Receptores

UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE FARMACOLOGA MOLECULAR Y CLNICA LABORATORIO DE FARMACODINAMIA Y FITOFARMACOLOGA
RECEPTORES FARMACOLGICOS
POR
Sandro E. Bustamante D., M.Sc. Miguel A. Morales S.
- 2003-
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Prof., Sandro E. Bustamante D., M.Sc. Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Clnica - ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono 678-6712 Fax 737-2783 http://farmafitolab.med.uchile.cl E-mail sbustama@machi.med.uchile.cl
APUNTES DOCENTES - RECEPTORES FARMACOLGICOS
RECEPTORES FARMACOLGICOS
l concepto de receptor farmacolgico surgi con los trabajos experimentales de Ehrlich y Langley entre el fin del siglo XIX y comienzos del XX. Ehrlich estaba sorprendido debido al alto grado de especificidad qumica de los frmacos antiparasitarios y txicos de una variedad de agentes orgnicos sintticos. Langley reinterpret los resultados experimentales de Claude Bernard respecto a la capacidad del veneno de las flechas de los aborgenes del Amazonas, el curare, para inhibir la contraccin de los msculos esquelticos inducida por nicotina; el tejido sin embargo, permaneca con capacidad de respuesta a la estimulacin elctrica directa. Ambos concluyeron acertadamente que en los tejidos animales deban existir sustancias receptoras especficas, para denotar el componente en el organismo con el cual el agente qumico presumiblemente interactuaba. Hoy en da sabemos que los receptores farmacolgicos son estructuralmente macromolculas proteicas, las que pueden tener grupos lipdicos o hidrocarbonados. Se localizan en la membrana celular, en el citoplasma o en el ncleo celular. Macromolculas con potencial capacidad de actuar como receptores farmacolgicos son los receptores que median la comunicacin celular de compuestos endgenos tales como neurotransmisores, cotransmisores u hormonas. Para que un frmaco estimule o inhiba los procesos celulares en el rgano o tejido blanco, debe en primer lugar poder asociarse a molculas
celulares con las cuales pueda generar enlaces qumicos, casi siempre de tipo reversible. Se dice que la fijacin es inespecfica si el frmaco se liga formando un complejo con cualesquiera de las innumerables molculas de la superficie de la clula o del interior de sta, sin originar respuesta celular alguna, debido a que la molcula aceptora no se modifica ni es capaz de alterar la funcin celular. Por el contrario, se dice que una molcula celular es un receptor farmacolgico si la molcula del frmaco es capaz de interactuar con afinidad y especficidad con sta y el complejo qumico frmaco-receptor resultante de la unin de ambos genera una modificacin en la dinmica celular. Se entiende por afinidad la capacidad de formacin del complejo frmaco-receptor a concentraciones muy bajas del frmaco o ligando (que se une). Por otra parte, la especificidad del receptor farmacolgico se refiere a la capacidad de ste para discriminar entre una molcula de ligando de otra pese a que stas puedan ser muy similares; de hecho, muchos discriminan incluso al enantimero (o sea, una de las formas de una mezcla racmica). Al formarse el complejo qumico frmaco-receptor, la molcula del receptor sufre un cambio estructural el cual induce la respuesta celular. La capacidad del frmaco para modificar al receptor farmacolgico e iniciar una accin celular se define como actividad intrnseca (o alfa, ), la que toma valores entre 0 y 1. Si un frmaco es capaz de inducir una respuesta celular
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Prof., Sandro E. Bustamante D., M.Sc. Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacologa Programa de Farmacologa Molecular y Cnica - ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Fono 678-6712 Fax 737-2783 http://farmafitolab.med.uchile.cl E-mail sbustama@machi.med.uchile.cl
mxima, entonces se habla de un frmaco con actividad agonista intrnseca igual a 1; por el contrario, si el frmaco pese a formar el complejo frmaco-receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en presencia de un frmaco antagonista, con = 0. Los frmacos que inducen una respuesta celular, pero sta no es mxima, se dice que es un agonista parcial y su actividad intrnseca comparativamente tendr valores entre 0<<1. Funcionalmente se distinguen dos dominios en un receptor farmacolgico: el dominio de unin a ligando y el dominio efector. El dominio de unin a ligando corresponde al dominio de la macromolcula receptora que interacta reversiblemente con la molcula del frmaco para formar el complejo qumico frmaco-receptor; dicha interaccin es con afinidad y especificidad. El dominio efector corresponde al dominio molecular del receptor donde, una vez activado por el ligando (o por la molcula de frmaco), se origina y propaga la seal reguladora de la funcin en la clula diana, ya sea por un efecto intracelular directo, o bien promoviendo la sntesis o la liberacin de otra molcula reguladora intracelular; as entonces, se constituye un sistema receptor-efector el cual puede ser directo o a travs de segundos mensajeros. Hay tres tipos de respuestas fisiolgicas que pueden desencadenar los receptores farmacolgicos: Modificaciones de los movimientos de iones por lo cual cambian los potenciales de membrana de las clulas diana, en cuyo caso el receptor suele estar
ligado a canales inicos mediante un sistema receptor-efector directo o de segundos mensajeros. Cambios en la actividad de mltiples enzimas cuando el receptor est conectado a estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar reacciones qumicas como fosforilaciones de protenas, hidrlisis de fosfoinositoles, formacin de AMP cclico, etc., a travs de sistemas receptorefector de segundos mensajeros y, en contados casos, por accin directa del receptor (receptor de insulina). Modificacin en la produccin y/o la estructura de diversas protenas en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripcin y sntesis proteica, gracias a sistemas receptor-efector de segundos mensajeros. Existe una gran variedad de receptores farmacolgicos lo que contrasta con la escasa diversificacin y notable constancia de los mecanismos celulares que transducen la seal recibida en una respuesta fisiolgica que, en el caso de frmacos, tenga una consecuencia teraputica til. Los mecanismos moleculares desencadenados por la interaccin del ligando endgeno o exgeno (en el caso de un frmaco) con su receptor se pueden agrupar en una pequea serie de secuencias moleculares, en algunas de las cuales, adems, existen elementos comunes o anlogos. Por tanto, pese a que la clula est expuesta a un gran nmero de mediadores, las formas de respuesta son limitadas.
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TIPOS DE RECEPTORES
1. Receptores Intracelulares. Estos receptores son protenas intracelulares situadas en el citoplasma o el ncleo celular (figura 1; R1). Poseen afinidad y selectividad por su ligando caracterstico y su interaccin modifica a la molcula receptora de forma que hace posible la asociacin con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijacin del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripcin de ciertos genes y modificando la sntesis de protenas derivadas de dichos genes. Esta accin es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolizacin u otro mecanismo. Frmacos que actan en este tipo de receptores son: a) Frmacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tirodeas T3 y T4 c) Frmacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros frmacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano) 2. Receptores Relacionados al Transporte Inico. El paso de iones a travs de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificacin por frmacos produce cambios importantes en la funcