suresnes cedex, France.
F. Legrand.
Laboratoire d’immunologie, Réseau éosinophile, Centre hospitalier régional universitaire de Lille, 1, place de Verdun, 59045 Lille cedex, France.
Inserm Unité 995, Institut fédératif de recherche 114, Centre hospitalier régional universitaire de Lille, 1 place de Verdun, 59045 Lille cedex, France.
Y. Schoindre.
Service de médecine interne, Hôpital Foch, 40, rue Worth, 92151 Suresnes cedex, France.
J.-E. Kahn (je.kahn@hopital-foch.org).
Service de médecine interne, Hôpital Foch, 40, rue Worth, 92151 Suresnes cedex, France.
Laboratoire d’immunologie, Réseau éosinophile, Centre hospitalier régional universitaire de Lille, 1, place de Verdun, 59045 Lille cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Ackermann F, Legrand F, Schoindre Y, Kahn JE. Hyperéosinophilie : étiologies et démarche diagnostique
pratique. EMC Traité de Médecine Akos 2012;7(2):1-6 [Article 1-1281].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
6 EMC - Traité de Médecine Akos
[3] Nutten S, Papin JP, Woerly G, Dunne DW, MacGregor J, Trottein F, et al. Selectin
and Lewis(x) are required as co-receptors in antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity of human eosinophils to Schistosoma mansoni schistosomula. Eur
J Immunol 1999;29:799–808.
[4] Costello R, O’Callaghan T, Sebahoun G. Eosinophils and antitumour response.
Rev Med Interne 2005;26:479–84.
[5] Lotfi R, Lee JJ, Lotze MT. Eosinophilic granulocytes and damage-associated
molecular pattern molecules (DAMPs): role in the inflammatory response within
tumors. J Immunother 2007;30:16–28.
[6] Legrand F, Driss V, Woerly G, Loiseau S, Hermann E, Fournie JJ, et al. A
functional gamma delta TCR/CD3 complex distinct from gammadeltaT cells is
expressed by human eosinophils. PLoS One 2009;4:e5926.
[7] Munitz A, Levi-Schaffer F. Eosinophils: “new” roles for “old” cells. Allergy
2004;59:268–75.
[8] Blanchard C, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil. Adv Immunol
2009;101:81–121.
[9] Banque de données sur le médicament Theriaque : www.theriaque.org.
[10] Begon E, Roujeau JC. Drug hypersensitivity syndrome: DRESS (Drug Reac-
tion with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Ann Dermatol Venereol
2004;131:293–7.
[11] Picard D, Janela B, Descamps V, D’Incan M, Courville P, Jacquot S, et al.
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan
antiviral T cell response. Sci Transl Med 2010;2:46ra62.
[12] Prin L, Leguern M, Ameisen JC, Saragosti S, Bletry O, Fenaux P, et al. HTLV-I
and malignant hypereosinophilic syndrome. Lancet 1998;2:569–70.
[13] Staumont-Sallé D, Capron M, Delaporte E. Peau et éosinophilie. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-705-A-10, 2007.
[14] Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE,
et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review
and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology
2007;133:1342–63.
[15] Sable-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A, Pagnoux C, Mouthon L, Jayne D, et al.
Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann
Intern Med 2005;143:632–8.
[16] Watson SJ, Jenkins DA, Bellamy CO. Nephropathy in IgG4 -related systemic
disease. Am J Surg Pathol 2006;30:1472–7.
[17] Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome:
[18]
analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine 1975;54:1–27.
Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, Stover EH, Legare RD, Cortes J, et al. A
tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a the-
rapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J
Med 2003;348:1201–14.
[19] Roufosse F, Schandene L, Sibille C, Willard-Gallo K, Kennes B, Efira A, et al.
Clonal Th2 lymphocytes in patients with the idiopathic hypereosinophilic syn-
drome. Br J Haematol 2000;109:540–8.
[20] Simon HU, Plotz SG, Dummer R, Blaser K. Abnormal clones of T cells produ-
cing interleukin-5 in idiopathic eosinophilia. N Engl J Med 1999;341:1112–20.
Pour en savoir plus
Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, Nutman TB, Rothenberg ME, Simon HU, et al.
Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop sum-
mary report. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1292-302.
Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, Weller PF, Wardlaw AJ, Wechsler ME, et al.
Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol
2010;126:45-9.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
 ¶ 1-1290

Hyperglycémie de l’adulte
A. Hartemann-Heurtier

On peut distinguer deux conditions de découverte d’une hyperglycémie qui entraînent des démarches
pratiques différentes : soit l’hyperglycémie est découverte sur sa symptomatologie clinique (polyurie plus
polydipsie plus ou moins amaigrissement). Il n’y alors pas besoin de confirmer le diagnostic de diabète, et
la conduite en urgence dépend du contexte ; soit l’hyperglycémie est découverte fortuitement. Il faut alors
rassembler les arguments pour parler de diabète, préciser l’étiologie de celui-ci, et prendre en charge ce
diabète ou cette hyperglycémie non diabétique, avec une thérapeutique adaptée.
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Mots clés : Hyperglycémie ; Diabète de type 1 ; Diabète de type 2 ; Syndrome cardinal ; Acidocétose

Plan éventuelle polyphagie. Devant un tableau clinique de syndrome

¶ Introduction
¶ Hyperglycémie cliniquement patente
Patient âgé de plus de 20 ans, avec surpoids androïde,
antécédents familiaux d’obésité ou de diabète de type 2
Patient mince, sans notion familiale de diabète de type 2
Sujet âgé, sous traitement favorisant la déshydratation
(diurétiques) et/ou l’hyperglycémie (corticoïdes), avec un éventuel
tableau septique aigu (bronchite, gastroentérite, etc.)
Patient plutôt mince, pour lequel on a la notion d’un alcoolisme
chronique, voire d’antécédents de douleurs abdominales
évocatrices de pancréatite chronique
¶ Hyperglycémie découverte fortuitement
Première question à résoudre : s’agit-il d’un diabète ?
Caractériser le diabète
¶ Hyperglycémie modérée à jeun
¶ Conclusion
■ Introduction
L’hyperglycémie est une urgence diagnostique thérapeutique
lorsqu’elle est symptomatique, car il ne faut pas passer à côté
d’une acidocétose ou d’un précoma hyperosmolaire. En revan-
che, l’hyperglycémie de découverte fortuite laisse le temps de
l’enquête étiologique. Celle-ci repose sur l’interrogatoire et
l’examen clinique essentiellement.
■ Hyperglycémie cliniquement
patente
Lorsque la glycémie dépasse 2 g/l à jeun ou en postprandial,
il existe une glycosurie responsable d’une polyurie. Celle-ci
entraîne une déshydratation globale avec soif et polydipsie. La
carence en insuline (qu’elle soit absolue ou relative) est respon-
sable d’une augmentation du métabolisme de base avec déper-
dition énergétique entraînant un amaigrissement, malgré une
polyuropolydipsique avec amaigrissement, il faut donc pratiquer
1
une glycémie capillaire, ou, en urgence, une glycémie veineuse,
et une recherche d’acétone dans les urines. L’hyperglycémie,
1 lorsqu’elle est symptomatique, traduit nécessairement la
présence d’un diabète. Le degré d’urgence et la conduite à tenir
1 dépendent du contexte et de la présence d’acétone dans les
2 urines (Fig. 1).
2 Patient âgé de plus de 20 ans, avec
surpoids androïde, antécédents familiaux
2 d’obésité ou de diabète de type 2
3 Il peut éventuellement présenter d’autres « marqueurs » du
3 terrain favorisant le diabète non insulinodépendant (dit « de
3 type 2 ») (hypertension artérielle, dyslipidémie). Le diagnostic
4 est celui de diabète de type 2 décompensé. Le diabète est
découvert par son expression clinique, ce qui traduit alors une
4
carence insulinique et une insulinorésistance importantes. Les
antidiabétiques oraux risquent de ne pas être efficaces dans ce
contexte. Un critère permettant de savoir si le recours à
l’insuline s’impose temporairement mais rapidement est la
présence ou non d’une cétonurie : la présence de corps cétoni-
ques dans les urines traduit l’intensité du métabolisme catabo-
lique, lui-même secondaire à la carence insulinique. Il faut alors
hospitaliser le patient dans les 24 heures, afin de le traiter
transitoirement par l’insuline et de rechercher le facteur
déclenchant éventuel de cette décompensation.
En l’absence d’acétone, on peut tenter une prise en charge en
ambulatoire avec prescription d’un régime hypocalorique et une
suppression des boissons sucrées, associée à un traitement par
biguanides (Glucophage retard®, 2 cp/j) en l’absence de contre-
indications (vérification de la fonction rénale et hépatique, état
cardiovasculaire et respiratoire, etc.). Il est nécessaire alors de
revoir le patient dans les 7 jours, avec un contrôle de la
glycémie à jeun et postprandiale, et une recherche d’acétone
dans les urines, afin de vérifier l’efficacité de ces premières
mesures. Si la prise en charge demeure ambulatoire, il faut
compléter le bilan par la recherche d’un facteur déclenchant,
des complications du diabète et des autres facteurs de risques
cardiovasculaires (Tableau 1).

Traité de Médecine Akos 1

1-1290 ¶ Hyperglycémie de l’adulte

Hyperglycémie clinique

> 20 ans + < 40 ans + > 60 ans Alcoolisme

surpoids + = diabète type 2 mince + = diabète type 1 ± +
diabète type 2 familial ± décompensé pas de diabète corticoïdes mince
HTA, dyslipidémie type 2 familial ± +
diurétiques pancréatite
± chronique
fièvre
Acétone urines Acétone ?

+ –
Urgences Hospitalisation
+ – Samu Acétone urines dans les 24 h

+ –
Hospitalisation Créatinine
dans les 24 h État cardiorespiratoire Actrapid® 10 UI Actrapid® 10 U sous-cutané
i.v. ou i.m. hospitalisation en 24 h

Régime + biguanides
Urgences

Glycémie à jeun et PP

Acétone urines à j7

+ –

Bilan prise Hospitalisation

en charge diabète type 2

Figure 1. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant une hyperglycémie symptomatique. HTA : hypertension artérielle ; i.v. : intraveineux ;
i.m. : intramusculaire ; PP : postprandial.

Tableau 1.
Bilan de prise en charge initiale d’un diabète de type 2.
Recherche d’un facteur de décompensation : foyer dentaire, ORL, ECBU
si nitrites bandelette urinaire +, ECG, TSH, VS
Recherche d’une complication : fond d’œil, créatinine, dosage
de microalbuminurie, ECG, Doppler artériel si clinique évocatrice
d’athérome
Bilan des facteurs de risques cardiovasculaires : cholestérol total et HDL,
triglycérides, tension artérielle
ECBU : étude cytobactériologique des urines ; TSH : thyroid stimulating hormone ;
VS : vitesse de sédimentation ; HDL : high density lipoprotein ; ECG :
électrocardiogramme ; ORL : oto-rhino-laryngologique.
Patient mince, sans notion familiale
de diabète de type 2
S’il n’y a pas d’acétone dans les urines, le degré d’urgence est
moindre, et l’on peut organiser l’hospitalisation du patient dans
les 24 heures en service spécialisé, après avoir injecté 10 unités
d’insuline rapide en sous-cutané.
Sujet âgé, sous traitement favorisant
la déshydratation (diurétiques) et/ou
l’hyperglycémie (corticoïdes),
avec un éventuel tableau septique aigu
(bronchite, gastroentérite, etc.)
Il faut penser au risque de coma hyperosmolaire, et recher-
cher cliniquement des signes de déshydratation (langue sèche,
soif, pli cutané, tension artérielle). L’hospitalisation en urgence
est alors nécessaire pour assurer la réhydratation et l’insulino-
thérapie qui s’imposent dans ce contexte.

Le diagnostic le plus probable est celui de diabète insulino-
dépendant (dit « de type 1 »). Il faut rechercher des signes
cliniques d’acidose (polypnée, douleurs abdominales, troubles
digestifs), et une cétonurie avec une bandelette urinaire (la
recherche d’une cétonémie est possible avec certains lecteurs de
glycémie capillaire).
En cas de cétonurie simple (1 ou 2 croix), sans signe clinique
d’acidose, on peut injecter 10 unités d’insuline rapide en
intramusculaire (elle agit plus vite qu’en sous-cutané), et
adresser immédiatement le patient aux urgences.
En cas de signes cliniques d’acidose métabolique ou en
présence d’une cétonurie massive, il faut assurer un transfert
aux urgences en transport médicalisé.
Patient plutôt mince, pour lequel
on a la notion d’un alcoolisme chronique,
voire d’antécédents de douleurs
abdominales évocatrices de pancréatite
chronique
Le diagnostic le plus probable est celui de pancréatite chro-
nique calcifiante. Les biguanides sont contre-indiqués (alcoo-
lisme, cirrhose hépatique) et les sulfamides dangereux (risque
d’hypoglycémie sévère et prolongée). La mise en route d’une
insulinothérapie adaptée (petites doses, en évitant les hypogly-
cémies) est nécessaire en milieu hospitalier.

2 Traité de Médecine Akos

 Hyperglycémie de l’adulte ¶ 1-1290

■ Hyperglycémie découverte présence d’une hypertension artérielle [HTA]) il est surtout

fortuitement (Fig. 2)
Première question à résoudre :
s’agit-il d’un diabète ?
La définition du diabète repose sur les conclusions de
plusieurs études épidémiologiques : il existe un risque de
rétinopathie à 15 ans, si la glycémie dépasse 1,26 g/l (7 mmo-
les/l) à jeun, ou 2 g/l à la 2e heure de l’hyperglycémie provo-
quée par voie orale (HGPO). Les conséquences du diagnostic
sont donc importantes pour la prise en charge thérapeutique et
le suivi. Celui-ci doit être précis. Inversement, il faut éviter les
prescriptions inutiles d’HGPO.
Le raisonnement à suivre est résumé dans la Figure 3. On
peut considérer qu’il existe un diabète, c’est-à-dire un risque de
microangiopathie, si la glycémie à jeun, à deux reprises, dépasse
1,26 g/l (7 mmoles/l), ou bien si la glycémie est supérieure à
2 g/l à n’importe quel moment de la journée. En cas de valeur
glycémique anormale mais ne dépassant pas ces valeurs-seuils,
on peut demander une HGPO. Mais si le contexte est en faveur
d’un prédiabète de type 2 (présence d’un surpoids de localisa-
tion androïde, antécédents familiaux de diabète de type 2,
important de prendre en charge les facteurs de risque cardiovas-
culaire et d’aider le patient à modifier son mode de vie afin de
prévenir l’apparition du diabète.
Il n’y a donc que dans le cas d’une glycémie anormale mais
ne dépassant pas 1,26 g/l à jeun, ni 2 g/l en postprandial, qu’il
est licite de demander une HGPO afin de conclure entre le
diagnostic de diabète et celui d’hyperglycémie modérée à jeun
(Fig. 3).
Caractériser le diabète
Il faut maintenant caractériser ce diabète pour une thérapeu-
tique adaptée. Tout dépend du contexte (Fig. 2).
Patient jeune, mince, sans antécédents familiaux
de diabète de type 2
Plusieurs diagnostics sont alors envisageables :
• soit il s’agit d’un diabète secondaire pour lequel il convient
de rechercher des arguments par l’examen clinique et l’inter-
rogatoire : endocrinopathie (acromégalie, hypercorticisme,
hyperthyroïdie), médicaments (corticoïdes quel que soit le
mode d’administration, salbutamol, estrogènes de synthèse,
diurétiques thiazidiques, etc.). Il convient alors d’arrêter, si

Figure 2. Arbre décisionnel.

Prise en charge d'un diabète Conduite à tenir devant un
de découverte fortuite diabète de découverte fortuite.
HTA : hypertension artérielle.

Sujet < 40 ans, mince Sujet > 20 ans, surpoids, > 40 ans, altération état général
Pas d'antécédent diabète type 2 familial ± douleur abdominale
familial de diabète type 2 ± HTA ± ictère
± dyslipidémie ± syndrome inflammatoire

Éliminer diabète secondaire Diabète type 2 Cancer du pancréas

- médicaments
- endocrinopathie

Hospitalisation sans urgence - Bilan initial diabète type 2 (tableau I)

pour bilan initial et décision - Diététique + exercice physique
thérapeutique - Information et éducation du patient
- Prise en charge de tous les facteurs
de risque cardiovasculaire

Figure 3. Arbre décisionnel. Définition du

diabète et de l’hyperglycémie modérée à jeun.
Hyperglycémie asymptomatique HTA : hypertension artérielle ; HGPO : hyper-
glycémie provoquée par voie orale.

Glycémie à jeun > 1,26 g/l à 2 reprises Glycémie à jeun < 1,26 g/l
ou
Glycémie non à jeun ≥ 2 g/l

Surpoids ? HGPO avec 75 g glucose

Antécédent
–
familial de diabète ?
HTA ?

+ Glycémie à la 2e heure

Prise en charge < 1,26 g/l = normal

comme un prédiabète ≥ 2 g/l = diabète
> 1,26 < 2 g = intolérance
aux hydrates de carbone

Traité de Médecine Akos 3

1-1290 ¶ Hyperglycémie de l’adulte
possible, les médicaments incriminés et de refaire une
glycémie à distance, ou bien de confirmer et de prendre en
charge l’endocrinopathie pour laquelle on a eu suffisamment
d’arguments cliniques ;
• soit il s’agit d’un diabète de type 1 découvert de manière
fortuite, avant que l’hyperglycémie ne s’exprime clinique-
ment ;
• soit il s’agit d’un diabète de type MODY (maturity onset type
diabetes of the young) avec alors une notion d’hyperglycémie
familiale sans obésité.
Dans tous ces cas atypiques, des examens spécialisés sont
nécessaires afin de préciser le diagnostic (autoanticorps anti-
GAD et anti-IA2 pour le diabète de type 1, recherche de
mutation du gène de la glucokinase pour le diabète MODY 2)
et de proposer une prise en charge thérapeutique adaptée :
insulinothérapie pour le diabète de type 1, mesures diététiques
pour les autres. Il faut donc proposer une hospitalisation, sans
urgence, en milieu spécialisé, pour un bilan initial et la mise en
route, si besoin, d’une insulinothérapie.
Patient présentant une surcharge pondérale
androïde et/ou des antécédents familiaux
de diabète, et/ou une dyslipidémie,
une hypertension artérielle, un athérome
Le diagnostic de diabète de type 2 est le plus probable. Il faut
alors intervenir à quatre niveaux :
• information et éducation du patient ;
• prise en charge thérapeutique : diététique, activité physique.
Puis biguanides (Stagid® ou Glucophage®) si nécessaire, dans
un second temps, en l’absence de contre-indications ;
• bilan des complications car ce diabète évolue certainement
depuis plusieurs années : fond d’œil, recherche d’une
microalbuminurie, électrocardiogramme ;
• bilan et prise en charge des facteurs de risque cardiovasculai-
.
res fréquemment associés : HTA, bilan lipidique, tabagisme
(Tableau 1).
Patient de plus de 40 ans, présentant
une altération de l’état général, avec
éventuellement douleur abdominale, voire ictère
C’est probablement un cancer pancréatique.
A. Hartemann-Heurtier, Professeur des Universités, praticien hospitalier (agnes.heurtier@psl.aphp.fr).
Service d’endocrinologie-métabolisme, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Hartemann-Heurtier A. Hyperglycémie de l’adulte. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine
Akos, 1-1290, 2008.
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4 Traité de Médecine Akos
■ Hyperglycémie modérée à jeun
Cette pathologie ne présente pas le risque de se compliquer
de rétinopathie. En revanche, elle évolue dans 25 % des cas vers
un diabète de type 2 dans les 10 ans, et peut augmenter le
risque de complications athéromateuses chez les patients ayant
déjà d’autres facteurs de risque. Elle s’observe dans le cadre du
syndrome métabolique. Il convient donc de prendre efficace-
ment en charge, sur le plan diététique, et de motiver pour une
activité physique régulière, les patients à risque, c’est-à-dire ceux
qui présentent en plus de l’hyperglycémie :
• un surpoids androïde ;
• des antécédents familiaux de diabète ;
• une HTA ;
• un antécédent de diabète gestationnel.
Enfin, il convient de prendre en charge les autres facteurs de
risque cardiovasculaires : HTA, dyslipidémie, tabagisme. Cette
prise en charge, comme dans le cas du diabète de type 2, peut
être effectuée par une collaboration entre le médecin généra-
liste, le diabétologue, voire d’autres spécialistes (cardiologue,
etc.).
■ Conclusion
La découverte d’une hyperglycémie conduit dans la grande
majorité des cas au diagnostic de diabète. Il est important de ne
pas passer à côté du diagnostic d’hyperglycémie aiguë qui est
une urgence médicale. Dans la plupart des cas on découvre le
diabète de manière fortuite, et il s’agit alors typiquement d’un
diabète de type 2 dans 90 % des cas, déjà associé dans 30 % des
cas à une complication chronique.
Pour en savoir plus
Grimaldi A. Guide pratique du diabète. Paris: MMI éditions Masson; 2001.
Grimaldi A. In: Traité de diabétologie. Paris: Médecine-Sciences
Flammarion; 2005. p. 961p.
Young J. Endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques. Connais-
sances et pratiques. Paris: Elsevier-Masson; 2007.
Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
  1-1312

Hypocalcémie
H. Boulanger, S. Ahriz Saksi, F. Chhuy, M. Flamant

L’hypocalcémie est une anomalie métabolique fréquente, définie par une calcémie totale inférieure à
2,2 mmol/l ou une calcémie ionisée inférieure à 1,15 mmol/l. Elle peut être asymptomatique et se résumer
à une simple constatation biologique de découverte fortuite ou, à l’inverse, entraîner des manifestations
cliniques sensitives et neuromusculaires pouvant à l’extrême mettre en jeu le pronostic vital. Cette varia-
bilité d’expression dépend de la sévérité de l’hypocalcémie mais également de son mode d’installation,
brutal ou progressif. L’orientation étiologique de l’hypocalcémie, en dehors des situations cliniques évi-
dentes, repose sur la mesure des concentrations circulantes de parathormone (PTH) qui permet de
différencier les causes parathyroïdiennes des causes extraparathyroïdiennes. L’existence d’une hypocal-
cémie et d’une PTH basse et inappropriée est généralement la conséquence d’une chirurgie de la thyroïde
ou des parathyroïdes. Les autres causes sont beaucoup plus rares : infiltration des parathyroïdes, acti-
vation du récepteur sensible au calcium, déficit congénital isolé ou syndromique de la sécrétion de PTH.
L’existence d’une hypocalcémie et d’une PTH élevée et appropriée est généralement secondaire à une
carence en vitamine D, à une insuffisance rénale chronique, ou à une baisse brutale du calcium ionisé
plasmatique par précipitation ou transfert. Les résistances génétiques à l’action de la PTH et de la vita-
mine D sont exceptionnelles. Les hypocalcémies peuvent également être d’origines médicamenteuses
ou secondaires à une hypomagnésémie profonde. La prise en charge thérapeutique de l’hypocalcémie
consiste, après avoir réalisé les prélèvements nécessaires à l’identification de son étiologie, à corriger les
manifestations cliniques si elles existent puis à mettre en place un traitement adapté qui se résume en
pratique à un apport vitamino-calcique.
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Mots-clés : Hypocalcémie ; Carence en vitamine D ; Parathormone ; Insuffisance rénale chronique ; Paresthésies

Plan biologiques, mais, à l’inverse, peut se traduire par des signes

neuromusculaires pouvant aller jusqu’à menacer le pronostic
■ Introduction 1 vital. Cette variabilité d’expression dépend de la sévérité de
l’hypocalcémie mais également de sa vitesse d’installation. Après
■ Définition de l’hypocalcémie 1 la définition de l’hypocalcémie et le rappel des principaux élé-
■ Régulation de la calcémie 2 ments physiologiques participant à la régulation de la calcémie, il
Déterminants des entrées de calcium dans le pool extracellulaire 2 est proposé ici d’en décrire les causes, les manifestations cliniques
Déterminants des sorties de calcium du pool extracellulaire 2 et la prise en charge thérapeutique.
Système hormonal permettant d’adapter les entrées aux sorties
de calcium 2
■ Diagnostic étiologique
Éléments d’orientation clinique
3
3
 Définition de l’hypocalcémie
Éléments d’orientation biologique 3
Le calcium est présent dans le plasma sous trois formes : une
■ Manifestations cliniques 5 fraction libre ionisée (calcium [Ca]2+ ), une fraction complexée à
■ Prise en charge thérapeutique 6 des anions de faible poids moléculaire (bicarbonate, phosphate,
Prise en charge thérapeutique de l’hypocalcémie aiguë 6 oxalate, citrate, lactate, etc.) et une fraction liée à l’albumine,
Prise en charge de l’hypocalcémie chronique 6 correspondant respectivement à 50, 10 et 40 % du calcium plas-
■ Conclusion 6 matique total. Les deux premières fractions sont ultrafiltrables,
c’est-à-dire qu’elles sont librement filtrées par le rein. La somme
des concentrations de ces trois fractions représente la calcémie
totale. L’hypocalcémie totale est définie par une valeur inférieure
à 2,2 mmol/l (valeurs normales : 2,2–2,6 mmol/l). Le dosage de la
 Introduction calcémie totale s’effectue à jeun à partir d’un prélèvement vei-
neux, et par méthode colorimétrique [2] . Le dosage de la calcémie
L’hypocalcémie est une anomalie métabolique fréquente. Elle totale est une façon indirecte de rechercher une anomalie de la
est rapportée dans 15 % des admissions aux urgences et jusqu’à calcémie ionisée, qui est la valeur physiologiquement régulée. Le
88 % en cours d’hospitalisation en réanimation [1] . Elle est sou- dosage de la calcémie ionisée s’effectue par électrode sélective,
vent asymptomatique et de découverte fortuite sur des examens dans les mêmes conditions de prélèvement que le calcium total

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 9 > n◦ 1 > janvier 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(13)58950-2
1-1312  Hypocalcémie
Tableau 1.
Circonstances de discordance entre calcémie totale et ionisée.
Circonstances Calcémie totale Calcémie ionisée
Albumine Basse Normale
Albumine haute Haute Normale
Hypergammaglobuline Haute Normale
(myélome)
Alcalose aiguë a
Normale Basse
Acidose aiguë a Normale Haute
Élévation brutale des Normale Basse
phosphates, des citrates b
Gadolinium c Basse Normale
Strontium c Haute Normale
a
Les variations aiguës du pH sanguin font varier la calcémie ionisée par liaison
du calcium ionisé à l’albumine en cas d’alcalose ou libération du calcium ionisé
de l’albumine en cas d’acidose (chaque variation du pH de 0,1 unité entraîne
une variation inverse du calcium ionisé de 0,05 mmol/l).
b
Une augmentation brutale des phosphates ou des citrates diminue, par préci-
pitation, la calcémie ionisée sans modifier la calcémie totale (augmentation du
calcium complexé).
c
Le gadolinium utilisé en IRM interfère avec la méthode de dosage colorimé-
trique du calcium total et peut donner des pseudohypocalcémies. Inversement
le strontium peut, avec la méthode colorimétrique, donner des pseudohyper-
calcémies.
ou directement sur sang total. Le dosage systématique de la cal-
cémie ionisée se heurte en pratique courante à son coût pour le
patient, car cet examen n’est pas pris en charge par la Sécurité
sociale. Pour cette raison, il n’est généralement réalisé que dans
les situations où une différence importante entre la calcémie totale
et ionisée est suspectée [3, 4] (Tableau 1). Une hypocalcémie ionisée
est définie par une valeur inférieure à 1,15 mmol/l (1,15–1,3). Les
variations d’albuminémie modifiant la valeur de la calcémie totale
sans modifier la calcémie ionisée, il a été établi des équations per-
mettant de corriger la valeur de la calcémie totale à partir de la
valeur d’albuminémie (c’est-à-dire estimant la valeur de calcémie
totale qu’il y aurait si l’albuminémie était normale). La plus uti-
lisée s’écrit : Ca corrigé = Ca totale + (0,025 × [40 – albuminémie]).
Néanmoins, ces formules ne permettent pas toujours d’estimer
de manière fiable la vraie valeur de la calcémie ionisée [4] .
 Régulation de la calcémie
La calcémie ionisée est maintenue à une valeur remarqua-
blement stable, entre 1,15 et 1,3 mmol/l, par une adaptation
systématique des sorties de calcium du secteur extracellulaire aux
entrées et, inversement, des entrées aux sorties.
Déterminants des entrées de calcium
dans le pool extracellulaire
Les entrées de calcium dans le pool extracellulaire (secteurs
interstitiel et vasculaire) sont rythmées, à l’état normal, par
la succession de périodes de jeûne et postprandiales. La cal-
cémie postprandiale augmente en effet de l’ordre de 0,05 à
0,1 mmol/l par rapport à la calcémie à jeun pour un apport en
calcium élément de 1 g chez un adulte sain. Les apports nutri-
tionnels conseillés en calcium par les différentes instances sont
en moyenne de 1 g (25 mmol) par 24 heures chez l’adulte. Ils
sont apportés sous forme de produits laitiers pour 60 à 70 %
et correspondent théoriquement à une entrée digestive nette de
calcium de 200 mg (5 mmol) dans la mesure où le pourcentage
absorbé net est d’environ 20 %. Les apports alimentaires de cal-
cium élément sont, en réalité, d’après les différentes enquêtes
alimentaires, souvent plus bas et plutôt de l’ordre de 500 à 800 mg
par jour [5] . L’absorption de calcium s’effectue principalement
par voie active transcellulaire et de manière moindre par diffu-
sion passive paracellulaire [6] . Le transport du calcium par voie
transcellulaire dépend de la perméabilité constitutive des canaux
calciques apicaux, et est sous le contrôle des concentrations
2 EMC - Traité de Médecine Akos
circulantes de 1-25 dihydroxyvitamine D (1-25 OH2 D) (calcitriol),
qui l’augmente. Au cours des périodes de jeûne, les sorties de
calcium de l’os vers le secteur extracellulaire permettent de com-
penser les pertes obligatoires digestives et urinaires de calcium.
Déterminants des sorties de calcium du pool
extracellulaire
En dehors de la perte digestive obligatoire de calcium au cours
des périodes de jeûne et de la captation par le tissu osseux d’une
partie de la charge calcique d’origine alimentaire, les sorties de
calcium sont rénales. L’excrétion urinaire de calcium est condi-
tionnée par deux facteurs, sa filtration glomérulaire (charge filtrée)
et son transport par l’épithélium tubulaire rénal après filtration.
Ainsi, 98 à 99 % de la charge filtrée sont secondairement réab-
sorbés par le tubule rénal, pour deux tiers par le tube contourné
proximal (TCP), pour 20 à 25 % par la branche ascendante large
(BAL) de l’anse de Henlé et pour 5 à 10 % dans les parties dis-
tales du néphron. La réabsorption dans le TCP est modulée par
l’état du volume sanguin circulant. La contraction du volume
sanguin circulant (secondaire à une déplétion hydrosodée) sti-
mule la réabsorption paracellulaire d’eau et de chlorure de sodium
(NaCl) et par un effet convectif, celle du calcium. L’expansion
volémique produit l’effet inverse. La réabsorption dans la branche
large ascendante s’effectue par voie paracellulaire suivant un gra-
dient électrique favorable. Cette réabsorption est inhibée par les
diurétiques de l’anse (furosémide) ainsi que par l’hypercalcémie
via l’activation du récepteur sensible au calcium (CaSR) situé sur
la membrane basolatérale. Elle est à l’inverse stimulée par la para-
thormone (PTH). La réabsorption distale de calcium s’effectue de
manière active par voie transcellulaire, par des canaux calciques [7] .
Elle est inhibée par l’élévation de la magnésémie, de la calcémie
et par l’acidose, et stimulée par la PTH et le calcitriol.
Système hormonal permettant d’adapter
les entrées aux sorties de calcium
Les principaux acteurs permettant d’adapter les entrées aux sor-
ties sont la calcémie ionisée, la PTH et la vitamine D active ou
calcitriol. La calcémie ionisée via les CaSR situés sur les glandes
parathyroïdiennes et la BAL de l’anse de Henlé, module respecti-
vement la sécrétion de PTH et la réabsorption tubulaire de calcium
de manière immédiate. La PTH est une hormone peptidique de
84 acides aminés qui exerce également rapidement un effet sur
la calcémie en se fixant sur un récepteur transmembranaire cou-
plé à une protéine G (PTH/PTHrp ou PTH R1) situé dans les tissus
osseux et rénaux [8] . Elle joue donc un rôle dans la régulation aiguë
de la calcémie. La 1-25 OH2 D (calcitriol) est, en revanche, une
hormone stéroïdienne. Elle exerce par conséquent une action par
voie essentiellement génomique sur le rein, l’os et l’intestin, et
un effet sur la calcémie et le bilan du calcium uniquement au
bout d’un certain délai de temps (24 à 48 heures) en se fixant
sur un récepteur nucléaire, le récepteur à la vitamine D (VDR)
lui-même couplé à un autre récepteur nucléaire le récepteur réti-
noïde X (RXR) sous la forme d’un hétérodimère VDR-RXR [9] . La
vitamine D active n’intervient donc pas dans la régulation des
variations aiguës de la calcémie. Une concentration suffisante
de calcitriol est néanmoins nécessaire à l’expression normale des
effets biologiques de la PTH. Les principaux déterminants de la
régulation de la PTH, en dehors de la calcémie ionisée qui est
le facteur le plus important dans le contrôle immédiat de sa
sécrétion, sont la phosphatémie qui la stimule, le calcitriol et
le FGF23 qui l’inhibent. Les principaux déterminants de la vita-
mine D active sont la PTH, l’hypophosphatémie, l’hypocalcémie,
qui la stimulent, le FGF23, l’hyperphosphatémie, l’hypercalcémie
qui l’inhibent. L’adaptation des entrées aux sorties de calcium
dans le secteur extracellulaire s’effectuant grâce au système cal-
cium ionisé, PTH, calcitriol et permettant une interaction étroite
entre les flux calciques de l’épithélium, digestif, rénal et du tissu
osseux est illustrée dans la Figure 1 [10] .
 Hypocalcémie  1-1312

2 3
Action résorptive Action résorptive
Stimulation de la sécrétion
de PTH via le CaSR
PTH

Libération osseuse de calcium

Libération osseuse de calcium

Augmentation de de la réabsorption
de calcium dans la BAL et le TD
1 2
2 3

3
Augmentation de l’absorption
digestive de calcium
Calcitriol
Ca2+ Ca2+

2 Stimulation de la production de calcitriol 2

1 3
Diminution de la réabsorption de calcium Augmentation de la réabsorption
dans la BAL via le CaSR de calcium dans le TD

Figure 1. Principales étapes de la boucle de régulation de l’homéostasie calcique. La baisse de la calcémie entraîne via le récepteur sensible au calcium
(CaSR) de la glande parathyroïdienne et du rein respectivement une stimulation de la sécrétion de parathormone (PTH) et une diminution de la réabsorption
tubulaire de calcium (étape 1). L’augmentation de la PTH augmente la libération de calcium d’origine osseuse, la réabsorption tubulaire de calcium et stimule,
par activation de la 1-alpha hydroxylase, la production rénale de calcitriol (étape 2). Le calcitriol stimule l’absorption digestive, la réabsorption tubulaire distale
et la résorption osseuse de calcium (étape 3). Ces trois étapes aboutissent à une restauration de la calcémie. En cas d’hypercalcémie, les systèmes inverses
sont activés. BAL : branche ascendante large ; TD : tube digestif.

 Diagnostic étiologique hypocalcémie par transfert ou précipitation, une diminution de

l’absorption digestive de calcium par carence en vitamine D,
diminution du calcitriol plasmatique ou de son action. Une cal-
Éléments d’orientation clinique ciurie élevée ou inappropriée évoque la prise d’un traitement
La présence d’une hypocalcémie doit, à l’interrogatoire, faire hypercalciuriant (furosémide, cinacalcet) ou une hypocalcémie
rechercher : des antécédents de chirurgie de la thyroïde ou des familiale secondaire à une activation du récepteur sensible au
parathyroïdes, des facteurs favorisant une carence en vitamine D calcium. L’ensemble des étiologies de l’hypocalcémie est énu-
(carence nutritionnelle, d’exposition aux ultraviolets, malabsorp- méré dans les Tableaux 2 et 3. Les différentes entités étiologiques
tion digestive, chirurgie bariatrique, etc.), la prise au long cours d’hypocalcémie ont également été classées selon leurs carac-
de médicaments hypocalcémiants, l’existence d’une insuffisance téristiques biologiques (PTH, phosphatémie, vitamine D native,
rénale chronique, d’une néoplasie sous-jacente avec métastases calcitriol, calciurie) dans le Tableau 4.
ostéocondensantes (prostate, sein), d’une déplétion sévère en
magnésium, d’une pancréatite aiguë. L’examen clinique recherche Hypocalcémies parathyroïdiennes
également des antécédents de chirurgie du cou, un syndrome dys-
La présentation biologique de l’hypoparathyroïdie est, outre
morphique entrant dans le cadre d’une maladie héréditaire ou
l’hypocalcémie à PTH normale ou basse, associée à une hyper-
congénitale pouvant être associée à une hypocalcémie.
phosphatémie d’origine rénale (transport maximal de phosphate
[TmPi]/débit de filtration glomérulaire [DFG] augmenté), et une
Éléments d’orientation biologique calcitriolémie basse. Les formes acquises prédominent sur les
formes congénitales.
Le diagnostic étiologique d’une hypocalcémie repose sur le
dosage des électrolytes et des facteurs circulants (hormonaux ou Hypoparathyroïdies congénitales
vitaminiques) impliqués dans l’homéostasie calcique (magnésé- La forme la plus fréquente d’agénésie parathyroïdienne est celle
mie, phosphatémie, calciurie, PTH, 25 OH vitamine D, calcitriol). qui s’inscrit dans le syndrome de Di George (qui associe apla-
Le premier élément d’orientation étiologique devant une hypo- sie thymique, cardiopathie et facies anormal), en rapport avec
calcémie est la valeur de la PTH. Une PTH basse ou normale est une délétion sur le bras court du chromosome 22. D’autres hypo-
inadaptée à la valeur de la calcémie, et définit donc l’origine para- parathyroïdies congénitales ont un substratum immunologique.
thyroïdienne de l’hypocalcémie (hypoparathyroïdie). Une PTH C’est le cas de la polyendocrinopathie auto-immune de type 1
élevée, adaptée à l’hypocalcémie, atteste de l’origine extrapara- (associant maladie d’Addison, hypoparathyroïdie et candidose
thyroïdienne de l’hypocalcémie. Les valeurs de la phosphatémie cutanéomuqueuse chronique) [11] . Les hypoparathyroïdies fami-
et de la calciurie permettent également d’orienter le diagnostic liales peuvent également être en rapport avec une mutation du
étiologique. Une hyperphosphatémie évoque une hypopara- gène de la PTH ou d’un des facteurs de transcription participant
thyroïdie ou une insuffisance rénale chronique ou, beaucoup à sa synthèse, ou plus fréquemment à une mutation activatrice
plus rarement, une pseudohypoparathyroïdie. Une hypophos- du CaSR. Dans cette dernière forme, la calciurie peut être élevée
phatémie évoque en revanche une carence en vitamine D, et exposer à un risque lithiasique [12] . L’hypoparathyroïdie peut
une hypocalcémie de transfert ou, beaucoup plus rarement, enfin, exceptionnellement, être secondaire à une hypomagnésé-
un rachitisme pseudocarentiel. Une calciurie basse évoque une mie congénitale, qui entraîne une baisse de sécrétion de PTH et

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1312  Hypocalcémie

Tableau 2.
Étiologies des hypocalcémies (cf. les hypocalcémies médicamenteuses dans le Tableau3).
Hypocalcémies parathyroïdiennes Hypocalcémies extraparathyroïdiennes
Congénitales Acquises Diminution des entrées Insuffisance Hypocalcémie par
Agénésie : anomalie du Chirurgicales : chirurgie de la digestives de calcium rénale précipitation et/ou
développement embryologique thyroïde et des parathyroïdes Carence d’apport chronique de transfert
isolée ou s’intégrant dans un Infiltrations, radiothérapie Carence d’ensoleillement Transfusions,
syndrome dysmorphique Fonctionnelles : Malabsorption : insuffisance pancréatite aiguë,
(syndrome de Di George) hypomagnésémie, intoxication pancréatique, Crohn, sprue, syndrome de lyse,
Auto-immunes : isolée ou alcoolique aiguë by-pass gastrique, etc. alcalose aiguë, hungry
s’intégrant dans une Activation du récepteur sensible au Pseudohypoparathyroïdie : isolée bone syndrome
polyendocrinopathie calcium : pharmacologique ou ou associée au syndrome
auto-immune (triade : maladie immunologique dysmorphique de Albright
d’Addison, hypoparathyroïdie, Rachitisme de type I : déficit en
moniliase) 1-alpha hydroxylase
Familiales isolées : anomalies Rachitisme vitaminorésistant de
héréditaires responsables d’un type II : absence de récepteur à la
dysfonctionnement d’une des vitamine D
étapes nécessaires à la synthèse
de parathormone
Hypocalcémie hypercalciurique
familiale : asymptomatique ou
associée à un syndrome de
Bartter de type V
Par déficit congénital en
magnésium : réversible après
correction de l’hypomagnésémie

Tableau 3.
Principales causes d’hypocalcémie d’origine médicamenteuse et mécanismes sous-jacents.
Pseudohypocalcémie
Interférence du gadolinium avec les
méthodes de dosage colorimétrique du
calcium total. Effet pouvant être
prolongé en cas d’injection de
gadolinium pour une IRM réalisée chez
le patient insuffisant rénal chronique
a
L’hypomagnésémie observée avec les inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une hypoparathyroïdie, mais également une pseudohypoparathyroïdie. IRM :
imagerie par résonance magnétique.
Hypocalcémie avec hypoparathyroïdie Hypocalcémie avec élévation de la parathormone
Hypomagnésémie sévère Chélateurs du calcium : citrate (transfusion, épuration
Cisplatine, aminoglycosides, amphotéricine B extrarénale au citrate, échanges plasmatiques), foscarnet,
Alcool intoxication à l’acide fluorohydrique
Cinacalcet Bisphosphonates : diminution de l’ostéorésorption
Diurétiques de l’anse : diminution de la réabsorption de
calcium dans la branche large de l’anse de Henlé
Estramustine et estrogénothérapie : diminution de
l’ostéorésorption (utilisation dans les cancers de la prostate)
Médicaments entraînant une hyperphosphatémie : laxatifs et
lavements à base de phosphate de sodium pour préparation à
la coloscopie, syndrome de lyse secondaire à une
chimiothérapie pour hémopathie maligne
Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques H2 :
diminution de l’absorption digestive de calcium par
diminution de l’acidité gastrique, diminution de la
résorption osseuse, hypomagnésémie a
Injection de calcitonine : augmentation de l’accrétion osseuse
Anticonvulsivants (barbituriques, phénylhydantoïne),
rifampicine : activation du cytochrome P450 hépatique et
stimulation du catabolisme rénal avec la 24 hydroxylase

une résistance à son action. Elle est considérée comme fonction-
nelle car réversible après correction de l’hypomagnésémie.
Hypoparathyroïdies acquises
Les plus fréquentes sont le plus souvent dues à une réduction
de la masse parathyroïdienne. On distingue schématiquement :
• les hypoparathyroïdies à la suite d’une chirurgie thyroï-
dienne ou parathyroïdienne. Après chirurgie thyroïdienne,
l’hypocalcémie est le plus souvent transitoire. Elle est consi-
dérée comme définitive lorsqu’elle persiste au-delà de six
mois. Après une cure d’adénome parathyroïdien ou d’une
hyperplasie, il existe fréquemment une hypocalcémie dont le
mécanisme peut être soit une extinction transitoire de la capa-
cité du tissu parathyroïdien restant à sécréter de la PTH, soit
une réduction excessive du tissu parathyroïdien ;
• les hypoparathyroïdies organiques par infiltration des para-
thyroïdes (infiltration tumorale, amyloïde, sarcoïdosique, par
maladie de surcharge). Ces causes d’hypoparathyroïdie sont
exceptionnelles ;
• les hypoparathyroïdies fonctionnelles, dont la principale cause
est l’hypomagnésémie profonde (inférieure à 0,4 mmol/l), en
rapport avec une intoxication alcoolique aiguë, une malabsorp-
tion digestive ou une perte rénale (ciclosporine) ;
• les hypoparathyroïdies médicamenteuses, parmi lesquelles se
trouvent les activateurs du CaSR (cinacalcet), qui reproduisent
le tableau d’hypocalcémie hypercalciurique familiale, et les
inhibiteurs de la pompe à protons, qui peuvent induire une
hypocalcémie hypomagnésémique à PTH basse [13] .
Hypocalcémie extraparathyroïdienne
Pseudohypoparathyroïdie
Le tableau phosphocalcique est celui de l’hypoparathyroïdie
(hypocalcémie, hyperphosphatémie et calcitriolémie basse), mais
la PTH est élevée, de manière inadaptée. Cela définit un tableau
de résistance à la PTH [14] . Les formes génétiques sont en rapport
avec des mutations sur les voies de transduction en aval du récep-
teur de la PTH. Il en existe plusieurs formes, mais la plus fréquente

4 EMC - Traité de Médecine Akos


Tableau 4.
Caractéristiques biologiques des principaux syndromes avec hypocalcémie.
Principaux syndromes Phosphatémie Calciurie
d’hypocalcémie
Hypoparathyroïdie
Pseudohypoparathyroïdie
Insuffisance rénale chronique
Hypocalcémie familiale secondaire à une ou inapropriée
activation du récepteur sensible au
calcium
Carence en vitamine D
Rachitisme pseudocarentiel de type I
Rachitisme pseudocarentiel de type II
Par transfert ou précipitation
PTH : parathormone.
est la pseudohypoparathyroïdie de type 1a, en rapport avec une
mutation de la protéine G␣ [15] . Elle associe à l’hypoparathyroïdie
un syndrome dysmorphique osseux (ostéodystrophie d’Albright
caractérisée par une bradymétacarpie, un facies lunaire, une obé-
sité, des calcifications extraosseuses, un retard de croissance et un
retard mental variable).
Anomalies du métabolisme de la vitamine D active
ou de son action
Le tableau est habituellement celui d’une hypocalcémie, d’une
hypophosphatémie, d’une élévation de la PTH et d’une hypocal-
citriolémie. Elles sont généralement secondaires à une carence
(inférieure à 10 ng/ml) ou à un déficit (inférieur à 30 ng/ml) en
vitamine D, rarement d’origine alimentaire, plus fréquemment
secondaire à un déficit d’exposition solaire, à une malabsorption
digestive (sprue, maladie de Crohn, insuffisance pancréatique,
chirurgie gastro-intestinale avec by pass). La diminution des
concentrations circulantes de vitamine D active peut également
être secondaire à un défaut d’hydroxylation de la vitamine D en
position 25 au cours d’hépatopathies, ou en position 1 par le rein
dans le rachitisme pseudocarentiel de type I. Ce rachitisme pseu-
docarentiel d’origine génétique est sensible aux formes actives de
vitamine D. Enfin, il peut s’agir d’une anomalie génétique portant
sur le VDR, définissant le rachitisme pseudocarentiel de type II,
vitaminorésistant, uniquement sensible à de très fortes doses de
dérivés actifs de la vitamine D [16] .
Insuffisance rénale chronique
L’hypocalcémie observée au cours de l‘insuffisance rénale chro-
nique est liée à la rétention de phosphates qui favorise la
précipitation de cristaux de phosphate de calcium dans les tissu
mous, à la perturbation du métabolisme de la vitamine D avec
diminution de la production de vitamine D active (secondaire à
l’augmentation du fibroblast growth factor 23 (FGF23) qui inhibe la
1-alpha hydroxylase rénale), et à la survenue d’une résistance du
tissu osseux à l’action de la PTH.
Hypocalcémie par précipitation et/ou transfert
La précipitation intravasculaire de calcium peut être secondaire
à l’apport de citrate délivré par les culots globulaires au cours
des transfusions massives, ou par les circuits extracorporels au
cours des séances de plasmaphérèses ou d’épuration extrarénales
utilisant le citrate. L’augmentation rapide des taux sériques de
phosphates par rétention au cours de l’insuffisance rénale aiguë
ou par apport massif au cours des syndromes de lyse tumorale
(chimiothérapie pour leucémie ou lymphome), des rhabdomyo-
lyses ou de la prise de certains lavements digestifs, peut également
entraîner une hypocalcémie par précipitation sous forme de sel de
phosphate de calcium dans le secteur extracellulaire ou les tissus
mous.
Les hypocalcémies de transfert peuvent se faire par fixation
sur les protéines plasmatiques, comme au cours de l’alcalose
aiguë, qu’elle soit métabolique ou respiratoire, par transfert vers
l’os au cours du hungry bone syndrome (le plus souvent après
une cure chirurgicale d’une hyperparathyroïdie, beaucoup plus
EMC - Traité de Médecine Akos
Hypocalcémie  1-1312
PTH Vitamine D Calcitriol Magnésémie
Normale Normale ou
Normale Normal Normale ou
Normale Normale
Normale
Normale
Normale Normale
Normale Normale
Normale Normal ou Normale ou
rarement après correction d’une hyperthyroïdie et parfois spon-
tanément après lever d’immobilisation) et de certains processus
d’hyperminéralisation osseuse (métastases ostéocondensantes de
certains cancers), ou enfin par saponification du calcium avec
les acides gras libres provenant du mésentère au cours des
pancréatites aiguës. Dans le cas du hungry bone syndrome postpa-
rathyroïdectomie, l’élévation de la PTH est souvent absente car
c’est justement la réduction et la sidération parathyroïdienne qui
initie ce phénomène [17] .
Hypocalcémie par fuite rénale de calcium
Outre l’hypocalcémie hypercalciurique familiale ou secondaire
au traitement par cinacalcet, évoquée dans le chapitre des hypopa-
rathyroïdies, certaines hypocalcémies ont pour origine une perte
rénale de calcium. Cette fuite rénale de calcium peut être secon-
daire à la prise des diurétiques de l’anse, ou rester idiopathique.
En réalité, l’hyperparathyroïdie secondaire rend l’hypocalcémie
peu fréquente, hormis lorsqu’il existe un facteur extrarénal associé
(apports restreints, utilisation d’un bisphosphonate).
Hypocalcémie médicamenteuse
De nombreux médicaments peuvent induire une hypocalcé-
mie. Les mécanismes en cause sont très variés. La liste des
principaux médicaments avec leurs mécanismes responsables
d’une hypocalcémie est répertoriée dans le Tableau 3 [18] .
 Manifestations cliniques
L’intensité des manifestations cliniques de l’hypocalcémie est
extrêmement variable et dépend, d’une part, de la profondeur
de l’hypocalcémie et, d’autre part, de sa rapidité d’installation.
L’hypocalcémie observée au cours de l’insuffisance rénale chro-
nique est par exemple souvent asymptomatique, contrairement
aux hypocalcémies d’apparition aiguë.
Les manifestations à court terme de l’hypocalcémie sont avant
tout neuromusculaires. Le signe le plus fréquent consiste en des
paresthésies dont la localisation péribuccale et aux extrémités
(mains surtout) est évocatrice du diagnostic d’hypocalcémie. Les
troubles moteurs se présentent sous forme de crampes ou de
spasme pouvant, à l’extrême, évoluer vers une forme tétanique
avec dysfonctionnement des muscles lisses (dysphagie œsopha-
gienne, douleur abdominale, spasme laryngé et bronchospasme).
L’hypocalcémie peut également entraîner des manifestations car-
diovasculaires à type d’hypotension, d’allongement du QT, de
trouble de rythme, d’insuffisance cardiaque congestive, réfrac-
taire aux agents pharmacologiques inotropes et réversible à
la correction de l’hypocalcémie. Elle peut également entraîner
des manifestations neurologiques centrales à type de convul-
sions, de troubles psychiques (anxiété, dépression, psychose) et
une altération des fonctions supérieures à type de démence,
débilité.
À long terme, l’hypocalcémie peut entraîner des troubles tro-
phiques de la peau et des phanères (peau sèche, cheveux rares et
5
1-1312  Hypocalcémie
cassants, diminution de la pilosité axillaire et pubienne, chutes
des sourcils et des cils), calcification du cristallin (cataracte sub-
capsulaire), altération dentaire, calcifications intracrâniennes.
Outre ces signes spontanés, deux signes provoqués peuvent
aider au diagnostic d’hypocalcémie et permettre de détecter un
risque de tétanie, le signe de Chvostek et le signe de Trousseau. Le
premier est peu spécifique (présent chez 25 % des gens normaux),
il s’agit d’une contraction des muscles péribuccaux provoquée par
la percussion du nerf facial en avant de l’oreille. Le deuxième est
plus spécifique et se manifeste par une contraction des muscles
de la main sous la forme caractéristique d’une main d’accoucheur
après maintien du brassard tensionnel 20 mmHg au-dessus de la
systolique pendant trois minutes.
 Prise en charge thérapeutique
L’urgence de la prise en charge thérapeutique dépend de la
sévérité biologique de l’hypocalcémie, de l’existence de manifes-
tations cliniques et surtout de son caractère aigu ou chronique.
L’objectif de la prise en charge consiste par conséquent à
distinguer rapidement, dans un premier temps à partir de
l’interrogatoire, de la clinique et des circonstances de découverte,
s’il s’agit d’une situation chronique, généralement stable et bien
tolérée ou d’une situation aiguë, instable nécessitant un traite-
ment immédiat. Le but du traitement de l’hypocalcémie aiguë est
de corriger ou de prévenir les manifestations cliniques neuromus-
culaires potentiellement menaçantes pour le patient. Il consiste
à apporter des quantités importantes de calcium généralement
par voie veineuse pour ramener et maintenir la calcémie ionisée
à une valeur seuil sécuritaire de 1 mmol/l ou la calcémie totale
à une valeur seuil sécuritaire de 1,8 mmol/l pour s’affranchir de
toutes complications neuromusculaires ou vitales potentielles. En
l’absence d’urgence thérapeutique, l’objectif est de mettre en place
un traitement d’entretien généralement par voie orale adaptée à
l’étiologie sous-jacente.
Prise en charge thérapeutique
de l’hypocalcémie aiguë
Un apport calcique parentéral s’impose généralement au cours
de l’hypocalcémie aiguë, en cas de manifestations cliniques
sévères et/ou si la calcémie ionisée est inférieure à 1 mmol/l ou la
calcémie totale inférieure à 1,8 mmol/l. Il n’existe pas de schéma
thérapeutique standardisé. Un traitement d’attaque peut être pro-
posé avec la perfusion intraveineuse en cinq à dix minutes de deux
à trois ampoules de gluconate de calcium à 10 % dans 100 ml de
soluté glucosé iso-osmotique ou de sérum physiologique. Ce trai-
tement pouvant être répété toutes les heures jusqu’à la disparition
des symptômes. Un traitement d’entretien peut ensuite être réa-
lisé avec la perfusion de quatre à huit ampoules de gluconate de
calcium à 10 % dans 500 ml de glucosé ou de sérum physiologique
à passer en quatre à six heures. Ce traitement doit être adapté aux
résultats des contrôles de calcémie réalisés toutes les 4 à 6 heures et
poursuivi tant que la calcémie ionisée reste inférieure à 1 mmol/l
et la calcémie totale inférieure à 1,8 mmol/l. Un relais par voie
orale peut être ensuite entrepris.
On peut édicter ici quelques règles complémentaires à cet
apport calcique parentéral, il faut : éviter la perfusion intravei-
neuse directe (risque d’arythmie avec arrêt cardiaque), penser à
corriger de manière concomitante une éventuelle hypomagnésé-
mie sévère, éviter de corriger préalablement une acidose associée
qui aggrave l’hypocalcémie ionisée. On suggère également la
perfusion sur une veine de gros calibre (si possible une veine
jugulaire externe) en raison de la veinotoxicité du calcium [19, 20] .
Les ampoules de gluconate de calcium (ampoule de 10 ml à 10 %
contenant 90 mg de calcium élément) sont généralement préfé-
rées aux ampoules de chlorure de calcium (ampoule de 10 ml à
10 % contenant 180 mg de calcium élément), car elles sont moins
concentrées et donc potentiellement moins veinotoxiques. Enfin,
il est important de ne pas perfuser en même temps du bicarbonate
ou du phosphate en raison du risque de précipitation.
6 EMC - Traité de Médecine Akos
Prise en charge de l’hypocalcémie chronique
Elle repose sur des apports en calcium associés à la prise de
vitamine D native ou un de ses dérivés actifs hydroxylés. Les
apports en calcium sont prescrits de manière fractionnée sous
forme de gluconate, carbonate ou acétate de calcium en trois
ou quatre prises dans la journée en dehors des repas pour évi-
ter leur chélation aux phosphates alimentaires. Les apports en
vitamine D peuvent correspondre à de la vitamine D3 animale
ou cholécalciférol (Uvédose® ), à de la vitamine D2 végétale ou
ergocalciférol (Stérogyl® ), aux dérivés actifs hydroxylés de la vita-
mine D3 en 25 ou calcifédiol (Dédrogyl® ), en 1 et 25 ou calcitriol
(Rocaltrol® ), en 1-alpha ou alfacalcidol (Unalfa® ). La quantité et
le type de vitamine D utilisé dépendent de l’étiologie. Le stock
en vitamine D au cours des carences est généralement recons-
titué avec des doses journalières, mensuelles ou semestrielles
de Stérogyl® ou d’Uvédose® . Les dérivés hydroxylés, de type
Rocaltrol® ou Unalfa® , sont utilisés dans l’ostéodystrophie rénale,
les hypoparathyroïdies, les pseudohypoparathyroïdies, les rachi-
tismes pseudocarentiels, le Dédrogyl® au cours des traitements par
corticoïdes ou anticonvulsivants. Les apports vitaminocalciques
doivent rester modérés dans l’insuffisance rénale chronique et
l’hypoparathyroïdie, car ils exposent au risque de bilan calcique
positif avec calcifications vasculaires dans le premier cas et, dans
le second, au risque d’hypercalciurie avec maladie lithiasique
et nephrocalcinose. La prescription de diurétique thiazidique
permet dans l’hypoparathyroïdie, d’augmenter la calcémie sans
entraîner d’hypercalciurie. L’administration sous-cutanée de PTH
synthétique permet également de diminuer significativement les
apports vitaminocalciques et l’hypercalciurie, mais n’est pas auto-
risée pour cette indication actuellement [21] . L’existence d’une
hypomagnésémie profonde doit être systématiquement recher-
chée et corrigée dans tous les cas pour que le traitement
vitaminocalcique soit efficace.
 Conclusion
L’identification d’une hypocalcémie doit amener à savoir si elle
est aiguë ou chronique. Les hypocalcémies aiguës sont potentiel-
lement plus dangereuses et doivent, par conséquent, être traitées
rapidement, généralement par voie intraveineuse de calcium. Le
contexte suffit généralement à en définir l’origine étiologique
(hypocalcémies observées après une chirurgie des parathyroïdes
ou de la thyroïde, hypocalcémies par précipitation ou de trans-
fert). Les hypocalcémies chroniques ne nécessitent pas de prise
en charge symptomatique aussi rapide. Elles sont essentielle-
ment représentées par les carences en vitamine D, l’insuffisance
rénale chronique et l’hypoparathyroïdie chronique postchirurgi-
cale. Leur traitement repose sur un apport vitaminocalcique par
voie orale.
 Références
[1] Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcaemia.
Br Med J 2008;336:1298–302.
[2] Gidenne S, Vigezzi JF, Delacour H, Damiano J, Clerc Y. Direct deter-
mination or estimated value of plasma ionized calcium: indications and
limits. Ann Biol Clin 2003;61:393–9.
[3] Doorenbos CJ, Ozyilmaz A, van Wijnen M. Severe pseudohypocal-
cemia after gadolinium-enhanced magnetic resonance angiography. N
Engl J Med 2003;349:817–8.
[4] Gauci C, Moranne O, Fouqueray B, de la Faille R, Maruani
G, Haymann JP, et al. Pitfalls of measuring total blood cal-
cium in patients with CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:
1592–8.
[5] Fardellone P, Cotté FE, Roux C, Lespessailles E, Mercier F, Gaudin
AF. Calcium intake and the risk of osteoporosis and fractures in French
women. Joint Bone Spine 2010;77:154–8.
[6] McCormick CC. Passive diffusion does not play a major role
in the absorption of dietary calcium in normal adults. J Nutr
2002;132:3428–30.
 Hypocalcémie  1-1312

[7] Dimke H, Hoenderop JG, Bindels RJ. Hereditary tubular transport
disorders: implications for renal handling of Ca2+ and Mg2+. Clin
Sci 2010;118:1–18.
[8] Pirklbauer M, Mayer G. The exchangeable calcium pool: physiology
and pathophysiology in chronic kidney disease. Nephrol Dial Trans-
plant 2011;26:2438–44.
[9] Brandi L, Egfjord M, Olgaard K. Comparison between 1␣(OH)D3 and
1, 25(OH)2D3 on the Suppression of Plasma PTH Levels in Uremic
Patients, Evaluated by the “Whole” and “Intact” PTH Assays. Nephron
Clin Pract 2005;99:128–37.
[10] Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc
Nephrol 2010;5(Suppl.):S23–30.
[11] Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes.
N Engl J Med 2004;350:2068–79.
[12] Egbuna OI, Brown EM. Hypercalcaemic and hypocalcaemic condi-
tions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res Clin
Rheumatol 2008;22:129–48.
[13] Kifor O, McElduff A, LeBoff MS, Moore Jr FD, Butters R, Gao P,
et al. Activating antibodies to the calcium-sensing receptor in two
patients with autoimmune hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:548–56.
[14] Conte-Devolx B, Castinetti F, Lienhard-Roussie A. Hypoparathyroï-
die de l’adulte : des diagnostics parfois surprenants. In: Mises au
point cliniques d’endocrinologie. Paris: Éditions Médecine pratique;
200917–27.
[15] Lienhardt-Roussie A, Linglart A. Anomalies génétiques du méta-
bolisme phosphocalcique. In: Chanson P, Young J, editors. Traité
d’endocrinologie. Paris: Flammarion; 2007. p. 506–16.
[16] Garabedian M, N’Guyen M. Résistance à la vitamine D par défaut de
fonction de son récepteur. Metabol Horm diabet Nutr 2006;3:131–8.
[17] Witteveen JE, van Thiel S, Romijn JA, Hamdy NA. Hungry bone
syndrome: still a challenge in the postoperative management of pri-
mary hyperparathyroidism. A systematic review of the literature. Eur
J Endocrinol 2013;168:45–53.
[18] Liamis G, Milionis HJ, Elisaf M. A review of drug-induced hypocal-
cemia. J Bone Miner Metab 2009;27:635–42.
[19] Dickerson RN. Treatment of hypocalcemia in critical illness–part 1.
Nutrition 2007;23:358–61.
[20] Dickerson RN. Treatment of hypocalcemia in critical illness–part 2.
Nutrition 2007;23:436–7.
[21] Cusano NE, Rubin MR, Sliney Jr J, Bilezikian JP. Mini-review: new
therapeutic options in hypoparathyroidism. Endocrine 2012;41:410–4.

H. Boulanger (h.boulanger@clinique-estree.fr).
S. Ahriz Saksi.
Service de néphrologie, hémodialyse, Clinique de l’Estrée, 35, rue d’Amiens, 93240 Stains, France.
F. Chhuy.
Service des urgences, Clinique de l’Estrée, 35, rue d’Amiens, 93240 Stains, France.
M. Flamant.
Exploration fonctionnelles rénales, Hôpital Bichat–Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Boulanger H, Ahriz Saksi S, Chhuy F, Flamant M. Hypocalcémie. EMC - Traité de Médecine Akos
2014;9(1):1-7 [Article 1-1312].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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EMC - Traité de Médecine Akos 7


1-1320
Encyclopédie Pratique de Médecine
L ’hypokaliémie est un désordre électrolytique fréquent, le plus souvent cliniquement silencieux. Son
retentissement myocardique et musculaire peut cependant engager le pronostic vital. Les causes
d’hypokaliémie sont nombreuses, mais le contexte clinique et, dans certains cas, le ionogramme urinaire orientent
rapidement l’enquête étiologique.
© Elsevier, Paris.
■
Physiologie
Un rappel de la physiologie du potassium est
proposé dans l’article « hyperkaliémie ». Le potassium
joue un rôle majeur dans la polarisation des
membranes cellulaires, le potentiel neuromusculaire,
l’automatisme cardiaque et certaines activités
enzymatiques. L’hypokaliémie est la conséquence
d’une déplétion potassique, ou d’un transfert
intracellulaire de potassium.
■
Diagnostic [3]
‚ Dosage plasmatique
L’hypokaliémie est définie par une concentration
du potassium plasmatique inférieure à 3,5 mmol/L. Le
plus souvent, c’est un ionogramme sanguin
systématique qui révèle l’anomalie.
‚ Signes cliniques
Ils sont pour l’essentiel neuromusculaires (dus à une
hyperpolarisation membranaire) ou rénaux.
Myocarde
L’atteinte myocardique se traduit par des troubles
de la repolarisation ventriculaire diffus, et parfois des
troubles du rythme, supraventriculaires ou
ventriculaires (tableau I).
Tableau I. – Anomalies de l’électrocardio-
gramme (ECG) au cours des hypokaliémies.
Troubles de la repolarisation ventriculaire diffus :
— aplatissement voire négativation des ondes T
— apparition d’ondes U
— T-U : aspect de double bosse positive ou d’onde
diphasique
— sous-décalage du segment ST en cupule à
concavité supérieure
— pseudoallongement de ST (longueur normale
sauf carence en Mg++ ou Ca++)
Troubles du rythme :
— supraventriculaires : extrasystoles, tachycardie,
tachysystolie auriculaire, arythmie complète par
fibrillation auriculaire
© Elsevier, Paris
— ventriculaires : extrasystoles, tachycardie ou
fibrillation ventriculaire, torsade de pointe
Hypokaliémie
D Joly
Les troubles du rythme cardiaque sont rares ou
exprimés de façon modérée chez le sujet sain ; ils sont
plus fréquents, voire préoccupants, chez les patients
porteurs d’une cardiopathie sous-jacente (ischémique
ou valvulaire), ou bien traités par digitaliques ou
quinidiniques. Il n’y a pas de parallélisme étroit entre
kaliémie et modifications et électriques : l’élec-
troencéphalogramme (ECG), est donc systématique
devant toute hypokaliémie.
Muscles striés
Lorsque ces signes sont présents, ils se limitent en
règle à une fatigabilité musculaire, des myalgies ou des
crampes ; les parésies ou paralysies des membres
et/ou des muscles respiratoires, ainsi que les
rhabdomyolyses, sont exceptionnelles. Les
fasciculations musculaires ou des signes de tétanie
sont davantage en rapport avec une carence associée
en magnésium.
Muscles lisses
L’hypocontractilité digestive par hypokaliémie est
parfois responsable d’une constipation, avec au
maximum iléus paralytique. Des rétentions d’urines,
des hypotensions artérielles orthostatiques ont été très
rarement rapportées.
Néphropathie hypokaliémique [2]
Une tubulopathie fonctionnelle est assez fréquente
au cours des hypokaliémies sévères prolongées : elle
se traduit essentiellement par un syndrome
polyuropolydipsique avec polyurie hypotonique,
résistante à l’hormone antidiurétique (ADH) ; des
pertes de chlore, d’ammoniaque, ou une rétention
hydrosodée sont aussi possibles. Des lésions
histologiques rénales peuvent apparaître, touchant
initialement les tubules proximaux (aspect vacuolé)
puis l’interstitium. Une insuffisance rénale chronique
peut se développer lorsque l’hypokaliémie persiste
plusieurs années.
■
Diagnostic étiologique
L’enquête étiologique est très simple dans la grande
majorité des cas observés en pratique courante. Il faut
préciser entre autres :
– l’ancienneté de l’hypokaliémie ;
1
1-1320
– les antécédents personnels et familiaux ;
– l’emploi de diurétiques, laxatifs ou autres
médicaments ;
– l’existence de troubles digestifs ;
– le niveau de pression artérielle.
Les éléments précédents permettent d’évoquer
d’emblée, avec une bonne sécurité, la cause de
l’hypokaliémie dans plus de 90 % des cas. Il s’agit le
plus souvent d’un traitement diurétique mal contrôlé
ou de pertes digestives basses. Une classification
étiologique des hypokaliémies est indiquée tableau II.
Dans une faible proportion des cas, le diagnostic
n’est pas évident : le ionogramme sanguin sera
complété par un ionogramme urinaire, mesurant
notamment la kaliurèse des 24 heures et la chlorurie.
Un algorithme décisionnel simple permet de distinguer
les pertes urinaires et les pertes digestives de
potassium (fig 1) ; les carences d’apport alimentaire,
pertes cutanées et transfert intracellulaire sont très
rares.
La cause précise d’une hypokaliémie reste parfois
obscure. Dans ces cas, l’avis du spécialiste peut être
utile. Certaines affections sont difficiles à reconnaître
ou souvent méconnues. Deux situations méritent ici
d’être individualisées : la prise cachée de diurétiques
et/ou de laxatifs (tableau III) [2] ; les syndromes de
Bartter et Gitelman (tableau IV).
■
Traitement
‚ Traitement curatif
Le traitement curatif d’une hypokaliémie est tout
d’abord étiologique. Une supplémentation potassique
est nécessaire lorsque l’hypokaliémie est sévère (<
2,5 mmol/L), ou lorsqu’elle survient chez un sujet
digitalisé ou porteur d’une cardiopathie. La quantité de
potassium à apporter et la voie d’administration
dépendent essentiellement de l’existence ou non de
troubles du rythme, de paralysies, et de troubles
digestifs (tableau V).
‚ Traitement préventif
Un traitement préventif est souvent utile chez les
patients soumis à un traitement hypokaliémiant, par
exemple corticoïde ou diurétique. En revanche,
lorsqu’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)
est associé au diurétique, la supplémentation
potassique n’est généralement pas utile.
1-1320 - Hypokaliémie

Tableau II. – Principales causes d’hypokaliémie. Tableau III. – Maladie des laxatifs et
diurétiques.
Insuffisance des apports alimentaires (3 g/j au minimum)
Situation rare : diminution du stock corporel de K+ dans les anorexies mentales prolongées et certains régi- Maladie des laxatifs
mes amaigrissants Il s’agit de femmes jeunes au profil psychologique
Transfert intracellulaire accru du K+ : particulier, souvent très maigres. L’usage des laxa-
tifs hypokaliémiants (phénolphtaléine, anthraqui-
- alcalose aiguë (métabolique ou respiratoire) nones) et la diarrhée ne sont pas avoués. La biolo-
- insulinothérapie (surtout lors d’une acidocétose) gie indique typiquement une perte digestive basse
- stimulation β2 adrénergique (tout agent β2 mimétique, thérapeutique ou endogène) de potassium, qui assure le diagnostic en l’absence
- intoxication par la chloroquine, la théophylline, le baryum de pathologie organique décelable ; vomissements
- paralysie familiale hypokaliémique (maladie de Westphal, autosomique dominante) provoqués ou prise cachée de diurétiques concomi-
hypothermie tants rendent le tableau biologique moins clair.
- production accrue de cellules sanguines (sous vitamine B12 ou GM-CSF) L’existence d’une mélanose colique lors d’une en-
Pertes rénales de K+ (kaliurèse « inappropriée » > à 20 mmol/24 h) doscopie, ou la découverte de laxatifs dans les sel-
les ou urines confirment la maladie.
Causes médicamenteuses :
- diurétiques : acétazolamide, de l’anse, thiazidiques, osmotiques. Prise cachée de diurétiques
- tubulotoxiques : lithium, cisplatine, amphotéricine B, pénicilline à forte dose...
- corticothérapie Là encore, il s’agit de femmes jeunes au psychisme
Causes endocriniennes (avec hypertension artérielle) particulier, désirant maigrir et ayant accès aux
- hyperaldostéronisme (primaire ou secondaire) médicaments diurétiques. Leur usage est nié, mais
- autres hyperminéralocorticismes * la biologie évoque une fuite urinaire de potassium,
- hypercortisolisme endogène (syndrome de Cushing) et la positivité (inconstante) de la recherche de
Causes rénales : diurétiques dans l’urine affırme la maladie. Il faut
- néphropathies interstitielles avec perte de sel prendre le soin d’éliminer les autres affections avec
- acidoses tubulaires distales, acidocétose diabétique fuite rénale de potassium, en particulier les syn-
- syndrome de Bartter, syndrome de Gitelman (tableau IV) dromes de Bartter et Gitelman.
- polyurie (après levée d’obstacle, nécrose tubulaire, transplantation)
Pertes digestives de K+ (kaliurèse « appropriée » en quelques jours < 20 mmol/24 h)
Hautes : vomissements, aspiration digestive. La perte d’acide chlorhydrique favorise une alcalose métaboli-
que et un profond déficit chloré (chlorémie et chlorurie basses). La kaliurèse est souvent > 80 mmol/24 h
Basses : diarrhée aiguë infectieuse, maladie des laxatifs, tumeur villeuse, vipome, syndrome de Zollinger et
Ellison. Il y a souvent acidose métabolique (perte digestive de bicarbonates), et pas de déficit chloré
Pertes cutanées de K+
Sudation extrême
Brûlures étendues
Hémodialyse, plasmaphérèse

* Accumulations de minéralocorticoïdes autres que l’aldostérone : ici, aldostéronémie et activité rénine plasmatique sont basses. La consommation de
glycyrrhizine (réglisse, pastis sans alcool...), certains blocs enzymatiques (11β ou 17a hydroxylase) chez l’enfant, ou le syndrome de Liddle (mutation
activatrice héréditaire du canal sodium épithélial tubulaire distal, sensible à l’amiloride) peuvent rendre compte de cette situation.

Tableau IV. – Syndrome de Bartter et syn-

Hypokaliémie drome de Gitelman [4].
K+ < 3,5 mmol/L
Points communs
Hypokaliémie
Kaliurèse Alcalose métabolique
Absence d’hypertension artérielle
Fuite rénale « inexpliquée » de potassium
< 20 mmol/24h > 20 mmol/24h Histoire familiale parfois positive : affections héré-
ditaires autosomiques récessives
Différences
Pertes digestives Pertes rénales
de potassium de potassium Bartter
Le diagnostic d’hypokaliémie est porté en période
néonatale ou dans l’enfance ; la magnésémie est
Chlorurie
normale, la calciurie élevée avec parfois néphro-
calcinose. Ce syndrome mime la prise d’un diuréti-
(chlorémie) Avec HTA Sans HTA que de l’anse : il est dû à des mutations inactivatri-
ces touchant les cibles cellulaires de ces produits
- Hyperaldostéronisme - Médicaments : (cotransporteurs Na-K-2Cl de l’anse de Henlé par
Effondrée Normale exemple).
primitif - diurétiques
- Hyperaldostéronisme - tubulotoxiques
Gitelman
secondaire - Néphropathie interstitielle Le diagnostic d’hypokaliémie est porté après l’âge
Pertes digestives Pertes digestives - Hyperminéralcorticisme chronique de 8 ans, souvent chez un adulte ; la magnésémie
hautes (1) basses - Hypercortisolisme - Acidose tubulaire rénale est basse, il y a hypocalciurie et parfois chondro-
- Syndrome de Bartter calcinose articulaire. Ce syndrome mime la prise
- Vomissements - Diarrhée - Syndrome de Gitelman d’un diurétique thiazidique : il est dû à des muta-
- Aspiration gastrique tions inactivatrices touchant les cibles cellulaires
de ces produits (cotransporteurs Na-Cl des tubes
contournés distaux).
1 Arbre diagnostique. (1) Kaliurèse souvent supérieure à 20 mmol/24 h.

2
 Hypokaliémie - 1-1320

Tableau V. – Traitement des hypokaliémies [1].

Limiter les risques d’accident cardiaque

Arrêt d’un traitement digitalique si kaliémie < 3 mmol/L
Discuter l’arrêt de médicaments allongeant l’espace QT (risque de torsade de pointe)
Limiter les pertes potassiques
Il s’agit du traitement étiologique, lorsqu’une fuite rénale ou digestive peut être stoppée. Il faut notamment interrompre les médicaments hypokaliémiants. En cas
d’hyperaldostéronisme secondaire, les diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, soludactone) peuvent limiter les pertes urinaires et aider à la correction
d’une hypokaliémie.
Corriger le déficit potassique
Par voie orale en l’absence de troubles du rythme, de paralysie, ou de trouble digestif
Alimentation riche en potassium :
— jus d’orange, pamplemousse, banane, fruits secs, légumes, chocolat.
Supplémentation orale en sels de potassium :
— chlorure de potassium le plus souvent, corrigeant également le déficit chloré ;
- Diffu-K® (8 mmol/gél) : 1 à 6 gél/j
- Kaléorid LP® 600 (8 mmol/cp) : 1 à 6 cp/j
- Kaléorid LP® 1000 (13,4 mmol/cp) : 1 à 4 cp/j
en deux à trois prises à la fin des repas, avec un verre d’eau
— sels alcalins de potassium (bicarbonate, citrate, gluconate) uniquement si une acidose métabolique est associée (situation rare), faute de quoi ils pérennisent l’alca-
lose et donc l’hypokaliémie.
Par voie veineuse en cas de troubles du rythme, paralysie, troubles digestifs
Sous surveillance cardioscopique continue
Diluer dans un soluté salé ou glucosé
Concentration maximale : 4 g/L sur une veine périphérique (irritation, phlébite)
Débit à ne jamais dépasser : 1,5 g/h
Jamais d’injection intraveineuse directe (mort subite)

Dominique Joly : Chef de clinique-assistant,

service de néphrologie du Professeur Grünfeld, hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : D Joly. Hypokaliémie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1320, 1998, 3 p

Références

[1] Kruse JA, Carlson RW. Rapid correction of hypokalemia using concentrated
intravenous potassium chloride infusions. Arch Intern Med 1990 ; 150 : 613-617
[2] Riemenschneider T, Bohle A. Morphologic aspects of low-potassium and low-
sodium nephropathy. Clin Nephrol 1983 ; 19 : 271-279
[4] Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM
et al. Gitelman’s variant of Bartter’s syndrome, inherited hypokalaemic alkalosis,
is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter. Nat Genet
1996 ; 12 : 24-30

[3] Rose BD. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders (4th
ed). New York : McGraw-Hill, 1994 : 805-808

3
  1-1326

Hyponatrémie
A. Passeron

L’hyponatrémie est un trouble hydroélectrolytique très fréquent, parfois silencieux, pouvant être le pre-
mier signe d’une maladie néoplasique ou un marqueur de gravité dans l’insuffisance cardiaque et la
cirrhose décompensée. L’identification de la cause de l’hyponatrémie est indispensable à une prise en
charge adaptée reposant sur une démarche physiopathologique systématique. Il convient de confirmer
l’hypo-osmolarité plasmatique, d’évaluer la réponse rénale avec l’osmolarité urinaire et d’apprécier le
volume extracellulaire en s’aidant de la natriurèse. Cette analyse permet de distinguer les hyponatrémies
par intoxication à l’eau avec réponse rénale normale de celles liées à la sécrétion d’hormone antidiuré-
tique soit par stimulus volémique, soit par sécrétion inadéquate. Le recours aux solutés hypertoniques
(sérum salé à 3 %) doit être restreint aux hyponatrémies aiguës (moins de 48 heures) ayant des signes de
souffrances cérébrales ; leur prise en charge est alors une urgence. En cas d’hyponatrémie chronique peu
ou pas symptomatique, la correction doit être prudente pour éviter le risque de myélinolyse centropontine
et doit s’adapter au mécanisme retenu : apport sodé ou restriction hydrique. Une classe thérapeutique
d’inhibiteurs des récepteurs V2 de l’hormone antidiurétique des cellules tubulaires rénales (vaptan) a
obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement des hyponatrémies par sécrétion inadé-
quate d’hormone antidiurétique. La place de ces molécules aquarétiques dans l’arsenal thérapeutique
reste à définir, en particulier l’impact sur la morbi-mortalité.
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Mots-clés : Hyponatrémie ; Hormone antidiurétique ou vasopressine ; Antagoniste des récepteurs de l’HAD ;

SIADH

Plan  Introduction
■ Introduction 1 L’hyponatrémie est le trouble hydroélectrolytique le plus fré-
■ Rappels physiologiques 1 quemment observé à l’hôpital et chez les patients âgés. Sa
Régulation de l’osmolarité plasmatique 2 prévalence varie de 5 à 30 % en fonction de la définition choi-
Osmorégulation des cellules cérébrales 2 sie et du service étudié [1, 2] . L’hyponatrémie, qu’elle soit aiguë ou
Physiopathologie de l’hyponatrémie hypo-osmolaire 2 chronique, est associée à une augmentation de la morbidité et de
■
la mortalité [3, 4] . Elle peut être le premier signe d’une maladie non
Diagnostic positif d’hyponatrémie 2
connue, en particulier cancéreuse. Sa prise en charge diagnostique
Analyse de l’osmolarité plasmatique 2
et thérapeutique est complexe puisqu’elle peut refléter des états
Évaluer la réponse rénale à la charge hydrique 3
d’hydratation opposés. Elle est parfois urgente dans les hypona-
Évaluer le volume extracellulaire 3
trémies aiguës mais doit être progressive dans les hyponatrémies
■ Principales causes d’hyponatrémies hypo-osmolaires 4 chroniques. Un traitement inadapté peut avoir des conséquences
Capacité de dilution du rein dépassée 4 graves, en particulier une myélinolyse cérébrale [4–6] .
Hyponatrémie sous thiazidiques 4
Hyponatrémie avec volume extracellulaire diminué 4
Hyponatrémie avec volume extracellulaire augmenté 4
Hyponatrémie avec volume extracellulaire normal 4  Rappels physiologiques
■ Traitement des hyponatrémies 5
Traitement des hyponatrémies aiguës 5 L’osmolarité plasmatique reflète la concentration des sub-
Traitement des hyponatrémies chroniques 5 stances dissoutes dans le plasma représentées par le sodium (95 %),
■
l’urée et le glucose. Ces derniers diffusent à travers la membrane
Conclusion 5
cellulaire et n’ont pas de pouvoir osmotique à l’état physio-
logique. L’osmolarité plasmatique comme la natrémie reflète
l’équilibre hydrique de l’organisme [6] .

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 11 > n◦ 3 > juillet 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(16)55740-8
1-1326  Hyponatrémie

Figure 1. Approche diagnostique physiopathologique d’une

Diagnostic d’une hyponatrémie en quatre étapes
hyponatrémie. HAD : hormone antidiurétique ; IC : insuffisance
cardiaque ; SIADH : sécrétion inadéquate d’hormone antidiuré-
tique ; NaU : natriurèse sur échantillon en mmol/l.

Hyponatrémie avec osmolarité N ou ↑ Hyponatrémie par réponse

Osmolarité plasmatique ≥ rénale dépassée
280 mOsm/I Osmolarité urinaire
Triglycérides élevés, adaptée < 80 –150 mOsm/I
hyperprotidémie (myélome) Potomanie
Hyperglycémie par carence insulinique Insuffisance rénale
Mannitol, éthylène glycol, etc. Apport insuffisant d’osmoles

Production d’HAD sans stimulus osmotique

Volume extracellulaire ↓ Volume extracellulaire N Volume extracellulaire ↑

Pertes digestives NaU > 30 NaU < 30 sauf prise de
(NaU < 30) Insuffisance surrénale diurétique IC congestive
Pertes rénales Hypothyroïdie Cirrhose décompensée
(NaU > 30) SIADH Syndrome néphrotique

Régulation de l’osmolarité plasmatique
L’osmolarité plasmatique est finement régulée. La modula-
tion de la soif par des osmorécepteurs thalamiques permet, en
cas d’hyperosmolarité, une augmentation de l’ingestion d’eau ;
le dégoût de l’eau en cas d’hypo-osmolarité plasmatique est
peu sensible, la prise de boisson dépendant beaucoup des habi-
tudes « sociales ». Le contrôle de l’excrétion rénale de l’eau se
fait grâce à l’hormone antidiurétique (HAD), appelée également
arginine-vasopressine (AVP). L’HAD est un nanopeptide produit
dans les noyaux supranucléaires de l’hypothalamus et sécrété
par la posthypophyse. Son premier stimulus est l’augmentation
de l’osmolarité plasmatique. Sa production peut être stimulée,
malgré une osmolarité normale ou basse, par un volume plas-
matique diminué (baro- et volorécepteurs) ou par de nombreuses
pathologies. Après fixation sur les récepteurs V2 des cellules prin-
cipales des tubes collecteurs rénaux, l’HAD induit l’expression
des aquaporines-2 sur ces cellules, entraînant la réabsorption pas-
sive d’eau libre en fonction du gradient de concentration dans
la médullaire rénale. En l’absence d’HAD, l’épithélium du tube
collecteur est imperméable à l’eau. L’osmolarité urinaire peut
varier de 80 mOsm/l (dilution maximale en l’absence d’HAD) à
1200 mOsm/l (concentration maximale lorsque l’HAD est élevée).
Osmorégulation des cellules cérébrales
L’hyponatrémie aiguë (moins de 48 heures) entraîne une
augmentation du volume des cellules par influx d’eau, parti-
culièrement grave pour les cellules cérébrales en raison de la
boîte crânienne inextensible. L’œdème cérébral est responsable
des signes de souffrances cérébrales et peut entraîner le décès.
En revanche, quand l’hyponatrémie s’installe progressivement,
des mécanismes cellulaires compensateurs se mettent en place
en 48 heures : sortie de potassium des cellules et modification des
osmoles organiques cellulaires [7] . Le risque d’une correction trop
rapide de l’osmolarité plasmatique est alors l’apparition de lésions
de démyélinisation osmotique [8] favorisées par l’hypokaliémie, la
dénutrition et l’alcoolisme. Le patient présente alors des troubles
neurologiques déficitaires, retardés de quelques jours, pouvant
aller jusqu’au locked-in syndrome.
Physiopathologie de l’hyponatrémie
hypo-osmolaire
La majorité des hyponatrémies hypo-osmolaires sont liées à une
sécrétion d’HAD :
• soit par stimulus volémique : hypovolémie vraie des pertes
digestives, rénales, cutanées ou hypovolémie efficace des insuf-
fisances cardiaques congestives, des cirrhoses décompensées ou
des syndromes néphrotiques ;
• soit par production inadéquate.
Plus rarement, l’hyponatrémie est le témoin d’une
« intoxication à l’eau » : la sécrétion d’HAD est absente ; les
urines sont diluées au maximum mais les apports d’eau dépassent
les capacités de dilution des reins.
La Figure 1 résume les grands mécanismes de l’hyponatrémie.
 Diagnostic positif
d’hyponatrémie
L’hyponatrémie est définie par une natrémie inférieure à
135 mmol/l ; elle est modérée jusqu’à 130 mmol/l et profonde au-
dessous de 120 mmol/l.
Aiguë, elle entraîne un œdème cérébral avec souffrance céré-
brale, révélée par des convulsions, des troubles de la vigilance ou
un coma. C’est une urgence thérapeutique qui impose la mise en
route d’un traitement par sérum salé hypertonique à 3 % dans une
unité de soins continus.
L’hyponatrémie chronique (plus de 48 heures) même profonde
est souvent peu symptomatique. Elle peut se manifester par des
troubles mnésiques et de l’équilibre, des nausées, une anorexie,
des crampes musculaires, des céphalées, des chutes, une ostéopo-
rose et des fractures [9] .
Quand elle est chronique, un diagnostic étiologique est néces-
saire à un traitement adapté (Fig. 2) ; il repose sur la mesure de
l’osmolarité plasmatique, de la réponse rénale avec l’osmolarité
urinaire puis de l’évaluation du volume extracellulaire, en s’aidant
de la natriurèse.
Analyse de l’osmolarité plasmatique
Les pseudo-hyponatrémies se voient quand le litre de plasma
n’est plus équivalent au kilogramme d’eau par augmentation
de la phase solide comme dans les hypertriglycéridémies ou les
hyperprotidémies majeures (pancréatite, myélome) ; l’osmolarité
plasmatique est alors normale [10] .
L’hyponatrémie reflète normalement une hypo-osmolarité
plasmatique (moins de 280 mOsm/l) sauf en cas d’hyperglycémie
aiguë (l’osmolarité plasmatique est alors supérieure à 280 mOsm/l)
ou quand il y a des osmoles non mesurées (mannitol ; produits

2 EMC - Traité de Médecine Akos

 Hyponatrémie  1-1326

Arrêt de l'intoxication tabagique

Exérèse des lésions muqueuses

Na < 130 mmol/I

1. Confirmer l’hypo-
osmolarité plasmatique < Hyperosmolarité
Osmolarité
280 mOsm/I > 280 mOsm/I Hyperglycémie aiguë, mannitol
plasmatique
(OsmP = NaP × 2 + → Fausse hyponatrémie
uréeP + gluP)

≤ 280 mOsm/>
80–150

Hyponatrémie liée au diurétique

2. Rechercher la prise Oui
→ Arrêt du traitement,
de diurétique thiazidique Thiazidique
correction du Na à l’arrêt
et I’arrêter
Oui
3. Rechercher une
Intoxication à l’eau : potomanie,
intoxication à l’eau
Osmolarité apport osmotique bas
OsmU < 150 mOsm/I < 80–150 mOsm/I
urinaire → Restriction hydrique, apport
(OsmU = (Na + K)
d’osmoles (NaCl, urée)
U × 2 + uréeU)

> 80 –150 mOsm/I

4. Évaluer le volume
extracellulaire (VEC)
VEC↑ : OMI, ascite, prise Hyponatrémie de dilution :
Oui insuffisance cardiaque, cirrhose,
de poids
VEC↑
VEC↑ : hypoTA syndrome néphrotique
orthostatique, perte de → Restriction hydrosodée
poids, urée, créatinine >
100 (µmoI/I) Hyponatrémie de déplétion
Natriurèse sur < 30 mmol/l par pertes extrarénales
échantillon → Apport de NaCl (sérum salé)

> 30 mmol/I

Oui Hyponatrémie de déplétion par

perte rénale
Correction de la → Apport de NaCl (sérum salé)
natrémie avec
sérum salé ou
VEC↓ Hyponatrémie de dilution :
SIADH, insuffisance endocrine
→ Restriction hydrique,
Non
substitution hormonale

Figure 2. Arbre décisionnel. Hyponatrémie de l’adulte. OsmP : osmolarité plasmatique ; NaP : natrémie plasmatique en mmol/l ; uréeP : urémie plasmatique
en mmol/l ; gluP : glycémie en mmol/l ; OsmU : osmolarité urinaire ; Na : sodium ; K : potassium ; uréeU : urémie urinaire ; OMI : œdème des membres inférieurs ;
hypoTA : hypotension orthostatique ; NaU : natriurèse en mmol/l ; NaCl : chlorure de sodium ; SIADH : sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique.

de contraste hyperosmolaire, etc.) ; il faut calculer le trou osmo- soit sans stimulus volémique : sécrétion inadéquate d’hormone
laire (osmolarité plasmatique mesurée – osmolarité plasmatique antidiurétique (SIADH), stress, vomissements ou insuffisance
calculée) qui est alors supérieur à 10 [11] . endocrine.

Évaluer la réponse rénale à la charge Évaluer le volume extracellulaire

hydrique
En cas de bilan positif en eau libre, la réponse rénale attendue
est une dilution des urines au maximum, donc une osmolarité
urinaire adaptée à l’hyponatrémie (moins de 80 à 150 mOsm/l).
L’hyponatrémie reflète alors une charge en eau dépassant les
possibilités d’excrétion rénale. A contrario, l’absence de dilu-
tion maximale des urines (osmolarité urinaire supérieure à
150 mOsmol/l) témoigne de la sécrétion d’HAD, empêchant le
rein d’éliminer l’eau en excès soit par stimulus volémique,
L’évaluation du volume extracellulaire (VEC) est difficile en pra-
tique [12, 13] . Les signes cliniques de VEC augmenté sont une prise
de poids récente, des œdèmes déclives, mous et prenant le godet,
une ascite. Les signes cliniques évoquant un VEC diminué sont
une perte de poids, une hypotension orthostatique (baisse de la
pression systolique de 20 mmHg de la position couchée à la posi-
tion debout), une accélération de la fréquence cardiaque entre la
position couchée et debout, un pli cutané, une sécheresse axillaire.
Les variations de la protidémie et de l’hématocrite permettent
de rechercher une hémoconcentration ou une hémodilution. Une

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1326  Hyponatrémie
urée plasmatique élevée et un rapport urée/créatinine plasmatique
en ␮mol/l supérieur à 100 sont des marqueurs d’hypovolémie
vraie ou relative.
La natriurèse (sur échantillon) basse (moins de 30 mmol/l) est
un signe discriminant d’hypovolémie reflétant la stimulation du
système rénine-angiotensine-aldostérone.
“ Point fort
Examens biologiques indispensables pour le diag-
nostic d’une hyponatrémie
• Ionogramme sanguin avec glycémie, urémie, créatiné-
mie, protidémie et hématocrite.
• Ionogramme urinaire sur échantillon.
• Osmolarité plasmatique.
• Osmolarité urinaire.
 Principales causes
d’hyponatrémies hypo-osmolaires
Capacité de dilution du rein dépassée
L’osmolarité urinaire est adaptée à l’hyponatrémie
(< 80–150 mOsm/l) ; les urines sont très claires. Il n’y a pas
de production d’HAD. Elle se rencontre :
• dans la polydipsie primitive d’origine psychogène (schizophré-
nie) ;
• dans le syndrome du « tea and toast » : l’hyponatrémie peut
se voir pour une ingestion d’eau favorisée par les conseils
d’hydratation en cas de canicule ou pour prévenir les infec-
tions urinaires chez des patients mangeant peu de protéines et
de sel ;
• chez les grands buveurs de bière dénutris [14] ;
• chez l’insuffisant rénal lorsque le débit de filtration gloméru-
laire est inférieur à 20 ml/min ;
• dans l’hyponatrémie iatrogène après perfusions intraveineuses
de solutés hypotoniques (glucosé 5 %). C’est une cause
fréquente en hospitalisation. La prescription de solutés hypo-
toniques doit être évitée sauf en cas de perte hydrique avérée
(brûlure, fièvre, drépanocytose, néphropathie interstitielle, dia-
bète insipide) [15] .
Hyponatrémie sous thiazidiques
Les hyponatrémies imputables aux thiazidiques sont extrê-
mement fréquentes ; ces diurétiques sont souvent donnés en
association avec d’autres classes d’antihypertenseurs [16] . Elles sont
parfois très aiguës dans les jours suivant l’introduction du médi-
cament mais peuvent aussi se voir après un traitement prolongé.
Elles résultent de l’altération de l’activité du segment cortical de
dilution des urines. L’arrêt du thiazidique doit permettre la correc-
tion de la natrémie en quelques jours et contre-indique sa reprise.
Hyponatrémie avec volume extracellulaire
diminué
L’hyponatrémie de déplétion reflète une perte de chlorure de
sodium (NaCl) plus importante que la perte d’eau. L’osmolarité
urinaire est inadaptée (> 150 mOsm/l) par stimulation volémique
de l’HAD ; il existe des signes de déshydratation extracellulaire.
Pertes extrarénales de sel
La natriurèse est inférieure à 30 mmol/l :
• pertes digestives : diarrhées sécrétoires, fistules digestives,
vomissements ;
4 EMC - Traité de Médecine Akos
Tableau 1.
Critères diagnostiques de sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique
(sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique).
Critères majeurs Osmolarité plasmatique diminuée inférieure à
280 mOsm/kg d’eau
Osmolarité urinaire inadaptée supérieure à
80–150 mOsm/kg d’eau
Volume extracellulaire normal : pas
d’hypotension orthostatique, de tachycardie,
d’œdème ou d’ascite
Natriurèse supérieure à 40 mmol/l en régime
normosodé
Fonctions thyroïdienne et surrénale normales
Pas de prise récente de diurétique
Critères mineurs Absence de correction de la natrémie après
perfusion de sérum salé à 0,9 %
Correction de la natrémie après restriction
hydrique
Uricémie inférieure à 230 ␮mol/l
• constitution d’un troisième secteur : péritonite, pancréatite,
iléus ;
• pertes cutanées : brûlures étendues, dermatose bulleuse, suda-
tion du marathonien.
Pertes rénales de sel
La natriurèse est supérieure à 30 mmol/l :
• surdosage en diurétiques ;
• insuffisance surrénale aiguë : un traitement par hémisuccinate
d’hydrocortisone doit être débuté au moindre doute diagnos-
tique, en attendant la cortisolémie ;
• néphropathies tubulo-interstitielles avec perte de NaCl ;
• « cerebral salt wasting », syndrome qui se voit le plus souvent
après la neurochirurgie [17] .
Hyponatrémie avec volume extracellulaire
augmenté
C’est une hyponatrémie de dilution avec un excès relatif d’eau
plus important que l’excès de sel. L’hyponatrémie s’accompagne
de signe d’hyperhydratation extracellulaire. Elle se voit dans
l’insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose décompensée et le
syndrome néphrotique. C’est un marqueur pronostique péjoratif
dans la cirrhose et l’insuffisance cardiaque [18, 19] . Le traitement est
la restriction hydrosodée et les diurétiques de l’anse (furosémide).
Hyponatrémie avec volume extracellulaire
normal
C’est une hyponatrémie responsable d’une hyperhydratation
intracellulaire pure par production d’HAD inadéquate à la volé-
mie et à l’osmolarité plasmatique. L’hyponatrémie s’accompagne
d’une osmolarité urinaire inadaptée (plus de 150 mOsm/l), d’un
volume extracellulaire normal, d’une natriurèse supérieure à
30 mmol/l.
Hyponatrémies d’origine endocrine
Devant un tableau biologique de « SIADH », il faut toujours
rechercher une insuffisance surrénale par un dosage de cortisol
plasmatique à 8 h 00 et un test au Synacthène® rapide. Un traite-
ment substitutif par hydrocortisone est alors indispensable.
La recherche d’une hypothyroïdie est classique par le dosage de
la thyroid stimulating hormone ultrasensible (TSH-US), même si le
mécanisme de l’hyponatrémie est mal connu.
Sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique
Le diagnostic de SIADH est un diagnostic d’exclusion très
fréquent [20] . Les critères diagnostiques de SIADH sont résumés
dans le Tableau 1. Les étiologies des SIADH sont nom-
breuses (Tableau 2). La cause médicamenteuse doit toujours être
 Hyponatrémie  1-1326

Tableau 2.
Étiologies des sécrétions inadéquates d’hormone antidiurétique (HAD).
Pathologies tumorales Carcinomes : pulmonaires, en particulier à petite cellule, mésothéliome, oropharynx, estomac,
duodénum, pancréas, uretère, vessie, prostate, endomètre
Lymphome, sarcome
Affections pulmonaires Infections bactériennes (dont légionellose), virales, tuberculose, aspergillose
Asthme
Mucoviscidose
Affections du système nerveux central Infections : encéphalite, méningite, abcès cérébral, infection par le VIH
Hématome sous-dural, hémorragie cérébrale, ictus
Tumeurs cérébrales
Traumatisme crânien, hydrocéphalie, thrombose du sinus caverneux
Sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré, syndrome de sevrage, porphyrie aiguë intermittente
Médicaments augmentant la production Antidépresseurs : tricyclique, inhibiteur de la recapture de la sérotonine, inhibiteur de la recapture de la
d’HAD par l’hypothalamus norépinéphrine
Antipsychotiques : phénothiazine, halopéridol
Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbamazépine, acide valproïque
Anticancéreux : alcaloïdes, sels de platine, agents alkylants, méthotrexate, interféron, anticorps
monoclonaux
Antalgiques opiacés : tramadol, morphine
Divers : inhibiteur de la pompe à proton, nicotine, « ecstasy » (MDMA), clofibrate
Médicaments potentialisant l’effet de l’HAD Antiépileptiques : carbamazépine, lamotrigine
Antidiabétique : chlorpropramide, tolbutamide
Anticancéreux : cyclophosphamide intraveineux
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Médicaments ayant une activité HAD Desmopressine, ocytocine, vasopressine
Autres Génétique : mutation activatrice du récepteur de l’HAD
Idiopathique
Transitoire : exercice d’endurance, stress, nausée, douleur, anesthésie

VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; MDMA : méthylène-dioxy-méthamphétamine.

recherchée ; elle est fréquente. Les médicaments susceptibles de
donner un SIADH doivent être arrêtés et les causes curables trai-
tées. Les pathologies pulmonaires, neurologiques et les syndromes
paranéoplasiques sont les plus courants.
 Traitement des hyponatrémies
Traitement des hyponatrémies aiguës
Ce sont des urgences vitales et l’hospitalisation en réanima-
tion doit être envisagée. Une correction rapide doit être entreprise
jusqu’à disparition des symptômes de souffrances cérébrales. Le
traitement repose sur l’administration de sérum salé hypertonique
à 3 % (30 g de NaCl/l) associé si besoin au furosémide. Une formule
peut estimer le volume de NaCl à 3 % à perfuser par heure en mul-
tipliant le poids du patient par « l’augmentation » désirée de la
natrémie en mmol/l par heure [18] . Par exemple, pour un patient
de 70 kg, si l’on souhaite augmenter sa natrémie de 1 mmol/l par
heure, il faut perfuser (1 × 70) 70 ml de sérum salé à 3 % en une
heure. Si l’on souhaite augmenter la natrémie de 0,5 mmol/l par
heure, il faut perfuser (0,5 × 70) 35 ml. Ce traitement doit être
interrompu dès que les symptômes neurologiques ont régressé.
La natrémie doit être surveillée de façon très rapprochée car le
risque est l’œdème pulmonaire [21] .
hyponatrémie avec VEC diminué, un traitement d’épreuve par
sérum salé isotonique (1 l/j) peut être tenté pendant 48 heures. La
natrémie ne se corrige pas en cas de SIADH [20] .
Les médicaments susceptibles de donner un SIADH doivent être
arrêtés et les causes curables traitées. Une restriction hydrique de
750 ml/j permet un bilan négatif en eau si l’on considère que
les pertes obligatoires (urine et pertes insensibles) représentent
1 l/j, mais elle n’est pas toujours efficace et l’observance est dif-
ficile au long cours. D’autres traitements peuvent être proposés.
La déméclocycline (600 à 1200 mg/j), dérivé des tétracyclines, et
le lithium provoquent un diabète insipide néphrogénique mais
avec des effets indésirables rénaux importants. Des sachets d’urée
(30 g/j per os) sont efficaces en modifiant le gradient de concentra-
tion rénale. Il faut les donner avec un jus de fruit pour en masquer
le goût désagréable [23] .
Le tolvaptan est un antagoniste spécifique non peptidique des
récepteurs de la vasopressine [24, 25] . Son administration est orale.
Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) euro-
péenne dans les hyponatrémies par SIADH. Son effet est suspensif
et corrige la natrémie sans amélioration pour l’instant de la morbi-
mortalité. Son utilisation sur des périodes prolongées n’a pas
encore été étudiée. L’utilisation des vaptans est contre-indiquée
dans les hyponatrémies de déplétion et les études actuelles ne
peuvent en recommander l’utilisation dans les hyponatrémies
aiguës avec souffrance cérébrale.

Traitement des hyponatrémies chroniques

Il n’y a pas d’urgence à entreprendre un traitement sauf en
cas de symptômes neurologiques. Il n’est pas démontré que la
correction d’une hyponatrémie modérée et chronique améliore
la morbi-mortalité. L’apparition de lésions cérébrales démyéli-
nisantes (myélinolyse centropontine) est le risque majeur de la
correction trop rapide d’une hyponatrémie chronique ; elles sont
favorisées par l’hypokaliémie, la dénutrition, l’alcoolisme. Pour
diminuer ce risque, il ne faut pas dépasser une correction de la
natrémie de plus de 8 à 10 mmol/l par jour [22] .
Le traitement des hyponatrémies avec VEC diminué repose sur
un apport de NaCl intraveineux ou oral (6 à 9 g par 24 heures).
L’arrêt des diurétiques et le traitement étiologique des pertes
sodées sont indispensables. En cas de doute entre SIADH et
 Conclusion
L’hyponatrémie est un trouble hydroélectrolytique fréquent
et parfois négligé nécessitant une démarche diagnostique rigou-
reuse [26] afin d’adapter au mieux son traitement. Les causes les
plus fréquentes sont les hyponatrémies liées à la prise de thiazi-
diques, les hyponatrémies en réponse à un stimulus volémique de
l’HAD et les SIADH.
Lorsque l’hyponatrémie est aiguë, le risque majeur est l’œdème
cérébral et le traitement urgent repose sur des apports de solu-
tés hypertoniques avec monitorage fréquent de la natrémie.
Lorsqu’elle est chronique, elle est souvent peu symptomatique
et sa correction trop rapide expose à des lésions démyélinisantes
cérébrales. Le traitement repose sur le mécanisme retrouvé.

EMC - Traité de Médecine Akos 5

1-1326  Hyponatrémie
“ Points essentiels
• L’hyponatrémie aiguë ou avec des signes de souffrance
neurologique est une urgence thérapeutique, traitée par
soluté salé hypertonique à 3 %.
• L’hyponatrémie chronique est presque toujours le
reflet d’une hyperhydratation intracellulaire. Son diag-
nostic étiologique repose sur l’analyse de l’osmolarité
plasmatique et urinaire puis l’évaluation du volume
extracellulaire. Le traitement d’une hyponatrémie chro-
nique repose sur son mécanisme physiopathologique.
La correction de la natrémie ne doit pas dépasser 8 à
10 mmol/l en 24 heures.
• Le SIADH est une cause fréquente d’hyponatrémie avec
des étiologies multiples ; une insuffisance corticotrope doit
toujours être éliminée. Le traitement est celui de la cause
et la restriction hydrique si besoin. Les vaptans sont une
classe médicamenteuse aquarétique ayant une AMM dans
le SIADH.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
 Références
[1] Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hypo-
natremia. Am J Med 2006;119(Suppl. 1):S30–5.
[2] Beukhof CM, Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Novel risk factors for
hospital-acquired hyponatraemia: a matched case control study. Clin
Endocrinol 2007;66:367–72.
[3] Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Epidemiology of hyponatremia.
Semin Nephrol 2009;29:227–38.
[4] Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, Annane D, Ball S,
Bichet D, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and
treatment of hyponatraemia. Eur J Endocrinol 2014;170:
G1–47.
[5] Henry DA. Hyponatremia. Ann Intern Med 2015;163. ITC1.
[6] Kumar S, Beri T. Sodium. Lancet 1998;352:220–8.
[7] Laureno R, Karp BI. Myelinolysis after correction of hyponatremia.
Ann Intern Med 1997;126:57–62.
A. Passeron, Praticien hospitalier (amelie.passeron@aphp.fr).
Service de médecine interne, Hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Passeron A. Hyponatrémie. EMC - Traité de Médecine Akos 2016;11(3):1-6 [Article 1-1326].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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décisionnels supplémentaires Animations
6 EMC - Traité de Médecine Akos
[8] Brunner JE, Redmond JM, Haggar AM, Kruger DF, Elias SB. Cen-
tral pontine myelinolysis and pontine lesions after rapid correction of
hyponatremia: a prospective magnetic resonnance imaging study. Ann
Neurol 1990;27:61–6.
[9] Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G.
Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and
attention deficits. Am J Med 2006;119:e1–8.
[10] Fortgens P, Pillay TS. Pseudohyponatremia revisited: a modern-day
pitfall. Arch Pathol Lab Med 2011;135:516–9.
[11] Liamis G, TsimihodimosV, Elisaf M. Hyponatremia in diabetes melli-
tus: clues to diagnosis and treatment. J Diabetes Metab 2015;6:560.
[12] Chung HM, Kluge R, Schrier RW, Anderson RJ. Clinical assessment of
extracellular fluid volume in hyponatremia. Am J Med 1987;83:905–8.
[13] McGee S, Abernethy WB, Simel DL. The rational clinical examination.
Is this patient hypovolemic? JAMA 1999;281:1022–9.
[14] Sanghvi SR, Kellerman PS, Nanovic L. Beer potomania: an unusual
cause of hyponatremia at high risk of complications from rapid cor-
rection. Am J Kidney Dis 2007;50:673–80.
[15] Moritz ML, Ayus JC. Maintenance intravenous fluids in acutely ill
patients. N Engl J Med 2015;373:1350–60.
[16] Chow KM, Szeto CC, Wong TY, Leung CB, Li PK. Risk factors for
thiazide-induced hyponatraemia. QJM 2003;96:911–7.
[17] Palmer BF. Hyponatraemia in neurosurgical patient: syndrome of inap-
propriate antidiuretic hormone secretion versus cerebral salt wasting.
Nephrol Dial Transplant 2000;15:262–8.
[18] Chin MH, Goldman L. Correlates of major complications or death in
patients admitted to the hospital with congestive heart failure. Arch
Intern Med 1996;156:1814–20.
[19] Angeli P, Wong F, Watson H, Ginès P, CAPPS Investigators. Hypona-
tremia in cirrhosis: results of a patient population survey. Hepatology
2006;44:1535–42.
[20] Ellison DH, Berl T. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl
J Med 2007;356:2064–72.
[21] Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality
in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am
2003;32:459–81.
[22] Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterne RH.
Hyponatremia treatment guidelines 2007: experts panel recommenda-
tions. Am J Med 2007;120:S1–21.
[23] Decaux G, Brimouille S, Genette F, Mockel J. Treatment of the syn-
drome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone by urea. Am
J Med 1980;69:99–106.
[24] Decaux G, Soupart A, Vassart G. Non-peptide arginine-vasopressin
antagonists: the vaptans. Lancet 2008;371:1624–32.
[25] Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS,
et al. Tolvaptan, a selective oral Vassopressin V2–receptor antagonist,
for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099–112.
[26] Filippatos TD, Liamis G, Chritopoulou F, Elisaf MS. Ten common
pitfalls in the evaluation of patients with hyponatremia. Eur J Intern
Med 2015 [Epub ahead of print].
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légaux au patient supplémentaires évaluations clinique
 ¶ 1-1330

Hyperkaliémie
M. Flamant, H. Boulanger

L’hyperkaliémie est définie par une concentration plasmatique de potassium supérieure à 5 mmol/l. En
l’absence d’étiologie évidente ou de signe électrique cardiaque, le diagnostic de pseudohyperkaliémie par
libération cellulaire de potassium au cours du prélèvement doit être évoqué. L’hyperkaliémie vraie expose
au risque de trouble du rythme ou de conduction cardiaque grave. Les capacités d’excrétion de potassium
par le rein sont importantes, expliquant que des entrées exogènes ou endogènes massives de potassium
n’entraînent pas d’hyperkaliémie, sauf en cas de trouble de l’excrétion rénale de potassium associé. Un
défaut d’excrétion de potassium peut être lié à une réduction importante du débit de filtration
glomérulaire au cours de l’insuffisance rénale avancée (DFG inférieur à 20 ml/min/1,73 m2), ou à une
altération de la sécrétion de potassium par le rein. Ce défaut de sécrétion tubulaire doit faire rechercher
une cause médicamenteuse ou une insuffisance surrénalienne, et plus rarement une anomalie génétique
du transport tubulaire distal du potassium. La prise en charge thérapeutique de l’hyperkaliémie dépend
de sa gravité et de son mécanisme. Au cours de l’insuffisance rénale chronique, elle repose avant tout sur
la diminution des apports alimentaires en potassium et l’utilisation des résines échangeuses d’ions.
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Mots clés : Hyperkaliémie ; Trouble du rythme cardiaque ; Insuffisance rénale ; Rénine ; Aldostérone ;
Insuffisance surrénalienne

Plan extracellulaire est en revanche très faible, et le rapport de

concentration de part et d’autre de la membrane plasmique est
¶ Introduction 1 nécessaire à l’établissement du potentiel de repos.
Les apports journaliers de potassium varient entre 2 et 6 g
¶ Rappels physiologiques 1
(soit 50 et 150 mmol). L’excrétion extrarénale de potassium
¶ Définition et signes cliniques 2 (pertes sudorales et fécales) est faible (de l’ordre de 10 %) et peu
¶ Diagnostic étiologique 2 modulable. L’excrétion rénale est majoritaire (environ 90 %) et
Excès d’apport 2 modulable. C’est le rein qui assure l’homéostasie du potassium
Sortie cellulaire 3 par adaptation des sorties rénales aux entrées. Malgré cela,
Défaut d’excrétion rénale 3 l’élimination rénale du potassium est lente et retardée, en
¶ Traitement de l’hyperkaliémie 3 opposition aux apports discontinus et rapidement absorbés. Les
variations aiguës postprandiales de kaliémie sont évitées par un
¶ Conclusion 4
transfert cellulaire de potassium, favorisé par l’hyperinsulinémie
et l’alcalose postprandiale.
Le potassium est librement filtré par le glomérule rénal, ce
■ Introduction qui rend compte d’une charge filtrée d’environ 700 mmol/j
pour un débit de filtration glomérulaire normal. Quatre-vingt
L’hyperkaliémie expose au risque de trouble du rythme quinze pour cent du potassium filtré est en réalité réabsorbé
cardiaque grave. Elle est l’apanage de l’insuffisance rénale et dans le tube contourné proximal par voie paracellulaire et dans
plus rarement de troubles de la sécrétion tubulaire du potas- la branche large ascendante de l’anse de Henle par voie para-
sium. Sa prise en charge thérapeutique optimale nécessite d’en cellulaire et transcellulaire. La quantité délivrée au canal
avoir déterminé le mécanisme d’apparition et l’étiologie. Nous collecteur est par conséquent le plus souvent inférieure à la
détaillons ici la démarche diagnostique de l’hyperkaliémie et sa charge à excréter. Une sécrétion de potassium (K+) dans le canal
prise en charge thérapeutique. collecteur est de ce fait généralement nécessaire [1]. Les facteurs
stimulant la sécrétion de potassium dans cette partie distale du
néphron sont l’augmentation du débit de sodium (Na+) (prises
■ Rappels physiologiques de diurétiques en particulier) ou de fluide tubulaire, la présence
de bicarbonates ou d’un anion différent du chlore dans les
Le potassium est le cation majoritaire du milieu intracellu- urines et l’activité minéralocorticoïde. La synthèse d’aldostérone
laire, ce qui lui confère un rôle important dans la croissance et par la corticosurrénale est stimulée par l’hyperkaliémie et par
la division cellulaire ainsi que dans le maintien du volume l’angiotensine II, elle-même sous le contrôle de la volémie via
intracellulaire. La concentration de potassium dans le secteur la synthèse de rénine.

Traité de Médecine Akos 1

1-1330 ¶ Hyperkaliémie

■ Définition et signes cliniques (flutter, fibrillation ventriculaire et arrêt cardiaque) au-delà de

L’hyperkaliémie se définit par une concentration de potas-
sium plasmatique supérieure à 5 mmol/l. Une pseudohyperka-
liémie doit de principe être recherchée. Elle correspond aux
situations de libération cellulaire de potassium dans le tube de
prélèvement (hémolyse, thrombocytose, délai entre le dosage et
le prélèvement) ou d’une libération locorégionale de potassium
par les cellules musculaires au cours du prélèvement sanguin.
L’absence de trouble électrocardiographique malgré l’hyperka-
liémie évoque ce diagnostic. Par conséquent, toute hyperkalié-
mie sans cause évidente nécessite un nouveau dosage
plasmatique dans des conditions de prélèvements limitant le
risque de libération cellulaire de potassium : prélèvement à
l’aiguille, sans garrot et sans serrer le poing.
Les signes d’hyperkaliémie sont avant tout électriques (ECG).
Les anomalies observées sont, par ordre d’apparition en fonc-
tion de la gravité de l’hyperkaliémie : ondes T pointues, troubles
de conduction (bloc auriculoventriculaire [BAV] et élargissement
du QRS) au-delà de 6 mmol/l, troubles du rythme ventriculaires
7 mmol/l. Malgré cela, la corrélation entre degré d’hyperkalié-
mie et signes électriques n’est pas très bonne. Les signes
neuromusculaires (paralysie flasque) n’apparaissent qu’en cas
d’hyperkaliémie majeure.
■ Diagnostic étiologique (Fig. 1)
L’hyperkaliémie répond schématiquement à trois grands
mécanismes :
• un excès d’apport de potassium, dépassant les capacités
d’excrétion rénale ;
• une sortie cellulaire de potassium ;
• une anomalie de l’excrétion rénale de potassium.
Excès d’apport
Le rein étant capable d’excréter jusqu’à 300 mmol/24 heures
de potassium, seul un apport majeur et associé à une limitation

Hyperkaliémie
[K+] > 5 mM

ECG
Contrôle sans garrot

Normaux Hyperkaliémie confirmée

Créatininémie
Pseudohyperkaliémie
DFG

DFG < 20 ml/min/1,73 m2 DFG > 20 ml/min/1,73 m2

IRA ou IRC
Recherche de facteurs [K+]U
associés favorisants GTTK

[K+]U > 40 mmol/j [K+]U < 20 mmol/j

GTTK > 8 GTTK < 2

Origine extrarénale Origine rénale

Excès d’apport Sorties cellulaires Rénine-aldostérone

Rénine
Rénine Rénine
Aldostérone
Aldostérone Aldostérone
Pseudohypoaldostéronismes
AINS Coxibs β-bloquant CsA Insuffisance surrénale
Génétique
VIH, diabète Blocs enzymatiques
Aldactone-amiloride
Syndrome de Gordon IEC Sartans
Bactrim®

Figure 1. Conduite diagnostique de l’hyperkaliémie. K+ : potassium ; ECG : électrocardiogramme ; IRA : insuffisance rénale aiguë ; IRC : insuffisance rénale
chronique ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; VIH : virus de
l’immunodéficience humaine ; GTTK : gradient transtubulaire du potassium.

2 Traité de Médecine Akos


des capacités d’excrétion rénale de K+ (insuffisance rénale ou
trouble tubulaire des capacités de sécrétion) peut entraîner une
hyperkaliémie. L’excès d’apport peut être d’origine alimentaire
(agrumes, bananes, fruits secs, chocolat) ou iatrogène (sels de
K+, nutrition parentérale).
Sortie cellulaire
La sortie cellulaire peut correspondre soit à un mécanisme de
lyse cellulaire in vivo (rhabdomyolyse, lyse tumorale spontanée
ou secondaire à une chimiothérapie, exercice physique intense),
soit à un transfert transmembranaire de potassium (acidose
métabolique, déficit insulinique, inhibition b-adrénergique). La
maladie de Garmstorp ou paralysie périodique familiale est une
maladie génétique exceptionnelle de transmission autosomale
dominante d’hyperkaliémie de transfert, par augmentation de la
perméabilité au K+ secondaire à la mutation d’un canal sodique.
Les accès de paralysie flasque et d’hyperkaliémie sont déclenchés
par le froid, et peuvent être prévenus par les b2-mimétiques.
Défaut d’excrétion rénale
Au cours de la maladie rénale chronique (MRC), l’hyperkalié-
mie survient essentiellement aux stades 4 avancé et surtout 5
(débit de filtration glomérulaire [DFG] inférieur à 20 ml/min/
1,73 m 2 ). Elle est souvent favorisée par l’utilisation d’un
traitement néphroprotecteur (inhibiteurs de l’enzyme de
conversion [IEC], Sartan ou inhibiteur de la rénine) ou d’un
traitement bêtabloquant.
Au cours de l’insuffisance rénale aiguë, l’hyperkaliémie se voit
avant tout dans les formes oligoanuriques, et doit faire recher-
cher une cause supplémentaire associée (rhabdomyolyse, prise
de diurétique épargneur de potassium, acidose métabolique
sévère, arrêt d’un traitement par insuline).
En l’absence d’insuffisance rénale, l’hyperkaliémie d’origine
rénale traduit une anomalie de la sécrétion de K+ dans le canal
collecteur. La sécrétion de potassium peut être évaluée par la
kaliurèse des 24 heures ou par le calcul du gradient transtubu-
laire (GTTK) rénal de K+ (rapport de concentration de K+ entre
le fluide tubulaire dans le canal collecteur cortical et le sang).
Une kaliurèse inférieure à 20 mmol/j et/ou un GTTK inférieur à
2 traduisent l’origine rénale de l’hyperkaliémie [2]. L’orientation
diagnostique repose, à ce stade, sur l’interrogatoire (prise d’un
médicament hyperkaliémiant, arrêt récent d’une corticothérapie
au long cours, signes d’insuffisance surrénalienne, etc.), les
dosages de rénine et d’aldostérone et le test au Synacthène®
(cortisolémie avant et 1 heure après injection de 250 µg de
Synacthène®). Les principales étiologies d’hyperkaliémie secon-
daires à un défaut de sécrétion tubulaire sont énumérées dans
le Tableau 1. Ce défaut peut être en rapport avec une augmen-
tation primitive de la réabsorption de Na en amont du canal
collecteur (hyperactivité du cotransport NaCl dans le tubule
distal au cours du syndrome de Gordon), à un défaut primitif
de réabsorption de Na + dans le canal collecteur (mutation
inhibitrice du canal sodique épithélial ENaC au cours du
pseudo-hypo-aldostéronisme de type 1a), à un défaut de
production d’aldostérone (hypominéralocorticisme primaire au
cours de l’insuffisance surrénalienne, ou secondaire à un
traitement médicamenteux) ou de son activité (pseudo-hypo-
minéralocorticisme de type 1b par mutation du récepteur
minéralocorticoïde [MR]) [3]. Dans ces situations d’hyperkaliémie
par défaut tubulaire d’excrétion potassique, une acidose méta-
bolique hyperchlorémique est souvent associée.
Le rôle des médicaments dans le développement de l’hyper-
kaliémie est souvent important, notamment depuis la générali-
sation de l’utilisation des molécules interférant avec le système
rénine angiotensine aldostérone. Les molécules potentiellement
génératrices d’hyperkaliémie et classées par mode d’action sont
répertoriées dans le Tableau 2.
■ Traitement de l’hyperkaliémie
Le traitement de l’hyperkaliémie modérée est d’abord étiolo-
gique si une cause est retrouvée (arrêt d’un médicament,
Traité de Médecine Akos
Hyperkaliémie ¶ 1-1330
Tableau 1.
Hyperkaliémie d’origine tubulaire rénale. Principales étiologies.
Aldostéronémie basse – Réninémie élevée
Insuffisance surrénalienne Tuberculose
Auto-immune
Amylose
Blocs enzymatiques (21OHase, 11OHase,
17OHase)
Médicamenteuse IEC, ARAII et inhibiteurs de la rénine
Héparine
Inhibiteurs de l’aldostérone synthase
Aldostéronémie basse ou normale et inadaptée – Réninémie basse
Maladies génétiques Syndrome de Gordon (AD)
Maladies générales VIH
Diabète
Médicamenteuse b-bloquants
AINS et coxibs
Inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus,
ciclosporine)
Aldostéronémie élevée – Réninémie élevée
(pseudo-hypo-aldostéronisme ou PHA)
Maladies génétiques PHA de type 1a par mutation inhibitrice
de ENaC (AR)
PHA de type 1b par mutation inhibitrice
de MR (AD)
Médicamenteuse Antialdostérone (spironolactone,
éplérénone)
Amiloride®
Inhibiteurs de la calcineurine
Bactrim®
VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de
conversion ; ARAII : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ; AR :
autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; AINS : anti-inflammatoires
non stéroïdiens ; MR : récepteur minéralocorticoïde.
hormonothérapie substitutive au cours de l’insuffisance surré-
nalienne). Dans les autres cas, la prise en charge symptomatique
de l’hyperkaliémie répond à trois axes thérapeutiques [4] :
• l’apport de calcium (Ca) (gluconate de Ca 10 % en intravei-
neux lente), en augmentant la valeur seuil de déclenchement
du potentiel d’action, diminue le risque électrique associé à
l’hyperkaliémie sans modifier la valeur de kaliémie. Son effet
est immédiat ;
• le transfert intracellulaire du potassium qui peut être obtenu :
C par l’insuline (30 unités de Novorapid® dans 500 ml de
soluté glucosé à 30 % à perfuser en 30 minutes), avec un
effet rapide (15 minutes) et prolongé pendant plusieurs
heures,
C par alcalinisation (HCO3Na 14 ‰), avec un effet retardé
(60 minutes) et prolongé pendant plusieurs heures. Ce
traitement n’est efficace que lorsqu’il existe une acidose
métabolique associée,
C par les b2-mimétiques en aérosol avec un effet retardé
(90 minutes) et prolongé ;
• l’élimination nette de potassium qui peut être obtenue :
C par le rein (diurétiques de l’anse essentiellement) avec un
effet retardé et prolongé,
C par le tube digestif à l’aide d’une résine échangeuse d’ions :
échange de K+ contre du Na+ (polystyrène sulfonate de
sodium ou Kayexalate®) ou du Ca2+ (polystyrène sulfonate
de calcium ou Resikali®). L’effet est retardé par voie orale
(plusieurs heures) et plus rapide par lavement (30 minutes),
C par épuration extrarénale (hémodialyse). L’effet est rapide
après le début de l’hémodialyse.
3
1-1330 ¶ Hyperkaliémie

Tableau 2. C résine échangeuse d’ion (Kayexalate® ou Resikali®) par voie

Hyperkaliémie induite par les médicaments. orale,
Par modification du transfert Succinylcholine C traitement diurétique de l’anse en cas de surcharge hydro-
cellulaire de potassium Bêtabloquants
sodée ou alcalinisant en cas d’acidose métabolique (eau de
Salvetat ou eau de Vichy).
Digoxine
Mannitol (via l’hyperosmolarité)
Médicaments contenant
du potassium
Suppléments potassiques
■ Conclusion
Sels de régime
Pénicilline L’hyperkaliémie est un trouble métabolique potentiellement
Médicaments diminuant Bêtabloquants grave, nécessitant d’en établir rapidement l’étiologie principale
la synthèse d’aldostérone ou IEC et les facteurs favorisants associés. Cette démarche permet une
antagonisant son action prise en charge thérapeutique optimale.
Sartans
Inhibiteurs de la rénine
AINS
Héparine
Dérivés imidazolés “ Points essentiels
Inhibiteurs de la calcineurine
Spironolactone, éplérénone • À l’état normal, les capacités d’excrétion de potassium
Médicaments inhibant Triméthoprime-sulfamétoxazole par le rein sont importantes, et la présence d’une
l’activité de ENaC (Bactrim®) hyperkaliémie est souvent associée à un défaut
Pentamidine d’excrétion rénale de potassium, en rapport avec une
Amiloride insuffisance rénale ou la prise de traitement inhibiteur du
IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; AINS : anti-inflammatoires non
système rénine-angiotensine-aldostérone.
stéroïdiens. • Compte tenu de la fréquence des pseudo-
hyperkaliémies, toute élévation de la kaliémie sans cause
Compte tenu de l’important arsenal thérapeutique disponible, évidente et sans signe électrique doit être contrôlée dans
on peut dégager quelques stratégies d’utilisation : des conditions particulières de prélèvement.
• hyperkaliémie sévère (> 6,5 mmol/l) au cours de l’insuffisance • En cas d’hyperkaliémie sans insuffisance rénale,
rénale aiguë oligurique et/ou avec signes électriques mena- l’approche diagnostique repose sur l’étude du
çants (trouble de conduction, trouble du rythme) : comportement tubulaire rénal du potassium
C injection de gluconate de calcium, • La principale cause d’hyperkaliémie chronique est
C épuration extrarénale avec bain pauvre en K+, l’insuffisance rénale avancée (DFG < 20 ml/min/1,73 m2).
C en attendant la mise en œuvre de l’hémodialyse : Son traitement repose sur la diminution des apports
– transfert intracellulaire par insuline/glucose, alimentaires en potassium et les résines échangeuses
– ou traitement diurétique intraveineux (furosémide) en d’ions.
cas de surcharge associée ;
• hyperkaliémie entre 5,5 et 6,5 mmol/l et non anurique : .

C injection de gluconate de calcium en cas de troubles

électriques, ■ Références
C choix d’une méthode de transfert :
– alcalinisation en cas d’acidose métabolique associée, [1] Giebisch G, Krapf R, Wagner C. Renal and extrarenal regulation of
– insuline/glucose dans les autres cas, potassium. Kidney Int 2007;72:397-410.
[2] Ethier JH, Kamel KS, Magner PO, Lemann J, Halperin ML. The
– consolidation par résine échangeuse d’ion (Kayexalate®
transtubular potassium concentration in patients with hypokalemia and
ou Resikali®) orale, hyperkalemia. Am J Kidney Dis 1990;4:309-15.
– traitement de la cause ; [3] Furgeson S, Linas S. Mechanisms of type I and type II
• hyperkaliémie au cours de la MRC : pseudohypoaldosteronism. J Am Soc Nephrol 2010;21:1842-5.
C arrêt d’un traitement hyperkaliémiant (IEC), [4] Kim HJ, Han SW. Therapeutic approach to hyperkalaemia. Nephron
C régime pauvre en potassium, 2002;92:33-40.

M. Flamant (martin.flamant@bch.aphp.fr).
H. Boulanger.
Service de physiologie-explorations fonctionnelles, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard 75877 Paris cedex, Université Paris VII, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Flamant M., Boulanger H. Hyperkaliémie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos,
1-1330, 2012.

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4 Traité de Médecine Akos

 ¶ 1-1340

Suspicion d’hypoglycémie chez l’adulte

non diabétique
A. Hartemann-Heurtier

Le diagnostic d’hypoglycémie est souvent évoqué par le patient lui-même, à l’occasion de malaises, mais
cette hypoglycémie correspond en fait très rarement à une authentique hypoglycémie organique. Cette
dernière doit être suspectée en présence soit d’un contexte favorisant (insuffisance surrénale, cachexie,
sujet âgé polypathologique, etc.), soit de signes de neuroglycopénie évoquant un insulinome. Pour arriver
à ce diagnostic extrêmement rare, il faut d’abord prouver l’existence d’une insulinémie anormalement
élevée en présence d’une glycémie basse, lors d’une épreuve de jeûne en milieu hospitalier.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hypoglycémie ; Iatrogénie ; Insulinome ; Postprandiale ; Sulfamides hypoglycémiants

Plan primordial de l’enquête pour distinguer ce qui est le plus

¶ Introduction
¶ Temps primordial de l’interrogatoire
Quels sont les symptômes rapportés ?
Comment sont rapportés les symptômes ?
Circonstances de survenue des symptômes
Contexte
¶ Hypoglycémie non organique ou syndrome idiopathique
postprandial
¶ Éliminer les hypoglycémies organiques de cause évidente
Hypoglycémies médicamenteuses et toxiques
Hypoglycémies d’origine endocrinienne
Hypoglycémies tumorales extrapancréatiques
¶ Devant une hypoglycémie organique sans cause apparente :
épreuve de jeûne 3 Quels sont les symptômes rapportés ?
Épreuve de jeûne 3
¶ Conclusion
■ Introduction
On se trouve rarement confronté, en pratique, à la triade de
Whipple (hypoglycémie inférieure à 0,50 g/l, associée à des
symptômes typiques et calmée par la prise de sucre) qui permet
de déclencher les examens complémentaires nécessaires à
l’enquête étiologique. Bien plus fréquemment, les patients
consultent pour des malaises ou bien avec déjà un autodiagnos-
tic : « Je fais de l’hypoglycémie ». Or, ce que l’on appelait
antérieurement « l’hypoglycémie réactive » doit être actuelle-
ment intégrée dans un tableau clinique plus vaste de « syn-
drome postprandial idiopathique ». En effet, la diminution de la
glycémie après un repas est, d’une part rarement constatée chez
les patients se plaignant de malaises postprandiaux, d’autre part
un phénomène physiologique ! Il faut donc, en pratique,
rassembler le maximum d’arguments cliniques pour ne pas
passer à côté d’une rare hypoglycémie organique, et une fois ce
diagnostic récusé, ne surtout pas négliger la plainte du patient
dont la souffrance, même si on la comprend mal sur le plan
physiopathologique, est réelle. L’interrogatoire est le temps
fréquent, à savoir un « syndrome postprandial idiopathique » et
1 qui nécessite une prise en charge thérapeutique sans aucun
bilan, de ce qui est très rarement une « hypoglycémie organi-
1
que ». L’interrogatoire permet d’avoir, dans la plupart des cas,
1
une première orientation diagnostique, évitant la multiplication
2
d’explorations complémentaires inutiles, et inversement, mais
2
très rarement, incitant à la recherche acharnée d’une tumeur
2
insulinosécrétrice en cas de suspicion d’hypoglycémie organique
sans cause évidente.
2
2
2 ■ Temps primordial
2
3 de l’interrogatoire
Les symptômes de l’hypoglycémie sont de deux types [1] :
3
• les symptômes neurovégétatifs liés à la stimulation du
système nerveux autonome et survenant pour un seuil
glycémique aux alentours de 0,60 g/l mais qui pourrait être
variable selon les sujets ;
• les symptômes liés à la souffrance du système nerveux
central, dits neuroglycopéniques, survenant pour un seuil
glycémique inférieur à 0,50 g/l.
Les manifestations neurovégétatives sont secondaires à la
réponse hypothalamo-hypophyso-surrénalienne à l’hypoglycé-
mie, avec stimulation adrénergique et cholinergique. Les plus
fréquentes sont : mains moites, tremblements des extrémités,
pâleur du visage et des extrémités, anxiété, tachycardie, nervo-
sité, sensation de faim intense, sueurs diffuses. Plus rarement :
troubles du rythme, nausées, voire vomissements, crise d’angor
chez les patients coronariens.
Le type de symptômes rapporté par le patient lors de l’inter-
rogatoire est capital : la présence de manifestations neuroglyco-
péniques sévères traduisant une glycémie inférieure à 0,5 g/l
(troubles psychiatriques, troubles neurologiques déficitaires,
crise convulsive) est fortement évocatrice d’hypoglycémie
organique. Inversement, des symptômes neurovégétatifs isolés
ou associés à des symptômes neurologiques mineurs (sensation

Traité de Médecine Akos 1

1-1340 ¶ Suspicion d’hypoglycémie chez l’adulte non diabétique
de malaise, vertige, céphalées) sont en faveur d’une hypoglycé-
mie réactive ou d’un syndrome postprandial idiopathique.
Enfin, la présence de symptômes non liés à l’hypoglycémie
(bouffées de chaleur, diarrhée, douleurs coliques en barre, soif
d’air, polypnée, bradycardie) permet de remettre en question le
diagnostic.
Les manifestations neuroglycopéniques proviennent essen-
tiellement de la souffrance du cortex cérébral et du cervelet, et
apparaissent pour un seuil glycémique plus bas. Elles peuvent se
traduire par :
• sensation de malaise avec asthénie ;
• difficulté de concentration, céphalées ;
• vue trouble ;
• paresthésies des extrémités ;
• troubles psychiatriques avec changement de comportement,
de l’humeur, confusion, agitation, état pseudoébrieux,
hallucinations, etc ;
• symptômes déficitaires neurologiques avec troubles moteurs,
diplopie, aphasie, crises convulsives localisées ou généralisées,
troubles de la conscience jusqu’au coma.
Il faut savoir que des épisodes d’hypoglycémie sévère répétés
(hypoglycémie organique) conduisent à un abaissement du seuil
glycémique de stimulation du système nerveux autonome. Les
manifestations neuroglycopéniques sont alors isolées, ou
peuvent précéder les symptômes neurovégétatifs qui perdent
leur valeur d’alerte. Il faut donc penser au diagnostic d’hypo-
glycémie organique, même en l’absence de symptômes
neurovégétatifs.
Comment sont rapportés les symptômes ?
Le syndrome confusionnel qu’entraîne la souffrance neuro-
glycopénique ne s’observe que lors d’une hypoglycémie organi-
que. Il est alors responsable d’une difficulté, pour le patient, à
décrire précisément ses troubles. Le patient peut même parfois
avoir du mal à se souvenir des circonstances déclenchantes du
malaise ou du mode résolutif de celui-ci : il raconte mal son
histoire. Le recours à un tiers peut être nécessaire lors de
l’interrogatoire. Ce n’est pas le cas lors des « syndromes
postprandiaux ». Ceux-ci sont décrits dans le détail par les
patients eux-mêmes, avec une certaine richesse symptomatique,
et leur progression chronologique facilement récapitulée.
Circonstances de survenue des symptômes
Les manifestations cliniques d’hypoglycémie survenant à jeun
le matin ou à distance d’un repas (plus de 5 h après) et/ou lors
d’un effort physique sont en faveur du caractère organique de
l’hypoglycémie. Les symptômes cèdent rapidement à la prise de
sucre rapide. Le patient ne peut pas se permettre de sauter un
repas et prévient les malaises avec des collations, entraînant
souvent mais pas toujours une prise de poids.
Inversement, les malaises étiquetés « hypoglycémie réactive »
surviennent 2 à 3 heures après un repas, et ne sont pas forcé-
ment calmés par la prise de sucre rapide. L’évolution pondérale
est variable.
Mais dans la mesure où l’insulinome reste sensible aux
stimuli physiologiques de la cellule bêta, une véritable hypogly-
cémie organique peut aussi se manifester après un repas.
Contexte
L’interrogatoire doit aussi préciser :
• s’il existe des arguments en faveur d’une pathologie orga-
nique responsable d’hypoglycémie : endocrinopathie
(insuffisance surrénale, insuffisance antéhypophysaire,
hypothyroïdie), insuffisance hépatocellulaire, syndrome
tumoral, alcoolisme, etc. ;
• si le patient prend des médicaments qui peuvent entraîner
une hypoglycémie ;
• si le patient a, dans son entourage, un diabétique (hypogly-
cémie factice à l’insuline ou aux sulfamides hypoglycé-
miants) ;
• s’il a des antécédents de pathologie auto-immune.
2 Traité de Médecine Akos
■ Hypoglycémie non organique
ou syndrome idiopathique
postprandial
Les symptômes postprandiaux, s’ils sont bien réels, sont en
fait rarement contemporains d’hypoglycémie et s’intègrent dans
un tableau non encore compris de syndrome postprandial
(hypersécrétion d’hormones gastro-intestinales, hypotension
postprandiale ?). La diminution de la glycémie après ingestion
de glucose en dessous du niveau mesuré à jeun est un fait
physiologique, connu depuis longtemps, et peut s’observer chez
les patients présentant des symptômes postprandiaux, mais
aussi chez les sujets normaux [2]. L’existence d’une glycémie
basse dans les temps tardifs d’une hyperglycémie provoquée par
voie orale n’a donc aucune spécificité et ne s’accompagne pas,
le plus souvent, de malaise chez les patients souffrant de
symptômes postprandiaux [3]. Il ne semble donc plus souhaita-
ble de demander une hyperglycémie provoquée par voie orale
sur 5 heures, source de faux positifs [4] , et inversement ne
permettant pas d’infirmer un syndrome postprandial idiopathi-
que. Seule la mesure de la glycémie au moment d’un malaise
(ou après un repas riche en sucre rapide) peut avoir un intérêt :
le plus fréquemment, elle confirme l’absence d’hypoglycémie
organique en cas de normalité ; très rarement, elle peut montrer
l’existence d’une réelle hypoglycémie réactive en cas de glycé-
mie inférieure à 0,5 g/l. En cas de doute avec une hypoglycémie
organique, on envisage alors une épreuve de jeûne (cf. infra).
Finalement, le plus important est de suivre l’évolution des
malaises (caractéristiques, fréquence) après une prise en charge
adaptée aux plaintes des patients, le traitement n’étant pas pour
l’instant clairement défini. Après avoir éliminé, par un interro-
gatoire approfondi, un malaise vagal, un syndrome d’hyperven-
tilation, une attaque de panique, on peut proposer : des mesures
diététiques (fractionnement des repas, diminution de l’apport
en sucre rapide, augmentation de l’apport en sucre lent et en
fibres au cours des repas, suppression de l’alcool), éventuelle-
ment un traitement par bêtabloquants, permettant la diminu-
tion des symptômes neurovégétatifs par anxiolytiques, ou
inhibiteur de l’alphaglucosidase [5]. On ne connaît pas l’effica-
cité réelle de ces mesures qui comportent certainement une
grande part d’effet placebo. Cette prise en charge non spéciali-
sée, reposant essentiellement sur une écoute réelle des plaintes
des patients et leur prise en compte, peut être effectuée par le
médecin généraliste.
■ Éliminer les hypoglycémies
organiques de cause évidente
En cas de suspicion d’hypoglycémie organique, il convient
d’éliminer un certain nombre de diagnostics étiologiques, avant
d’avoir recours à l’épreuve de jeûne et à des investigations plus
poussées.
Hypoglycémies médicamenteuses
et toxiques
De nombreux médicaments (en dehors des médicaments
hypoglycémiants) peuvent être responsables d’hypoglycémie par
des mécanismes variés [6, 7] (Tableau 1). Mais tous ces médica-
ments voient leur potentialité à déclencher une hypoglycémie
augmenter sur un terrain facilitant : surtout insuffisance rénale,
dénutrition ou cachexie, diarrhée prolongée, infection sévère,
polypharmacothérapie, insuffisance surrénale latente, etc.
L’alcool, enfin, est bien connu comme pouvant entraîner une
hypoglycémie, en inhibant la néoglycogenèse hépatique chez
un sujet dénutri, à jeun, ou en potentialisant l’effet de médica-
ments hypoglycémiants.
Hypoglycémies d’origine endocrinienne
L’hypoglycémie fait partie de la symptomatologie de l’insuf-
fisance surrénalienne primitive ou corticotrope, de l’insuffisance
antéhypophysaire, de l’hypothyroïdie. Au moindre doute, il est
donc justifié de demander un test au Synacthène® immédiat, un
 Suspicion d’hypoglycémie chez l’adulte non diabétique ¶ 1-1340

Tableau 1. mais ne permettent pas d’en préciser la cause, la recherche d’un

Médicaments hypoglycémiants.
– Sulfamides hypoglycémiants, insuline
– Disopyramide (Rythmodan®), cibenzoline (Cipralan®)
– Dextropropoxyphène (Di-Antalvic®, Propofan®)
– Antidépresseurs (fluoxétine, IMAO)
– Pentamidine (Lomidine®), cotrimoxazole (Bactrim®)
– Perhexiline (Pexid®)
– Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (captopril, énalapril)
– Aspirine à forte dose
– Dérivés de la quinine
IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase.
dosage de T4 libre et de thyroid stimulating hormone (TSH), ou
des tests de stimulation hypophysaire. Ces dosages sont à
demander, uniquement en cas de suspicion clinique, dans un
laboratoire spécialisé, au mieux sous le contrôle de l’endocrino-
logue qui prend en charge le patient en cas de résultats positifs.
Hypoglycémies tumorales
extrapancréatiques
Leur diagnostic repose sur la découverte d’une tumeur
volumineuse, parlante cliniquement, associée à des malaises
fréquents et graves.
■ Devant une hypoglycémie
organique sans cause apparente :
épreuve de jeûne
Épreuve de jeûne
Lorsque l’interrogatoire, l’examen clinique et les examens
biologiques simples font suspecter une hypoglycémie organique
insulinome devient impérative. Dans un premier temps, il faut
démontrer l’existence d’une sécrétion inappropriée d’insuline
lors d’une hypoglycémie. On peut répéter les dosages de
glycémie et d’insulinémie à jeun et au cours de la journée. Les
résultats sont à interpréter en fonction des techniques de dosage
utilisées. Si l’on détecte une insulinémie supérieure à 6 µU/ml
(36 pM/l) en radio-immunosorbent assay (RIA) (dont la limite
inférieure de détection est de 5 µU/ml) pour une glycémie
inférieure à 0,40 g/l, le diagnostic de sécrétion inappropriée
d’insuline peut être affirmé. Mais, dans la plupart des cas, ces
dosages sont insuffisants, et l’on a recours à l’épreuve de jeûne.
Celle-ci dure 72 heures et doit se dérouler en service spécialisé
hospitalier, dans des conditions standardisées. Les dosages
effectués permettent de conclure à la présence d’un insulinome
en cas de sécrétion d’insuline inadaptée à l’hypoglycémie [8, 9],
associée à un taux non freiné de peptide C.
L’hospitalisation permet d’éliminer les diagnostics différen-
tiels rares de l’insulinome : les hypoglycémies factices (injection
d’insuline exogène ou prise de sulfamides hypoglycémiants), les
hypoglycémies auto-immunes.
Une fois le diagnostic d’insulinome posé, différentes techni-
ques servent à sa localisation (échoendoscopie préopératoire,
cathétérisme portal, éventuellement injection intra-artérielle de
calcium) [10, 11]. La prise en charge thérapeutique sera menée par
des équipes spécialisées.
■ Conclusion
Finalement, l’interrogatoire permet d’aboutir à trois conclu-
sions (Fig. 1).
• Il n’y a pas d’argument à l’interrogatoire pour une hypogly-
cémie organique. Aucun bilan n’est nécessaire. Le plus
important, mais le moins bien codifié, est le traitement de
cette « pathologie » dite « fonctionnelle ». Pourtant, lorsque la
prise en charge est adaptée, l’évolution des troubles vers une
raréfaction et/ou une modification symptomatologique des

Interrogatoire et examen clinique

Pas de médicaments hypoglycémiants Médicaments hypoglycémiants Description malaisée

Pas d'endocrinopathie arrêt À jeun ou après effort
Examen clinique normal Symptômes neuroglycopéniques
Endocrinopathie clinique
Description aisée des malaises Correction rapide par le sucre
test au Synacthène® immédiat
Horaire postprandial
T4, TSH
Pas de symptômes neuroglycopéniques
Insuffisance hépathique grave
Alcoolisme Suspicion d'insulinome
Pas d'arguments pour une origine Contexte auto-immun
organique Ac anti-insuline et antirécepteur
de l'insuline Hospitalisation pour
Syndrome tumoral épreuve de jeûne
Pas de bilan

1) Prise en charge diététique

+ psychologique + médicaments
2) Ordonnance pour glycémie
lors d'un malaise, en postprandial tardif

Suivi de l'évolution :
diminution de la fréquence et
modification de la symptomatologie
des malaises

Figure 1. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant une suspicion d’hypoglycémie. TSH : thyroid stimulating hormone ; Ac : Anticorps ; T4 : thyroxine ou
tétra-iodothyronine.

Traité de Médecine Akos 3

 1-1340 ¶ Suspicion d’hypoglycémie chez l’adulte non diabétique
malaises permet de confirmer l’absence d’hypoglycémie
organique. En cas de persistance, voire d’aggravation des
malaises, associée à une hypoglycémie biologique constatée
au moment d’un malaise, il faut recourir à l’épreuve de jeûne.
• Il y a des arguments cliniques en faveur d’une insuffisance
surrénalienne, ou d’une hypothyroïdie, que l’on confirme
biologiquement. Il y a des médicaments favorisant l’hypogly-
cémie que l’on peut arrêter.
• Il y a une suspicion d’hypoglycémie organique sans cause
. évidente : il faut confirmer le diagnostic par une épreuve
de jeûne en hospitalisation avant de poursuivre les
investigations.
.
■ Références
[1] Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T, Kiss I, et al.
Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone
secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol 1991;260:
E67-E74.
[2] Palardy J, Havrankova J, Lepage R, Matte R, Bélanger R, D’Amour P,
et al. Blood glucose measurements during symptomatic episodes in
patients with suspected postprandial hypoglycemia. N Engl J Med
1989;321:1421-5.
[3] Charles MA, Hofeldt F, Shackelford A, Waldeck N, Dodson Jr. LE,
Bunker D, et al. Comparison of oral glucose tolerance tests and mixed
meals in patients with apparent idiopathic postabsorptive
hypoglycemia: absence of hypoglycemia after meals. Diabetes 1981;
30:465-70.
A. Hartemann-Heurtier, Professeur des Universités, praticien hospitalier (agnes.heurtier@psl.aphp.fr).
Service d’endocrinologie-métabolisme, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Hartemann-Heurtier A. Suspicion d’hypoglycémie chez l’adulte non diabétique. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 1-1340, 2008.
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos /
décisionnels supplémentaires Animations
4 Traité de Médecine Akos
[4] Johnson DD, Dorr KE, Swenson WM, Service FJ. Reactive
hypoglycemia. JAMA 1980;243:1151-5.
[5] Richard JL, Rodier M, Monnier L, Orsetti A, Mirouze J. Effect of
acarbose on glucose and insulin response to sucrose load in reactive
hypoglycemia. Diabete Metab 1988;14:114-8.
[6] Pandit MK, Burke J, Gustafson AB, Minocha A, Peiris AN. Drug-
induced disorders of glucose tolerance. Ann Intern Med 1993;118:
529-39.
[7] Larger E, Hillaire-Buys D, Assan R, Blayac JP. Drug-induced
hypoglycemia in 1995. Pharmacovigilance data, analysis of the
literature. Journ Annu Diabetol Hotel Dieu 1995:89-105.
[8] Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 1995;332:1144-52.
[9] Vezzosi D, Bennet A, Fauvel J, Boulanger C, Tazi O, Louvet JP, et al.
Insulin levels measured with an insulin-specific assay in patients with
fasting hypoglycaemia related to endogenous hyperinsulinism. Eur
J Endocrinol 2003;149:413-9.
[10] McLean AM, Fairclough PD. Endoscopic ultrasound in the localisation
of pancreatic islet cell tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2005;19:177-93.
[11] Noone TC, Hosey J, Firat Z, Semelka RC. Imaging and localization of
islet-cell tumours of the pancreas on CT and MRI. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2005;19:195-211.
Pour en savoir plus
Hartemann-Heurtier A, Chanson P. Hypoglycémies chez l’adulte non
diabétique. In: Traité d’endocrinologie. Paris: Médecine-Sciences
Flammarion; 2007. p. 1106.
Young J. Hypoglycémie. In: Endocrinologie, diabétologie et maladies
métaboliques. Connaissances et pratiques. Paris: Elsevier Masson;
2007. p. 206.
Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations

1-1350
Hypercalcémie
Encyclopédie Pratique de Médecine
L a découverte d’une hypercalcémie est une situation devenue fréquente avec la généralisation de ce dosage
lors des bilans biologiques. Un individu sur 2 000 est concerné tous les ans.
© Elsevier, Paris.
■
Introduction
L’hypercalcémie aiguë est potentiellement
mortelle. L’hypercalcémie chronique peut se
compliquer d’atteintes viscérales diverses, avec
notamment insuffisance rénale chronique. Il faut
hospitaliser sans délai les formes sévères ou
symptomatiques, et dans tous les cas, identifier la
cause pour la traiter. L’enquête étiologique est
parfois délicate, mais trois causes principales
représentent plus de 90 % des hypercalcémies.
■
Rappel physiologique
Le calcium est le principal élément minéral de
l’organisme. Le calcium plasmatique total n’en
représente qu’une infime partie (1/1000 e ),
schématiquement sous trois formes principales : lié à
l’albumine (40 %), lié à certains anions (5 %), et libre
ionisé (55 %, biologiquement seul actif).
La calcémie totale est maintenue entre 2,2 et
2,6 mmol/L. Les « entrées » sont alimentaires
(absorption digestive), osseuses (résorption), et
rénales (réabsorption tubulaire), tandis que les
« sorties » sont urinaires et fécales. L’équilibre
calcémique dépend principalement de l’action de
trois hormones : calcitonine, hormone parathyroï-
dienne (PTH) et vitamine D (tableau I).
■
Diagnostic
© Elsevier, Paris
‚ Biologie
Le diagnostic est purement biologique et affirmé
lorsque la valeur de la calcémie totale est supérieure
aux normes indiquées par le laboratoire. Le plus
1-1350
D Joly
Tableau I. – Hormones régulant la calcémie.
Une hormone est hypocalcémiante :
— la calcitonine, produite par les cellules C de la thyroïde. Son rôle physiologique est limité.
Deux hormones sont hypercalcémiantes :
— l’hormone parathyroïdienne (PTH), qui est un polypeptide de 84 acides aminés produit par les glandes
parathyroïdiennes et agit grâce à l’intermédiaire d’un second messager (l’AMP cyclique). La PTH est hypo-
phosphorémiante.
— le calcitriol ou 1,25 (OH)2 vitamine D3, dérivé actif de la vitamine D (alimentaire et cutanée) au terme de
deux hydroxylations (25 hépatique et 1 rénale). Le calcitriol est hyperphosphorémiant.
Tableau II. – Dosage de la calcémie : principales causes d’erreur.
Erreur de dosage :
Erreur de prélèvement :
faire un second prélèvement
orthostatisme, période post prandiale et garrot veineux majorent artificielle-
ment la calcémie
Erreur d’interprétation : tenir compte de l’albuminémie ou (à défaut) de la protidémie
Calcémie totale corrigée (en mmol /L)
= calcémie observée ± (40 - albuminémie) × 0,015.
= calcémie observée / (0,55 + [protidémie: 160])
* protidémie et albuminémie exprimées en g/L.
souvent, on parle d’hypercalcémie lorsque la calcémie
totale dépasse 2,6 mmol/L. Ce taux doit être interprété Tableau III. – Crise aiguë hypercalcémique.
en fonction de l’albuminémie et du pH. En cas de
— Troubles de vigilance avec agitation, délire, et
variation importante de ces facteurs, le dosage de la parfois convulsions
calcémie ionisée peut être utilisé : les valeurs normales — Douleurs abdominales pseudochirurgicales,
sont comprises entre 1,15 et 1,35 mmol/L. La validité iléus, vomissements
du résultat suppose l’élimination de trois causes — Fièvre, tachycardie, déshydratation globale,
voire collapsus ou choc
d’erreurs : erreur de dosage, erreur de prélèvement,
— Insuffısance rénale aiguë
erreur d’interprétation (tableau II).
Le calcul de la calcémie corrigée (tableau II) Devant l’un ou plusieurs de ces items, une calcé-
mie doit être demandée en urgence et le patient
permet de tenir compte des variations de la hospitalisé en réanimation.
protidémie ou de l’albuminémie, sans avoir recours
au dosage de la calcémie ionisée. Ceci permet
‚ Signes cliniques
d’obtenir un résultat fiable malgré une hyperalbumi-
némie (due par exemple à une déshydratation La crise hypercalcémique aiguë se voit volontiers
sévère) ou une hypoalbuminémie (due par exemple lorsque la calcémie est supérieure à 3,5 mmol/L
à un syndrome néphrotique). et/ou que son élévation a été rapide. La présentation
1
1-1350 - Hypercalcémie

‚ Première étape : reconnaître

Tableau IV. – Signes cliniques de l’hypercalcémie. les trois causes dominantes
Signes généraux asthénie, anorexie, amaigrissement
Néoplasie [5]
globale, intra- et extracellulaire avec soif et syndrome polyuropolydipsique. Pos- Il est rare qu’une hypercalcémie soit révélatrice
Déshydratation
sibilité de collapsus voire choc hypovolémique dans les hypercalcémies aiguës
d’une néoplasie ; dans ces cas, la maladie
Troubles neuro- céphalées, insomnie cancéreuse est en règle facilement accessible au
psychiques syndrome confusionnel, troubles de la vigilance diagnostic clinique. Le diagnostic est le plus souvent
syndrome dépressif, syndrome démentiel
porté chez des patients hospitalisés ou porteurs
psychose délirante
hypotonie, hyporéflexie ostéotendineuse d’une néoplasie connue, à l’état général altéré, chez
qui l’hypercalcémie est récente et volontiers sévère
Troubles cardiovasculai- tachycardie
(> 3,5 mmol/L). Une hypercalcémie ancienne écarte
res troubles du rythme
collapsus a priori l’hypothèse d’une néoplasie. La
électrocardiogramme (ECG) : tachycardie, QT court, PR long, ondes T plates, reconnaissance d’anomalies radiologiques d’allure
extrasystoles ventriculaires maligne (thorax, clichés osseux) ou d’un syndrome
Troubles digestifs constipation, voire iléus paralytique, nausées, vomissements inflammatoire est habituelle.
douleurs abdominales diffuses
ulcères (rares) Myélome
Troubles rénaux polyurie osmotique et polydipsie Le myélome multiple est associé à une
lithiase rénale calcique hypercalcémie dans 30 % des cas. Elle est souvent
néphrocalcinose majeure et peut contribuer au développement d’une
insuffısance rénale fonctionnelle (oligurie secondaire) insuffisance rénale. Une ostéolyse radiologique, une
insuffısance rénale chronique
vitesse de sédimentation (VS) élevée, un pic d’allure
Signes osseux en rapport cancer, myélome, hyperparathyroïdie... monoclonale sur l’électrophorèse des protides sont
avec l’étiologie évocateurs du diagnostic. L’immunofixation (sérique
Calcifications ectopiques rein : néphrocalcinose et urinaire) confirme la nature monoclonale de la
artères : médiacalcose gammapathie, tandis que le myélogrammme
yeux : cornée, conjonctives rattache cette dernière à un myélome, en
tympans : surdité
démontrant la présence de plasmocytes tumoraux,
articulations : chondrocalcinose
peau : prurit en nombre le plus souvent très élevé.

Hyperparathyroïdie primitive [4]

du patient est particulièrement inquiétante (tableau
III) et le trouble biologique doit être rapidement
diagnostiqué de façon à débuter en urgence le
traitement symptomatique. En l’absence de
diagnostic, la mort survient par arrêt cardiaque en
fibrillation ventriculaire.
Les hypercalcémies supérieures à 3 mmol/L sont
volontiers mais inconstamment accompagnées de
symptômes (tableau IV). Aucun d’entre eux n’est
spécifique, et leur apparition dépend de la rapidité
de constitution du trouble biologique ainsi que de la
tolérance individuelle.
Inversement aux deux situations précédentes,
Tableau V. – Causes des hypercalcémies. une hypercalcémie modérée (< 3 mmol/L), parfois
connue de longue date chez un patient ambulatoire
Cancer avec métastases osseuses (rarement prosta- en bonne santé apparente, est le plus souvent due à
tique) une hyperparathyroïdie primitive. Une histoire
Cancer sans métastases osseuses familiale d’hyperparathyroïdisme, l’évidence d’une
Myélome multiple (rarement autres hémopathies) néoplasie endocrinienne multiple, des antécédents
d’irradiation cervicale, de pancréatite, une
Hyperparathroïdie primaire (rarement tertiaire)
chondrocalcinose articulaire sont des arguments en
Iatrogènes : faveur du diagnostic chez un patient dont l’examen
— vitamine D physique est en règle normal. Un dosage élevé de
— vitamine A et dérivés (rétinoïdes et isotréti- 1-84 PTH confirme le diagnostic. Une échographie
noïne) cervicale est nécessaire en préopératoire afin de
— calcium
— lithium tenter de repérer les glandes parathyroïdes et de
— diurétiques thiazidiques localiser une tumeur (adénome 90 %, cancer 2 %) ou

■
Démarche diagnostique
Les causes d’hypercalcémie sont nombreuses et
variées (tableau V). En pratique, trois d’entre elles
rendent compte de 90 % des cas : les néoplasies, le
myélome multiple, et l’hyperparathyroïdie
primitive.
La cause d’une hypercalcémie peut être
approchée de façon simple dans la majorité des cas.
L’histoire clinique, l’examen physique, et quelques
tests biologiques de première intention (tableau VI)
permettent de préciser cette cause dans 99 % des
cas.
Ces explorations peuvent être conduites en
ambulatoire si l’hypercalcémie est modérée et
asymptomatique. L’hospitalisation est nécessaire
devant toute hypercalcémie sévère et/ou
— théophylline une hyperplasie (8 %).
— lait et alcalins (syndrome de Burnett)
— anti-œstrogènes ‚ Deuxième étape : éviter quelques pièges
Sarcoïdose et autres granulomatoses (tuberculose,
histoplasmose, berryliose, coccidioïdomycose) Attention aux hypercalcémies iatrogènes
Endocrinopathies : La consommation d’une dose excessive de
vitamine D (per os ou en collyres) est hypercalcé-
— hyperthyroïdie
— insuffısance surrénalienne miante. Le taux circulant de 25 (OH) D3 est élevé.
— phéochromocytome Malgré l’arrêt de l’intoxication, l’hypercalcémie peut
— acromégalie persister plusieurs semaines. La calcémie doit être
Causes rares : régulièrement surveillée au cours d’un tel traitement.
— immobilisation Le syndrome des buveurs de lait et alcalins n’a
— maladie de Paget pas disparu [1] : décrit à l’époque où les ulcères
— hypercalcémie familiale gastroduodénaux se traitaient par ingestion massive
— hypercalciurique de lait, ce syndrome peut se rencontrer actuellement
chez des patients consommant de fortes doses de
symptomatique, permettant d’assurer simulta- carbonate de calcium, et est éventuellement favorisé
nément prise en charge thérapeutique et par la prise concomitante d’un diurétique thiazidique
investigations diagnostiques. ou l’existence d’une insuffisance rénale. Les

2

Tableau VI. – Éléments permettant de trouver la cause de 99 % des hypercalcémies.
Histoire clinique
Examen physique Néoplasie ?
Radiographie de thorax Néoplasie ?
Radiographies osseuses Néoplasie ?
Électrophorèse des protéines Myélome ?
NFS, VS Néoplasie ?
1-84 PTH Hyperparathyroïdie primitive ?
Tests endocriniens (hormone
Uniquement en cas d’orientation clinique
thyréotrope-TSH-...)
principaux risques sont la survenue d’une lithiase
urinaire ou d’une néphrocalcinose avec insuffisance
rénale irréversible.
Attention aux associations
La prise d’un médicament potentiellement
responsable d’hypercalcémie ne doit pas faire écarter
les autres diagnostics. En particulier, l’hypercalcémie
découverte chez un patient prenant un diurétique
thiazidique est en fait révélatrice d’un hyperparathyroï-
disme sous-jacent dans 70 % des cas.
L’immobilisation stimule la résorption osseuse et
s’accompagne d’une hypercalcémie parfois associée
à une maladie de Paget ou un hyperparathyroï-
disme primaire.
Les antécédents familiaux
ne doivent pas être négligés
Des antécédents familiaux (ou personnels !) de
tumeur exocrine du pancréas, d’adénomes
hypophysaires ou surrénaliens doivent faire
suspecter une néoplasie endocrinienne multiple
(NEM) de type I ; s’il s’agit de cancers médullaires de
la thyroïde ou de phéochromocytomes, on
évoquera une NEM de type IIa. Bien entendu,
l’hypercalcémie par hyperparathyroïdisme primaire
est probable, et une prise en charge endocrinolo-
gique spécialisée familiale est impérative.
Une histoire d’hypercalcémie familiale à
transmission autosomique dominante peut faire en
outre évoquer une « hypercalcémie hypocalciurique
familiale bénigne », pour laquelle aucun traitement
n’est usuellement nécessaire à l’âge adulte. Le seul
risque réel est une hypercalcémie néonatale sévère.
‚ Troisième étape : examens parfois utiles,
de prescription spécialisée
Dans certains cas, malgré les recherches
précédentes la cause de l’hypercalcémie reste
imprécise. D’autres examens peuvent être effectués
à titre diagnostique mais en seconde intention et en
milieu spécialisé.
Dosage de la PTH rp (related peptide)
La synthèse de ce peptide rend compte de la
majorité des hypercalcémies humorales
néoplasiques. La PTH rp freine la sécrétion de PTH,
mais mime la plupart de ses actions cellulaires. Le
dosage est effectué chez le patient hypercalcémique
dans deux circonstances principales : en présence
d’une tumeur solide, surtout lorsqu’il n’y a pas de
métastases osseuses ostéolytiques ; en l’absence de
diagnostic étiologique évident, lorsque la PTH est
basse. Outre son rôle diagnostique, la découverte
Endocrinopathie ?
Sarcoïdose ?
Myélome ? Paget ?
Lymphome ?
Myélome ? Hémopathie ?
d’une PTH rp élevée a un double intérêt : [5]
l’évolution de son taux permettra de suivre la
réponse au traitement antitumoral ; [4] un taux très
élevé fait craindre une survie courte et une faible
réponse aux bisphosphonates.
Stock vitaminique D
Le calcidiol (25 OH D3) et le calcitriol (1,25 (OH)2
D3) devraient être mesurés lorsqu’il n’y a pas de
diagnostic étiologique évident, avec des taux de PTH
et PTH rp non élevés.
Dans ces cas, une élévation du calcidiol suggère
une intoxication vitaminique D, tandis qu’une
élévation préférentielle de calcitriol, outre une
intoxication par ce produit, suggère une activité
enzymatique 1-α-hydroxylase importante par une
maladie granulomateuse ou un lymphome. Il est tout
à fait rare que ces affections ne soient pas facilement
accessibles au diagnostic au stade d’hypercalcémie.
Si le stock vitaminique D est normal, il faut alors
suspecter une résorption osseuse de cause
inattendue (Paget, immobilisation, thyrotoxicose), ou
un une prise occulte de calcium à fortes doses.
Cytokines
L’hypercalcémie des lymphomes est volontiers en
rapport avec une élévation des interleukines (IL 1 et
6) ou du TNF.
■
Traitement [2, 3]
‚ Traitement étiologique
La suppression de la cause de l’hypercalcémie est
bien entendu le traitement le plus efficace : chirurgie
d’une hyperparathyroïdie primitive, chirurgie et/ou
radiochimiothérapie d’une néoplasie, corticothérapie
en cas de sarcoïdose...
Bien souvent la cause de l’hypercalcémie n’est
pas connue au moment où le diagnostic biologique
est porté. Ceci ne doit pas retarder le mise en place
d’un traitement symptomatique adapté à la gravité
de l’hypercalcémie et/ou des symptômes.
‚ Traitement symptomatique
Réhydratation
Il s’agit de l’étape première et incontournable du
traitement. Les hypercalcémies modérées (<
3 mmol/L) et asymptomatiques relèvent de boissons
abondantes avec apports sodés. Les hypercalcémies
plus importantes, en règle symptomatiques,
3
Hypercalcémie - 1-1350
nécessitent une hospitalisation et la mise en place
d’une perfusion veineuse, apportant au moins 2 à
3 L de solutés salés par jour. Toute hypokaliémie
associée doit être corrigée.
Modifications du régime et du traitement
■ Diminuer la ration calcique : éviter lait et
laitages, fromage, l’impact de cette mesure est
toutefois limité.
■ Interrompre un traitement par diurétique
thiazidique, vitamine D, carbonate de calcium et
alcalins notamment.
■ Interrompre un traitement digitalique en cours
(risque d’intoxication).
‚ Diminuer la résorption osseuse
du calcium
Calcitonine
D’origine humaine (Cibacalcinet) ou animale
(Calcitart, Calsynt, Miacalcict), la calcitonine inhibe
la résorption osseuse de façon rapide (quelques
heures) mais modérée, inconstante (20 %
d’échecs), ou transitoire (échappement). Elle est
donc volontiers associée quelques jours aux autres
traitements, en particulier aux bisphosphonates
dont le délai d’action est plus long. La posologie
utilisée dans cette indication est de 4 à 8 UI/kg/j en
2 à 4 injections (sous-cutanée, intramusculaire,
intraveineuse). Les réactions d’intolérance
(nausées, flush facial) ne sont pas rares dans
l’heure qui suit l’administration, et sont
efficacement prévenues par le décubitus et
l’adjonction d’un antiémétique.
Bisphosphonates
Ces produits bloquent durablement la résorption
osseuse et normalisent la calcémie de façon un peu
différée (2 à 3 jours) mais rapide (moins d’une
semaine) ; le pamidronate (Arédia t) et le clodronate
(Clastobant) administrés par voie veineuse sont à
usage hospitalier exclusif. Beaucoup d’auteurs les
réservent aux hypercalcémies d’origine néoplasique,
et les utilisent volontiers par la suite si un traitement
d’entretien est nécessaire. Dans ce cas, l’Arédiat est
administré sous forme d’une perfusion mensuelle
tandis que le Clastobant (voire le Didronelt),
disponibles sous forme orale, peuvent être utilisés
quotidiennement.
Mithramycine
Cet agent antibiotique et antimitotique
(administré par voie veineuse) inhibe la
différenciation ostéoblastique et bloque la résorption
osseuse. Son utilisation est exceptionnelle de nos
jours, du fait de ses effets indésirables comparati-
vement aux bisphosphonates.
‚ Diminuer l’absorption digestive
du calcium
Une corticothérapie orale (prednisone 0,5 à
1 mg/kg/j) peut être utilement prescrite et est
particulièrement efficace dans les hypercalcémies où
la résorption digestive est le principal mécanisme
physiopathologique impliqué : granulomatoses,
intoxications vitaminiques, buveurs de lait et
1-1350 - Hypercalcémie

alcalins... Elle est peu efficace dans les autres cas,

hormis le myélome multiple.
Hypercalcémie modérée Hypercalcémie Hypercalcémie grave
‚ Éliminer le calcium (< 3 mmol/L) moyenne (> 3,5 mmol/L)
(< 3,5 mmol/L)
ou mal tolérée
Diurèse forcée avec diurétiques de l’anse
de Henle (furosémide, bumétanide)
Réhydratation
Ces diurétiques augmentent la calciurie de façon Régime
nette, surtout lorsqu’ils sont utilisés à forte dose par Modification du traitement
voie veineuse. Ce traitement ne se conçoit qu’en
réanimation, après normalisation de la volémie et
rééquilibration hydroélectrolytique. Les pertes
hydrosodées sont étroitement surveillées et
compensées volume pour volume.
Bisphosphonates Diurétiques de l'anse
Attendre les résultats de l'enquête + Calcitonine EER si anurie
Épuration extrarénale
+ Corticoïdes Bisphosphonates
(hémodialyse ou dialyse péritonéale) Calcitonine
L’effet est immédiat et transitoire. La lourdeur de + Corticoïdes
la technique fait réserver ce traitement aux formes
menaçant le pronostic vital à très court terme ainsi
Traitement étiologique
qu’aux formes oligoanuriques.

1 Arbre diagnostique.
‚ Indications thérapeutiques EER : épuration ectrarénale.
Voir la figure 1.

Dominique Joly : Chef de clinique-assistant,

service de néphrologie (Professeur Grünfeld), hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : D Joly. Hypercalcémie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1350, 1998, 4 p

Références

[1] Beall DP, Scofield RH. Milk-alkali syndrome associated with calcium carbon-
ate consumption. Report of 7 patients with parathyroid hormone levels and an
estimate of prevalence among patients hospitalized with hypercalcemia. Medicine
(Baltimore) 1995 ; 74 : 89-96
[2] Bilezikian JP. Management of hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1993 ;
77 : 1445-1448
[4] Consensus Development Conference Panel. NIH Conference.. Diagnosis and
management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Consensus Develop-
ment Conference Statement. Ann Intern Med 1991 ; 114 : 593-604
[5] Rosol TJ, Capen CC. Mechanisms of cancer-induced hypercalcemia. Lab
Invest 1992 ; 67 : 680-702

[3] Bilezikian JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med 1992 ; 326 :
1196-1203

4
 ¶ 1-1360

Hyperphosphatémie
H. Boulanger, M. Flamant

Le phosphate est majoritairement destiné à la minéralisation osseuse, au métabolisme énergétique et à la

structure d’un certain nombre de molécules. Le phosphate circulant ne représente que 1 % du phosphate
total. Les entrées digestives de phosphate sont sous la dépendance du calcitriol et de la part libre du
phosphate dans la lumière digestive. Les sorties rénales dépendent du débit de filtration glomérulaire et
de la réabsorption tubulaire proximale de phosphate qui est sous le contrôle de la parathormone et du
fibroblast growth factor (FGF-23). L’hyperphosphatémie se définit chez l’adulte par une valeur
supérieure à 1,43 mmol/l. Elle expose, en situation aiguë, à l’hypocalcémie symptomatique et à la
précipitation phosphocalcique dans les tissus mous ; en situation chronique, aux calcifications
extrasquelettiques, notamment cardiovasculaires, et à une augmentation de la mortalité
cardiovasculaire. L’hyperphosphatémie aiguë est secondaire à une entrée massive de phosphate dans le
milieu extracellulaire et/ou à une insuffisance rénale aiguë. L’hyperphosphatémie chronique est avant
tout le fait de l’insuffisance rénale chronique avancée (débit de filtration glomérulaire inférieur à
30 ml/min/1,73 m2) et plus rarement en rapport avec une augmentation inappropriée et primitive de la
réabsorption tubulaire de phosphate (hypoparathyroïdie, pseudohypoparathyroïdie ou déficit des autres
systèmes phosphaturiants). Le traitement de l’hyperphosphatémie chronique repose sur la diminution de
l’absorption digestive de phosphate par des chélateurs calciques ou non calciques ou des inhibiteurs du
transport de phosphate. L’épuration extrarénale ne permet généralement pas de se dispenser des
hypophosphatémiants.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hyperphosphatémie ; Insuffisance rénale chronique ; PTH ; FGF-23 ;

Calcifications extrasquelettiques

Plan phosphate. Elle s’accompagne d’un risque significativement plus

élevé de calcifications ectopiques et d’une augmentation de la
¶ Introduction 1 mortalité cardiovasculaire. Elle nécessite pour cette raison une
prise en charge thérapeutique précoce.
¶ Physiologie 1
Répartition et rôle du phosphate 1
Régulation des entrées digestives 2 ■ Physiologie
Régulation des sorties 2
¶ Diagnostic biologique de l’hyperphosphatémie 2
Répartition et rôle du phosphate [1-4]
¶ Conséquences biologiques et cliniques 2
¶ Étiologies 3 Le phosphore est présent dans l’organisme sous forme de
phosphate organique et inorganique. Il représente 1 % du poids
¶ Prise en charge thérapeutique 3
du corps, soit environ 700 g chez l’adulte ; 85 % se trouvent
¶ Conclusion 5 dans le tissu osseux sous forme de cristaux de phosphate de
calcium, 14 % dans les cellules des tissus mous où il est
impliqué dans de multiples réactions enzymatiques, le métabo-
lisme énergétique, la synthèse des acides nucléiques et des
■ Introduction membranes lipidiques, la signalisation intracellulaire et la
régulation de l’équilibre acidobasique. Seulement 1 % se situe
L’hyperphosphatémie aiguë résulte d’un apport massif de dans le secteur extracellulaire. Le phosphate plasmatique est à
phosphore d’origine exogène ou endogène. Elle est souvent 70 % sous forme de phosphate organique et à 30 % sous forme
favorisée par l’existence d’une insuffisance rénale aiguë conco- de phosphate inorganique. Seule la fraction inorganique est
mitante. L’hyperphosphatémie chronique est généralement dosée. Elle est pour 15 % liée aux protéines et pour 85 % libre,
secondaire à une réduction du débit de filtration glomérulaire majoritairement sous forme mono- ou dihydrogénée (H2PO4–1
(DFG) en dessous de 30 ml/min/1,73 m2 ou plus rarement à et HPO4–2) et marginalement sous forme complexée au calcium,
une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale de magnésium et sodium.

Traité de Médecine Akos 1

1-1360 ¶ Hyperphosphatémie
Récepteur de la vitamine D
Récepteur sensible au Ca
FGF-23 sérique
1,25 OH2 Vit D
FGF-23 osseux
absorption du
phosphate
absorption du
calcium
Hyperphosphatémie
Figure 1. Régulation de l’homéostasie du phosphate par le système fibroblast growth factor (FGF-23), parathormone (PTH), 1,25 OH2 Vit D (calcitriol).
Cotransporteur sodium-phosphate tubulaire (NPT2a).
Régulation des entrées digestives
Les apports alimentaires quotidiens moyens en phosphates
sont de l’ordre de 1 000 à 1 500 mg. Le phosphore est essentiel-
lement présent dans les produits laitiers, les céréales, les fruits
secs, les poissons et de façon non négligeable dans les additifs
alimentaires. Soixante à quatre-vingt pour cent du phosphate
alimentaire, soit environ 900 mg, sont absorbés dans le duodé-
num et le jéjunum. L’absorption intestinale se fait pour deux
tiers par voie paracellulaire, de manière passive non régulée et
non saturable selon un gradient de concentration et pour un
tiers par voie transcellulaire de manière active, régulée et
saturable par l’intermédiaire du cotransporteur sodium-
phosphate apical NPT2b. Les principaux déterminants de
l’absorption digestive de phosphate sont les concentrations
circulantes de calcitriol et la disponibilité du phosphate dans la
lumière intestinale. L’absorption du phosphate est en effet
significativement diminuée lorsqu’il est complexé à un cation
comme le calcium, l’aluminium, le magnésium, le lanthanum,
ou à des résines synthétiques.
Régulation des sorties
Le rein assure l’homéostasie du phosphate en adaptant son
excrétion aux entrées dans l’organisme. Le phosphate est
librement filtré par le glomérule puis réabsorbé dans le tube
contourné proximal par l’intermédiaire de transporteurs couplés
au sodium (NPT2a et NPT2c). Ce transport de phosphate est
saturable. Il existe donc une capacité maximale de réabsorption
tubulaire proximale (TmPi) par le rein qui, rapportée au DFG
(TmPi/DFG), permet d’individualiser la fonction tubulaire
proximale de phosphate, en s’affranchissant de la masse
néphronique. La réabsorption tubulaire du phosphate est
principalement sous le contrôle de la parathormone (PTH) et du
fibroblast growth factor-23 (FGF-23), dont l’effet biologique est
dans les deux cas de diminuer le TmPi/DFG. Le FGF-23 est une
hormone polypeptidique ostéocytaire dont la synthèse est
stimulée par l’hyperphosphatémie. Son activité biologique
nécessite la présence d’un corécepteur appelé protéine Klotho.
Le FGF-23 augmente l’excrétion urinaire de phosphate (d’où le
nom d’hormone phosphaturiante ou phosphatonine) et dimi-
nue son absorption digestive en inhibant la synthèse de
calcitriol. Le FGF-23 est également, par rétrocontrôle, inhibé par
l’élévation du calcitriol (Fig. 1).
2 Traité de Médecine Akos
Augmentation
de la sécrétion de PTH
NPT2a NPT2a
1α-hydroxylase 1α-hydroxylase
Diminution de
la réabsorption
Hypophosphatémie
Les autres déterminants de la TmPi/DFG sont l’hormone de
croissance, l’hormone thyroïdienne et les phosphatonines
secreted frizzeled-related protein-4 (SFRP4), FGF-7, matrix extracel-
lular phosphoglycoprotein (MEPE) et intestinal phosphaturic sensor.
■ Diagnostic biologique
de l’hyperphosphatémie
Le dosage du phosphate plasmatique doit s’effectuer à jeun
(l’apport de glucose entraîne une entrée de phosphate dans les
cellules sous la dépendance de l’insuline), de préférence le matin
(variations nycthémérales) et sur un prélèvement non hémolysé
(libération du phosphate intraérythrocytaire). La phosphatémie
normale de l’adulte varie entre 0,81 et 1,43 mmol/l (2,5-4,5 mg/
dl). Elle est plus élevée chez l’enfant et la femme ménopausée.
Une pseudohyperphosphatémie est possible avec les tests
usuellement utilisés, le cas le plus fréquent étant une interfé-
rence avec une protéine monoclonale produite en excès (myé-
lome multiple, maladie de Waldenström).
■ Conséquences biologiques
et cliniques [5]
Les signes cliniques de l’hyperphosphatémie aiguë sont ceux
de l’hypocalcémie, par précipitation phosphocalcique dans les
tissus mous. L’hyperphosphatémie chronique expose au risque
de calcifications extrasquelettiques. Les paramètres biologiques
du métabolisme minéral (PTH, calcitriolémie, calcémie, FGF-23)
varient en fonction de la cause de l’hyperphosphatémie (Fig. 2).
Au cours de l’insuffisance rénale chronique, l’hyperphosphaté-
mie s’accompagne successivement dans le temps d’une aug-
mentation des concentrations circulantes du FGF-23, d’une
hypocalcitriolémie puis d’une hyperparathyroïdie secondaire.
Les calcifications ectopiques intéressent la peau (nodules sous-
cutanés ou dépôts diffus pouvant participer au prurit de
l’insuffisant rénal), l’œil (dépôts conjonctivaux ou cornéens), le
système périarticulaire (sous forme de calcinose tumorale ou de
périarthrite douloureuse) et certains organes (néphrocalcinose,
calcinose pulmonaire). Les calcifications intéressent également
le système cardiovasculaire, en particulier les valves cardiaques,
l’aorte, les artères coronariennes et iliaques. L’atteinte des

Hyperphosphatémie avec TmPi/DFG augmentée et inappropriée
PTH intacte et calcémie
PTH normale
PTH haute et
ou basse
calcémie basse
et calcémie basse
Hypoparathyroïdie Pseudohypoparathyroïdie
Génétique : Résistance à la PTH (mutation du
- mutation du gène GCMB récepteur de la PTH)
(hypoparathyroïdie autosomique - Pseudohypoparathyroïdie de type 1
dominante) (AMPc urinaire basse)
- inactivation du gène PTH
- Pseudohypoparathyroïdie de type 2
- syndrome polymalformatif de di
(AMPc urinaire haute)
George
Acquise :
- postchirurgicale
- dépôts (amylose, etc.)
- auto-immune
Figure 2. Arbre décisionnel. Étiologies des hyperphosphatémies chroniques avec augmentation inappropriée de la capacité maximale de réabsorption
tubulaire proximale (TmPi) par le rein rapportée au débit de filtration glomérulaire (DFG) (TmPi/DFG). PTH : parathormone ; AMPc : adénosine monophos-
phate cyclique ; FGF-23 : fibroblast growth factor-23 ; Galnt 3 : N-acétylgalactosaminyl transférase 3.
artérioles est également fréquente et réalise à l’extrême une
calciphylaxie exposant au risque de nécrose sous-cutanée. Les
calcifications vasculaires peuvent être médianes (médiacalcose)
responsables d’une augmentation de la rigidité artérielle, ou
intimales au niveau des plaques d’athérome. Dans ce dernier
cas, elles sont considérées comme un processus de cicatrisation
et de stabilisation de la plaque. Ces calcifications vasculaires
sont le résultat d’une transformation active des cellules muscu-
laires lisses d’un phénotype contractile vers un phénotype
ostéogénique de type ostéoblaste-like. L’hyperphosphatémie et le
produit phosphocalcique sont les deux principaux facteurs de
cette transdifférenciation, mais celle-ci est également facilitée
par la réduction des inhibiteurs de calcification comme la
fétuine-A, le pyrophosphate, la protéine matricielle Gla,
l’ostéoprotégérine ou l’ostéopontine. L’hyperphosphatémie et
l’augmentation du produit phosphocalcique sont aussi associées
de manière significative, notamment au cours de l’insuffisance
rénale chronique, à la mortalité cardiovasculaire.
■ Étiologies
En l’absence de cause évidente, il convient dans un premier
temps d’écarter la possibilité d’une pseudohyperphosphatémie.
En cas d’hyperphosphatémie confirmée, on distingue les hyper-
phosphatémies aiguës (augmentation massive des entrées dans le
secteur extracellulaire et/ou insuffisance rénale aiguë) des
hyperphosphatémies chroniques. La principale cause d’hyper-
phosphatémie chronique est la réduction importante du DFG
(insuffisance rénale chronique stade 4 ou 5 correspondant à un
DFG inférieur à 30 ml/min/1,73m2). Dans ce cas, la PTH est
élevée et le TmPi/DFG abaissé de manière adaptée. En l’absence
d’insuffisance rénale chronique avancée, l’association à une
hypocalcémie suggère une hypoparathyroïdie (PTH basse et
TmPi/DFG augmenté) ou une pseudohypoparathyroïdie (PTH
Traité de Médecine Akos
Hyperphosphatémie ¶ 1-1360
PTH variable
et calcémie
normale
ou augmentée
Éliminer une hyperthyroïdie
ou une acromégalie
FGF-23 intacte
FGF-23 intacte FGF-23 intacte
basse normale ou élevée
Déficience en FGF-23 Résistance au FGF-23
- Mutation inhibitrice de GALNT 3 Mutation inhibitrice de la
- Mutation inhibitrice de FGF-23 protéine Klotho
élevée et TmPi/DFG augmenté). Une anomalie primitive des
autres systèmes phosphaturiants (FGF-23/Klotho, autres phos-
phatonines) est exceptionnelle mais doit être évoquée quand les
étiologies précédentes on été écartées. L’ensemble des causes
d’hyperphosphatémie chronique est détaillé dans les Figures 2, 3.
■ Prise en charge thérapeutique [6-8]
En cas d’hyperphosphatémie aiguë, le traitement de première
intention a pour objet d’augmenter l’excrétion urinaire de
phosphate. Ceci est obtenu conjointement par l’expansion du
volume extracellulaire, l’alcalinisation des urines (bicarbonate de
sodium isotonique) et éventuellement la prise d’acétazolamide
(qui inhibe spécifiquement la réabsorption tubulaire proximale
de phosphate). Dans les situations particulières où le risque de
précipitation est majeur et l’excrétion rénale insuffisante,
l’épuration extrarénale peut être proposée.
En situation chronique, l’hyperphosphatémie est le plus
souvent secondaire à l’insuffisance rénale chronique. La dimi-
nution des apports alimentaires en phosphore par restriction
protidique ne doit plus être proposée car elle expose au risque
de dénutrition protéique qui est associée à une mortalité plus
importante que l’hyperphosphatémie. La diminution des entrées
digestives de phosphore repose donc principalement sur la
chélation intestinale du phosphore ou l’inhibition du transport
actif de phosphate. Les chélateurs du phosphate contenant de
l’aluminium sont efficaces mais ne sont plus prescrits de
manière prolongée compte tenu du risque d’intoxication
aluminique chronique (dont la traduction potentielle est une
encéphalopathie, une anémie et/ou une ostéomalacie).
Les chélateurs calciques, prescrits en milieu de repas, sont
efficaces mais posent le problème dans cette indication de
l’augmentation potentielle de la charge calcique, du produit
phosphocalcique et donc des calcifications vasculaires et
extravasculaires. Les chélateurs non calciques, de par leur
3
1-1360 ¶ Hyperphosphatémie

Hyperphosphatémie > 1,45 mmol/l

Éliminer une
pseudohyperphosphatémie

Hyperphosphatémie aiguë Hyperphosphatémie chronique

Apport excessif exogène : DFG > 30 ml/min/1,73 m2

DFG < 30 ml/min/1,73 m2
- laxatifs et lavements riches en phosphates et TmPi/DFG > 1,4
- intoxication à la vitamine D
- brûlures cutanées au phosphore blanc
Apport excessif endogène :
Insuffisance rénale
- rhabdomyolyse cf. Figure 2
chronique
- syndrome de lyse tumorale
- désordres acidobasiques
et/ou

Insuffisance rénale aiguë

Figure 3. Arbre décisionnel. Diagnostic des hyperphosphatémies. TmPi/DFG : capacité maximale de réabsorption tubulaire proximale (TmPi) par le rein
rapportée au débit de filtration glomérulaire (DFG).

Tableau 1.
Caractéristiques des différents hypophosphatémiants.
Dénominations Mode d’action Avantages potentiels Désavantages potentiels
Carbonate de calcium : Chélateur calcique Faible coût Risque d’augmentation des calcifications ectopiques
Calcidia®, Eucalcic®, etc. et notamment cardiovasculaires par augmentation
de la charge calcique

Acétate de calcium : Chélateur calcique Faible coût Risque d’augmentation des calcifications ectopiques
Phosphosorb® Plus efficace que le carbonate et notamment cardiovasculaires par augmentation
de calcium de la charge calcique
en raison d’une meilleure dissolution

Hypochloride Chélateur non calcique Pas de charge calcique donc moins Coût élevé
de sévélamer : Renagel® (résine synthétique) de risque de calcifications vasculaires Troubles digestifs
Diminution du LDL cholestérol Risque d’acidose métabolique hyperchlorémique

Carbonate de sévélamer : Chélateur non calcique Pas de charge calcique donc moins Coût élevé
Renvela® (résine synthétique) de risque de calcifications vasculaires Troubles digestifs
Alcalinisation
Diminution du LDL cholestérol

Carbonate de lanthanum : Chélateur non calcique Pas de charge calcique donc moins Coût élevé
Fosrenol® (lanthanum) de risque de calcifications Troubles digestifs
Accumulation de lanthanum dans l’organisme à long
terme et conséquences potentielles non connues

Nicotinamide : Nicobion® Inhibition du cotransporteur Faible coût Non recommandé par les sociétés savantes (KDOQI
sodium -phosphate NPT2b Augmente le HDL cholestérol et KDIGO) en raison du niveau de preuve insuffisant
Traverse la barrière digestive donc risque d’effets indési-
rables systémiques (thrombopénie, flush, nausée, etc.)
LDL : low density lipoprotein ; HDL : high density lipoprotein ; KDOQI : Kidney Disease: Outcomes Quality Initiative ; KDIGO : Kidney Disease: Improving Global Outcomes.

structure, laissaient présager une moindre augmentation du
produit phosphocalcique et des calcifications, mais les études
sur l’évolution des calcifications vasculaires sous ce type de
traitement sont contradictoires. Par ailleurs, il n’a pas pu être
clairement montré de supériorité des chélateurs non calciques
sur la mortalité cardiovasculaire.
Quelle que soit sa technique (hémodialyse conventionnelle,
hémodiafiltration ou dialyse péritonéale), l’épuration extrarénale
ne permet généralement pas l’arrêt des hypophosphatémiants
du fait d’une extraction insuffisante de phosphate. Seule
l’augmentation du temps de dialyse (hémodialyses longues ou
quotidiennes) permet d’obtenir une balance phosphatée nulle.
Au total, le choix de l’hypophosphatémiant doit être adapté
à la situation clinicobiologique et éventuellement radiologique
(radiographie de profil et échographie cardiaque à la recherche
de calcifications de l’aorte et des valves cardiaques) de chaque
patient. Les avantages et inconvénients des différentes classes
thérapeutiques sont résumés dans le Tableau 1.

4 Traité de Médecine Akos

 Hyperphosphatémie ¶ 1-1360

■ Références
.

■ Conclusion
La physiopathologie de l’hyperphosphatémie a considérable-
ment évolué au cours de cette dernière décennie avec, en
particulier, l’identification de la phosphatonine FGF-23.
L’hyperphosphatémie chronique est un acteur essentiel du
processus de calcification cardiovasculaire et s’accompagne
d’une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Ces effets
délétères en font une cible thérapeutique importante au cours
de l’insuffisance rénale chronique.
[1] Berndt T, Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus
homeostasis. Physiology (Bethesda) 2009;24:17-25.
[2] Farrow EG, White KE. Recent advances in renal phosphate handling.
Nat Rev Nephrol 2010;6:207-17.
[3] Bijvoet OL, Morgan DB, Fourman P. The assessment of phosphate
reabsorption. Clin Chim Acta 1969;26:15-24.
[4] Bergwitz C, Jüppner H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH,
vitamin D, and FGF23. Annu Rev Med 2010;61:91-104.
[5] Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of
serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk
in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis
1998;4:607-17.
[6] Shinaberger CS, Greenland S, Kopple JD, Van Wyck D, Mehrotra R,

“ Points essentiels
• L’hyperphosphatémie chronique est le plus souvent en
rapport avec une diminution importante du DFG (maladie
rénale chronique stades 4 et 5).
• L’hyperphosphatémie aiguë résulte généralement
d’une augmentation massive des entrées endogènes ou
exogènes de phosphate, souvent favorisée par la
coexistence d’une insuffisance rénale aiguë.
• L’hyperphosphatémie chronique expose au risque de
calcifications cardiovasculaires et est corrélée au risque de
mortalité cardiovasculaire.
• En dehors de l’insuffisance rénale, l’hyperphosphatémie
chronique doit faire rechercher une hypoparathyroïdie ou
une pseudohypoparathyroïdie.
• Le traitement de l’hyperphosphatémie au cours de
l’insuffisance rénale chronique repose sur l’utilisation de
chélateurs digestifs, calciques ou non calciques.
Kovesdy CP, et al. Is controlling phosphorus by decreasing dietary
protein intake beneficial or harmful in persons with chronic kidney
disease? Am J Clin Nutr 2008;88:1511-8.
[7] Tonelli M, Pannu N, Manns B. Oral phosphate binders in patients with
kidney failure. N Engl J Med 2010;362:1312-24.
[8] KDIGO. Treatment of CKD-MBD targeted at lowering high serum
phosphorus and maintaining serum calcium. Kidney Int 2009;113:
S50-S69 [suppl].
Pour en savoir plus
KDIGO clinical practice guideline for the diagnostic, evaluation, prevention,
and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder
(CKD-MBD). Kidney Int 2009;113:S1-130 [suppl].
Prié D, Ureña Torres P, Friedlander G. Latest findings in phosphate
homeostasis. Kidney Int 2009;75:882-9.
Mizobuchi M, Towler D, Slatopolsky E. Vascular calcification: the killer of
patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:
1453-6.
Guérin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and
vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial
Transplant 2000;15:1014-21.

H. Boulanger.
M. Flamant (martin.flamant@bch.aphp.fr).
Service d’explorations fonctionnelles, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Boulanger H., Flamant M. Hyperphosphatémie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine
Akos, 1-1360, 2011.

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

Traité de Médecine Akos 5

  1-1361

Hypophosphatémie
T. Stehle, M. Flamant

L’hypophosphatémie est définie par une concentration plasmatique de phosphate inférieure à 0,85 mM.
Les conséquences cliniques et la prise en charge diagnostique diffèrent en fonction du caractère aigu
ou chronique du trouble. L’hypophosphatémie aiguë est souvent d’origine extrarénale, par transfert
intracellulaire ou osseux de phosphate, ou par perte digestive. L’interrogatoire et le contexte clinique
sont généralement suffisants pour en définir l’origine étiologique. Le traitement est celui de la cause, et
éventuellement l’apport exogène de phosphate. Lorsqu’elle est sévère, l’hypophosphatémie aiguë expose
au risque de défaillance cardiorespiratoire. L’hypophosphatémie chronique est une anomalie métabolique
relativement fréquente. Elle expose à long terme à un risque osseux ou lithiasique rénal. Une carence
en vitamine D native doit être recherchée en première intention. En l’absence de carence, l’étude de la
calcémie, de la parathormone (PTH), de la 1,25 OH vitamine D et du comportement rénal du phosphate
permettent une orientation diagnostique rapide, soit vers une cause extrarénale, soit vers une fuite rénale
de phosphate, qu’elle soit primitive ou secondaire, en particulier au cours de l’hyperparathyroïdie primaire.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Hypophosphatémie ; Vitamine D ; PTH ; Calcitriol ; Tubule proximal ; Rachitisme

Plan  Rappels physiologiques [1–4]

■ Introduction 1 Le phosphate représente 1 % du poids du corps d’un adulte

■ Rappels physiologiques 1 (soit 700 mg pour une personne de 70 kg), réparti pour 80 % dans
Absorption du phosphate et sa régulation 1 le squelette sous forme d’hydroxyapatite, 9 % dans les muscles
Excrétion rénale de phosphate et sa régulation 2 squelettiques, 11 % dans les viscères, et seulement 0,1 % dans
■
le liquide extracellulaire. Le ratio extra-/intracellulaire est ainsi
Diagnostic biochimique 2
de 1/100.
■ Conséquences cliniques 2 Le rôle du phosphate intracellulaire est multiple : il intervient
Hypophosphatémie aiguë 2 dans le métabolisme énergétique via la synthèse d’adénosine
Hypophosphatémie chronique 2 triphosphate (ATP), dans le transport de l’oxygène via la
■ Étiologies 2 2,3 diphosphoglycérate (DPG), dans la composition des phos-
Causes extrarénales (TmPi/DFG normal ou augmenté) 2 pholipides membranaires, dans la synthèse de l’acide désoxyri-
Pertes rénales de phosphate (TmPi/DFG abaissé) 3 bonucléique (ADN), ou encore dans les voies de signalisation
■ Conduite diagnostique 3 intracellulaire.
Dans les urines, le phosphate joue un rôle tampon, et participe
■ Traitement 4 physiologiquement à environ un quart de l’excrétion de la charge
■ Conclusion 5 acide apportée par l’alimentation.

Absorption du phosphate et sa régulation

 Introduction
L’hypophosphatémie est un trouble métabolique fréquent, qui
expose en situation aiguë à des complications cardiorespiratoires,
et en situation chronique à des troubles osseux. Sa prise en
charge thérapeutique optimale nécessite d’en avoir déterminé
son mécanisme d’apparition et son étiologie. Nous détaillons ici
la démarche diagnostique de l’hypophosphatémie et sa prise en
charge thérapeutique.
L’alimentation occidentale moyenne apporte quotidienne-
ment entre 800 et 1 500 mg de phosphate (soit 20 à 40 mmol),
et se trouve dans presque tous les aliments si bien que
l’hypophosphatémie par carence d’apport ne peut se concevoir
qu’en cas de régime très restrictif. Les aliments particulièrement
riches en phosphate sont le lait, les œufs, les céréales, la viande
rouge, le poisson et les sodas. Environ 70 % du phosphate ingéré
est absorbé, et l’absorption a lieu dans l’intestin grêle (duodé-
num et jéjunum), par diffusion paracellulaire passive pour deux
tiers, et par voie transcellulaire pour un tiers. Cette absorption est

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 7 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(12)58951-9
1-1361  Hypophosphatémie
dépendante du cotransporteur phosphate-sodium NPT2b (gène
SLC34A2). L’expression membranaire de ce transporteur est sti-
mulée par la 1,25 OH vitamine D (ou calcitriol).
Excrétion rénale de phosphate
et sa régulation
Le phosphate plasmatique est librement filtré par les glo-
mérules, puis majoritairement réabsorbé par le tube contourné
proximal, le taux de réabsorption du phosphate (ou TRP, corres-
pondant à la part du phosphate filtré qui est réabsorbé) étant
d’environ 10 % à 20 %. La réabsorption du phosphate se fait de
façon couplée au Na+ , par l’intermédiaire des transporteurs NPT2a
(SLC34A1) et NPT2c (SLC34A3) essentiellement. Cette réabsorp-
tion est un phénomène saturable, et la quantité maximale de
phosphate réabsorbée par unité de temps définit le taux maximal
de réabsorption du phosphate (ou TmPi). Le TmPi dépend de la
capacité intrinsèque de chaque néphron à réabsorber le phosphate
mais également du nombre de néphron fonctionnel. Le TmPi nor-
malisé par le débit de filtration glomérulaire (DFG) (TmPi/DFG)
définit par conséquent la fonction cellulaire tubulaire proximale
de réabsorption du phosphate, indépendamment du nombre de
néphrons fonctionnels.
L’expression membranaire des transporteurs est sous la dépen-
dance de la parathormone (PTH) et du fibroblast growth factor 23
(FGF23). Ces deux peptides ont un effet phosphaturiant
(diminution du TmPi/DFG). La fixation de la PTH au récep-
teur PTHR1 induit une endocytose de NPT2a et c par des
voies adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et phos-
pholipase C (PLC) dépendantes. Le FGF23 est une protéine
appartenant à la famille des phosphatonines. Elle est synthéti-
sée par les ostéocytes-ostéoblastes, cette synthèse étant stimulée
par l’hyperphosphatémie et l’hypercalcitriolémie. Elle diminue
l’expression membranaire de NPT2a et c, et diminue la calcitrio-
lémie par inhibition de la 1 ␣-hydroxylase tubulaire proximale.
 Diagnostic biochimique
L’hypophosphatémie est définie par une phosphatémie infé-
rieure à 0,85 mmol/l. Elle est considérée comme sévère pour une
valeur inférieure à 0,32 mmol/l, valeur à partir de laquelle existe
un risque cardiorespiratoire. Le dosage doit être réalisé à jeun car
l’hyperinsulinémie post-prandiale induit un transfert intracellu-
laire du phosphate. Par ailleurs, comme pour tous les électrolytes
majoritairement intracellulaires, l’hémolyse dans le tube de pré-
lèvement entraîne une augmentation factice de la phosphatémie.
Le comportement rénal du phosphate peut s’apprécier par le
calcul du taux de réabsorption du phosphate ou mieux par le
TmPi/DFG, obtenu à partir de la phosphatémie, du TRP et du
diagramme de Bijvoët (TmPi/DFG, N = 0,8-1,40 mM).
L’approche diagnostique est différente en fonction du caractère
aigu ou chronique de l’hypophosphatémie. Devant une hypo-
phosphatémie chronique, après avoir éliminé une carence en
vitamine D native, la mesure du TmPi/DFG permet de définir
l’origine rénale (TmPi/DFG abaissé) ou extrarénale (TmPi/DFG
augmenté) du trouble. L’hypophosphatémie aiguë est en revanche
presque toujours d’origine extrarénale, et le plus souvent diagnos-
tiquée à partir de l’interrogatoire et du contexte clinique
 Conséquences cliniques
Hypophosphatémie aiguë
Les symptômes cliniques n’apparaissent généralement que
lorsque la phosphatémie est inférieure à 0,45 mM. Ils sont la
traduction de la déplétion intracellulaire en phosphate, ce qui
explique le caractère généralement non symptomatique des hypo-
phosphatémies par transfert intracellulaire de phosphate. Mis à
part les conséquences de l’hypophosphatémie sur l’os et l’état
acide base, les signes cliniques sont la conséquence du défi-
cit en ATP et de la diminution du 2,3 DPG érythrocytaire
2 EMC - Traité de Médecine Akos
(conduisant à une ischémie tissulaire par diminution de la déli-
vrance périphérique de l’O2 liée à l’augmentation de l’affinité de
l’hémoglobine pour l’O2 ). Ils associent des troubles neurologiques
centraux (encéphalopathie, convulsions, coma) ou périphériques
(paresthésies), des manifestations musculaires (myopathie à pré-
dominance proximale avec myalgies, rhabdomyolyse), digestives
(iléus paralytique), cardiaques (insuffisance cardiaque, arythmie),
pulmonaire (insuffisance respiratoire par atteinte musculaire dia-
phragmatique) et hématologique (hémolyse par augmentation de
la rigidité érythrocytaire secondaire au déficit en ATP).
Hypophosphatémie chronique
Le retentissement de l’hypophosphatémie chronique est
essentiellement osseux : ostéopénie par activation ostéoclas-
tique, rachitisme chez l’enfant. Lorsque l’hypophosphatémie est
d’origine rénale, elle s’associe souvent à une hypercalciurie (soit
parce que l’origine du trouble est une hyperparathyroïdie, soit
parce que l’hypophosphatémie stimule la synthèse de calcitriol
qui, en réponse, augmente l’absorption intestinale de calcium),
exposant au risque de lithiase calcique ou phosphocalcique (car-
bapatite, weddellite, brushite, etc.).
 Étiologies
La première étape diagnostique consiste à s’assurer que le pré-
lèvement est bien réalisé à jeun, et que le prélèvement n’est pas
hémolysé. Il ne faut pas hésiter à contrôler la phosphatémie avant
d’engager des examens supplémentaires dispendieux.
Causes extrarénales (TmPi/DFG normal
ou augmenté)
Le contexte clinique est généralement évident, et oriente soit
vers une redistribution interne du phosphate, soit vers une dimi-
nution des entrées digestives.
Redistribution interne
Elle peut se faire soit vers le secteur intracellulaire, soit
vers l’os. L’entrée cellulaire de phosphate est favorisée par
l’hyperinsulinisme, de façon physiologique en période post-
prandiale, mais surtout dans des situations pathologiques ou
médicamenteuses telles la perfusion de sérum glucosé, le trai-
tement d’une décompensation acidocétosique, ou l’instauration
d’une renutrition entérale ou parentérale chez des patients
sévèrement dénutris (syndrome de renutrition). Elle est égale-
ment favorisée par l’alcalose respiratoire, l’augmentation du pH
intracellulaire stimulant la glycolyse. Les cancers et surtout les
hémopathies malignes à haut renouvellement cellulaire sont éga-
lement des causes d’hypophosphatémie.
Le syndrome de l’os avide (hungry bone syndrome) est un phéno-
mène de transfert aigu de phosphate vers l’os, après traitement
d’une pathologie ayant entraîné une perte osseuse de calcium
(parathyroïdectomie sur hyperparathyroïdie primaire, correction
d’une hyperthyroïdie, lever après immobilisation prolongée) et ce
phénomène est aggravé par la prise de biphosphonates.
Diminution des entrées digestives
L’hypophosphatémie par carence d’apport est rare, car le phos-
phate est présent dans une grande variété d’aliments, et parce que
le rein est physiologiquement capable de supprimer quasiment
totalement l’excrétion de phosphate. Un facteur digestif supplé-
mentaire est ainsi souvent présent, en particulier une diarrhée
chronique ou l’utilisation de laxatifs.
La carence en vitamine D est la première cause
d’hypophosphatémie de l’enfant, mais est également fréquente
chez l’adulte. L’hypophosphatémie par déficit en vitamine D est
en réalité de mécanisme double, par diminution de l’absorption
digestive de phosphate mais également par augmentation de
l’excrétion rénale par stimulation de la PTH. Les déficits en
vitmaine D peuvent être liés à un défaut d’apport, à un trouble de

Tableau 1.
Causes de déficit en 25 OH vitamine D.
Digestives Carence d’apport alimentaire
Résection gastrique
Insuffisance pancréatique exocrine
Syndrome de malabsorption
Défaut d’hydroxylation Cirrhose hépatique
hépatique en position 25 Médicaments (anticonvulsivants)
Déficit en vitamine D Syndrome néphrotique
binding protein
Autre Déficit d’exposition solaire
l’absorption (vitamine liposoluble) ou à un déficit de sa protéine
porteuse. Les causes de déficit en vitamine D sont résumées dans
le Tableau 1.
Les antiacides (sels de magnésium et d’aluminium) chélatent le
phosphate alimentaire, mais ne sont guère plus utilisés.
Pertes rénales de phosphate (TmPi/DFG
abaissé)
De façon schématique, on distingue les fuites rénales de phos-
phate secondaires, c’est-à-dire en rapport avec une anomalie du
contrôle hormonal du transport du phosphate, des fuites rénales
de phosphate par atteinte primitive de ce transport par la cellule
tubulaire proximale.
Fuite rénale de phosphate secondaire
Au cours de l’hyperparathyroïdie
Toute cause d’augmentation de la PTH peut s’accompagner
d’une hypophosphatémie par fuite rénale (hormis bien entendu
dans l’hyperparathyroïdie [HPT] de l’insuffisance rénale chro-
nique, où l’élévation de la PTH répond à l’hyperphosphatémie, et
également au cours des pseudohypoparathyroïdies). L’HPT peut
être primitive ou secondaire, et la valeur de calcémie est alors un
élément discriminant pour distinguer ces deux situations. Une
calcémie normale ou augmentée est évocatrice d’une HPT pri-
maire (ou tertiaire dans la situation particulière du transplanté
rénal), une calcémie basse d’une HPT secondaire. Dans l’HPT
secondaire, le facteur de stimulation de la PTH peut être soit une
carence en vitamine D ou en calcitriol, quelle qu’en soit la cause
(carence d’apport, défaut d’exposition solaire, malabsorption), ou
une autre cause d’hypocalcémie (tubulopathie complexe ou prise
de diurétiques de l’anse).
Par excès de FGF23
Cette situation de fuite rénale de phosphate secondaire
est beaucoup plus rare que l’HPT. Elle doit être évoquée en
deuxième intention, et en particulier si la calcitriolémie est
basse, car l’hypophophatémie doit physiologiquement stimu-
ler la 1␣-hydroxylase. Hormis le cas où l’élévation du FGF23
répond à l’hyperphosphatémie (réponse attendue), toute augmen-
tation du FGF23 s’accompagne d’une fuite rénale de phosphate.
L’origine du trouble peut être génétique, par mutation activa-
trice du FGF23 (ostéomalacie hypophosphatémique autosomique
dominante), ou de protéines impliquées dans sa maturation
(hypophosphatémie autosomique récessive par mutation de
DMP1, hypophosphatémie liée à l’X par mutation de PHEX1). Elle
peut également être acquise, par production ectopique de FGF23
par une tumeur mésenchymateuse, détectable par le TEP scanner
au 18-FDG (ostéomalacie oncogénique).
Pseudohyperparathyroïdie
Ce sont des situations rares, où le récepteur de la PTH est
activé indépendamment de la PTH native. Ce peut être soit par
la présence d’une substance PTH-like ou PTHrp (syndrome para-
néoplasique), soit par mutation activatrice du récepteur PTHR1
(chondrodysplasie métaphysaire type Jansen).
EMC - Traité de Médecine Akos
Hypophosphatémie  1-1361
Tableau 2.
Causes du syndrome de Fanconi.
Acquises Métaux lourds (Pb, Cd, Hg)
Médicaments (isofosfamide, cisplatine, ténofovir)
Chaînes légères (myélome)
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Génétiques Maladie de Wilson
Cystinose
Syndrome de Lowe
Tyrosinémie
Galactosémie
Glycogénose de type 1
Fuite rénale de phosphate primitive
Elle correspond aux situations où le défaut de réabsorption du
phosphate ne dépend pas de sa régulation mais d’une atteinte
des transporteurs eux-mêmes. On distingue schématiquement
les atteintes globales des fonctions de la cellule tubulaire proxi-
male (tubulopathie proximale ou syndrome de Fanconi), où
l’hypophosphatémie n’est que partie du tableau biologique, des
atteintes isolées du transport du phosphate.
Syndrome de Fanconi
La fuite urinaire concerne l’ensemble des substances réabsor-
bées par le tube contourné proximal. Outre l’hypophosphatémie,
on peut observer une glycosurie normoglycémique, une hypo-
uricémie d’origine rénale, une aminoacidurie, une acidose
métabolique hypokaliémique, entre autres. Même si l’atteinte est
globale, le tableau biologique peut ne concerner que certaines
substances (on parle de syndrome de Fanconi incomplet). Chez
l’adulte, le syndrome de Fanconi est surtout le fait de la toxicité
tubulaire des chaînes légères au cours du myélome, ou d’origine
toxique (ténofovir, isofosfamide, cisplatine). Chez l’enfant, les
causes dysmétaboliques sont les plus fréquentes (cystinose, mala-
die de Wilson). Les causes de syndrome de Fanconi sont résumées
dans le Tableau 2.
Atteinte isolée du transport du phosphate
Elle est fréquente et le plus souvent idiopathique. La calcitriolé-
mie est souvent augmentée, en réponse à l’hypophosphatémie,
et s’associe donc souvent à une hypercalciurie. Une origine
génétique est évoquée lorsqu’il existe un contexte familial soit
d’hypophosphatémie, soit de lithiase. La mutation peut concerner
soit les transporteurs NPT2a et NPT2c, soit le facteur de transcrip-
tion NHERF1.
 Conduite diagnostique
La démarche diagnostique pratique est présentée dans la
Figure 1. Quelques points méritent d’être soulignés ici : en cas
d’hypophosphatémie aiguë, les éléments d’interrogatoire, anam-
nestiques et contextuels sont généralement suffisants pour établir
l’origine étiologique du trouble et guider la prise en charge théra-
peutique. Si l’hypophosphatémie est chronique et sans argument
pour un phénomène de redistribution interne, la recherche d’une
carence en vitamine D est à effectuer. En l’absence de carence en
vitamine D, ou si l’hypophosphatémie persiste malgré la recons-
titution des stocks, les dosages de la calcémie, de la PTH et
du calcitriol sont effectués en deuxième intention. Ceci permet
de rapidement s’orienter vers une hyperparathyroïdie primaire
(élévation de la PTH, calcémie normale ou augmentée et hyper-
calcitriolémie) ou vers une atteinte tubulaire primitive. Dans ce
dernier cas, il convient de rechercher une atteinte des autres trans-
ports proximaux pour différencier un syndrome de Fanconi d’une
atteinte isolée du transport du phosphate. Les autres causes sont
rares et évoquées en cas de tableau biologique atypique (telle une
PTH effondrée ou une franche hypocalcitriolémie). Le recours
aux explorations fonctionnelles est utile dans les situations où
le diagnostic n’est pas évident mais également pour confirmer
le diagnostic d’hyperparathyroïdie primaire par test dynamique
(réponse parathyroïdienne à l’élévation de la calcémie par apport
calcique oral ou parentéral).
3
1-1361  Hypophosphatémie

Hypophosphatémie

Phosphatémie Contrôle de la
normale phosphatémie à jeun
Insulinothérapie
Alcalose respiratoire Hypophosphatémie
Syndrome de l’os avide
Syndrome de renutrition Oui
Contexte extrarénal
Carence d’apport
Perte digestive (stomie)
Non
Intoxication aux chélateurs
de la phosphatémie
Normal ou 25 OH vitamine D Carence modérée
carence légère ou profonde

Explorations Substitution par de la vitamine D

fonctionnelles Recherche de la cause

PTH élevée et/ou

Ca normale et Ca élevée et PTH élevée et Ca basse
Ca augmentée et
PTH normale PTH basse = HPT secondaire
hypercalcitriolémie

Recherche de Pseudohyperparathyroïdie Carence en vitamine D Fuite rénale de

troubles associés : non corrigée phosphate secondaire
- uricémie Fuite rénale de calcium et PTH dépendante
- kaliémie
- protéinurie
- glycosurie
- bicarbonatémie Hyperparathyroïdie
- calcul TmPi/DFG et primaire (fréquent)
EF acide urique

Présent(s) Absent(s)

Fuite rénale de
phosphate primitive ou
Syndrome de Fanconi
par excès de FGF23
cf. Tableau 1
Idiopathique
Génétique

Figure 1. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique pratique. Ca : calcémie ; PTH : parathormonémie ; TmPi : réabsorption maximale du phosphate ;
DFG : débit de filtration glomérulaire ; EF : excrétion fractionnelle ; FGF23 : fibroblast growth factor 23.

 Traitement
Le traitement de l’hypophosphatémie repose avant tout sur le
traitement de la cause, d’où l’importance de bien définir l’origine
étiologique du trouble. En cas d’hypophosphatémie aiguë sévère,
un apport phosphaté est possible, par voie parentérale le plus
souvent. La calcémie doit être surveillée, car il existe un risque
d’hypocalcémie aiguë par précipitation phosphocalcique.
En cas d’hypophosphatémie chronique par fuite rénale de phos-
phate, le traitement de la cause est encore au premier plan. Ce peut
être diversement le traitement médical ou chirurgical d’une hyper-
parathyroïdie primaire, la correction d’une carence en vitamine D,
l’exérèse d’une tumeur, l’arrêt d’un traitement tubulotoxique, etc.
Lorsque le trouble est idiopathique ou la cause génétique ou incu-
rable, un traitement symptomatique de l’hypophosphatémie peut
être proposé, en particulier si l’hypophosphatémie est symptoma-
tique ou s’il existe un risque lithiasique. L’apport de phosphore
oral est ainsi possible, permettant d’augmenter la phosphatémie
au prix d’une augmentation de la phosphaturie. La tolérance
digestive de ce traitement est souvent mauvaise. Le traitement par
dipyridamole (Persantine® ) a été proposé dans les fuites rénales
de phosphate primitives, mais nécessite une validation à grande
échelle.
“ Point fort
Toute hypophosphatémie sans cause évidente doit être
contrôlée avant poursuite des investigations, en vérifiant
le respect du jeûne au moment du prélèvement.
L’approche diagnostique de l’hypophosphatémie chro-
nique repose sur l’étude du comportement rénal du
phosphate.
En cas d’hypophosphatémie chronique, l’examen de pre-
mière intention est le dosage des taux circulants de
vitamine D native (25 OH vitamine D).
En cas d’hypophosphatémie par fuite rénale de phosphate
sans carence en 25 OH vitamine D, les valeurs de PTH, de
calcium et de 1,25 OH vitamine D permettent une orien-
tation étiologique rapide du trouble.
L’hypophosphatémie aiguë et sévère expose à un risque
cardiorespiratoire, l’hypophosphatémie chronique à un
risque osseux ou lithiasique rénal.

4 EMC - Traité de Médecine Akos

 Hypophosphatémie  1-1361

 Conclusion  Références
[1]
Les connaissances physiologiques concernant l’homéostasie
du phosphate ont considérablement augmenté ces dernières
[2]
années, notamment avec l’identification de nouvelles molé-
cules phosphaturiantes, dont le FGF23. Ceci permet désormais [3]
de proposer une démarche diagnostique dichotomique assez
complète de l’hypophosphatémie, le diagnostic étiologique étant [4]
le plus souvent nécessaire à une prise en charge optimale du
trouble.
Berndt T, Kumar R. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus
homeostasis. Physiology 2009;24:17–25.
Farrow EG, White KE. Recent advances in renal phosphate handling.
Nat Rev Nephrol 2010;6:207–17.
Bijvoet OL, Morgan DB, Fourman P. The assessment of phosphate
reabsorption. Clin Chim Acta 1969;26:15–24.
Bergwitz C, Jüppner H. Regulation of phosphate homeosta-
sis by PTH, vitamin D, and FGF23. Annu Rev Med 2010;61:
91–104.

T. Stehle.
M. Flamant (martin.flamant@bch.aphp.fr).
Service de physiologie-explorations fonctionnelles, Hôpital Bichat, Université Paris 7, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Stehle T, Flamant M. Hypophosphatémie. EMC - Traité de Médecine Akos 2012;7(3):1-5 [Article 1-1361].

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EMC - Traité de Médecine Akos 5

  1-1367

Anomalies biologiques courantes :

lacticodéshydrogénase élevée
R. Goulabchand, P. Guilpain

Le dosage sérique de la lacticodéshydrogénase (LDH) est facile et rapide en pratique clinique courante.
Ce dosage étant très peu spécifique, il convient, dans un premier temps, d’éliminer une hémolyse liée au
prélèvement et, dans un second temps, d’envisager différentes hypothèses étiologiques, guidées par un
examen clinique approfondi et un bilan biologique ciblant les organes suspectés. Si l’origine de l’élévation
du taux de LDH n’est pas identifiée rapidement, une néoplasie profonde doit être recherchée. Le dosage de
LDH, ainsi que de ses isoformes, dans les liquides pleuraux, d’ascite ou encore dans le liquide cérébrospinal
(LCS) pourrait aussi aider le clinicien à différencier les pathologies infectieuses, notamment tuberculeuses,
des pathologies malignes. En outre, ce dosage pourrait être utile pour décider d’immunothérapies ciblées
mais coûteuses au cours de certaines hémopathies et du cancer colorectal. La LDH est non seulement
importante en tant que biomarqueur dans un certain nombre de situations cliniques, mais pourrait
également constituer une cible thérapeutique au cours de certains cancers, comme le suggère la littérature
récente.
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Mots-clés : Lacticodéshydrogénase ; Hémolyse ; Facteur pronostique

Plan dinucléotide hydrogène (NADH) + H+ lactate + NAD+. Cette

enzyme est libérée dans le plasma lors d’une lésion tissulaire.
■ Introduction 1 Elle est très peu spécifique d’organe mais est utile à des fins de
Définition 1 dépistage, ou de pronostic.
Différentes isoenzymes de la lacticodéshydrogénase 1
Méthode de dosage 1 Différentes isoenzymes
Particularités/faux positif 1 de la lacticodéshydrogénase
Variations physiologiques 2
■ Orientations diagnostiques devant une découverte fortuite
La LDH regroupe une famille de cinq isoenzymes, chacune
de lacticodéshydrogénase élevée (dépistage sanguin) 2
catalysant la même réaction enzymatique mais ayant des proprié-
Éliminer une hémolyse artéfactuelle 2
tés physicochimiques différentes : charge électrique, constante
Envisager un processus de lyse cellulaire 2
d’affinité et thermostabilité. Ces propriétés permettent de les
Éliminer une origine néoplasique 3
différencier par électrophorèse ou chromatographie. Chaque
isoenzyme est un tétramère (structure quaternaire), formé par
■ Dosage du taux de lacticodéshydrogénase dans les liquides l’association de quatre sous-unités polypeptidiques. Ces quatre
biologiques à visée diagnostique 3 polypeptides sont constitués de l’association en proportion
Dosage de lacticodéshydrogénase dans l’ascite 3 variable des deux polypeptides de type M (rencontré en grande
Dosage de lacticodéshydrogénase dans le liquide pleural 3 partie dans le muscle) et de type H (rencontré surtout dans le
Dosage de lacticodéshydrogénase dans le liquide cérébrospinal 3 cœur). On peut différencier ces cinq tétramères (ou isoenzymes)
■ Utilisation du taux sérique de lacticodéshydrogénase par séparation électrophorétique, en fonction de leur vitesse de
à visée pronostique et de suivi 3 migration. La répartition des isoenzymes est, en outre, différente
Au cours des hémolyses chroniques 3 suivant les tissus (Tableau 1) [1] .
Pathologie d’organe non néoplasique 3
Sepsis et taux de lacticodéshydrogénase 3 Méthode de dosage
Utilisation du taux sanguin de lacticodéshydrogénase à visée
pronostique en cancérologie 3 Le prélèvement veineux est réalisé sur un tube sec de 5 ml.
Le dosage de l’activité enzymatique est réalisé par spectropho-
■ Conclusion 4
tométrie en suivant la disparition de NADH, mesurée à 340 nm
et à 25 ◦ C. Les valeurs normales usuelles, exprimées en unités
internationales par litre, sont comprises entre 100 et 240 UI/l. La
 Introduction détermination du taux de l’isoenzyme est possible par électropho-
rèse mais n’est pas réalisée en pratique courante et relève de la
Définition recherche dans le domaine des biomarqueurs.
La lacticodéshydrogénase (LDH) est une enzyme cytoplasmique
ubiquitaire, présente dans toutes les cellules de tous les tissus.
Particularités/faux positif
Elle catalyse le transfert de l’ion hydrogène (H+) entre l’acide La LDH est exprimée en grande quantité dans les globules
pyruvique et l’acide lactique : pyruvate + nicotinamide adénine rouges, car elle y joue un rôle dans la protection de l’hémoglobine

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 11 > n◦ 3 > juillet 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(16)56890-2
1-1367  Anomalies biologiques courantes : lacticodéshydrogénase élevée

Tableau 1.
Répartition tissulaire des différentes isoenzymes de la lacticodéshydrogé-
nase (LDH). Taux de LDH
plasmatique élevé
Sous-unités Fractions Répartition tissulaire
H4 LDH1 Cœur, hématies, rein, cerveau
H3 M1 LDH2
Éliminer une hausse
H2 M2 LDH3 Poumons, néoplasies artéfactuelle (hémolyse
H1 M3 LDH4 du prélèvement)
M4 LDH5 Foie, muscles

et de sa membrane contre l’oxydation. Toute hémolyse lors du Orientation clinique ?

prélèvement peut donc conduire à une augmentation du taux
de LDH, qui n’a alors pas de valeur pathologique. Il est donc
important de vérifier les conditions de prélèvement et de trans-
port, puis de renouveler le dosage si nécessaire. Une autre cause
d’élévation « artificielle » des LDH est représentée par la possibilité
qu’une immunoglobuline monoclonale interfère avec la méthode
de dosage [2] . En revanche, il ne semble cependant pas exister de
faux négatif dans le dosage du taux de LDH.
Variations physiologiques
On note plusieurs types de variations du taux de LDH : circa-
diennes, au cours du cycle menstruel, et selon l’âge ; toutefois,
ces fluctuations n’ont pas d’incidence dans l’interprétation des
résultats.
 Orientations diagnostiques
devant une découverte fortuite
de lacticodéshydrogénase élevée
(dépistage sanguin)
La démarche diagnostique devant une élévation du dosage
plasmatique de LDH (Fig. 1) comprend trois étapes successives :
éliminer une hémolyse artéfactuelle, envisager un processus de
lyse cellulaire et éliminer une origine néoplasique.
Éliminer une hémolyse artéfactuelle
La LDH étant largement présente dans toutes les cellules cir-
culantes sanguines, toute hémolyse (liée au prélèvement) peut
entraîner une fausse élévation du taux de LDH. Elle doit donc être
évoquée et éliminée avant de poursuivre toute démarche diagnos-
tique.
Envisager un processus de lyse cellulaire
Dans ces cas, le dosage de LDH seul ne permet pas de
faire le diagnostic étiologique. L’orientation diagnostique est
anamnestique et clinique, complétée par des dosages sanguins
cellulaires spécifiques ou des données d’imagerie. Cette étape per-
met d’identifier le(s) organe(s) où se développe le processus de lyse
cellulaire.
Hémolyse
Une asthénie avec pâleur, tachycardie, douleur lombaire, et
hémoglobinurie peut orienter cliniquement vers une hémolyse.
Les explorations sont complétées par une numération de la for-
mule sanguine, des réticulocytes, le dosage de l’haptoglobine, de
la bilirubine non conjuguée, ainsi que par un frottis sanguin.
Dans le cas d’une hémolyse avérée, le dosage des LDH peut aussi
être utile au suivi (cf. « Au cours des hémolyses chroniques »).
Origine cardiaque
Le taux de LDH peut être élevé au cours des souffrances myocar-
diques causées par les syndromes coronariens et les myocardites.
Ainsi, la présence de facteurs de risque cardiovasculaire (âge,
Oui Non
Examen clinique (adénopathies,
Hémolyse
Origine cardiaque testicule)
Bilan enzymatique spécifique
Origine musculaire
(hémolyse, cardiaque, hépatique,
Origine hépatique
musculaire, etc.)
Origine pulmonaire
Origine rénale
Origine digestive
Origine néoplasique Oui
Orientation
diagnostique ?
Non
Confirmation avec
enzymes
spécifiques/bilans Échographie testiculaire
étiologiques TDM thoracoabdominopelvien
± TEP-scanner
Figure 1. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique face à une hausse
du taux de lacticodéshydrogénase (LDH) sur un bilan plasmatique de
dépistage. TDM : tomodensitométrie ; TEP : tomographie par émission de
positons.
hypertension artérielle [HTA], dyslipidémie, diabète, surpoids,
tabagisme, hérédité) ainsi que la sémiologie d’une douleur thora-
cique incite le clinicien à réaliser un électrocardiogramme (ECG),
et un dosage des enzymes myocardiques (troponine IC, créatine
phosphokinase [CPK]). L’élévation du taux de ces enzymes est
plus spécifique et plus précoce que ne l’est celle du taux de LDH.
En effet, les LDH ne sont retrouvées à taux élevé dans le plasma
que 10 à 12 heures après l’infarctus du myocarde, n’en faisant pas
une enzyme utile au diagnostic précoce nécessaire à un traite-
ment d’urgence. Leur élévation présente un pic à 72 heures et
persiste jusqu’à 14 jours, ne permettant pas non plus de suivre
la résolution de l’épisode. En dehors des syndromes coronariens,
il convient de noter que les traumatismes cardiaques ou les car-
dioversions électriques peuvent aussi être à l’origine d’une hausse
des LDH.
Origine musculaire
Différentes situations en rapport avec une lyse des cellules
musculaires (rhabdomyolyse) peuvent être responsables d’une élé-
vation du taux de LDH : station prolongée au sol avec chute,
traumatisme, injection intramusculaire, prise d’un médicament
à toxicité musculaire comme les statines, maladie musculaire
congénitale (dystrophie musculaire de Duchenne) ou inflamma-
toire (comme une polymyosite ou une dermatomyosite). Dans
ces cas, l’élévation du taux de LDH s’accompagne habituellement
d’une élévation conjointe du taux de CPK, de l’aspartate amino-
transférase (ASAT) et éventuellement de l’aldolase.
Origine hépatique
Un voyage, des signes digestifs ou une prise médicamenteuse
accompagnant un taux élevé de LDH peuvent orienter le clini-
cien vers une hépatite aiguë. Le bilan comprend alors le dosage
des enzymes hépatobiliaires (ASAT, alanine aminotransférase
[ALAT], gamma-glutamyl-transférase [␥GT], phosphatase alcaline,

2 EMC - Traité de Médecine Akos


bilirubine totale et libre, voire 5 -nucléotidase) ainsi que du temps
de prothrombine et de l’albumine. Le bilan étiologique est réalisé
en fonction de la situation clinique.
Certaines atteintes hépatiques chroniques (cirrhose, métastases
hépatiques, etc.) peuvent aussi s’accompagner d’une élévation du
taux de LDH.
Origine pulmonaire
L’embolie pulmonaire peut s’accompagner d’une élévation du
taux de LDH. Le contexte, les données de l’ECG et des gaz du
sang doivent orienter le clinicien vers la réalisation d’une imagerie
pulmonaire en cas de suspicion diagnostique.
Certaines pneumopathies et néoplasies pulmonaires peuvent
aussi s’accompagner d’une hausse du taux de LDH. Il a été proposé
qu’un taux sanguin de LDH élevé (et notamment de l’isoenzyme
LDH3) puisse être un outil de dépistage simple de la tubercu-
lose, dans des populations à risque n’ayant pas accès aux examens
microbiologiques [3] . Enfin, chez des patients atteints du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), un taux plasmatique de LDH
plus élevé pourrait être en faveur d’une infection pulmonaire
d’origine tuberculeuse plutôt qu’une autre mycobactérie [4] .
Origine rénale
L’infarctus rénal, s’accompagnant d’une douleur lombaire et
d’une hématurie, entraîne une hausse des LDH.
Origine digestive
L’infarctus mésentérique s’accompagne également d’une hausse
du taux de LDH. La symptomatologie peut être dissociée et varie
selon l’étiologie (cardioemboligène, athéromateuse, veineuse ou
non occlusive). L’angioscanner abdominal peut permettre de
poser le diagnostic. On peut aussi observer une élévation des taux
de CPK, d’amylase, des enzymes hépatiques, ou une acidose avec
hyperlactatémie.
Enfin, la pancréatite aiguë s’accompagne aussi d’une élévation
du taux de LDH, qui est péjorative dans le calcul du score pro-
nostique de Ranson, lorsqu’elle est supérieure à 1,5 fois la valeur
normale.
Éliminer une origine néoplasique
La multiplication cellulaire néoplasique s’accompagne d’une
mort cellulaire accrue, entraînant une libération de LDH. Le
taux de LDH peut ainsi être le reflet de la masse tumorale. Les
LDH sont augmentées dans toutes les hémopathies proliférantes,
ainsi qu’au cours de nombreux cancers solides. Chez le jeune
adulte, la recherche du cancer testiculaire retient particulièrement
l’attention du clinicien. En cas de doute, une imagerie corporelle
totale, voire une scintigraphie au fluorodésoxyglucose marqué
(tomographie par émission de positons [TEP]-scan) peut être réa-
lisée.
En cancérologie, le dosage du taux de LDH pourrait présenter
un intérêt pronostique ou être utile dans le suivi de certaines néo-
plasies (cf. « Utilisation du taux sanguin de lacticodéshydrogénase
à visée pronostique en cancérologie »).
 Dosage du taux
de lacticodéshydrogénase
dans les liquides biologiques
à visée diagnostique
Dosage de lacticodéshydrogénase
dans l’ascite
L’élévation du taux de LDH dans le liquide d’ascite pourrait être
en faveur d’une ascite néoplasique. Le dosage des isoenzymes de
la LDH dans le liquide d’ascite pourrait aussi permettre de dif-
férencier différentes étiologies non néoplasiques, notamment la
tuberculose [5] .
EMC - Traité de Médecine Akos
Anomalies biologiques courantes : lacticodéshydrogénase élevée  1-1367
Dosage de lacticodéshydrogénase
dans le liquide pleural
Même si ces données sont discutées dans la littérature, il
convient de rappeler ici qu’une élévation du taux de LDH dans le
liquide pleural, intégré avec d’autres critères diagnostiques (adé-
nosine désaminase, protéine C réactive [CRP], etc.) serait en faveur
d’une étiologie tuberculeuse [6] .
Dosage de lacticodéshydrogénase
dans le liquide cérébrospinal
Même si le taux de LDH est plus élevé dans les méningites
bactériennes par comparaison aux méningites aseptiques, les
isoenzymes de la LDH, bien que non dosées en routine, permet-
traient de faire un diagnostic différentiel plus précis [7] .
 Utilisation du taux sérique
de lacticodéshydrogénase à visée
pronostique et de suivi
Au cours des hémolyses chroniques
Chez les patients atteints de drépanocytose, le dosage facile et
rapide du taux de LDH est très utile en pratique clinique pour
diagnostiquer une crise vaso-occlusive, en évaluer son intensité,
mais aussi confirmer sa résolution [8] . Par ailleurs, une réascension
post-transfusionnelle doit faire craindre un accident hémolytique
lié à la transfusion, accident qui peut être possiblement retardé de
plusieurs jours.
Pathologie d’organe non néoplasique
Au cours de la pancréatite aiguë, le taux de LDH, en s’intégrant
dans le score de Ranson, permet d’évaluer le degré de gravité et
ainsi d’adapter la prise en charge thérapeutique. Au cours de la
fibrose pulmonaire idiopathique, les facteurs pronostiques péjo-
ratifs d’exacerbation respiratoire aiguë incluent le taux de LDH [9] .
Sepsis et taux de lacticodéshydrogénase
Le taux de LDH est souvent augmenté au cours d’un sepsis.
Il pourrait être un marqueur de sévérité au cours d’infections
aussi banales que les rhinopharyngites ou aussi sévères que la
dengue [10] .
Utilisation du taux sanguin
de lacticodéshydrogénase à visée
pronostique en cancérologie
Dans le cancer colorectal
Plusieurs scores pronostiques intègrent le taux de LDH, qui
constitue donc un biomarqueur au même titre que l’antigène
carcinoembryonnaire (ACE), les phosphatases alcalines ou le sta-
tut génétique kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) [11] .
L’utilité des isoenzymes de la LDH est en cours d’étude [12] . Le taux
de LDH pourrait aussi guider l’utilisation des immunothérapies,
comme le bévacizumab, dans le traitement du cancer colorectal
métastatique, car il ressort d’une étude récente que ce sont les
patients ayant les taux de LDH les plus élevés qui bénéficient le
plus de ce traitement en termes de qualité de vie sans progres-
sion [13] .
Dans les hémopathies
Dans la leucémie myéloïde chronique et le myélome multiple,
le dosage du taux de LDH, reflet de la masse tumorale, fait partie
des facteurs pronostiques classiques [14] .
Dans le mésothéliome pleural
Le taux sanguin de LDH serait corrélé à la survie globale [15] .
3
1-1367  Anomalies biologiques courantes : lacticodéshydrogénase élevée
Dans le mélanome métastatique
Le bénéfice au long terme de l’utilisation d’une immunothéra-
pie serait guidé par le taux sanguin de LDH [16] .
Enfin, la LDH est un sujet d’actualité en cancérologie puisque
des thérapeutiques ciblées sont en cours d’élaboration : en inhi-
bant l’activité de la LDH, la croissance tumorale, ainsi dépourvue
d’énergie, pourrait être largement ralentie [17–20] .
 Conclusion
La démarche diagnostique devant une élévation du dosage plas-
matique de LDH s’articule en trois étapes : après élimination d’une
hémolyse artéfactuelle, le clinicien envisage un processus de lyse
cellulaire. En l’absence d’étiologie retrouvée, une origine néo-
plasique doit être éliminée. Le dosage du taux de LDH dans les
liquides biologiques peut se révéler utile à visée diagnostique, tout
comme son dosage plasmatique qui est un biomarqueur pronos-
tique en cancérologie.
“ Points essentiels
• Dosage sérique du taux de LDH simple et rapide en
routine.
• Éliminer une augmentation artéfactuelle liée au prélève-
ment (hémolyse).
• Faible spécificité : examen clinique complet et bilan
biologique complémentaire nécessaires pour préciser
l’origine tissulaire.
• Recherche d’un cancer sous-jacent indispensable
(hémopathies, cancer du testicule). Imagerie à discuter.
• Utilisation dans le pronostic et le suivi des cancers (can-
cer colorectal, hémopathies).
• Nouvelle cible thérapeutique potentielle en cancérolo-
gie.
Déclaration d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
 Références
[1] Goulabchand S. Isoenzymes de la lactico-deshydrogénase : aspects
analytiques et intérêt de leur détermination en biologie clinique. [thèse
d’exercice], Faculté de Pharmacie de Nantes, 1984.
[2] Barbier A, Vuillaume I, Baras A, Coiteux V, Maboudou P, Rousseaux
J. Interférences par une IgM monoclonale dans un bilan biochimique :
détection et recommandations. Ann Biol Clin 2007;65:411–5.
[3] Sharma PR, Jain S, Bamezai RN, Tiwari PK. Utility of serum LDH
isoforms in the assessment of Mycobacterium tuberculosis induced
pathology in TB patients of Sahariya tribe. Indian J Clin Biochem
2010;25:57–63.
R. Goulabchand.
P. Guilpain (p-guilpain@chu-montpellier.fr).
Département de médecine interne, maladies multi-organiques de l’adulte (MIMMOA), Centre de compétence des maladies auto-immunes rares de l’adulte,
Hôpital Saint-Eloi, CHRU de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier, France.
Faculté de médecine, Université de Montpellier, 2, rue de l’École-de-Médecine, 34060 Montpellier cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Goulabchand R, Guilpain P. Anomalies biologiques courantes : lacticodéshydrogénase élevée. EMC - Traité
de Médecine Akos 2016;11(3):1-4 [Article 1-1367].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
4 EMC - Traité de Médecine Akos
[4] Dos Santos RP, Scheid KL, Goldani LZ. Laboratory features for
presumptive diagnosis of disseminated tuberculosis in HIV-infected
patients. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12:1340–3.
[5] Sevinc A, Sari R, Fadillioglu E. The utility of lactate dehydrogenase
isoenzyme pattern in the diagnostic evaluation of malignant and non-
malignant ascites. J Natl Med Assoc 2005;97:79–84.
[6] Valdés L, San-José E, Ferreiro L, Golpe A, González-Barcala FJ,
Toubes ME, et al. Predicting malignant and tuberculous pleural effu-
sions through demographics and pleural fluid analysis of patients. Clin
Respir J 2015;9:203–13.
[7] Nussinovitch M, Finkelstein Y, Elishkevitz KP, Volovitz B, Harel D,
Klinger G, et al. Cerebrospinal fluid lactate dehydrogenase isoenzymes
in children with bacterial and aseptic meningitis. Transl Res J Lab Clin
Med 2009;154:214–8.
[8] Najim OA, Hassan MK. Lactate dehydrogenase and severity of
pain in children with sickle cell disease. Acta Haematol 2011;126:
157–62.
[9] Kishaba T, Tamaki H, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yamashiro S. Staging
of acute exacerbation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.
Lung 2014;192:141–9.
[10] Sirikutt P, Kalayanarooj S. Serum lactate and lactate dehydrogenase
as parameters for the prediction of dengue severity. J Med Assoc Thai
2014;97(Suppl. 6):S220–31.
[11] Faloppi L, Scartozzi M, Bianconi M, Svegliati Baroni G, Toniutto
P, Giampieri R, et al. The role of LDH serum levels in predicting
global outcome in HCC patients treated with sorafenib: implications
for clinical management. BMC Cancer 2014;14:110.
[12] Bar J, Spencer S, Morgan S, Brooks L, Cunningham D, Robert-
son J, et al. Correlation of lactate dehydrogenase isoenzyme profile
with outcome in patients with advanced colorectal cancer treated
with chemotherapy and bevacizumab or cediranib: retrospective ana-
lysis of the HORIZON I study. Clin Colorectal Cancer 2014;13:
46–53.
[13] Passardi A, Scarpi E, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A,
et al. Impact of pre-treatment lactate dehydrogenase levels on prognosis
and bevacizumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer.
PLoS One 2015;10:e0134732.
[14] Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, Lokhorst HM, Goldschmidt H,
Rosinol L, et al. Revised international staging system for multiple mye-
loma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol
2015;33:2863–9.
[15] Najmi K, Khosravi A, Seifi S, Emami H, Chaibakhsh S, Radmand
G, et al. Clinicopathologic and survival characteristics of malignant
pleural mesothelioma registered in hospital cancer registry. Tanaffos
2014;13:6–12.
[16] Kelderman S, Heemskerk B, Van Tinteren H, Van den Brom RR, Hos-
pers GA, Van den Eertwegh AJ, et al. Lactate dehydrogenase as a
selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma.
Cancer Immunol Immunother 2014;63:449–58.
[17] Granchi C, Paterni I, Rani R, Minutolo F. Small-molecule inhibitors
of human LDH5. Future Med Chem 2013;5:1967–91.
[18] Fiume L, Manerba M, Vettraino M, Di Stefano G. Inhibition of lactate
dehydrogenase activity as an approach to cancer therapy. Future Med
Chem 2014;6:429–45.
[19] Augoff K, Hryniewicz-Jankowska A, Tabola R. Lactate dehydrogenase
5: an old friend and a new hope in the war on cancer. Cancer Lett
2015;358:1–7.
[20] Liu X, Yang Z, Chen Z, Chen R, Zhao D, Zhou Y, et al. Effects of the
suppression of lactate dehydrogenase A on the growth and invasion of
human gastric cancer cells. Oncol Rep 2015;33:157–62.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  1-1382

Désordres de la magnésémie
A. Blanchard, R. Vargas-Poussou

Le contenu extracellulaire en magnésium représente environ 1 % du contenu total de l’organisme en

magnésium dont la magnésémie n’est donc qu’un reflet approximatif. L’hypomagnésémie, définie par
une valeur inférieure à 0,65 mmol/l, a une incidence de 10 à 15 % en secteur hospitalier classique. La
détermination du mécanisme physiopathologique repose sur le dosage contemporain de la magnésurie
qui est inférieure à 1 mmol/24 h (excrétion fractionnelle inférieure à 1 %) et définit une cause extraré-
nale, par carence très sévère d’apport alimentaire de magnésium, par malabsorption intestinale ou par
détournement osseux du magnésium. Une magnésurie supérieure à 2 mmol/24 h démontre une perte
rénale de magnésium, innée ou acquise. Les pertes rénales congénitales de magnésium sont essentiel-
lement représentées par des tubulopathies héréditaires, classées en fonction de la présence associée ou
non d’une perte rénale de calcium et/ou de sodium. Leur décryptage a permis une avancée majeure
sur la connaissance de la régulation rénale de la magnésémie, ainsi que dans la physiopathologie des
hypomagnésémies toxiques. L’hypermagnésémie est un désordre métabolique plus rare, dont l’incidence
en secteur hospitalier classique est inférieure à 5 %. Asymptomatique au-dessous de 2 mmol/l, elle altère
progressivement la transmission neuromusculaire, le système sympathique et la conduction cardiaque,
et met en jeu le pronostic vital lorsqu’elle atteint des valeurs supérieures à 7 mmol/l. L’hypermagnésémie
résulte soit d’apports de magnésium massifs au volume extracellulaire, dépassant la très bonne capacité
physiologique à excréter ce cation, soit d’une altération marquée de la filtration glomérulaire rénale.
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Mots-clés : Magnésium ; Hypomagnésémie ; Hypermagnésémie ; Pseudo-hypo-parathyroïdie ; Tubulopathies

Plan  Métabolisme normal

■ Métabolisme normal du magnésium 1 du magnésium
Répartition du magnésium dans l’organisme 1
Apports alimentaires et absorption intestinale du magnésium 2 Répartition du magnésium dans l’organisme
Réabsorption rénale du magnésium 2 Le magnésium est, par son abondance, le second cation intra-
Régulation de la balance du magnésium et homéostasie cellulaire après le potassium. Il joue un rôle central dans un grand
de la magnésémie 2 nombre de réactions du métabolisme cellulaire incluant la syn-
■ Hypomagnésémies 3 thèse de l’acide désoxyribonucléique et de l’acide ribonucléique,
Définition et incidence 3 la neurotransmission et les interactions hormone/récepteur. C’est
Signes et symptômes de la déplétion en magnésium 4 un composant de la guanosine triphosphatase (GTPase), et un
Hypomagnésémies extrarénales 4 cofacteur de la sodium–potassium–adénosine triphosphatase (Na-
Pertes rénales héréditaires de magnésium 4 K-ATPase), de l’adénylate cyclase, des phospho-inositides kinases
Hypomagnésémies acquises 5 et de la phosphofructokinase [1] .
■ Hypermagnésémies 5 La magnésémie est physiologiquement régulée et maintenue
Définition et incidence 5 dans des limites étroites, entre 0,75 et 1,4 mmol/l, grâce à une
Signes et symptômes de l’hypermagnésémie 5 régulation couplée de son absorption nette intestinale et de son
Diagnostic étiologique des hypermagnésémies 5 excrétion rénale.
Traitement des hypermagnésémies 6 Le contenu de l’organisme en magnésium est d’environ
1000 mmol (25 g) dont plus de 60 % sont stockés dans l’os, 30 à

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 10 > n◦ 3 > juillet 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(15)63005-8
1-1382  Désordres de la magnésémie
40 % dans les muscles, érythrocytes et autres cellules, et seulement
environ 1 % (10 mmol) dans le volume extracellulaire. Moins d’un
tiers du magnésium osseux et intramusculaire est sous forme libre,
échangeable. En effet, le magnésium osseux est intimement asso-
cié aux cristaux de carboxyapatite, tandis que le pool intracellulaire
de magnésium est lié aux lipoprotéines, aux nucléoprotéines, aux
acides ribonucléiques et à l’adénosine diphosphate (ADP). Dans le
plasma, seulement 20 % du magnésium est lié aux protéines plas-
matiques. La magnésémie est donc beaucoup moins affectée par
les variations de protidémie que la calcémie. Elle peut être utili-
sée comme un bon reflet des concentrations en magnésium libre
et ultrafiltrable, en dehors des situations de variations aiguës de
l’état acide-base.
La faible quantité de magnésium dans le volume extracellulaire
relativement aux stocks intracellulaires et osseux explique que
la magnésémie ne soit pas un paramètre d’une fiabilité absolue
pour juger de l’état de déplétion ou de réplétion en magnésium.
Pour mieux estimer le risque cardiologique potentiel induit par
les variations intracellulaires en magnésium, il a été proposé de
mesurer la concentration intraérytrocytaire de magnésium, qui
serait mieux corrélée au contenu intracellulaire cardiaque que la
magnésémie, mais cette notion est controversée [1] .
Le stock de magnésium intracellulaire est corrélé au stock intra-
cellulaire de potassium. Au cours d’une déplétion en potassium
chronique, le contenu musculaire intracellulaire en magnésium
diminue de 0,5 mmol pour chaque diminution de 10 mmol de
potassium par kilogramme de masse maigre [2] . Inversement, la
déplétion en magnésium induit une déplétion potassique précoce
par perte rénale de potassium [3] .
“ Point fort
Le magnésium bénéficie d’une croyance populaire attri-
buant de nombreux signes fonctionnels à une carence
en magnésium supposée. Les cures de magnésium auto-
prescrites ou prescrites sous la pression des patients
ont amené au déremboursement des supplémentations
en magnésium avec initialement une exception au
déremboursement pour les carences documentées, non
renouvelées depuis août 2015, aux dépens de patients
ayant une réelle carence nécessitant une supplémentation
prolongée, parfois à vie.
Apports alimentaires et absorption
intestinale du magnésium
L’apport moyen de magnésium par l’alimentation de type occi-
dental est de 12 à 15 mmol (300 à 350 mg) par jour, dont 24 à 75 %
sont absorbés en fonction du contenu en magnésium de la diète et
des besoins de l’organisme. Présent dans approximativement tous
les types d’aliments, le magnésium est particulièrement abondant
dans les oléagineux, les fruits secs et les légumes verts, puisqu’il
entre dans la composition de la chlorophylle.
L’absorption intestinale du magnésium est majoritairement
localisée dans l’intestin grêle distal, dans la partie allant du duo-
dénum distal (D3) à l’iléon, avec une faible absorption colique.
Elle résulte de deux flux inverses : un flux de facilité d’absorption
transcellulaire (40 % des apports) et un flux de sécrétion passif
paracellulaire (8 % des apports). Au cours des déplétions extra-
rénales sévères comme au cours de la croissance, l’absorption
intestinale est stimulée et peut atteindre 70 % des apports [4] .
Le transport facilité transcellulaire, distinct de celui du calcium,
est peu ou pas sensible à la vitamine D. Il implique un canal
exprimé à la membrane luminale des intestins grêle et large ;
sa perte de fonction conduit à une hypomagnésémie profonde
par malabsorption sélective (hypomagnésémie avec hypocalcé-
mie secondaire) (Tableau 1) [5] .
2 EMC - Traité de Médecine Akos
Le flux de sécrétion intestinal passif de magnésium paracel-
lulaire dans l’intestin grêle est fortement dépendant des flux
hydriques transépithéliaux et du gradient de concentration
du magnésium libre entre le liquide interstitiel et le liquide
luminal intestinal. Ainsi, ce flux de sécrétion, estimé à 0,5 à
1 mmol/j (12–24 mg) physiologiquement, peut considérablement
s’accroître lorsque la concentration luminale de magnésium libre
est très faible, comme au cours des malabsorptions lipidiques où
les cations divalents, calcium et magnésium, sont chélatés par les
graisses non absorbées. Au contraire, ce flux paracellulaire passif
peut s’inverser et augmenter l’absorption nette intestinale lorsque
la concentration intestinale de magnésium libre est élevée comme
au cours de l’administration de sulfate de magnésium per os à visée
laxative, ou intrarectale à visée tocolytique.
“ Point fort
L’absorption intestinale nette, physiologiquement
d’environ un tiers des apports alimentaires en magnésium
(4 mmol ou 100 mg par 24 heures), peut être affectée en
pathologie dans le sens de la hausse ou de la baisse par une
modification du flux d’absorption active transcellulaire
et/ou de sécrétion passive paracellulaire.
Réabsorption rénale du magnésium
Le comportement rénal du magnésium a fait l’objet de revues
récentes [6, 7] . Environ 100 mmol de magnésium (soit 2500 mg)
sont filtrés quotidiennement. Alors que 70 % du sodium et du
calcium est réabsorbé dans le tubule proximal, seulement 5 à
15 % du magnésium est réabsorbé à ce site à la faveur de la
réabsorption d’eau et de solutés, par des voies non définies à
ce jour. La branche large de Henle joue un rôle quantitatif et
qualitatif majeur dans la réabsorption rénale de magnésium. Elle
réabsorbe, par voie paracellulaire, 50 à 60 % du magnésium fil-
tré, ce qui permet de délivrer environ 10 % de la charge filtrée au
tube contourné distal. Ce segment est également un site majeur
de régulation de la réabsorption rénale de magnésium. Les pertes
rénales de magnésium héréditaires ou acquises sont liées à des
anomalies de transport dans la branche large de Henle ou le tubule
distal.
Parmi les déterminants majeurs de la réabsorption rénale de
magnésium, on retient :
• les variations de volémies ; l’hypervolémie inhibe la réabsorp-
tion de magnésium, l’hypovolémie la stimule ;
• l’hypermagnésémie et l’hypercalcémie qui inhibent la réabsorp-
tion de magnésium ;
• la parathormone qui stimule la réabsorption rénale de magné-
sium. Cet effet explique la tendance hypermagnésémique des
sujets présentant une hyperparathyroïdie.
Régulation de la balance du magnésium
et homéostasie de la magnésémie
L’étude de l’homéostasie du magnésium comporte deux aspects
distincts bien que complémentaires. D’une part, la balance du
magnésium doit être ajustée aux besoins pour maintenir ou
restaurer le contenu en magnésium de l’organisme à sa valeur
physiologique, d’autre part, la magnésémie doit être maintenue à
une valeur suffisamment élevée pour obtenir une concentration
en magnésium libre extra- et intracellulaire adaptée.
L’acquisition et le maintien d’un contenu en magnésium suffi-
sant tout au long de la vie requièrent une balance en magnésium
positive chez l’enfant et le sujet déplété en magnésium, une
balance équilibrée chez l’adulte sain, ou négative chez le sujet
hypermagnésémique. Au cours de la croissance, le magnésium
est détourné du volume extracellulaire vers l’os. La magnésurie
 Désordres de la magnésémie  1-1382

Tableau 1.
Principales pertes rénales de magnésium héréditaires.
Pathologie Hérédité Locus Gène Protéine Calciurie Perte de Signes OMIM (réf)
autosomique Na et K extrarénaux
Syndrome de Bartter, type 1 Récessive 5q21.1 SLC12A1 NKCC2 Augmentée Oui Hydramnios, 601678
retard de
croissance
Syndrome de Bartter, type 2 Récessive 11q24.3 KCNJ1 ROMK Augmentée Oui Hydramnios, 241200
retard de
croissance
Syndrome de Bartter, type 3 Récessive 1p36 CLCNKB ClC-Kb Variable Oui 607364
Syndrome de Bartter, type 4 Dominante 1p32.3 BSND Barttin Augmentée Oui Surdité 602522
Syndrome de Bartter, type 5 Dominante 3q13 CASR CaSR Augmentée Oui Hypoparathyroïdie 146200/
ou hypocalcémie 601198
autosomique dominante
Hypomagnésémie Récessive 3q27 CLDN16 Claudine 16 Augmentée – – 248250/
hypercalciurie 1p34.2 CLDN19 Claudine 19 Augmentée – Anomalies 148190
néphrocalcinose oculaires
Syndrome de Gitelman Récessive 16q13 SLC12A3 NCC Basse Oui Chondrocalcinose 263800
Hypomagnésémie avec Récessive 9q22 TRPM6 TRPM6 Basse – Tétanie 602014
hypocalcémie secondaire (hypocalcémie)
MODY5 Dominante 17q12 TCF2 HNF1␤ Basse – MODY5, kystes 137920
rénaux,
hyperuricémie
Hypomagnésémie Dominante 11q23 FXYD2 FXYD2 Basse – – 154020
dominante isolée
Syndrome EAST (connu Récessive 1q23 KCNJ10 Kir 4.1 Basse Oui Épilepsie, ataxie, 612780
également comme SeSAME) surdité de
perception
Hypomagnésémie rénale Dominante 12p13 KCNA1 Kv1.1 Conservée – Ataxie, épilepsie, 160120
dominante myokymie
Hypomagnésémie rénale Récessive 4q25 EGF EGF Conservée – Retard mental, 611718
isolée récessive épilepsie
Hypomagnésémie Dominante CNNM2 Cycline M2 Basse Oui Chondrocalcinose 613882
autosomique dominante

NKCC2 : Na-K-Cl cotransporter 2 ; ROMK : renal outer medullary potassium channel ; CaSR : calcium-sensing receptor ; NCC : Na-Cl cotransporter ; TRPM6 : transient receptor poten-
tial M6 ; HNF1␤ : hepatocyte nuclear factor 1 beta ; EGF : endothelial growth factor ; MODY5 : maturity-onset diabetes of the young 5 ; Na-K-ATPase : sodium–potassium–adénosine
triphosphatase ; syndrome EAST : epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy ; syndrome SeSAME : seizure, sensorinal deafness, ataxia, mental retardation, and electrolyte
imbalance.

ne reflète alors plus l’absorption nette intestinale de magné-
sium, mais l’absorption nette intestinale soustraite du flux net
d’accrétion osseuse. En l’absence d’apport net intestinal de
magnésium, la baisse de la magnésurie précède la baisse de la
magnésémie [3] . Cependant, si l’apport net intestinal est négatif,
la magnésurie n’est pas nulle, ce qui entraîne une baisse de la
magnésémie et donc de la charge filtrée de magnésium. Un nou-
vel équilibre est alors obtenu au prix d’une hypomagnésémie. La
sévérité de cette hypomagnésémie est d’autant plus importante
que la carence d’apport en magnésium est prolongée et qu’il existe
un défaut de réabsorption rénal de magnésium associé.
Les déterminants de la magnésémie restent encore largement
indéterminés. On ne connaît pas, à ce jour, d’hormone ou de
récepteur spécifique au magnésium qui pourrait orchestrer, à
l’instar de ce qui est décrit pour le calcium, l’absorption intestinale
de magnésium, sa réabsorption rénale ou son flux net osseux.
 Hypomagnésémies
Définition et incidence
Une magnésémie entre 0,50 et 0,65 mmol/l définit une
hypomagnésémie modérée. Une hypomagnésémie inférieure à
0,50 mmol/l est considérée comme sévère, généralement symp-
tomatique. Lorsqu’elle est systématiquement recherchée, une
hypomagnésémie est présente chez 7 à 20 % des patients hospi-
talisés, cette incidence pouvant atteindre 60 % dans des secteurs
de soins intensifs [8] . Cette très forte incidence est alors liée à la
combinaison de facteurs nutritionnels et de substances induisant
des pertes rénales de magnésium (diurétiques, inhibiteurs de la
pompe à proton, anti-VEGF [vascular endothelial growth factor],
antityrosine kinase, cysplatine).
Le diagnostic d’une hypomagnésémie débute par le dosage de
magnésium sérique et/ou globulaire qui, selon les recommanda-
tions médicales opposables en vigueur, ne sont licites que dans
les cas de nettes perturbations cliniques ou biologiques, en parti-
culier au cours des états de cirrhose décompensée, d’insuffisance
rénale, de syndrome de malabsorption intestinale, de traitement
diurétique prolongé à fortes doses, de pancréatite aiguë et de
brûlures étendues. Cette recommandation fait que les déplétions
en magnésium paucisymptomatiques risquent d’être méconnues,
par manque de dépistage. La mesure de la magnésémie est indis-
pensable dans le bilan d’une hypocalcémie. Une magnésémie
normale n’exclut pas l’existence d’une déplétion en magnésium
responsable d’une hypocalcémie ou d’une hypokaliémie, en parti-
culier chez le sujet dénutri (éthylique chronique). Il peut être utile
d’avoir recours à un test diagnostique en perfusant du magné-
sium et en étudiant la quantité relative de magnésium retenue
par l’organisme qui augmente en cas de déplétion [9] .
La mesure de la magnésurie permet de déterminer si
l’origine de l’hypomagnésémie est rénale (magnésurie supé-
rieure à 2 mmol/24 h) ou extrarénale (magnésurie inférieure ou
égale à 1 mmol/24 h). Si la magnésurie est comprise entre 1 et
2 mmol/24 h, il faut supplémenter le patient et répéter les mesures
sanguines et urinaires. On peut également calculer, sur un échan-
tillon d’urine et un prélèvement plasmatique contemporain,
l’excrétion fractionnelle du magnésium, une valeur supérieure
à 1 % associée à une hypomagnésémie témoignant d’une perte
rénale de ce cation.

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1382  Désordres de la magnésémie
“ Point fort
Selon les recommandations médicales opposables en
vigueur, le dosage de magnésium sérique n’est licite
que dans les cas de nettes perturbations cliniques ou
biologiques, en particulier au cours des états de cir-
rhose décompensée, d’insuffisance rénale, de syndrome
de malabsorption intestinale, de traitement diurétique
prolongé à fortes doses, de pancréatite aiguë et de brûlures
étendues.
Signes et symptômes de la déplétion
en magnésium
Hypokaliémie
Une hypokaliémie est présente chez environ la moitié des
patients présentant une hypomagnésémie [7] . Cette forte asso-
ciation est en grande partie liée au fait que hypomagnésémie
et hypokaliémie possèdent des causes communes telles que la
prise de diurétiques et les diarrhées. Cependant, la déplétion en
magnésium exerce un effet propre sur la kaliémie en inhibant la
réabsorption rénale de potassium. Cet effet rend l’hypokaliémie
réfractaire à la supplémentation potassique tant que la déplétion
en magnésium persiste.
Effets sur le métabolisme calcique et osseux
L’effet le plus classique de la déplétion en magnésium est
l’apparition d’une hypocalcémie, qui est particulièrement fré-
quente dans les hypomagnésémies sévères. La physiopathologie
implique un effet inhibiteur sur la sécrétion de parathormone,
associée à une résistance périphérique aux effets rénaux et osseux
de la parathormone et du calcitriol [10] . La résistance aux effets
osseux explique également la diminution du remodelage osseux
qui a été décrite.
Chondrocalcinose
La chondrocalcinose est une des complications les plus
symptomatiques de l’hypomagnésémie chronique, en parti-
culier au cours du syndrome de Gitelman. Elle est due à
l’accumulation extracellulaire de pyrophosphate inorganique
résultant de la baisse d’activité de la phosphatase alcaline induite
par l’hypomagnésémie [11] .
Effets sur le système cardiovasculaire
Modifications de l’électrocardiogramme (ECG)
La déplétion en magnésium potentialise les signes ECG
d’hypokaliémie et expose au risque de torsades de pointe.
Troubles du rythme
L’effet de la déplétion en magnésium sur un cœur sain reste
sujet à débat. En revanche, il est clairement établi que la fré-
quence des troubles du rythme ventriculaire est augmentée entre
deux ou trois fois par la présence d’une hypomagnésémie dans
les 24 premières heures d’une ischémie aiguë. La conférence de
consensus de l’Association américaine de cardiologie de 1992
propose d’inclure l’administration systématique de sulfate de
magnésium dans la prise en charge des torsades de pointes et des
fibrillations ventriculaires réfractaires [12] .
Hypomagnésémies extrarénales
Carence d’apports en magnésium
Parce que le magnésium est un constituant ubiquitaire des ali-
ments, il est difficile de développer un déficit en magnésium
par une carence d’apport isolée sauf si celle-ci est extrême [2] .
Cependant, des apports en magnésium insuffisants contribuent
4 EMC - Traité de Médecine Akos
fréquemment à la déplétion présente dans de nombreux états
pathologiques, en association avec d’autres facteurs tels qu’une
perte rénale de magnésium. Les déplétions en magnésium par
carence d’apports pure ont essentiellement été décrites chez des
patients hospitalisés sous nutrition par voie parentérale prolongée
n’intégrant pas un apport suffisant en magnésium. La diminution
des apports en magnésium joue également un rôle important dans
la déplétion en magnésium sévère des alcooliques.
Stéatorrhées et diarrhées sévères
Les stéatorrhées peuvent entraîner une déplétion en magné-
sium sévère par chélation des cations divalents (mécanisme
de saponification des lipides intestinaux). L’excrétion fécale de
magnésium dépasse alors l’apport alimentaire de magnésium, ce
qui démontre l’inversion du flux passif paracellulaire en faveur
d’un flux de sécrétion net. La déplétion en magnésium peut en
réalité apparaître dans tout état diarrhéique sévère secondaire à
une colique ulcérative ou amibienne, à une résection intestinale
étendue ou à une fistule biliaire. Dans ces conditions, l’excrétion
fécale de magnésium (et également de potassium) devient directe-
ment proportionnelle au contenu total en eau des selles, sachant
que la concentration de magnésium fécale est approximativement
de 3 mmol/l.
Malabsorption sélective
en magnésium congénitale : hypomagnésémie
avec hypocalcémie secondaire (HOMG,
OMIM [Online Mendelian Inheritance
in Man] 602014)
Cette pathologie décrite en 1968 se transmet sur un mode
autonomique récessif. Elle se révèle généralement dans l’enfance
et occasionnellement chez l’adulte par une hypocalcémie sévère
symptomatique qui fait rechercher et découvrir une hypomagné-
sémie sévère (< 0,5 mmol/l). L’excrétion urinaire de magnésium
inférieure à 1 mmol/24 h avant traitement témoigne de l’origine
extrarénale de l’hypomagnésémie. Dans la forme la plus sévère
de la pathologie, les enfants présentent dans les trois premiers
mois de la vie des signes neuromusculaires à type de malaise, de
crampes musculaires de tétanie ou de convulsions. En l’absence de
traitement, ces anomalies peuvent être fatales ou peuvent aboutir
à un déficit neurologique définitif.
L’hypocalcémie est résistante à l’administration de calcium et
de vitamine D. L’apport intraveineux de magnésium permet de
normaliser rapidement la magnésémie ainsi que l’hypocalcémie,
d’où le nom attribué à cette pathologie.
Autres causes extrarénales acquises
d’hypomagnésémie
Une hypomagnésémie associée à une excrétion urinaire de
magnésium inférieure à 1 mmol/24 h, en l’absence de contexte
évoquant une origine intestinale, doit faire évoquer un détour-
nement osseux du magnésium. Une telle situation est observée
au cours de la phase réparatrice postchirurgicale d’une hyperpa-
rathyroïdie alors que la baisse brutale de taux de parathormone
entraîne une diminution de l’ostéolyse et du remodelage osseux
responsables d’un flux net d’accrétion osseux [13] . Ce phénomène
est classiquement décrit sous le nom de hungry bone syndrome (syn-
drome de l’os affamé). L’hypomagnésémie est alors associée à une
hyperparathyroïdie secondaire. Une supplémentation en calcium,
vitamine D et magnésium est généralement nécessaire pendant
plusieurs mois avant d’obtenir une normalisation de la sécrétion
de parathormone et du stock de magnésium.
Pertes rénales héréditaires de magnésium
Les pertes rénales de magnésium sont le plus souvent acquises.
Cependant, c’est l’analyse systématique des rares patients atteints
de tubulopathies avec pertes rénales de magnésium qui a permis,
au cours de la dernière décennie, de progresser de manière spec-
taculaire dans la compréhension des mécanismes moléculaires
des transports transépithéliaux de magnésium chez l’homme [5] .

Leur diagnostic relève d’explorations spécialisées rénales et méta-
boliques. Il est cependant important de savoir dépister ces
pathologies pour orienter les patients et leurs familles vers les
structures adaptées pour y effectuer les tests diagnostiques et défi-
nir une prise une charge thérapeutique appropriée.
Schématiquement, les pertes rénales de magnésium se subdi-
visent en trois catégories : les pertes sélectives de magnésium,
les pertes de magnésium avec hypercalciurie sans perte rénale
de sodium associée, les pertes de magnésium associées à une
perte rénale de sodium avec ou sans hypercalciurie. Les causes
d’hypomagmésémies héréditaires sont résumées dans le Tableau 1.
Le mode de transmission de la pathologie est un élément capital
du diagnostic.
Hypomagnésémies acquises
Hypomagnésémies d’origine toxique
Une hypomagnésémie par malabsortion (magnésu-
rie < 1 mmol/24 h) peut compliquer de manière non rare la
prise d’inhibiteurs de la pompe à proton. Bien que la physio-
pathologie en reste obscure, cette étiologie doit être connue.
Cette carence en magnésium peut se cacher derrière un tableau
d’hypocalcémie avec hyperparathyroïdie secondaire ou parfois
hypoparathyroïdie. Ce tableau se renverse rapidement à l’arrêt
du traitement [14] .
De nombreux traitements ont été décrits comme pouvant
induire une perte rénale de magnésium. Les premiers cas ont été
décrits chez les patients recevant des aminosides. Une hypoma-
gnésémie apparaît chez 50 à 75 % des patients selon les séries
de patients traités par cisplatine et peut persister plusieurs mois
après l’arrêt du traitement [15] . Le foscarnet induit également des
hypomagnésémies qui peuvent être sévères [16] .
Les diurétiques de l’anse entraînent des hypomagnésémies
généralement modérées et bien tolérées. Les diurétiques thiazi-
diques induisent une hypomagnésémie plus sévère de même que
la prise chronique de ciclosporine et de FK506, deux immunosup-
presseurs capables d’induire des hypomagnésémies chroniques,
les inhibiteurs de la voie de l’EGF (anticorps anti-EGFR [endo-
thelial growth factor receptor] et inhibiteurs des tyrosines kinases)
dont l’utilisation récente s’est associée à une forte incidence
d’hypomagnésémie modérée à sévère. Une hypomagnésémie avec
hypocalcémie secondaire apparaît, selon les séries, chez 15 à 45 %
des patients et régresse à l’arrêt du traitement, contrairement aux
hypomagnésémies induites par le cisplatine. Il peut s’y associer
d’autres troubles hydroélectrolytiques dont une hypophosphaté-
mie de mécanisme mal élucidé [17] .
Pertes rénales acquises non toxiques
Différents états pathologiques peuvent s’associer à une hypo-
magnésémie. Dans l’hyperaldostéronisme primaire comme dans
le syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion
(SIADH), l’hypomagnésémie modérée observée a été rapportée à la
tendance hypervolémique caractéristique de ces états, qui exerce
un effet inhibiteur sur la réabsorption proximale de magnésium.
L’éthylisme chronique s’associe à une tubulopathie avec perte
rénale de magnésium, qui disparaît généralement en un mois
après le sevrage. Cette tubulopathie alcoolique n’est pas la seule
cause d’hypomagnésémie chez ces patients généralement dénu-
tris, qui peuvent également présenter une pancréatite ou des
diarrhées chroniques.
L’insuline stimule la réabsorption de magnésium, ce qui peut
expliquer que le diabète est associé à une incidence accrue de
déplétion en magnésium.
L’acidose métabolique est également une cause classique
d’hypomagnésémie rénale.
 Hypermagnésémies
Définition et incidence
L’hypermagnésémie est un désordre hydroélectrolytique
rare, défini par une magnésémie supérieure à 0,95 mmol/l.
EMC - Traité de Médecine Akos
Désordres de la magnésémie  1-1382
Tableau 2.
Manifestations de l’hypermagnésémie en fonction de la concentration
plasmatique de magnésium.
mg/dl mEq/l mmol/l Manifestations cliniques
1,7–2,4 1,4–2,1 0,7–1,2 Asymptomatique
5–8 4–7 2–3,5 Nausées, vomissements, rash
9–12 8–10 4–5 cutanés, bradycardie, hypotension
> 15 > 12 >6 Abolition des réflexes tendineux,
> 20 > 16 >8 somnolence
Dépression respiratoire, paralysie,
bloc complet
Arrêt cardiaque avec asystolie
Son incidence est environ deux fois moindre que celle de
l’hypomagnésémie [8] . Tant que la magnésémie reste inférieure
à 2 mmol/l, elle reste asymptomatique. Comme le rein possède
physiologiquement une très grande capacité d’excrétion du
magnésium, une hypermagnésémie résulte nécessairement d’un
apport majeur de magnésium au volume extracellulaire, dépas-
sant les capacités rénales d’élimination, ou une altération de la
clairance rénale du magnésium, ou d’une combinaison des deux.
Signes et symptômes de l’hypermagnésémie
Lorsqu’elle est très sévère, elle peut entraîner une inhibition de
la transmission neuromusculaire, de la conduction cardiaque et
une inhibition du système sympathique. Cliniquement, ces effets
se traduisent par une vasodilatation avec sensation de chaleur,
des nausées et vomissements et, lorsque la magnésémie est très
élevée (> 6 mmol/l), une paralysie neuromusculaire, exceptionnel-
lement un arrêt cardiaque. Ces effets sont aggravés par la présence
d’une hypocalcémie, améliorés par la présence d’une hypercalcé-
mie (Tableau 2) [8] .
Diagnostic étiologique
des hypermagnésémies
Augmentation des entrées de magnésium
dans le volume extracellulaire
L’administration de sulfate de magnésium per os à visée laxative
ou intrarectale à visée tocolytique inverse le flux paracellu-
laire passif de sécrétion intestinale de magnésium et augmente
l’absorption nette intestinale lorsque la concentration intestinale
de magnésium libre est élevée [18] . Dans cette situation, des hyper-
magnésémies à 9 mmol/l ont été observées, chez des sujets à
fonction rénale conservée.
Redistribution du magnésium de l’organisme
Ce mécanisme a été en particulier impliqué dans les hyperma-
gnésémies observées au cours de certaines acidoses métaboliques
aiguës.
Diminution de la capacité rénale d’excrétion
du magnésium
Diminution du débit de filtration glomérulaire
Une hypermagnésémie modérée est banale chez les patients en
insuffisance rénale préterminale ou en hémodialyse, et fonction
de l’état acide-base. La présence en excès accidentelle de magné-
sium dans le dialysat peut être la cause d’hypermagnésémie sévère.
Hypermagnésémie avec hypomagnésurie et alcalose
hypokaliémique
Ce tableau a été écrit en 1997 chez un patient présentant une
insuffisance rénale modérée et semble être secondaire à une aug-
mentation du transport de calcium et de magnésium dans l’anse
de Henle, jugé sur la réponse calciurique et magnésurique exacer-
bée à l’administration de furosémide. La physiopathologie de cette
pathologie reste à établir, mais un modèle murin d’inactivation
d’une claudine (claudine 14) induit une hypermagnésémie rénale
avec néphrocalcinose [19] .
5
1-1382  Désordres de la magnésémie
Traitement des hypermagnésémies
La survenue d’une hypermagnésémie chez un patient à fonc-
tion rénale normale ne nécessite pas de traitement particulier en
dehors de l’arrêt de toute administration de magnésium. En pré-
sence de signes de dépression clinique ou respiratoire, on peut
adjoindre l’administration intraveineuse de calcium (2 à 5 mmol).
La combinaison insuline–glucose peut également être utilisée
pour promouvoir l’entrée du magnésium dans les cellules.
Une hypermagnésémie sévère symptomatique chez un insuf-
fisant rénal justifie le transfert en réanimation pour ventilation
artificielle, administration de calcium et réhydratation [20] , ou réa-
lisation d’une hémodialyse en urgence.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
 Références
[1] Alfrey AC, Miller NL, Butkus D. Evaluation of body magnesium
stores. J Lab Clin Med 1974;84(2):153–62.
[2] Alfrey A. Disorders of magnesium metabolism. In: DW S, editor. The
Kidney. New York: Raven Press; 1992. p. 2357–73.
[3] Shils ME. Experimental human magnesium depletion. Medicine
1969;48(1):61–85.
[4] Brannan PG, Vergne-Marini P, Pak CY, Hull AR, Fordtran JS. Magne-
sium absorption in the human small intestine. Results in normal
subjects, patients with chronic renal disease, and patients with absorp-
tive hypercalciuria. J Clin Invest 1976;57(6):1412–8.
[5] Walder RY, Landau D, Meyer P, Shalev H, Tsolia M, Borochowitz
Z, et al. Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with
secondary hypocalcemia. Nat Genet 2002;31(2):171–4.
[6] Houillier P. Mechanisms and regulation of renal magnesium transport.
Annu Rev Physiol 2014;76:411–30.
[7] Konrad M, Schlingmann KP, Gudermann T. Insights into the mole-
cular nature of magnesium homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol
2004;286(4):F599–605.
[8] Whang R, Ryder KW. Frequency of hypomagnesemia and hyperma-
gnesemia. Requested vs routine. JAMA 1990;263(22):3063–4.
[9] Hebert P, Mehta N, Wang J, Hindmarsh T, Jones G, Cardinal P.
Functional magnesium deficiency in critically ill patients identi-
fied using a magnesium-loading test. Crit Care Med 1997;25(5):
749–55.
[10] Fatemi S, Ryzen E, Flores J, Endres DB, Rude RK. Effect of experi-
mental human magnesium depletion on parathyroid hormone secretion
and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism. J Clin Endocrinol Metab
1991;73(5):1067–72.
[11] Ea HK, Blanchard A, Dougados M, Roux C. Chondrocalcinosis
secondary to hypomagnesemia in Gitelman’s syndrome. J Rheumatol
2005;32(9):1840–2.
[12] Agus ZS. Hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol 1999;10(7):1616–22.
[13] Araya V, Oviedo S, Amat J. [Hungry bone syndrome: clinical expe-
rience in its diagnosis and treatment]. Rev Med Chil 2000;128(1):
80–5.
[14] Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. Hypomagnesemia and proton-
pump inhibitors. Expert Opin Drug Saf 2013;12(5):709–16.
[15] Blachley JD, Hill JB. Renal and electrolyte disturbances associated
with cisplatin. Ann Intern Med 1981;95(5):628–32.
[16] Huycke MM, Naguib MT, Stroemmel MM, Blick K, Monti
K, Martin-Munley S, et al. A double-blind placebo-controlled
crossover trial of intravenous magnesium sulfate for foscarnet-
induced ionized hypocalcemia and hypomagnesemia in patients with
AIDS and cytomegalovirus infection. Antimicrob Agents Chemother
2000;44(8):2143–8.
[17] Izzedine H, Bahleda R, Khayat D, Massard C, Magne N, Spano JP,
et al. Electrolyte disorders related to EGFR-targeting drugs. Crit Rev
Oncol Hematol 2010;73(3):213–9.
[18] Kontani M, Hara A, Ohta S, Ikeda T. Hypermagnesemia induced by
massive cathartic ingestion in an elderly woman without pre-existing
renal dysfunction. Intern Med 2005;44(5):448–52.
[19] Breiderhoff T, Himmerkus N, Stuiver M, Mutig K, Will C, Meij
IC, et al. Deletion of claudin-10 (Cldn10) in the thick ascen-
ding limb impairs paracellular sodium permeability and leads to
hypermagnesemia and nephrocalcinosis. Proc Natl Acad Sci U S A
2012;109(35):14241–6.
6 EMC - Traité de Médecine Akos
[20] Fassler CA, Rodriguez RM, Badesch DB, Stone WJ, Marini JJ.
Magnesium toxicity as a cause of hypotension and hypoventilation.
Occurrence in patients with normal renal function. Arch Intern Med
1985;145(9):1604–6.
Pour en savoir plus
Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA, Wirsing A, Harries LW, Long DA,
et al. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal
magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009;20:1123–31.
Alexander RT, Hoenderop JG, Bindels RJ. Molecular determinants of magne-
sium homeostasis: insights from human disease. J Am Soc Nephrol
2008;19:1451–8.
Birkenhager R, Otto E, Schurmann MJ, Vollmer M, Ruf EM, Maier-Lutz I,
et al. Mutation of BSND causes Bartter syndrome with sensorineural
deafness and kidney failure. Nat Genet 2001;29:310–4.
Blanchard A, Jeunemaitre X, Coudol P, Dechaux M, Froissart M, May A,
et al. Paracellin-1 is critical for magnesium and calcium reabsorp-
tion in the human thick ascending limb of Henle. Kidney Int 2001;59:
2206–15.
Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, Bandulik S, Zdebik AA, Reichold
M, et al. Epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy, and
KCNJ10 mutations. N Engl J Med 2009;360:1960–70.
Brochard K, Boyer O, Blanchard A, Loirat C, Niaudet P, Macher MA,
et al. Phenotype-genotype correlation in antenatal and neonatal
variants of Bartter syndrome. Nephrol Dial Transplant 2009;24:
1455–64.
Dai LJ, Ritchie G, Kerstan D, Kang HS, Cole DE, Quamme GA. Magne-
sium transport in the renal distal convoluted tubule. Physiol Rev
2001;81:51–84.
de Rouffignac C. Renal magnesium handling. Adv Nephrol Necker Hosp
1997;27:317–42.
Geven WB, Monnens LA, Willems JL, Buijs W, Hamel CJ. Isolated auto-
somal recessive renal magnesium loss in two sisters. Clin Genet
1987;32:398–402.
Glaudemans B, van der Wijst J, Scola RH, Lorenzoni PJ, Heister A, van der
Kemp AW, et al. A missense mutation in the Kv1.1 voltage-gated potas-
sium channel-encoding gene KCNA1 is linked to human autosomal
dominant hypomagnesemia. J Clin Invest 2009;119:936–42.
Groenestege WM, Thebault S, van der Wijst J, van den Berg D, Janssen
R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes
isolated recessive renal hypomagnesemia. J Clin Invest 2007;117:
2260–7.
Hoenderop JG, Bindels RJ. Epithelial Ca2+ and Mg2+ channels in health
and disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:15–26.
Houillier P, Froissart M, Maruani G, Blanchard A. What serum calcium can
tell us and what it can’t. Nephrol Dial Transplant 2006;21:29–32.
Kantorovich V, Adams JS, Gaines JE, Guo X, Pandian MR, Cohn DH, et al.
Genetic heterogeneity in familial renal magnesium wasting. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:612–7.
Konrad M, Schaller A, Seelow D, Pandey AV, Waldegger S, Lesslauer A,
et al. Mutations in the tight-junction gene claudin 19 (CLDN19) are
associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe
ocular involvement. Am J Hum Genet 2006;79:949–57.
Mehrotra R, Nolph KD, Kathuria P, Dotson L. Hypokalemic metabolic
alkalosis with hypomagnesuric hypermagnesemia and severe hypo-
calciuria: a new syndrome? Am J Kidney Dis 1997;29:106–14.
Meij IC, Koenderink JB, van Bokhoven H, Assink KF, Groenestege WT,
de Pont JJ, et al. Dominant isolated renal magnesium loss is caused
by misrouting of the Na(+),K(+)-ATPase gamma-subunit. Nat Genet
2000;26:265–6.
Nijenhuis T, Vallon V, van der Kemp AW, Loffing J, Hoenderop JG, Bindels
RJ. Enhanced passive Ca2+ reabsorption and reduced Mg2+ channel
abundance explains thiazide-induced hypocalciuria and hypomagne-
semia. J Clin Invest 2005;115:1651–8.
Quamme GA. Magnesium homeostasis and renal magnesium handling.
Miner Electrolyte Metab 1993;19:218–25.
Paunier L, Radde IC, Kooh SW, Conen PE, Fraser D. Primary hypo-
magnesemia with secondary hypocalcemia in an infant. Pediatrics
1968;41:385–402.
Polzin DJ, Osborne CA, Stevens JB, Hayden DW. Influence of modified
protein diets on electrolyte, acid base, and divalent ion balance in
dogs with experimentally induced chronic renal failure. Am J Vet Res
1982;43:1978–86.
Rob PM, Dick K, Bley N, Seyfert T, Brinckmann C, Hollriegel V, et al.
Can one really measure magnesium deficiency using the short-term
magnesium loading test? J Intern Med 1999;246:373–8.

Schlingmann KP, Weber S, Peters M, Niemann Nejsum L, Vitzthum H, Klin-
gel K, et al. Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is caused
by mutations in TRPM6, a new member of the TRPM gene family. Nat
Genet 2002;31:166–70.
Scholl UI, Choi M, Liu T, Ramaekers VT, Hausler MG, Grimmer J,
et al. Seizures, sensorineural deafness, ataxia, mental retardation, and
electrolyte imbalance (SeSAME syndrome) caused by mutations in
KCNJ10. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5842–7.
Simon DB, Bindra RS, Mansfield TA, Nelson-Williams C, Mendonca E,
Stone R, et al. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB,
cause Bartter’s syndrome type III. Nat Genet 1997;17:171–8.
Simon DB, Karet FE, Hamdan JM, DiPietro A, Sanjad SA, Lifton RP.
Bartter’s syndrome, hypokalaemic alkalosis with hypercalciuria, is
caused by mutations in the Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. Nat Genet
1996;13:183–8.
Simon DB, Karet FE, Rodriguez-Soriano J, Hamdan JH, DiPietro A, Tracht-
man H, et al. Genetic heterogeneity of Bartter’s syndrome revealed by
mutations in the K+ channel, ROMK. Nat Genet 1996;14:152–6.
Simon DB, Lu Y, Choate KA, Velazquez H, Al-Sabban E, Praga M, et al.
Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular
Mg2+ resorption. Science 1999;285:103–6.
A. Blanchard (anne.blanchard@egp.aphp.fr).
Centre d’investigations cliniques, Faculté de médecine Paris-Descartes, Université Paris-V, Hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc,
75015 Paris, France.
R. Vargas-Poussou.
Département de génétique moléculaire, Faculté de médecine Paris-Descartes, Université Paris-V, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40, rue Leblanc,
75015 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Blanchard A, Vargas-Poussou R. Désordres de la magnésémie. EMC - Traité de Médecine Akos 2015;10(3):1-
7 [Article 1-1382].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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EMC - Traité de Médecine Akos
Désordres de la magnésémie  1-1382
Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM,
et al. Gitelman’s variant of Bartter’s syndrome, inherited hypokalae-
mic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl
cotransporter. Nat Genet 1996;12:24–30.
Smilde TJ, Haverman JF, Schipper P, Hermus AR, van Liebergen FJ, Jansen
JL, et al. Familial hypokalemia/hypomagnesemia and chondrocalcino-
sis. J Rheumatol 1994;21:1515–9.
Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard
M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor
mutation in severe autosomal dominant hypocalcemia with a Bartter-
like syndrome. J Am Soc Nephrol 2002;13:2259–66.
Voets T, Nilius B, Hoefs S, van der Kemp AW, Droogmans G, Bindels RJ,
et al. TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal and
renal Mg2+ absorption. J Biol Chem 2004;279:19–25.
Vissers RJ, Purssell R. Iatrogenic magnesium overdose: two case reports. J
Emerg Med 1996;14:187–91.
Wacker WE, Parisi AF. Magnesium metabolism. N Engl J Med
1968;278:712–7.
Watanabe S, Fukumoto S, Chang H, Takeuchi Y, Hasegawa Y, Okazaki R,
et al. Association between activating mutations of calcium-sensing
receptor and Bartter’s syndrome. Lancet 2002;360:692–4.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
7
 ¶ 1-1383

Microalbuminurie :
méthodes de dosage et interprétation
R. Guieu, C. Monserrat

La microalbuminurie est définie comme l’élimination dans les urines d’une quantité d’albumine comprise
entre 30 et 300 mg/24 h ou entre 30 et 300 µg par mg de créatinine sur un échantillon d’urine isolé. Une
augmentation de la microalbuminurie témoigne d’une atteinte glomérulaire. La microalbuminurie
constitue à la fois un indicateur diagnostic, de suivi thérapeutique et de pronostic, aussi bien dans le
diabète de type 1 que de type 2. C’est également un facteur de risque indépendant dans l’hypertension
artérielle et la maladie coronarienne. La microalbuminurie doit être mesurée dans des conditions strictes
de prélèvement, au moins à deux reprises à visée diagnostic, et une fois par an au cours du suivi des
patients. Son dosage actuel ne pose aucun problème, il est bien standardisé. Il fait appel à
l’immunoturbidimétrie ou l’immunonéphélémétrie. Il est très rapide et fiable. Son interprétation est donc
sûre.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Microalbuminurie ; Urines de 24 h ; Ratio albuminurie/créatininurie ; Immunoturbidimétrie ;

Diabète ; Hypertension

Plan particulière. À ce titre on devrait plutôt utiliser le terme pauci-

albuminurie [1] , mais microalbuminurie est resté le terme
¶ Définition 1 d’usage [2]. Physiologiquement, l’albumine est retrouvée dans les
urines, puisque le poids moléculaire de l’albumine humaine
¶ Aspect méthodologique 1 (66 kDa) se trouve juste à la limite de la taille du filtre glomé-
Conditions de prélèvement 1 rulaire. L’albumine est donc l’une des premières protéines à
Techniques de dosage 2
passer dans les urines en cas d’atteinte glomérulaire. La
Recueil des urines et précautions à prendre 2
microalbuminurie s’exprime soit en fonction du débit urinaire,
¶ Valeurs de référence 2 en µg/min, soit en mg/24 h, soit en fonction de la créatininu-
¶ Interprétation clinique 2 rie, si on ne dispose pas de la quantité d’urines émises par 24 h
Dans le diabète de type 1 2 (Tableau 1).
Dans le diabète de type 2 3
En dehors du diabète 3
¶ Conclusion 3 ■ Aspect méthodologique
Conditions de prélèvement
■ Définition Classiquement, l’albuminurie est évaluée à partir des urines
des 24 h. Cependant la mesure du rapport albuminurie/
La microalbuminurie peut se définir comme l’élimination en créatininurie apparaît mieux adaptée. En effet, les urines des
petites quantités d’albumine d’origine plasmatique dans les 24 h ne sont pas toujours faciles à obtenir en pratique courante
urines. Il s’agit de « microquantités » et non d’une albumine (patient en ambulatoire, consultations, etc.). D’autre part, le

Tableau 1.
Valeurs de référence des concentrations en albumine dans les urines. Chez le sujet sain, l’albuminurie physiologique excède rarement 15 µg/min.
Interprétation Échantillons des 24 h Échantillon avec mesure du débit Échantillon ponctuel
Valeur normale < 30 mg/24 h < 20 µg/min < 30 µg/mg a de créatinine

Microalbuminurie 30 à 300 mg/24 h 20 à 200 µg/min 30 à 300 µg/mg de créatinine

Macroalbuminurie > 300mg/24 h > 200 µg/min > 300 µg/mg de créatinine
a
À diviser par 8,8 pour des résultats en µg/mmol.

Traité de Médecine Akos 1

1-1383 ¶ Microalbuminurie : méthodes de dosage et interprétation
prélèvement en lui même et le stockage sont source d’erreurs
(respect rigoureux des 24 h, stockage en dehors de la chaleur,
etc.). Enfin, pour un même patient, des différences de 20 %
dans les concentrations peuvent être observées d’un jour à
l’autre [3] . La variation intra-individuelle est importante à
souligner et il est primordial de vérifier le caractère permanent
de la microalbuminurie. Ainsi, la microalbuminurie doit être
mesurée au moins à deux reprises à visée diagnostic, puis
mesurée 1 fois par an pour tous les patients et 2 fois au cours
de la première année d’un traitement antihypertenseur par
exemple [4]. Pour les patients non diabétiques, le ratio
protéinurie/créatininurie serait la meilleure alternative, tandis
que la mesure du ratio albuminurie/créatininurie est plutôt
réservée au patient diabétique [5].
Techniques de dosage
Lorsque la concentration d’albumine dans l’urine est non
détectable avec les méthodes classiques des bandelettes urinaires
(seuil à 0,30 g/l), le dosage quantitatif de la microalbuminurie est
nécessaire. Les méthodes actuelles de dosage de la microalbumi-
nurie sont basées sur les travaux de Hellsing [6], de Fielding [7],
de Ciret [8] et de Marre [9]. Elles permettent le dosage de concen-
trations très faibles d’albumine dans les échantillons d’urine. Un
consensus analytique, de la quasi totalité des constructeurs
d’automates actuellement sur le marché, montre que la princi-
pale technique fait appel à l’immunoturbidimétrie ou à l’immu-
nonéphélémétrie, accélérée ou non par le PEG (polyéthylène
glycol) ou des particules spécifiques, selon le fabricant. L’immu-
nonéphélémétrie reste cependant la technique de référence
compte tenu de sa meilleure sensibilité et spécificité. L’utilisation
d’anticorps antialbumine, mono- ou polyclonal diffère selon le
fabricant. Au cours de la réaction, l’albumine urinaire (Ag)
s’associe avec l’anticorps spécifique (Ac) pour former les comple-
xes Ag-Ac. Le changement d’absorbance est mesuré par turbidi-
métrie à 340 nm ou 380 nm ou par turbidimétrie bichromatique
à 340 nm et 700 nm, ou par néphélémétrie à 670 nm ou
840 nm selon les différents fabricants et les différents automates.
Ce changement d’absorbance est proportionnel à la concentra-
tion d’albumine dans l’échantillon et est utilisé pour exprimer la
concentration d’albumine selon une courbe d’étalonnage.
L’autre système de mesure de la microalbuminurie, beaucoup
moins utilisé, est une technique immunoenzymatique par
compétition en phase solide, puis quantification par chimiolu-
minescence (Immulite® 2000).
Recueil des urines et précautions à prendre
La collecte des urines de 3 h, de la nuit ou de 24 h est faite sans
conservateur, avec les précautions habituelles [10]. L’heure, la durée
et le volume total de la collecte doivent être notés. Il est nécessaire
de bien mélanger l’urine et de garder un aliquot pour l’analyse
puis de centrifuger l’échantillon d’urine à 3 000 g pendant
10 minutes avant l’analyse pour retirer les cellules ou autres
débris. Les échantillons d’urine peuvent être conservés jusqu’à
72 h entre + 2 °C et + 8 °C. Il est déconseillé d’utiliser des
échantillons d’urine congelés. Les échantillons ayant un pH
inférieur à 4 ou supérieur à 8 peuvent donner respectivement des
résultats trop hauts ou trop bas. Les échantillons acidifiés ne
doivent donc pas être utilisés. Le dosage ne doit pas être réalisé si
l’échantillon montre une croissance bactérienne significative ou si
le patient a des symptômes d’infection urinaire. Les échantillons
contaminés par du sang ne doivent pas être utilisés, même après
centrifugation. D’autres sources de variations ont été constatées
comme l’exercice physique intense [11]. Il ne semble pas exister
d’interférence avec les médicaments aux doses habituelles.
■ Valeurs de référence
Les valeurs de référence sont données dans le Tableau 1.
Il n’existe de valeur spécifique ni pour l’enfant ni pour la
personne âgée. En revanche, il existe une discrète différence
2 Traité de Médecine Akos
Tableau 2.
Valeurs de référence de la microalbuminurie en fonction du rythme
circadien ou du sexe.
Auteurs Microalbuminurie
Mogensen [14] 15 à 150 µg/min, la nuit
Stone [15] 20 à 200 µg/min, la nuit
Amin [13] Homme : 3,5 à 35 mg/mmol de créatinine
Femme : 4 à 47 mg/mmol de créatinine
Ficociello [16] 30 à 299 µg/min, la journée
entre les sexes. Chez la femme les valeurs peuvent être 20 %
supérieures à celles relevées chez l’homme [12, 13]. Les variations
individuelles de l’excrétion urinaire d’albumine au cours du
rythme circadien a conduit un certain nombre d’auteurs à tenir
compte du moment du prélèvement (Tableau 2) [13-16]. L’excré-
tion urinaire d’albumine est un peu plus faible au cours de la
nuit, vraisemblablement en relation avec une diminution de la
pression artérielle et de la filtration glomérulaire.
“ Points importants
Définition, méthodologie, valeurs de référence
La microalbuminurie est définie comme l’élimination en
« microquantité » d’albumine dans les urines. Il ne s’agit
pas d’albumine particulière.
Elle doit être mesurée sur des urines fraîches de 24 h, ou
sur un échantillon pendant un temps donné ou sur un
échantillon ponctuel en utilisant alors le rapport albumine
sur créatinine.
Dans tous les cas, l’urine ne doit contenir ni de
conservateur ni d’acide. Le pH doit être compris entre 4 et
8. L’échantillon ne doit pas montrer de croissance
bactérienne ou la présence de sang.
La variation intra-individuelle étant importante, il faut
vérifier le caractère permanent de la microalbuminurie.
Les valeurs normales sont : < 30 mg/24 h ou < 20 µg/min
ou < 30 µg/mg de créatinine.
■ Interprétation clinique
La présence d’une microalbuminurie est rare dans la popula-
tion standard et exceptionnelle avant la puberté, mais augmente
considérablement chez les patients diabétiques ou hypertendus.
L’albuminurie peut être considérée comme une aide au dia-
gnostic, un marqueur pronostic et une cible thérapeutique. Aide
au diagnostic puisque témoin d’une atteinte glomérulaire et
donc d’une atteinte rénale ; marqueur pronostic dans le cadre
de l’évolution de l’insuffisance rénale chronique [5] ; par ailleurs
la présence d’une microalbuminurie résiduelle malgré un
traitement adapté (traitement antihypertenseur en particulier)
serait de mauvais pronostic [17]. Enfin, la baisse attendue de la
microalbuminurie au cours d’un traitement adapté fait égale-
ment de la microalbuminurie une cible thérapeutique.
Dans le diabète de type 1
La microalbuminurie est présente dans 6 % des diabètes
récents (< 3 ans) et augmente graduellement pour être présente
chez plus de 50 % des patients après 20 ans d’évolution de la
maladie [18]. On sait par ailleurs qu’un mauvais contrôle de la
glycémie accentue la microalbuminurie [19].

Dans le diabète de type 2
L’existence d’une microalbuminémie est notée dans 20 % à
25 % des cas de diabète nouvellement diagnostiqué ou ancien.
Le diabète de type 2 est une cause fréquente de néphropathie
et la microalbuminurie fait partie de la surveillance des patients.
La réduction de la microalbuminurie, au cours d’un traitement
adapté, est corrélée à la diminution de l’atteinte rénale et à la
diminution du risque cardiovasculaire [20]. Enfin, La microalbu-
minurie est un facteur de risque de mortalité par accident
cardiovasculaire aussi bien chez les patients atteints de diabète
de type 1 [21], que pour ceux atteints de diabète de type 2 [22].
En dehors du diabète
D’une manière générale, chez le patient non diabétique, la
présence d’une microalbuminurie reste un facteur de risque
indépendant de mortalité par ischémie coronaire [23]. Dans une
méta-analyse portant sur près de 170 000 patients, et incluant
près de 7 000 événements cardiovasculaires, Perkovic et al. ont
montré que la présence d’une microalbuminurie augmente de
50 % le risque d’événement cardiovasculaire et que ce risque est
d’autant plus important que l’albuminurie est élevée [24]. La
présence d’une microalbuminurie est donc un facteur de risque
indépendant de maladie rénale et de mortalité dans le diabète
et chez l’hypertendu [25] , et constitue un facteur de risque
précoce et indépendant de maladie cardiovasculaire (infarctus
du myocarde ou accident vasculaire) [26, 27]. L’hypertension
augmente l’excrétion urinaire de protéines d’origine tubulaire et
glomérulaire, et augmente en particulier l’albuminurie [28]. Au
cours d’un traitement bien adapté, la microalbuminurie dimi-
nue [27], et cette diminution est corrélée avec la diminution des
complications cardiovasculaires [29], ce qui fait de la microalbu-
minurie une cible thérapeutique [16].
“ Points importants
Interprétation clinique
La présence de microalbumine est rare dans la population
standard.
La présence de microalbumine est fréquente chez les
patients diabétiques ou hypertendus.
La microalbumine est :
• une aide au diagnostic puisque témoin d’une atteinte
glomérulaire et donc d’une atteinte rénale ;
• un marqueur pronostic au cours de l’évolution de
l’insuffisance rénale ;
• une cible thérapeutique dans le diabète et dans
l’hypertension.
■ Conclusion
La microalbuminurie, à condition de respecter strictement les
conditions de prélèvements et de dosage, est un marqueur
diagnostic, de suivi thérapeutique et de pronostic chez le
patient diabétique et/ou hypertendu.
.
■ Références
[1] Trivin F, Giraudet P. ″Microalbuminuria″ or ″pauci-albuminuria″? Clin
Chem 1988;34:209-10.
[2] Viberti GC, Keen H. Microalbuminuria and diabetes. Lancet 1983;1:
352.
[3] McIntyre NJ, Taal MW. How to measure ptoteinuria? Curr Opin
Nephrol Hypertens 2008;17:600-3.
Traité de Médecine Akos
Microalbuminurie : méthodes de dosage et interprétation ¶ 1-1383
[4] Chugh A, Bakris GL. Microalbuminuria: What is it? Why is it impor-
tant? What should be done about it? An update. J Clin Hypertens 2007;
9:196-200.
[5] Taal MW, Brenner BM. Renal risk scores: progress and prospects.
Kidney Int 2008;73:1216-9.
[6] Hellsing K. The effects of different polymers for enhancement of the
antigen antibody reaction as measured with nephelemetry in protides in
the biological fluid, Oxford: Pergamon Press; 1973. (vol23). p. 579.
[7] Fielding BA, Price DA, Houlton CA. Enzyme immunoassay for urinary
albumin. Clin Chem 1983;29:355-7.
[8] Ciret P, Claudel JP, Marre M, Passa P. Early detection of
microalbuminuria by a new technic rapid, sensitive and automatable:
nephelometry. Journ Annu Diabetol Hotel Dieu 1986:313-5.
[9] Marre M, Claudel JP, Ciret P, Passa P. Laser immunonephelometry for
the determination of the urinary excretion of Albumin. Presse Med
1986;15:1429.
[10] Dussol B, Jourde-Chiche N. Fonction rénale : comment la mesurer,
comment l’interpréter? EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de
Médecine Akos, 1-1244, 2009 : 4p.
[11] Raynaud E, Brun JF, Fédou C, Puech-cathala AM, Perez-Martin A,
Orsetti A. Is microalbuminuria, an early marker of clinical
nephropathy, also a cardiovascular risk factor? Ann Biol Clin (Paris)
1998;56:671-9.
[12] Schultz CJ, Konopelska-Bahu T, Dalton RN, Carroll TA, Stratton I,
Gale EA, et al. Microalbuminuria prevalence varies with age, sex, and
puberty in children with type 1 diabetes followed from diagnosis in a
longitudinal study. Oxford Regional Prospective Study Group.
Diabetes Care 1999;22:495-502.
[13] Amin R, Widmer B, Prevost AT, Schwarze P, Cooper J, Edge J, et al.
Risk of microalbuminuria and progression to macroalbuminuria in a
cohort with childhood onset type 1 diabetes: prospective observational
study. BMJ 2008;336:697-701.
[14] Mogensen CE. Microalbuminuria : risques cardiovasculaires et rénal.
Diabétol Fact Risq 1997;3:153-8.
[15] Stone ML, Craig ME, Chan AK, Lee JW, Verge CF, Donaghue KC.
Natural history and risk factors for microalbuminuria in adolescents
with type 1 diabetes: a longitudinal study. Diabetes Care 2006;29:
[16]
2072-7.
Ficociello LH, Perkins BA, Silva KH, Finkelstein DM, Ignatowska-
Switalska H, Gaciong Z, et al. Determinants of progression from
microalbuminuria to proteinuria in patients who have type 1 diabetes
and are treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Clin
J Am Soc Nephrol 2007;2:461-9.
[17] Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G, GISEN Group Investigators..
Retarding progression of chronic renal disease: the neglected issue of
residual proteinuria. Kidney Int 2003;63:2254-61.
[18] Warram JH, Gearin G, Laffel L, Krolewski AS. Effect of duration of
type I diabetes on the prevalence of stages of diabetic nephropathy
defined by urinary albumin/creatinine ratio. J Am Soc Nephrol 1996;
7:930-7.
[19] Mogensen CE. Microalbuminuria and hypertension with focus on type
1 and type 2 diabetes. J Intern Med 2003;254:45-66.
[20] Araki S, Haneda M, Koya D, Kashiwagi A, Uzu T, Kikkawa R. Clinical
impact of reducing microalbuminuria in patients with type 2 diabetes
mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2008;82(suppl1):S54-S58.
[21] Stehouwer CD, Smulders YM. Microalbuminuria and risk for
cardiovascular disease: Analysis of potential mechanisms. J Am Soc
Nephrol 2006;17:2106-11.
[22] Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and
mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic
overview of the literature. Arch Intern Med 1997;157:1413-8.
[23] Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M,
Jensen JS. Urinary albumin excretion. An independent predictor of
ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:
1992-7.
[24] Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T, Barzi F, Cass A, Patel A, et al. The
relationship between proteinuria and coronary risk: a systematic review
and meta-analysis. PLoS Med 2008;5:e207.
[25] Zamora CR, Cubeddu LX. Microalbuminuria: do we need a new
threshold? J Hum Hypertens 2009;23:146-9.
3
1-1383 ¶ Microalbuminurie : méthodes de dosage et interprétation

[26] De Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early
marker for cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2100-5.
[27] Duka I, Bakris G. Influence of microalbuminuria in achieving blood
pressure goals. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:457-63.
[28] Fujimoto T, Takechi S, Machida M, Isu N, Imamura W, Kakinoki S,
et al. Excretions of urinary albumin and various proteins increase in
hypertension. Blood Press 2008;17:270-3.
[29] Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH,
Mogensen CE. Reduction in albuminuria translates to reduction in
cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular
hypertrophy and diabetes. J Nephrol 2008;21:566-9.
Pour en savoir plus
Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria in
diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia 2008;
51:714-25.
Halimi JM, Hadjadj S, Aboyans V, Allaert FA, Artigou JY, Beaufils M, et al.
Microalbuminuria and urinary albumin excretion: clinical practice
guidelines. Néphrol Thér 2007;3(n°6):384-91.
www.esculape.com.
www.theheart.org.

R. Guieu, Professeur des Universités (rguieu@ap-hm.fr).

C. Monserrat, Praticien hospitalier.
Laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire, Hôpital de la Timone, 27, Boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Guieu R., Monserrat C. Microalbuminurie : méthodes de dosage et interprétation. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 1-1383, 2009.

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4 Traité de Médecine Akos

  1-1400

Phosphatases alcalines
P. Houssel

Les phosphatases alcalines sont des isoenzymes membranaires dont le rôle reste mal connu. Elles existent
dans la plupart des tissus. Le dosage sérique des phosphatases alcalines est surtout le reflet de l’activité
des isoenzymes hépatique et osseuse. Les phosphatases alcalines s’ascensionnent de manière physiolo-
gique au cours du troisième trimestre de grossesse et lors de la croissance osseuse (période néonatale
et adolescence). L’augmentation des phosphatases alcalines associée à une élévation des gamma-
glutamyl-transpeptidases signe une atteinte hépatique. La plupart des maladies du foie (hépatite virale,
auto-immune, cirrhose, cirrhose biliaire primitive, tumeur, granulomatose, etc.) et des voies biliaires
entraînent une élévation des phosphatases alcalines. Une obstruction de la voie biliaire principale par
une lithiase ou un cancer est à éliminer. L’ascension isolée des phosphatases alcalines doit faire suspecter
une atteinte osseuse. Les modifications du remodelage osseux (formation osseuse et résorption osseuse)
doivent faire rechercher : une maladie de Paget osseuse, des métastases osseuses (sein, prostate, pou-
mon), une hyperparathyroïdie, une ostéomalacie, une fracture ou un tassement vertébral récent. Il existe
donc une élévation physiologique des phosphatases alcalines (croissance, grossesse notamment) et une
ascension pathologique devant faire rechercher une maladie hépatique ou osseuse en premier lieu.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Isoenzymes ; Obstruction biliaire ; Cirrhose biliaire primitive ; Cholangite sclérosante primitive ;
Maladie de Paget osseux ; Ostéomalacie

Plan dosage utilisée, mais également l’état physiologique du patient

(âge, sexe, grossesse, etc.) [1] .
■ Introduction 1 Devant une élévation du taux sérique des PAL, deux questions
s’imposent :
■ Élévation physiologique des phosphatases alcalines 1 • S’agit-il d’une élévation physiologique ou pathologique ?
Au cours de la grossesse 1 • Quelle isoenzyme est en cause ?
Au cours de la croissance osseuse 2
En postprandial 2
■ Élévation pathologique des phosphatases alcalines 2
Phosphatases alcalines et foie
Phosphatases alcalines et os
2
4
 Élévation physiologique
■ Conclusion 5 des phosphatases alcalines
Au cours de la grossesse
L’activité sérique des PAL augmente dès le premier tri-
 Introduction mestre jusqu’à doubler en fin de grossesse. Cela correspond à
l’augmentation de l’activité de l’isoenzyme placentaire, produite
Les phosphatases alcalines sont des métalloenzymes membra- par le syncytiotrophoblaste [2] .
naires regroupant une variété d’isoenzymes présentes dans de Néanmoins, devant une augmentation supérieure à deux fois
nombreux tissus (foie, os, placenta, intestin, cellules germinales, la normale au troisième trimestre (notamment supérieure à dix
rein) et encodées par quatre gènes. Si on connaît leur propriété fois la normale), il faut éliminer : une lithiase biliaire (plus
biochimique (elles hydrolysent les esters phosphoriques en milieu fréquente au cours de la grossesse), une cholestase intrahé-
alcalin), leur rôle physiologique reste mal connu. L’activité sérique patique (cf. infra), une origine tumorale (cystadénocarcinome
des phosphatases alcalines (PAL) correspond donc à l’activité de ovarien notamment), mais également une insuffisance placen-
ces différentes isoenzymes. Son dosage doit être fait à jeun du taire faisant craindre un accouchement prématuré. Dans ces
fait de l’existence d’une isoenzyme intestinale. Sa demi-vie est conditions, la réalisation d’échographies hépatique et foetale est
de 7 jours. Les valeurs de référence diffèrent selon la méthode de indispensable.

EMC - Traité de Médecine Akos 1

Volume 7 > n◦ 4 > octobre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(12)53054-1
1-1400  Phosphatases alcalines

Figure 1. Arbre décisionnel. Conduite à

PAL tenir devant une augmentation des phospha-
tases alcalines (PAL). ␥GT : gamma-glutamyl-
transpeptidase ; VBP : voie biliaire principale ;
IRM : imagerie par résonance magnétique ;
Dosage γ GT PBH : ponction biopsie hépatique.

γGT Dosage normal

Atteinte hépatobiliaire Pathologie osseuse

Échographie hépatique

Obstruction biliaire Infiltration, Normale

masse suspecte

Voir causes extrahépatiques Anticorps antimitochondries

et conduite à tenir de type 2
devant une lithiase de la VBP

Positif Négatif

Biopsie hépatique PAL > 2N

PAL < 2N
Cholangio-IRM
Surveillance
PBH

“ Point important 1 2 3

Élévation physiologique des phosphatases alca-

lines
• Adolescence
• Troisième trimestre de grossesse
• Digestion

Figure 2. Localisation cellulaire des phosphatases alcalines hépatiques.

Au cours de la croissance osseuse
Il existe un lien entre le taux sérique des PAL osseuses et le
nombre de cellules ostéoblastiques dans l’os (responsable de la
formation de la matrice osseuse). Les PAL interviennent dans la
formation des cristaux d’hydroxyapatite principaux composant
de l’os.
Au cours de la croissance osseuse (adolescence notamment), le
taux de PAL double par rapport à celui d’un adulte sain.
En postprandial
Certains patients de groupe sanguin O et B ont une augmenta-
tion du taux sérique des PAL après l’ingestion d’un repas riche en
graisse (isoenzyme intestinale).
Également, les PAL intestinales joueraient un rôle immuno-
modulateur en réglementant l’interaction entre la microflore
commensale et l’épithélium intestinal [3] .
Ont été aussi décrites des formes familiales bénignes
d’augmentation des PAL liées à l’isoenzyme intestinale.
1. Pôle hépatocytaire ; 2. pôle canaliculaire ; 3. phosphatases alcalines.
 Élévation pathologique
des phosphatases alcalines
Il existe des méthodes d’électrophorèse permettant de mesurer
l’activité sérique des différentes isoenzymes, mais elles ne sont pas
disponibles en routine.
L’activité des PAL dans le sérum d’un sujet sain est représen-
tée majoritairement par les isoenzymes hépatiques et osseuses
(Fig. 1) [4, 5] .
Phosphatases alcalines et foie
Les PAL hépatiques sont présentes au niveau des canalicules
biliaires et à la surface sinusoïdale des hépatocytes (Fig. 2).
L’augmentation des PAL est donc observée dans la plupart des
maladies du foie et des voies biliaires. L’augmentation des PAL

2 EMC - Traité de Médecine Akos

 Phosphatases alcalines  1-1400

Tableau 1.
Diagnostic et traitement de la lithiase de la voie biliaire principale (VBP).
1
Diagnostic
Première intention Clinique
Biologique (élévation des ␥GT,
PAL, bilirubine)
Échographie hépatique (dilatation
2 de la VBP, calcul de la VBP)

Deuxième intention Bili-IRM (sensibilité 100 % si

calcul > 1 cm, sensibilité 70 % si
< 5 mm)
Échoendoscopie (mais anesthésie
3 générale)
Traitement
Lithiase de la VBP chez un patient cholescystectomisé : traitement
endoscopique
Lithiase de la VBP chez un patient non cholescystectomisé :
cholescystectomie cœlioscopique, ablation de la lithiase dans le
même temps ou traitement endoscopique en périopératoire
En cas d’angiocholite : antibiothérapie, traitement endoscopique
puis à froid : cholescystectomie
Figure 3. Les différents sièges de la cholestase. 1. Cholestase intrahé-
␥GT : gamma-glutamy-transpeptidase ; PAL : phosphatases alcalines ; IRM : ima-
patocytaire ; 2. atteinte des voies biliaires intrahépatiques ; 3. atteinte des gerie par résonance magnétique.
voies biliaires extrahépatiques.

associée à l’élévation des gamma-glutamyl-transpeptidases (␥GT)

définit le syndrome de cholestase qui correspond à l’arrêt ou à la
diminution de la sécrétion biliaire.
On distingue la cholestase d’origine intrahépatique et celle
d’origine extrahépatique (Fig. 3).
“ Point important
Causes extrahépatiques
Causes extrahépatiques • Lithiase
La concentration des PAL s’élève au cours de l’obstruction de la • Cancer :
voie biliaire principale. Les deux principales causes sont : la lithiase ◦ pancréas
biliaire et le cancer. ◦ voie biliaire principale
L’interrogatoire est fondamental : l’obstruction est douloureuse. ◦ ampoule de Vater
Le calcul se bloque dans la voie biliaire principale et est respon- • Pancréatite aiguë ou chronique
sable d’une douleur de type « colique hépatique » associée à un
• Sténose cicatricielle de la voie biliaire principale (VBP)
ictère obstructif. La complication est l’angiocholite (« toute bile
stagnante s’infecte »). (postchirurgicale)
L’échographie hépatique est le premier examen d’imagerie à • Syndrome de Mirizzi qui correspond à une obstruction
réaliser, il met en évidence une dilatation de la voie biliaire d’origine bénigne du canal hépatique commun par un
principale et/ou des voies biliaires intrahépatiques (sensibilité de calcul enclavé dans le cystique ou le collet de la vésicule
60 %). La cholangio-imagerie par résonance magnétique (IRM) biliaire.
et l’échoendoscopie haute permettent également de confirmer • Parasitose :
le diagnostic suspecté cliniquement avec échographie hépatique ◦ ascaridiose
normale. Le traitement est la levée de l’obstacle par cholangiogra- ◦ kyste hydatique
phie rétrograde endoscopique (Tableau 1) [6] . • Adénopathie du hile hépatique par compression extrin-
Les causes tumorales d’obstruction sont : le cancer de la voie
biliaire principale, le cancer de la tête du pancréas et l’ampulome sèque (tuberculose, cancer)
vatérien.

Causes intrahépatiques
L’élévation sérique des PAL est due soit à une obstruction des voies
biliaires intrahépatiques, soit à une altération de l’hépatocyte.
Il existe différentes causes de cholestase intrahépatique.
La cholestase au cours des hépatites virale, auto-immune, alcoo-
lique, des infections bactériennes chez le patient cirrhotique, et
des infiltrations tumorales notamment est fortement liée aux
cytokines pro-inflammatoires (tumor necrosis factor beta [TNF-␤],
interleukine 1 bêta [IL-1-␤], interleukine 6 [IL-6]) qui modifient
l’expression des transports biliaires [7] .
Deux maladies sont à considérer.
Cirrhose biliaire primitive (Tableau 2)
La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique
chronique inflammatoire et cholestatique avec, à l’histologie,
une destruction non suppurative des voies biliaires interlo-
bulaires (cholangite destructive non suppurative). Elle touche
préférentiellement la femme à partir de 40 ans. Le diagnostic
est à évoquer devant une asthénie, un prurit et, biologique-
ment, une élévation des PAL. Les anticorps antimitochondries
de type 2, détectés par immunofluorescence indirecte (IFI), sont
présents chez 90 % à 95 % des patients atteints de CBP. La biop-
sie hépatique est nécessaire pour évaluer le stade de fibrose. Une
endoscopie œsogastroduodénale doit être réalisée quel que soit
le stade de la maladie à la recherche de signes d’hypertension
portale. Le traitement repose sur l’acide ursodésoxycholique
(AUDC). Il améliore les tests hépatiques, freine la progression
de la maladie en limitant l’apparition d’hypertension portale
et de cirrhose. La posologie optimale efficace est habituelle-
ment de 13 à 15 mg/kg par jour en un à deux prises [8, 9] . La
transplantation hépatique est indiquée chez les patients pré-
sentant un prurit réfractaire avec atteinte de la qualité de vie,
une bilirubinémie supérieure à 100 ␮mol/l, et des complications
de la cirrhose (insuffisance hépatocellulaire et hypertension
portale).

EMC - Traité de Médecine Akos 3

1-1400  Phosphatases alcalines

à la dose de 25 mg/kg par jour sans bénéfice sur la survie défini.

“ Point important La transplantation hépatique est proposée si la bilirubinémie est

supérieure à 100 ␮mol/l, s’il existe une cirrhose décompensée ou
des épisodes d’angiocholite à répétition.
Causes intrahépatiques
• Cirrhose Phosphatases alcalines et os
• Hépatite aiguë ou chronique
• Cirrhose biliaire primitive Les PAL sont exprimées à la surface cellulaire des odon-
toblastes, des chondrocytes et des ostéoblastes. Elles jouent
• Cholangite sclérosante primitive
un rôle dans la minéralisation de la matrice extracellulaire.
• Amylose L’augmentation des phosphatases alcalines est, dans ce cas, le
• Infiltration hépatique : reflet de l’hyperactivité ostéoblastique [10] . Cette hyperactivité est
◦ hémopathies malignes présente dans de nombreuses maladies osseuses : maladie de Paget,
◦ cancer hépatique primitif ou secondaire (métastases) ostéomalacie, hyperparathyroïdie, métastases osseuses, consolida-
◦ granulomatoses (sarcoïdose, tuberculose) tion de fracture, etc. Toutefois, l’augmentation la plus nette est
mesurée en cas de cancer ostéogénique et dans la maladie de Paget.

Tableau 2.
Cirrhose : étiologies et diagnostic.
Étiologies Diagnostic
Virus VHB (si positif, AgHBs, Ac anti-delta
rechercher VHD), VHC Ac anti-VHC
Alcool Interrogatoire, PBH
NASH Syndrome dysmétabolique (HTA,
hyperglycémie à jeun, obésité centrale,
diminution du HDL-cholestérol,
augmentation des triglycérides)
Hémochromatose Coefficient de saturation de la
génétique transferrine, ferritine, mutation C282Y,
H63D
IRM hépatique de quantification de la
surcharge ferrique
Auto-immune Électrophorèse des protéines sériques,
autoanticorps (Ac anti-LKM, Ac
antinucléaires, Ac anti-muscle lisse)
Cirrhose biliaire primitive Anticorps antimitochondries de type 2
Cirrhose biliaire secondaire Antécédents de cholangite sclérosante
primitive, traumatisme de la voie biliaire
principale, lithiase intrahépatique diffuse
Maladie de Wilson Antécédent familial, ceruléoplasmine,
cuprémie et cuprurie des 24 heures,
recherche génétique
Déficit en Antécédent familial, déficit en
alpha1-antitrypsine alpha1-antitrypsine (diminuer
systématiquement au cours de la
cirrhose), phénotypage de
l’alpha1-antitrypsine
Syndrome de Budd-Chiari Échodoppler hépatique (obstruction des
veines sus-hépatiques)
Ac : anticorps ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VHD :
virus de l’hépatite D ; NASH : non-alcoholic steatohepatitis ; PBH : ponction biopsie
hépatique ; HDL : high density lipoprotein ; HTA : hypertension artérielle ; IRM :
imagerie par résonance magnétique ; LKM : liver-kidney microsomal.
“ Point important
Anomalies du remodelage osseux
• Maladie de Paget
• Ostéomalacie
• Hyperparathyroïdie
• Hyperthyroïdie
• Métastases osseuses
• Fracture récente
• Tassement vertébral récent
• Ostéodystrophie rénale
Maladie de Paget osseuse [11, 12]
La maladie de Paget est une maladie du remodelage osseux :
hyperostéoclastose avec hyperostéoblastose réactionnelle abou-
tissant à une structure osseuse désorganisée (hypertrophie et
déformation de l’os). Elle touche plus souvent les hommes et
son incidence augmente avec l’âge. Elle peut atteindre un ou plu-
sieurs os et préférentiellement les vertèbres, le crâne, le fémur et
le bassin. La maladie est le plus souvent asymptomatique, mais
le diagnostic doit être évoqué devant une douleur osseuse, une
chaleur locale (hypervascularisation), une déformation osseuse.
Biologiquement, le taux sérique des PAL constitue le meilleur
reflet de l’activité de la maladie de Paget. L’imagerie apporte
des arguments diagnostiques (la radiographie standard retrouve
une hypertrophie osseuse, une déformation, une condensation
globale) et permet le bilan d’extension de la maladie (la scinti-
graphie osseuse au 99mTc corps entier permet une cartographie
des lésions sous forme de foyers d’hyperfixation). Toute mala-
die de Paget symptomatique ou à risque (ex. : compression du
nerf auditif dans l’atteinte crânienne) requiert un traitement par
biphosphonates. Les PAL sont un marqueur de l’évolution de
la maladie (surveillance biologique), mais aussi de réponse au
traitement.

Cholangite sclérosante primitive Métastases osseuses

La cholangite sclérosante primitive correspond à une atteinte
inflammatoire et fibrosante des voies biliaires (fibrose périca-
nalaire concentrique autour des voies bilaires). Elle touche les
voies biliaires intra- et extrahépatiques. La présentation clinique
est polymorphe : du patient asymptomatique (diagnostic évoqué
devant des perturbations du bilan hépatique) à la cirrhose, en
passant par l’angiocholite. Elle est associée à une maladie inflam-
matoire de l’intestin dans 75 % des cas. Il n’y a pas de marqueur
sérologique spécifique de la maladie. La cholangio-IRM retrouve
des sténoses courtes, irrégulières et des dilatations d’amont des
voies biliaires. Les complications sont l’évolution vers la cirrhose
biliaire secondaire et le cholangiocarcinome (incidence de 1 % par
an et plus fréquent dans les maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin). Le traitement repose sur l’acide ursodésoxycholique
Les cancers du sein et de la prostate sont responsables de
métastases ostéocondensantes (la thyroïde et le rein donnent de
métastases ostéolytiques). En cas de cancer connu, le diagnostic
est suspecté devant des douleurs osseuses, d’allure inflammatoire,
une fracture spontanée, une tuméfaction osseuse. La métastase
peut également révéler le cancer. La scintigraphie osseuse au
99mTc corps entier fixe les lésions présentant une hyperostéo-
blastose.
Le suivi du taux des PAL dans la réponse à la chimiothérapie
du cancer de la prostate métastasé à l’os semble prometteur (la
normalisation des PAL à 3 mois serait liée à une amélioration de
la survie globale) [13] .
Le remodelage osseux (résorption et formation osseuse) est
permanent chez l’adulte sain. Il est encadré par divers facteurs

4 EMC - Traité de Médecine Akos

 Phosphatases alcalines  1-1400

endocriniens, métaboliques et nutritionnels. Des pathologies
diverses peuvent donc être responsables d’un trouble de la miné-
ralisation osseuse (d’où une élévation des PAL). Deux pathologies
principales sont à retenir.
Ostéomalacie
L’ostéomalacie correspond à une insuffisance de minéralisation
de l’os cortical et spongieux à maturité, secondaire à une carence
en vitamine D ou à un déficit phosphoré. La conséquence est un
os « mou », responsable de déformations osseuses et de tassements
vertébraux [14] .
La carence en vitamine D est liée à un défaut d’apport, une
malabsorption, un défaut de 25-hydroxylation hépatique, ou à un
défaut de 1-␣-hydroxylation rénale. Le diagnostic d’ostéomalacie
est suspecté devant l’association : hypocalcémie, hypocalciurie,
et hypophosphorémie. Le traitement reste celui de la cause et
l’apport de vitamine D.
Hyperparathyroïdie
L’hypersécrétion de parathormone (PTH), primitive ou secon-
daire, entraîne une augmentation de la résorption osseuse (la PTH
active les ostéoclastes). L’association d’une hypercalcémie, d’une
hypercalciurie et d’une hypophosphorémie doit faire évoquer ce
diagnostic.
Les causes à rechercher sont : un adénome parathyroïdien, une
hyperplasie diffuse des parathyroïdes, un cancer parathyroïdien,
une hyperparathyroïdie paranéoplasique (cancer pulmonaire
anaplasique à petites cellules par sécrétion de substance PTH-
like). L’hyperparathyroïdie peut s’inscrire dans une néoplasie
endocrinienne multiple (NEM) devant faire rechercher d’autres
localisations tumorales.
Le taux sérique de PAL est corrélé à l’intensité de la pathologie
(reflet de l’intensité de la résorption osseuse).
• une pathologie hépatique (associée le plus souvent à l’élévation
d’autres enzymes hépatiques) touchant le parenchyme ou
les voies biliaires. L’échographie hépatique reste l’examen
d’imagerie de première intention ;
• une pathologie du remodelage osseux. L’examen clinique (anté-
cédent de néoplasie ou facteurs de risque, existence de douleurs,
de tuméfaction, etc.), les bilans biologique (dosage du cal-
cium, phosphorémie, calciurie notamment) et morphologique
(radiographie standard, tomodensitométrie, IRM et scintigra-
phie osseuse) guident le diagnostic.
 Références
[1] Benhamou JP. Hépatologie clinique. Paris: Flammarion; 1993.
[2] Jamjute P, Ahmad A, Ghosh T, Banfield P. Liver function
test and pregnancy. J Matern-Fetal Neonatal Med 2009;22:
274–83.
[3] Chen KT, Malo MS, Beasley-Topliffe LK, Poelstra K, Millan JL,
Mostafa G, et al. A role for intestinal alkaline phosphatase in
the maintenance of local gut immunity. Dig Dis Sci 2011;56:
1020–7.
[4] Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver enzyme
results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:
1266–71.
[5] Limdi JK, Hyde GM. Evaluation of abnormal liver function tests.
Postgrad Med J 2003;79:307–12.
[6] Prise en charge de la lithiase biliaire, recommandation de pratique
clinique. SNFGE.
[7] Valla DC. Cholestase inexpliquée. In: Journée d’Hépatologie de
l’Hôpital Beaujon; 2007.
[8] Talwalkar JA, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet
2003;362:53–61.
[9] Corpechot C, Poupon R. Prise en charge et traitement de la cirrhose
biliaire primitive. AFEF; 2009.
[10] Hart SM, Eastell R. Biochemical markers of bone turnover. Curr Opin

“ Points essentiels [11]

Nephrol Hypertens 1999;8:421–7.
Collège Français des Enseignants en Rhumatologie. La maladie de
Paget. 2010.
[12] Magnusson P, Davie MW, Sharp CA. Circulating and tissue-derived
• Phosphatases alcalines : isoenzymes osseuses, hépa-
isoforms of bone alkaline phosphatase in Paget’s disease of bone. Scand
tiques, intestinales, placentaires, etc. J Clin Lab Invest 2010;70:128–35.
• Élévation physiologique : [13] Sonpavde G. Serum alkaline phosphatase changes predict sur-
◦ troisième trimestre de grossesse vival independent of PSA changes in men with castration
◦ croissance osseuse resistant prostate cancer and bone metastasis receiving chemothe-
◦ postprandial rapy. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations;
• Élévation pathologique : 2010.
[14] Whyte MP. Physiological role of alkaline phosphatase explo-
◦ maladies du foie et des voies biliaires (cholestase intra- red in hypophosphatasia. Ann N Y Acad Sci 2010;1192:
et extrahépatique) 190–200.
◦ anomalies du remodelage osseux
◦ tumeur, etc. Pour en savoir plus
Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J, eds.
Hépatologie clinique. Paris: Flammarion Médecine-Sciences,
1993.
 Conclusion Fischman W. Perspectives on alkaline phosphatase isoenzymes. Am J Med
1974;56:617-50.
Après avoir éliminé une élévation physiologique des phos- Société nationale française de gastroentérologie : www.snfge.asso.fr.
phatases alcalines (diagnostic clinique), il faut systématiquement Association française pour l’étude du foie : www.afef.asso.fr.
rechercher : Collège français des enseignants en rhumatologie : www.lecofer.org.

P. Houssel (pauline.houssel@bjn.aphp.fr).
Service d’hépatologie, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Houssel P. Phosphatases alcalines. EMC - Traité de Médecine Akos 2012;7(4):1-5 [Article 1-1400].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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EMC - Traité de Médecine Akos 5

 ¶ 1-1420

Protéinurie : du symptôme au diagnostic

C. Bertoye, É. Daugas

La recherche et l’étude des protéinuries constituent un outil simple du dépistage et du diagnostic des
maladies rénales. Leur analyse est un contributeur essentiel du raisonnement diagnostique en
néphrologie. La très accessible détermination de leur composition et donc de leur origine (glomérulaire,
tubulaire ou autre) doit être intégrée aux autres données sémiologiques rénales pour une analyse
syndromique qui précise le diagnostic étiologique ou oriente les examens complémentaires nécessaires à
sa détermination. De plus, les protéinuries sont devenues un marqueur pronostique incontournable des
maladies rénales chroniques. Elles doivent faire l’objet d’une attention particulière pour leur suivi et
constituent même une cible obligatoire des interventions thérapeutiques. Enfin, les protéinuries font
actuellement l’objet d’une recherche clinique active qui a pour but de déterminer leur toxicité rénale
propre et ses mécanismes. L’enjeu est le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques des
maladies rénales fondées sur l’inhibition de tels mécanismes.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Protéinurie ; Protéinurie glomérulaire ; Protéinurie tubulaire ; Albuminurie ; Microalbuminurie

Plan Le diagnostic précoce des maladies rénales par l’estimation du

débit de filtration glomérulaire mais également par la détection
d’une protéinurie permet d’entreprendre précocement des
¶ Introduction 1
traitements efficaces. Ceux-ci réduisent les risques d’événements
¶ Protéinurie physiologique et physiopathologie des protéinuries 1 cardiovasculaires, d’insuffisance rénale terminale et de décès
¶ Techniques de détection 2 associés à la maladie rénale chronique [1].
¶ Confirmation de la protéinurie 2
¶ Protéinuries intermittentes
Protéinuries fonctionnelles
2
2
■ Protéinurie physiologique
Protéinurie idiopathique transitoire 3 et physiopathologie
¶ Modes d’analyse d’une protéinurie permanente
Analyse quantitative
3
3
des protéinuries
Analyse qualitative 3 Les reins sont constitués d’unités fonctionnelles, les
¶ Interprétation diagnostique d’une protéinurie permanente 3 néphrons, eux-mêmes constitués de glomérules et de tubules. À
Protéinuries prérénales ou protéinuries de surcharge 3 l’état physiologique, la barrière glomérulaire assure la séquestra-
Protéinuries hémodynamiques 3 tion plasmatique de la quasi-totalité des protéines de haut poids
Protéinuries glomérulaires 3 moléculaire. La filtration des protéines dépend de leur taille, de
Protéinuries tubulaires 4 leur charge électrique et de leur configuration stérique. Les
Combinatoire 5 protéines de poids moléculaire intermédiaire (albumine), peu
¶ Interprétation pronostique 5 filtrées, ont une concentration à environ 5 mg/l dans la capsule
Microalbuminurie 5 de Bowman [2] alors que les protéines de bas poids moléculaire
Protéinuries glomérulaires de débit élevé 5 (inférieur à 40 kDa) franchissent physiologiquement la barrière
glomérulaire [3]. L’urine primitive contient ainsi 2 à 3 g/l de
¶ Conclusion 5 protéines. La plupart de ces protéines filtrées sont réabsorbées
par un mécanisme d’endocytose et catabolisées par les cellules
tubulaires proximales. Un pour cent de ces protéines non
réabsorbées est retrouvé dans l’urine définitive et contribue à la
■ Introduction protéinurie physiologique. Son débit est inférieur à 150 mg/j, en
moyenne 80 mg/j dont moins de 30 mg/j d’albuminurie. Elle
La découverte d’une protéinurie chez un patient asymptoma- est composée de 60 % de protéines plasmatiques (protéines de
tique peut être la manifestation initiale d’une maladie rénale. La taille intermédiaire telles l’albumine et la transferrine, mais
recherche et le suivi d’une protéinurie permettent le diagnostic principalement des protéines de bas poids moléculaire : des
nosologique, l’évaluation du pronostic et de l’efficacité théra- chaînes légères d’immunoglobuline [Ig], de l’a2-microglobuline,
peutique d’une maladie rénale chronique, ainsi que l’apprécia- de la b2-microglobuline) et de 40 % de protéines d’origine
tion du risque cardiovasculaire. tubulaire rénale (protéine tubulaire de Tamm-Horsfall ou

Traité de Médecine Akos 1

 1-1420 ¶ Protéinurie : du symptôme au diagnostic
uromoduline sécrétée par les cellules épithéliales de l’anse de
Henle, du tube contourné distal et du tube collecteur) ou
urogénitale (IgA sécrétoires de l’urètre, déchets protéolysés du
tractus urogénital). Cette protéinurie physiologique n’est
habituellement pas dépistée par les bandelettes urinaires.
Sur ce « fond » de protéinurie physiologique peut s’installer
une anomalie à l’origine d’une protéinurie à la constitution de
laquelle quatre mécanismes non exclusifs peuvent concourir :
• la filtration de protéines de bas poids moléculaire en quantité
anormale ;
.
• une augmentation de la perméabilité glomérulaire ;
• un défaut de réabsorption tubulaire des protéines ;
• une augmentation de la synthèse tubulaire protéique.
■ Techniques de détection
La détection d’une protéinurie se fait par des bandelettes
imprégnées de bleu de tétrabromophénol (Albustix ® ou
Multistix®). Elles sont colorées en jaune puis en vert puis en
bleu en présence de concentrations croissantes de protéines
chargées négativement comme l’albumine. Le résultat est évalué
soit de manière visuelle, soit de manière automatisée, exprimé
de zéro à quatre croix.
Cette méthode très spécifique permet de détecter des protéi-
nuries à partir de 100 mg/l (traces) à 300 mg/l (une croix). Un
résultat à deux croix correspond à une protéinurie inférieure à
1 g/l, trois croix à une protéinurie inférieure à 3 g/l et quatre
croix supérieure à 3 g/l [2, 4]. Toutefois, cette méthode donne
une appréciation trompeuse de la protéinurie en raison de sa
seule approximation de la concentration de la protéinurie et
non du débit de la protéinurie. Les faux positifs sont possibles,
retrouvés en cas d’urines alcalines (pH > 8), trop concentrées ou
contaminées (infection urinaire, hématurie, menstruation) [5].
Elle est peu sensible [5] puisqu’elle ne permet pas de détecter les
maladies rénales à un stade débutant lorsque la protéinurie est
inférieure au seuil de détection, ou lorsque la protéinurie est
diluée par un état d’hyperhydratation. De plus, les bandelettes
détectent de manière plus sensible l’albumine et peuvent ne pas
détecter les autres protéines, notamment les Ig ou les protéines
de bas poids moléculaire. Elles ne détectent pas non plus les
chaînes légères d’Ig chargées positivement.
Les bandelettes détectant spécifiquement l’albumine [6] ont
un seuil de détection à 30-40 mg/l et sont donc utilisables pour
la détection de la microalbuminurie.
On utilise, pour le dépistage des adultes à risque élevé de
maladie rénale chronique ou des enfants pubères ayant un
diabète évoluant depuis 5 ans ou plus, une bandelette de
détection spécifique de l’albumine sur un échantillon d’urine,
l’albuminurie étant en effet un marqueur plus sensible que la
protéinurie totale de la maladie rénale chronique secondaire au
diabète, à l’hypertension artérielle (HTA) ou aux maladies
glomérulaires. Au contraire, chez l’enfant non diabétique ou
ayant un diabète à l’âge prépubère ou ayant un diabète à l’âge
pubère mais évoluant depuis moins de 5 ans, on privilégie une
détection de la protéinurie totale par une bandelette urinaire
standard, qui détecte également l’albumine [5].
Une détection positive (une croix ou plus) doit être confirmée
par une mesure quantitative de la protéinurie dans un délai de
3 mois [5].
■ Confirmation de la protéinurie
On réalise un dosage de l’albuminurie ou de la protéinurie.
La référence est le dosage de la protéinurie sur un recueil des
urines de 24 heures. Celui-ci étant rarement bien effectué, il est
nécessaire de vérifier qu’il est satisfaisant par le dosage de la
créatininurie qui doit être comprise entre 8 et 12 mmol/24 h
chez la femme et 10 à 16 mmol/24 h chez l’homme [5]. Si la
valeur de la créatininurie est inférieure aux seuils habituels, le
recueil est probablement incomplet. À l’inverse, si la créatininu-
rie est supérieure à la limite habituelle, le recueil des urines a
probablement été réalisé sur plus de 24 heures.
Afin de s’affranchir des incertitudes de recueil des urines de
24 heures et des variations d’excrétion intra-individuelle au
2 Traité de Médecine Akos
cours du temps, il est préférable de mesurer la protéinurie sur
un échantillon d’urine, de préférence sur les premières urines du
matin [5] , et de rapporter la protéinurie à la créatininurie
(résultat exprimé en mg/mmol de créatinine ou en g/g de
créatinine) [7, 8]. La mesure sur les premières urines du matin est
privilégiée puisqu’elle est mieux corrélée à la protéinurie des
24 heures. Si la mesure sur un échantillon des premières urines
du matin n’est pas possible, une mesure du ratio protéinurie ou
albuminurie sur créatininurie sur un échantillon pris au hasard
est cependant valable [5]. Chez les enfants, une protéinurie
orthostatique doit être exclue par la mesure de la protéinurie sur
les premières urines du matin si la recherche initialement
positive avait été mesurée sur un échantillon de la journée [5].
Une protéinurie supérieure à 150 mg/j est anormale chez
l’adulte [9], ou 0,15 g de protéinurie/g de créatininurie. Toute-
fois, en 2009, la Société de néphrologie a adopté les définitions
suivantes pour définir la protéinurie clinique :
• un ratio albuminurie/créatininurie supérieur à 300 mg/g ou
30 mg/mmol ;
• un ratio protéinurie/créatininurie supérieur à 500 mg/g ou
50 mg/mmol ;
• ou une protéinurie des 24 heures supérieure à 0,5 g.
Chez l’enfant, une protéinurie est définie chez le nouveau-né
(moins de 30 jours), le nourrisson (jusqu’à 12 mois), le jeune
enfant (de 2 à 10 ans) comme étant supérieure à 145 mg/m2/j,
110 mg/m2/j et 85 mg/m2/j respectivement [9]. Certains utilisent
néanmoins la même définition de la protéinurie chez l’enfant
que celle chez l’adulte, soit une protéinurie supérieure à
150 mg/j [4].
Les patients ayant une recherche de la protéinurie positive à
deux reprises espacées de 1 à 2 semaines sont considérés comme
ayant une protéinurie permanente par opposition aux protéinu-
ries intermittentes.
“ À retenir
Microalbuminurie et albuminurie
• La microalbuminurie est quantifiée par un dosage
immunologique spécifique et est définie par une excrétion
urinaire d’albumine comprise entre 30 et 300 mg/j (ou 30
à 300 mg/g de créatininurie) contrairement à
l’albuminurie définie par un ratio albuminurie sur
créatininurie supérieur à 300 mg/g ou un débit supérieur à
300 mg/j.
• Les patients diabétiques doivent être dépistés une fois
par an, dès le diagnostic du diabète de type 2 ou après
5 ans d’évolution du diabète de type 1, par la mesure
du rapport microalbuminurie sur créatininurie sur
échantillon [10]. En cas de positivité, le dosage doit être
répété à deux reprises sur échantillon à 3 et 6 mois en
dehors de toute infection urinaire afin de confirmer
la présence d’une microalbuminurie ou d’une
albuminurie [11].
■ Protéinuries intermittentes
Elles ne sont pas l’expression d’une maladie rénale.
Protéinuries fonctionnelles
Une protéinurie peut accompagner une perturbation hémo-
dynamique transitoire. Il s’agit de protéinuries principalement
composées d’albumine et de débit modéré, en règle < 1 g/j.
La protéinurie orthostatique survient chez 2 % à 20 % des
adolescents [12], représentant 60 % des protéinuries de l’enfant
et 75 % des protéinuries de l’adolescent [13] . D’excellent
pronostic, elle disparaît à la fin de la puberté. Elle prédomine
chez les garçons âgés de plus de 10 ans [12] et disparaît en

clinostatisme (urines recueillies après 2 h de repos en décubitus
dorsal). Elle est en règle inférieure à 1 g/j et isolée (absence
d’antécédent néphrologique, d’HTA, d’insuffisance rénale et
d’anomalie du sédiment urinaire). La ponction-biopsie rénale
(non recommandée) est normale ou montre des altérations non
spécifiques [4] . Son mécanisme est controversé (anomalies
glomérulaires minimes, anomalies hémodynamiques par
obstruction de la veine rénale gauche entre l’aorte et l’artère
mésentérique supérieure ou réponse exagérée du système
rénine-angiotensine) [13] . La mesure de la protéinurie chez
l’enfant doit donc idéalement être réalisée sur les premières
urines du matin [5].
Une protéinurie intermittente peut également être détectée au
décours d’un effort prolongé, d’une fièvre élevée, d’une infec-
tion urinaire, d’une polyglobulie ou d’une insuffisance ventri-
culaire droite [9].
Protéinurie idiopathique transitoire
Cette forme de protéinurie est très fréquemment retrouvée
chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte jeune [14]. Les patients
sont asymptomatiques, la protéinurie étant découverte de
manière fortuite à la médecine scolaire ou sportive, au cours du
service militaire ou lors d’une visite médicale d’embauche. Le
sédiment urinaire est normal (absence de leucocyturie ou
d’hématurie) et la protéinurie disparaît typiquement lors des
nouvelles mesures. Avant d’entamer une évaluation approfon-
die, il est donc nécessaire de vérifier la persistance de la
protéinurie. Il n’y a pas de risque à long terme, ce phénomène
reflétant probablement une modification hémodynamique
intrarénale [9].
■ Modes d’analyse
d’une protéinurie permanente
Analyse quantitative
L’analyse quantitative d’une protéinurie est une première
analyse pour approcher le type de la maladie rénale qu’elle
traduit. Lorsqu’elle est supérieure à 1,5 g/j ou 1,5 g/g de
créatininurie, le plus probable est qu’elle témoigne d’une
néphropathie glomérulaire. Cela doit être confirmé par l’analyse
qualitative en vérifiant qu’elle est composée d’une majorité
d’albumine (cf. infra). Toutefois, la réciproque est fausse : une
protéinurie inférieure à 1,5 g/j ou 1,5 g/g n’exclut pas une
maladie glomérulaire et toutes les causes sont possibles :
néphropathie glomérulaire, néphropathie tubulaire et/ou
interstitielle ou encore une protéinurie de surcharge. L’analyse
quantitative n’est donc qu’insuffisamment informative et doit
toujours être complétée par une analyse qualitative.
Analyse qualitative
C’est l’analyse de la composition de la protéinurie. L’électro-
phorèse des protéines urinaires, réalisée en acétate de cellulose
au sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-
PAGE), permet une analyse qualitative de la protéinurie pour en
préciser les mécanismes (filtration de protéines de bas poids
moléculaire en quantité anormale, augmentation de la perméa-
bilité glomérulaire, défaut de réabsorption tubulaire des protéi-
nes, augmentation de la synthèse tubulaire protéique) [9].
L’électrophorèse permet de différencier les protéinuries
tubulaires, glomérulaires (qui contiennent essentiellement de
l’albumine) sélectives ou non sélectives et les protéinuries de
surcharge (chaînes légères monoclonales des dysglobulinémies,
hémoglobine, myoglobine...). L’électrophorèse des protéines
urinaires est cependant techniquement imparfaite et produit
parfois des résultats erronés, surtout lorsque la concentration
des protéines étudiées est faible. Pour y palier, il existe des
dosages spécifiques des principales protéines pouvant entrer
dans la composition des protéinuries. Ces techniques utilisent
des anticorps spécifiques. Par exemple, l’immunoélectrophorèse
des protéines urinaires ou l’immunofixation permettent de
Traité de Médecine Akos
Protéinurie : du symptôme au diagnostic ¶ 1-1420
rechercher une chaîne d’Ig monotypique. La recherche de
microalbuminurie est également une recherche spécifique et
sensible utilisant un anticorps antialbumine (immunonéphélé-
métrie). De manière similaire, la mesure combinée des principa-
les protéines informatives par leur quantité relative et leur poids
moléculaire permet une analyse qualitative précise des protéi-
nuries : c’est le principe du profil protéique urinaire [15]. Même
s’il semble le plus fiable aujourd’hui, le profil protéique urinaire
reste coûteux et réservé à l’investigation de situations complexes
en milieu spécialisé.
■ Interprétation diagnostique
d’une protéinurie permanente (Fig. 1)
Protéinuries prérénales ou protéinuries
de surcharge
Elles résultent de la présence en excès dans le sérum d’une
protéine de bas poids moléculaire qui est librement filtrée par les
glomérules. Les mécanismes de réabsorption tubulaire étant
saturés, cette protéine est détectée dans l’urine terminale. Il peut
s’agir d’hémoglobine en cas d’hémolyse intravasculaire, de
myoglobine en cas de rhabdomyolyse, d’amylase lors d’une
pancréatite aiguë, ou d’une chaîne légère monoclonale kappa ou
lambda en cas de dysglobulinémie (myélome). Une lysozymurie
peut être détectée en cas de leucémie aiguë monocytaire ou
myélocytaire. Elles peuvent être de débit abondant (parfois
supérieur à 3 g/j ou 3 g/g de créatininurie) et donc constituer un
diagnostic différentiel des protéinuries glomérulaires. La distinc-
tion est alors faite grâce à l’analyse qualitative qui révèle une
minorité d’albumine et une prédominance (en règle
> 90 %) de la protéine de faible poids moléculaire. D’un point de
vue pratique, c’est dans cette situation qu’il existe une dissocia-
tion entre le résultat des recherches de protéinurie à la bandelette
urinaire et le dosage quantitatif. L’identification de la protéine
dite « de surcharge » peut être réalisée dans le sang ou dans
l’urine : myoglobinémie/myoglobinurie, hémoglobinémie/
hémoglobinurie ou encore chaînes kappa ou lambda d’Ig.
Les protéinuries prérénales ne sont pas l’expression d’une
maladie rénale. Néanmoins, leur excès dans le tubule rénal peut
être toxique pour celui-ci : les myoglobinuries ou les hémoglo-
binuries des rhabdomyolyses ou des hémolyses, respectivement,
peuvent être responsables d’une nécrose tubulaire aiguë ; les
chaînes légères d’Ig au cours des myélomes peuvent être à
l’origine d’une tubulopathie aiguë myélomateuse (rein aigu
myélomateux).
Protéinuries hémodynamiques
Elles sont observées en cas de pérennisation d’une situation
clinique à l’origine d’une protéinurie intermittente fonction-
nelle (cf. supra). Elles sont principalement composées d’albu-
mine, aussi peuvent-elles en imposer pour une néphropathie
glomérulaire. C’est donc la confrontation clinique qui permet le
diagnostic. Là encore, même s’il n’existe pas de maladie rénale
à l’origine de ce type de protéinurie, on ne peut exclure que la
prolongation d’une telle situation puisse être à l’origine
d’authentiques lésions rénales.
Protéinuries glomérulaires
Microalbuminurie (cf. supra)
La microalbuminurie n’est pas la conséquence de lésions
histologiques, même en microscopie électronique. Elle témoigne
d’une augmentation de la perméabilité glomérulaire et corres-
pond à un stade précoce et encore réversible de la néphropathie
diabétique au cours du diabète de type 1. Dans d’autres situa-
tions, et particulièrement au cours du diabète de type 2, sa
présence est associée au risque cardiovasculaire.
Protéinuries glomérulaires
Elles sont de débit variable, mais une protéinurie supérieure
à 1,5 g/24 h suggère une origine glomérulaire. Elles sont
composées essentiellement d’albumine (> 60 %).
3
1-1420 ¶ Protéinurie : du symptôme au diagnostic
Bandelette urinaire +
Faux positifs : Dosage quantitatif
- urines concentrées Protéinurie/créatininurie
- urines alcalinisées ou albuminurie/créatininurie
- infection urinaire sur échantillon
- hématurie
Protéinurie orthostatique Protéinurie permanente :
- EPU
- analyse du sédiment urinaire
- créatinine, glycémie, ionogramme
sanguin, EPP
- échographie rénale
Protéinurie prérénale : présence Protéinurie tubulaire :
d'une protéine de bas poids albumine < 50 % à l'EPU
moléculaire en quantité anormale
à l'EPU (chaîne légère
monoclonale, myoglobine,
hémoglobine)
Figure 1. Arbre décisionnel. Stratégie diagnostique d’une protéinurie. EPU : électrophorèse des protéines urinaires ; EPP : électrophorèse des protéines
plasmatiques.
Elles sont la conséquence de lésions de la barrière gloméru-
laire : de l’endothélium et/ou de la membrane basale gloméru-
laire et/ou des podocytes. Une protéinurie glomérulaire résulte
d’une augmentation de la perméabilité glomérulaire et de la
saturation des mécanismes de réabsorption tubulaire. Leur
composition dépend de l’importance des lésions glomérulaires :
soit les lésions sont moindres et l’augmentation de perméabilité
concerne essentiellement l’albumine qui est alors très majori-
taire (> 80 % d’albumine) et la protéinurie est dite « sélective »,
soit les lésions sont importantes et l’augmentation de perméa-
bilité concerne également des protéines plus grosses qui
accompagnent alors l’albumine qui reste cependant majoritaire
(protéinuries glomérulaires non sélectives).
Protéinurie glomérulaire sélective
Une protéinurie est dite « sélective » lorsqu’elle contient au
moins 80 % d’albumine (67 kDa). C’est une caractéristique, non
spécifique, de la protéinurie du syndrome néphrotique secon-
daire à des lésions glomérulaires minimes. La sélectivité peut
également être établie sur la comparaison de la clairance des
IgG (150 kDa) et celle de la transferrine (76 kDa). Un rapport
clairance IgG/clairance transferrine (soit [concentration urinaire
IgG × concentration sanguine transferrine]/[concentration
sanguine IgG × concentration urinaire transferrine]) inférieure à
0,10 traduit une protéinurie sélective [3, 16].
Protéinurie glomérulaire non sélective
Une protéinurie glomérulaire est dite « non sélective »
lorsqu’elle est composée de moins de 80 % d’albumine, associée
à toutes les classes d’Ig du sérum. Un ratio clairance
IgG/clairance transferrine supérieur à 0,2 traduit également une
protéinurie non sélective [3, 16]. En pratique, toutes les néphro-
pathies glomérulaires primitives ou secondaires peuvent donner
ce type de protéinurie.
Pour son interprétation diagnostique, il est nécessaire de
déterminer si la protéinurie glomérulaire est isolée ou associée
4 Traité de Médecine Akos
Faux négatifs :
- chaînes légères d'immunoglobuline
- urines diluées
Protéinurie intermittente
- fièvre
- effort prolongé
- insuffisance cardiaque droite
- polyglobulie
- infection urinaire
Protéinurie glomérulaire :
albumine > 60 % à l'EPU
Protéinurie sélective : Protéinurie non sélective :
albumine > 80 % albumine < 80 % à l'EPU
à l'EPU
En faveur d'une Toutes les néphropathies
néphropathie à lésions glomérulaires
glomérulaires minimes
à d’autres anomalies (une HTA, une hématurie, une insuffisance
rénale) et de caractériser le type de syndrome glomérulaire
auquel elle s’intègre :
• syndrome néphrotique caractérisé par une protéinurie supé-
rieure à 3 g/24 h et une hypoalbuminémie inférieure à
30 g/l :
C pur (absence d’HTA, d’insuffisance rénale, d’hématurie),
C impur ;
• syndrome néphritique, caractérisé par un début brutal, une
HTA sévère, une protéinurie, une hématurie, une insuffisance
rénale aiguë modérée, rapidement résolutive ;
• syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive,
caractérisé par une insuffisance rénale aiguë rapidement
évolutive, une hématurie, une protéinurie glomérulaire
d’abondance variable ;
• un tableau de glomérulonéphrite chronique avec une insuffi-
sance rénale chronique, une protéinurie, voire une hématurie
ou encore une HTA.
L’intégration de cette analyse syndromique à d’éventuelles
anomalies systémiques permet d’émettre des hypothèses dia-
gnostiques à étayer ou infirmer par des examens complémen-
taires ciblés : dosage sérique des protéines du complément,
recherche d’autoanticorps, recherche d’une Ig monoclonale,
sérologies virales... et éventuellement une biopsie rénale.
Protéinuries tubulaires
Les protéines plasmatiques de bas poids moléculaire sont
physiologiquement filtrées par les glomérules et réabsorbées par
les cellules tubulaires proximales. En cas d’atteinte tubulaire, on
peut identifier une protéinurie de l’ordre de 1 g/24 h, rarement
supérieure à 2 g/24 h, secondaire à l’abolition de la réabsorption
proximale des protéines. Cette protéinurie tubulaire est consti-
tuée principalement de b2-microglobuline (12 kDa), de lyso-
zyme (15 kDa), de retinol binding-protein et de chaînes légères
d’Ig (en faible quantité) ; l’albumine représente au maximum

50 % de la protéinurie (sa présence provient de sa minime
filtration glomérulaire physiologique et de l’absence de
réabsorption tubulaire). Les protéinuries tubulaires ne sont pas
ou mal détectées par la bandelette urinaire mais quantifiables
par les techniques biochimiques habituelles ; elles sont visibles
à l’électrophorèse des protéines urinaires avec les caractéristiques
évoquées ci-dessus.
Les protéinuries tubulaires sont rarement isolées et fréquem-
ment accompagnées d’autres anomalies des fonctions tubulaires
(par exemple, un syndrome de Fanconi), d’une protéinurie dite
« de surcharge » ou prérénale, d’anomalies consécutives à une
atteinte interstitielle associée (leucocyturie, voire hématurie),
voire même d’anomalies glomérulaires dont une protéinurie. En
effet, les protéinuries tubulaires témoignent d’une tubulopathie
qui peut être isolée, ou accompagner une néphrite interstitielle,
une néphropathie glomérulaire, ou encore une protéinurie de
surcharge à l’origine de la tubulopathie. Donc, comme pour
l’analyse des protéinuries glomérulaires, c’est l’association à
d’autres anomalies rénales et systémiques qui permet son
diagnostic étiologique.
Combinatoire
Comme évoqué ci-dessus, une maladie glomérulaire peut être
associée à des lésions ou une néphropathie interstitielle ou
vasculaire. De même, une situation clinique occasionnant une
protéinurie de surcharge permanente peut être compliquée
d’une tubulopathie, voire même d’une glomérulopathie (par
exemple, une maladie à dépôts glomérulaires de chaînes légères
d’Ig et une tubulopathie myélomateuse compliquant un myé-
lome à chaîne légère). Ces situations complexes sont traduites
par des protéinuries complexes qui sont une association des
situations simples présentées ci-dessus. Il est parfois difficile d’en
faire une analyse précise. Là, une mesure combinée des princi-
pales protéines informatives par leur quantité relative et leur
poids moléculaire (profil protéique urinaire) peut être
justifiée [15].
■ Interprétation pronostique
Microalbuminurie
La définition de la microalbuminurie chez le diabétique avait
historiquement un intérêt clinique, puisque les patients avec
une macroalbuminurie avaient une baisse progressive de leur
débit de filtration glomérulaire associée à une HTA, contraire-
ment aux patients ayant une microalbuminurie, considérés
comme ayant une fonction rénale stable mais à risque de
développer une macroalbuminurie et une insuffisance
rénale [17]. Ce concept a été remis en cause par de nouvelles
études qui ont montré une possible régression spontanée de la
microalbuminurie, une proportion moins importante de
patients évoluant de la microalbuminurie vers la macroalbumi-
nurie ou au contraire la présence de modifications structurales
rénales importantes en cas de microalbuminurie évoquant le fait
que la microalbuminurie est un marqueur plutôt qu’un facteur
de risque de néphropathie diabétique [18, 19] . Toutefois, la
microalbuminurie est un facteur de risque indépendant d’insuf-
fisance rénale chronique et de la morbimortalité cardiovascu-
laire chez le diabétique [17, 20]. Également chez le non-
diabétique, elle est un marqueur indépendant du risque
cardiovasculaire [21].
Un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion ou
antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2 doit être proposé
à un patient diabétique ayant une microalbuminurie, même en
absence d’HTA, pour éviter l’aggravation vers une albuminurie
plus importante et contenir le risque cardiovasculaire [11].
Protéinuries glomérulaires de débit élevé
Au cours des maladies rénales, quelle(s) que soi(en)t leur(s)
cause(s), la progression de l’insuffisance rénale est mieux
Traité de Médecine Akos
Protéinurie : du symptôme au diagnostic ¶ 1-1420
corrélée au niveau de protéinurie [22] et à la présence de lésions
tubulo-interstitielles qu’aux lésions glomérulaires [16]. L’albumi-
nurie est un marqueur d’évolution de la maladie rénale chroni-
que et un facteur de risque de morbidité et de mortalité
cardiovasculaire en cas de diabète [11] mais également en
absence de diabète [1, 23, 24]. L’évaluation du rapport
albuminurie/créatininurie est un meilleur marqueur de maladie
rénale chronique que l’évaluation de la fonction rénale chez le
jeune adulte [1] . De même, ce rapport identifie mieux les
patients à risque d’insuffisance rénale chronique rapidement
évolutive [24].
De plus, l’excrétion urinaire de protéines de haut poids
moléculaire (IgG et IgM), donc les protéinuries glomérulaires
non sélectives, est corrélée à la sévérité des lésions histologiques
et permet de prédire une évolution naturelle et une réponse au
traitement plus médiocres [3, 16].
Il est établi par ailleurs que les altérations tubulo-interstitielles
participent à la dégradation du tissu rénal et à la sévérité
clinique des maladies rénales chroniques. De fait, il n’est pas
étonnant de constater que l’adjonction d’une protéinurie
tubulaire, symptomatique de telles altérations au cours d’une
glomérulopathie, est prédictive d’une évolution naturelle plus
péjorative avec moindre réponse au traitement [3].
On pourrait donc considérer une classification des protéinu-
ries glomérulaires selon leur sévérité croissante :
• microalbuminuries ;
• albuminuries > 0,5 g/g de créatininurie avec une sévérité
proportionnelle à leur importance ;
• protéinuries glomérulaires non sélectives avec une sévérité
proportionnelle à leur débit ;
• protéinuries mixtes, glomérulaires de débit élevé + protéinu-
ries tubulaires.
Que ces protéinuries soient un marqueur et un acteur ou
seulement un marqueur de la progression des maladies rénales,
il est indiscutable que leur réduction est un objectif essentiel de
la néphroprotection puisqu’elle limite l’aggravation de l’insuffi-
sance rénale [25]. Un traitement bloqueur du système rénine-
angiotensine doit être proposé à un patient, diabétique ou non,
. ayant une albuminurie même en absence d’HTA [1, 11]. L’objectif
doit être une réduction à moins de 0,5 g/g de créatininurie,
voire la disparition de la microalbuminurie chez les diabétiques.
Remarque : les protéinuries tubulaires isolées ont une valeur
pronostique moins étudiée mais elles sont probablement moins
péjoratives, comme en témoigne le bon pronostic usuel des
néphropathies interstitielles chroniques lorsque leur cause est
éradiquée.
■ Conclusion
La détection et l’analyse des protéinuries constituent donc un
outil simple et peu coûteux du dépistage précoce des maladies
rénales, de leur évaluation étiologique, de leur évaluation
pronostique et enfin de leur thérapeutique. De plus, les protéi-
nuries constituent une cible prometteuse de la recherche
clinique, avec comme objectif ultime le développement de
nouvelles stratégies de prévention et du traitement de l’insuffi-
sance rénale.
.
■ Références
[1] James MT, Hemmelgarn BR, Tonelli M. Early recognition and
prevention of chronic kidney disease. Lancet 2010;375:1296-309.
[2] Fauvel JP, Laville M. Proteinuria. Nephrol Ther 2006;2:32-40.
[3] D’Amico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int 2003;
63:809-25.
[4] Bergstein JM. A practical approach to proteinuria. Pediatr Nephrol
1999;13:697-700.
[5] K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:
evaluation, classification, and stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002;
39(2suppl1):S1–266.
5
1-1420 ¶ Protéinurie : du symptôme au diagnostic
[6] Gerber LM, Johnston K, Alderman MH. Assessment of a new dipstick
test in screening for microalbuminuria in patients with hypertension.
Am J Hypertens 1998;11(11Pt1):1321-7.
[7] Chu NF, Ferng SH, Shieh SD, Fan CD, Shyh TP, Chu PL. Assessment
of proteinuria by using the protein/creatinine ratio of single-voided
urine. J Formos Med Assoc 1990;89:657-60.
[8] Price CP, Newall RG, Boyd JC. Use of protein: creatinine ratio
measurements on random urine samples for prediction of significant
proteinuria: a systematic review. Clin Chem 2005;51:1577-86.
[9] Wingo CS, Clapp WL. Proteinuria: potential causes and approach to
evaluation. Am J Med Sci 2000;320:188-94.
[10] Ng WY, Lui KF, Thai AC. Evaluation of a rapid screening test for
microalbuminuria with a spot measurement of urine albumin-creatinine
ratio. Ann Acad Med Singapore 2000;29:62-5.
[11] KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice
Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am
J Kidney Dis 2007;49(2suppl2):S12-S154.
[12] Brandt JR, Jacobs A, Raissy HH, Kelly FM, Staples AO, Kaufman E,
et al. Orthostatic proteinuria and the spectrum of diurnal variability of
urinary protein excretion in healthy children. Pediatr Nephrol 2010;25:
1131-7.
[13] Devarajan P. Mechanisms of orthostatic proteinuria: lessons from a
transplant donor. J Am Soc Nephrol 1993;4:36-9.
[14] Dodge WF, West EF, Smith EH, Bruce 3rd H. Proteinuria and hematuria
in schoolchildren: epidemiology and early natural history. J Pediatr
1976;88:327-47.
[15] Maachi M, Fellahi S, Regeniter A, Diop ME, Capeau J, Rossert J, et al.
Patterns of proteinuria: urinary sodium dodecyl sulfate electrophoresis
versus immunonephelometric protein marker measurement followed
by interpretation with the knowledge-based system MDI-LabLink. Clin
Chem 2004;50:1834-7.
C. Bertoye.
É. Daugas (eric.daugas@bch.aphp.fr).
Inserm U699, Université Paris 7, Service de néphrologie, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bertoye C., Daugas É. Protéinurie : du symptôme au diagnostic. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité
de Médecine Akos, 1-1420, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos / Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
6 Traité de Médecine Akos
[16] Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, D’Amico G. A modern approach
to selectivity of proteinuria and tubulointerstitial damage in nephrotic
syndrome. Kidney Int 2000;58:1732-41.
[17] Mathiesen ER, Ronn B, Storm B, Foght H, Deckert T. The natural
course of microalbuminuria in insulin-dependent diabetes: a 10-year
prospective study. Diabet Med 1995;12:482-7.
[18] Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH,
Krolewski AS. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N
Engl J Med 2003;348:2285-93.
[19] Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. The need for early predictors of
diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient?
Diabetes 2000;49:1399-408.
[20] Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and
mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic
overview of the literature. Arch Intern Med 1997;157:1413-8.
[21] de Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early
marker for cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2100-5.
[22] Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive
renal damage? J Am Soc Nephrol 2006;17:2974-84.
[23] Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH,
Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in
hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study.
Ann Intern Med 2003;139:901-6.
[24] Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH, Bakker SJ, Wetzels JF, De
Zeeuw D, et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than low
estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated GFR loss
in population screening. J Am Soc Nephrol 2006;17:2582-90.
[25] Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL, Falk RJ, Colindres RE. Effect of
ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a
systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am
J Kidney Dis 2000;35:695-707.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
1-1450

1-1450
AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine

Vitesse de sédimentation élevée

J Cosserat

L a vitesse de sédimentation est un paramètre qui ne s’interprète jamais de façon isolée, mais avec les données
de l’examen clinique, du dosage des protéines de l’inflammation et de l’électrophorèse des protides sanguins.
On définit ainsi plusieurs situations biologiques associées au contexte clinique : présence d’un syndrome
inflammatoire, hypergammaglobulinémie isolée, présence d’une gammapathie monoclonale. C’est en fonction de
cette classification que se dessine l’orientation diagnostique.
© Elsevier, Paris.

■
Introduction
Face à une élévation de la vitesse de
sédimentation (VS), le clinicien doit disposer de
plusieurs éléments indispensables pour en donner
une interprétation. Le contexte clinique est
fondamental, car en dépit du faible coût de sa
mesure, la mauvaise sensibilité de ce paramètre en
fait un médiocre examen de dépistage. Les données
biologiques complémentaires nécessaires sont avant
tout le dosage des protéines de l’inflammation et
l’électrophorèse des protides sanguins et, à un
moindre degré, l’hémogramme et la numération
plaquettaire. La connaissance de la physiopatho-
logie de la sédimentation globulaire permet de
comprendre et d’interpréter les variations de la VS
(fig 1).

Élévation physiologique Orientation diagnostique âge en années pour les hommes

âge, sexe féminin, grossesse devant une VS élevée Si VS > 2
âge en années + 10 pour les femmes
2
VS « faussement normale »
Hémoglobinopathies
Anémies hémolytiques
Hypofibrinogénémie
Polyglobulies
Cryoglobulinémies Protéines de l'inflammation
CIVD Électrophorèse des protides
Fortes hyperleucocytoses
Hyperviscosité
Corticoïdes

Syndrome inflammatoire Hypergammaglobulinémie Gammapathie Autres

CRP, orosomucoïde, polyclonale isolée monoclonale
fibrine, haptoglobine

Anémie < 8 g/dL

Infections Myélome Insuffisance rénale chronique
Parasitoses Waldenström Dyslipidémies
Hépatopathies aiguës et chroniques Hémopathies Obésité
Infections Lupus Gammapathies Héparine
Cancers solides Gougerot-Sjögren monoclonales bénignes Œstroprogestatifs
Hémopathies Sarcoïdose Solutés macromoléculaires
Maladies inflammatoires Hémopathies
Médicaments (paracétamol, Médicaments (antiépileptiques,
β-bloqueurs, immunosuppresseurs,
D-pénicillamine, antibiotiques)
amiodarone Cryoglobulinémie mixte
cytotoxiques
© Elsevier, Paris

Néphropathies
méthyldopa...)

1 Orientation diagnostique devant une vitesse de sédimentation élevée.

VS : vitesse de sédimentation ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée ; CRP : protéine C-réactive.

1
1-1450 - Vitesse de sédimentation élevée
L’analyse de ces paramètres apportera les réponses aux questions suivantes :
✔ l’élévation de la VS fait-elle partie d’un syndrome inflammatoire biologique, et
quelles en sont alors les grandes causes ?
✔ en l’absence de syndrome inflammatoire, existe-t-il une anomalie des
immunoglobulines (Ig) (hypergammaglobulinémie polyclonale ou gammapathie
monoclonale) expliquant cette élévation ?
✔ quelles peuvent être les autres situations au cours desquelles la VS est élevée ?
✔ l’importance de l’élévation de la VS est-elle un indice de gravité ?
✔ la mesure de la VS peut-elle servir d’examen de dépistage ?
✔ peut-on faire le diagnostic de pathologies inflammatoires ou de fièvres prolongées
avec une VS normale ?
■
Vitesse de sédimentation
La sédimentation des hématies dépend de leur
capacité d’agrégation et de formation de rouleaux,
dont la chute est plus rapide que celle des particules
isolées. L’agrégation est liée aux caractéristiques des
globules rouges, à la viscosité du plasma et aux
forces de cisaillement, ainsi qu’aux forces
électrostatiques des macromolécules qui neutralisent
les charges négatives répulsives de surface du
globule. La variation de chacun de ces paramètres
au cours des situations cliniques influence la VS. Son
élévation est liée à l’augmentation des protéines de
l’inflammation ou des immunoglobulines dans le
plasma. Le fibrinogène influence fortement la VS en
raison du caractère asymétrique de sa molécule, au
contraire de la protéine C-réactive (CRP) qui n’a pas
d’action sur l’agrégation globulaire aux
concentrations physiologiques. La mesure de la VS
se fait dans un tube millimétré, avec du sang
anticoagulé. De nombreux paramètres influencent le
résultat (température de la pièce, diamètre du tube,
qualité de l’anticoagulation, présence de vibrations,
verticalité du tube...) et sont donc source de
variations potentielles.
Sa valeur normale est donnée par la formule de
Miller :
– VS = âge (en années)/2 chez l’homme ;
– VS = (âge [en années] + 10)/2 chez la femme.
Seule la mesure à la première heure est à
considérer, la seconde n’ayant pas d’intérêt en
pratique.
Les causes d’élévation physiologique de la VS
sont le sexe féminin, l’âge et la grossesse (au cours
des deux derniers trimestres et 1 mois après
l’accouchement). La température corporelle
n’influence pas la VS, tout comme la prise d’aspirine
ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il est
préférable d’effectuer la mesure à jeun.
■
Protéines de l’inflammation
Elles regroupent les protéines dont la
concentration plasmatique augmente d’au moins
25 % dans les premiers jours de la réaction
inflammatoire, défense non spécifique de
l’organisme aux agressions. Les deux sources de
synthèse prédominantes sont l’hépatocyte et le
macrophage, sous contrôle direct de l’interleukine 6
et, à un moindre degré, de l’interleukine 1. Ces
protéines sont très nombreuses, mais celles qui sont
utilisées en pratique courante sont les suivantes :
– l’orosomucoïde ;
– l’haptoglobine ;
– le fibrinogène ;
– la CRP.
L’ordre de grandeur de la multiplication de leur
taux est de deux à quatre pour les trois premières, et
de plusieurs dizaines pour la dernière. Le pic survient
entre 24 et 48 heures pour celle-ci, alors qu’il est de 2
à 5 jours pour les autres. Ceci explique l’importance
de la surveillance de la CRP au cours des pathologies
infectieuses, et celles des autres protéines citées au
cours des maladies subaiguës ou chroniques. Au
décours d’un épisode aigu, la CRP se normalise en
moins de 10 jours, alors que la VS peut ne revenir à
sa mesure normale qu’en 3 à 6 semaines.
Dans certaines circonstances, la concentration des
protéines de l’inflammation peut être modifiée
indépendamment d’une agression. Il s’agit
essentiellement du syndrome néphrotique, au cours
duquel leur synthèse hépatique est stimulée en
raison de l’hypoalbuminémie massive, et de
l’insuffisance hépatocellulaire qui diminue la
synthèse de l’ensemble des protéines. Il existe, par
ailleurs, une diminution du taux d’haptoglobine
sérique au cours des hémolyses et une baisse du
fibrinogène au cours des traitements par les
corticoïdes.
En fonction des pathologies concernées, certaines
protéines ont une valeur diagnostique particulière.
Le dosage de l’haptoglobine semble être un
paramètre plus sensible pour la surveillance
évolutive de la maladie de Horton. Au cours du lupus
érythémateux systémique, il est classique d’attribuer
une élévation franche de la concentration de CRP à
la survenue d’une complication infectieuse, celle-ci
restant minime au cours des poussées de la malade.
Il faut enfin savoir que le taux plasmatique des
protéines de l’inflammation s’élève avec l’âge,
comme la VS.
■
Syndrome inflammatoire
Le syndrome inflammatoire biologique désigne
les anomalies biologiques accompagnant la réaction
inflammatoire. Il comporte une élévation de la VS et
des protéines de l’inflammation, ainsi qu’une
anémie parfois sévère et une thrombocytose
2
lorsqu’il est intense ou prolongé. Les pathologies
génératrices de syndromes inflammatoires
persistants sont avant tout infectieuses, tumorales,
ou dites systémiques (maladie de Horton, lupus
érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde,
périartérite noueuse) [1]. Les diagnostics les plus
urgents sont d’une part les maladies infectieuses,
dont l’endocardite et la tuberculose, d’autre part la
maladie de Horton, en raison de son risque de
survenue d’une cécité.
La recherche d’une cause infectieuse doit être
rigoureuse, car cette origine est en cause dans plus
de 50 à 70 % des cas. La biopsie de l’artère
temporale doit être systématique après 65 ans, en
raison des risques évolutifs majeurs de la maladie de
Horton. La découverte d’une tumeur maligne au
cours d’un syndrome inflammatoire inexpliqué est
une éventualité rare, en l’absence de signes
évocateurs (altération de l’état général, symptômes
d’orientation en faveur d’une atteinte d’un organe).
Les pathologies dont l’expression infraclinique est
telle sont le plus souvent des hémopathies
(lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens), les
dysmyélopoïèses et le cancer du rein. Il n’est pas
nécessaire d’entreprendre d’explorations
exhaustives en l’absence de point d’appel clinique.
Les deux tiers des syndromes inflammatoires
cliniques régressent en effet spontanément en 3 à 6
mois.
Au cours des syndromes inflammatoires
persistants, il faut évaluer soigneusement certaines
données de l’interrogatoire, en précisant bien sûr les
antécédents familiaux et personnels, l’origine
ethnique, le mode de vie, la présence d’animaux
dans l’entourage immédiat ou professionnel, les
voyages récents et en consignant soigneusement les
prises médicamenteuses. Les médicaments
susceptibles d’entraîner un syndrome inflammatoire
sont essentiellement les suivants : antibiotiques,
antifongiques, vaccins, cytotoxiques, antiépilep-
tiques, anti-arythmiques, méthyldopa, cordarone,
d-pénicillamine, inhibiteur de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine, méthysergide,
sulindac, paracétamol, allopurinol, bromocriptine, et
bêtabloquants [4].
■
Électrophorèse des protéines
Il s’agit d’un examen simple et rapide dont
l’intérêt essentiel est le dépistage des hypergamma-
globulinémies polyclonales (avec parfois
hyperbêtaglobulinémie) ou monoclonales IgG, IgM
et IgA. L’élévation du taux d’IgD ou E est souvent
insuffisante pour se traduire par un pic dans la zone
des gammaglobulines, où migrent habituellement
les immunoglobulines. L’hypergammaglobulinémie
polyclonale est le témoin de la réaction immunitaire
humorale face à une agression. La migration des
protéines de l’inflammation d’usage courant sont en
alpha-1 pour l’orosomucoïde, en alpha-2 pour
l’haptoglobine, en bêtagamma pour le fibrinogène
et en gamma pour la CRP (cf chapitre
« Électrophorèse des protéines du sang », fascicule
1-1198). Les principales causes d’élévation

polyclonale des immunoglobulines sont, en
particulier, les infections virales aiguës
(cytomégalovirus et virus d’Epstein-Barr), les
infections parasitaires (paludisme, toxoplasmose,
trypanosomiase), les mycoses viscérales, les
hépatopathies aiguës et chroniques, les
cryoglobulinémies mixtes, la sarcoïdose et le
syndrome de Gougerot-Sjögren. Au cours des
hépatopathies chroniques, l’augmentation des Ig
porte sur les IgA pour la cirrhose éthylique, les IgM
pour la cirrhose biliaire primitive et les IgG pour les
hépatites chroniques actives. La glomérulonéphrite à
dépôts mésangiaux d’IgA ou maladie de Berger,
s’accompagne, près d’une fois sur deux, d’une
élévation des IgA sériques. Certains médicaments,
notamment les antiépileptiques, les antibiotiques et
les immunosuppresseurs peuvent induire une
hypergammaglobulinémie. La découverte d’une
immunoglobuline monoclonale fait évoquer les
diagnostics de myélome, de maladie de
Waldenström, de gammapathie monoclonale
satellite, de leucémie lymphoïde chronique ou de
lymphome B, ou encore de signification
indéterminée, dont la surveillance sera régulière.
■
Autres situations
Les autres contextes au cours desquels la VS peut
s’élever sont les anémies (elle peut atteindre 40 à
50 mm à la première heure lorsque l’hémoglobi-
némie est inférieure à 8 g/dL), l’obésité, les
dyslipidémies, l’insuffisance rénale chronique, les
œstroprogestatifs, l’héparine, les solutés
macromoléculaires, la grossesse à partir du
deuxième trimestre et 3 mois après l’accouchement.
Dans l’ensemble de ces situations, l’élévation reste
modérée, le plus souvent inférieure à 50 mm à la
première heure. En revanche, certains contextes
cliniques peuvent être à l’origine d’une VS
faussement normale. Il s’agit des polyglobulies, des
hémoglobinopathies, des coagulations intravascu-
laires disséminées (CIVD), de l’insuffisance
hépatocellulaire, des hypofibrinogènémies, de la
cachexie, des cryoglobulinémies (qui précipitent à
froid et entraînent avec elles les protéines
plasmatiques en empêchant leur interaction avec les
hématies), de la corticothérapie à fortes doses et des
traitements par androgènes.
En l’absence de cause identifiée, une simple
surveillance clinique et biologique trimestrielle est
nécessaire, la normalisation de la VS étant le plus
souvent spontanée en quelques mois, témoin
parfois d’une affection infraclinique guérie. Dans
environ un tiers des cas, la VS reste élevée pendant
plusieurs années, mais la probabilité de diagnostic
d’une pathologie causale est faible, entre 0 et 15 %,
et il s’agit le plus souvent d’une maladie non
cancéreuse.
■
VS très élevée
Lorsque la VS est supérieure à 100 mm, un
diagnostic est fait dans plus de 90 % des cas. Dans
un cas sur deux, il s’agit d’une pathologie infectieuse
(notamment respiratoire et urinaire), dans 25 % des
cas d’une maladie tumorale, et dans les 25 %
restants d’une affection inflammatoire, en particulier
une maladie de Horton.
■
VS normale et pathologies
organiques
La VS peut être normale au cours d’un certain
nombre d’affections organiques fébriles ou non [2]. Il
faut alors adopter une démarche diagnostique
rigoureuse avant d’évoquer les hypothèses plus
rares. Il peut s’agir d’un simple retard de l’élévation
des protéines de l’inflammation, de l’existence d’une
CIVD effondrant le fibrinogène, ou d’une hémolyse
abaissant l’haptoglobine. On recherchera aussi des
anomalies de la morphologie globulaire, telle qu’une
anisocytose, une poïkilocytose, une microcytose
(alors que la macrocytose augmente la VS). Les
polyglobulies et les hémoglobinopathies sont aussi
responsables d’une absence d’élévation de la VS,
tout comme les facteurs à l’origine d’une
hyperviscosité (taux élevé de paraprotéine
monoclonale, grande hyperleucocytose, perfusion
de soluté hypertonique). Certaines maladies peuvent
évoluer classiquement avec une VS normale, en
particulier la tuberculose, la toxoplasmose, la
typhoïde, la brucellose, la rickettsiose, la
leishmaniose, les oreillons, la mononucléose
infectieuse, la rubéole... Certaines fièvres sont enfin
de mécanisme non inflammatoire, telles les fièvres
endocriniennes (hyperthyroïdie et phéochromocy-
tome), la nutrition parentérale totale, les troubles de
la régulation thermique, les hyperthermies
médicamenteuses, les dysautonomies familiales, la
déshydratation intracellulaire et les tumeurs
hypothalamiques. L’hypothèse d’une fièvre simulée
peut aussi être envisagée. Une VS normale n’élimine
donc pas une maladie à composante inflammatoire,
en particulier tumorale. La VS est le plus souvent
normale au cours de la sclérodermie, au cours de
laquelle la découverte d’un syndrome inflammatoire
doit faire évoquer avant tout une complication
intercurrente, notamment infectieuse.
■
La mesure de la VS n’est pas un
examen de dépistage
Plusieurs études ont montré que la sensibilité de
la mesure de la VS n’était que de 50 % au cours des
maladies inflammatoires pour lesquelles elle peut
servir de test diagnostique (les formes d’emblée
graves ou très évolutives étant alors exclues). Au
cours du dépistage systématique, dans une
population non sélectionnée, la prévalence des
maladies inflammatoires est estimée à 5 %. Si on
prend comme seuil pathologique la valeur de
30 mm à la première heure, et si l’on se réfère à une
étude suédoise poursuivie pendant 6 ans, la
spécificité du paramètre est de 97 %, mais sa valeur
prédictive positive seulement de 46 %. Un diagnostic
ne sera donc établi que chez un patient sur deux se
soumettant à ce type de dépistage. Chez des sujets
indemnes de plaintes spontanées et dont l’examen
3
Vitesse de sédimentation élevée - 1-1450
clinique est négatif, la découverte d’une élévation de
la VS n’est le témoin d’une affection préoccupante
que chez deux patients sur 1 000. En revanche, chez
des patients pour lesquels il existe une forte
suspicion de pathologie inflammatoire (prévalence
estimée entre 20 et 50 %), les paramètres du test
s’améliorent. Pour une VS supérieure à 30, la valeur
prédictive positive passe alors à 89 %, soit quatre
diagnostics significatifs pour cinq patients testés [3].
■
La VS est-elle un indice
de gravité ?
L’élévation de la VS correspond à plusieurs
situations cliniques dont certaines sont aiguës
(infection, maladies inflammatoires diagnostiquées
puis traitées) ou chroniques (hypergammaglobuli-
némie des hépatopathies chroniques ou du
syndrome de Gougerot-Sjögren). Elle n’est pas le
reflet de la gravité ou de l’intensité de l’affection,
comme en témoignent les VS normales au cours des
maladies tumorales métastatiques ou des infections
virales sévères. La surveillance itérative de la VS
constitue, en revanche, un témoin évolutif de la
guérison sous traitement ou spontanée. La lenteur
de sa normalisation (2 à 6 semaines) fait que sa
mesure est généralement couplée à celle d’une
protéine de l’inflammation (CRP pour les pathologies
infectieuses, haptoglobine au cours des pathologies
inflammatoires, dont la maladie de Horton), dont la
cinétique est plus rapide. Au cours de la
corticothérapie, la diminution du fibrinogène induite
par le traitement se traduit parfois par une baisse de
la VS, alors que les autres protéines de
l’inflammation restent élevées, témoins d’un
contrôle insuffisant du processus pathologique.
■
Conclusion
L’interprétation d’une élévation de la VS se fait à
l’aide des données de l’électrophorèse des protides
sanguins et du dosage des protéines de
l’inflammation. On peut alors faire le diagnostic de
syndrome inflammatoire, d’hypergammaglobuli-
némie polyclonale ou de gammapathie
monoclonale et orienter les recherches étiologiques.
Certaines situations cliniques s’accompagnent d’une
élévation de la VS en dehors de ces grands cadres et
il existe inversement des VS « faussement normales »
en rapport avec des anomalies des globules rouges
ou protéiques. La connaissance de la physiopatho-
logie de la sédimentation des hématies permet de
comprendre et de retenir ces particularités. La VS
n’est pas un examen de dépistage dans une
population non sélectionnée. Lorsqu’elle est très
élevée, il faut chercher en premier lieu une cause
infectieuse, puis une néoplasie ou une maladie
inflammatoire. Enfin, l’existence d’un syndrome
inflammatoire modéré, sans cause identifiée et sans
signes cliniques de gravité, ne doit pas faire
entreprendre d’explorations invasives. Il faut, en
revanche, instaurer une surveillance clinique et
biologique régulière.
1-1450 - Vitesse de sédimentation élevée

Julie Cosserat : Ancien chef de clinique-assistant,

service de médecine interne, institut mutualiste Montsouris, 42, boulevard Jourdan, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : J Cosserat. Vitesse de sédimentation élevée.
Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1450, 1998, 4 p

Références

[1] Grasland A, Pouchot J. Syndrome inflammatoire biologique persistant. Rev
Prat 1997 ; 47 : 75-79
[2] Mortier E, Pouchot J, Gaudin H, Vinceneux PH. Fièvre avec vitesse de sédi-
mentation normale. Ann Med Interne 1995 ; 146 : 404-408
[4] Vital-Durand D, Rousset H, Bienvenu J, Sibille M. Syndrome inflammatoire.
In : Diagnostics difficiles en médecine interne. Paris : Maloine, 1992 : Vol 2.
135-152

[3] Vital-Durand D, Levrat R. Vitesse de sédimentation élevée. In : Diagnostics

difficiles en médecine interne. Paris : Maloine, 1991 : Vol 1. 139-153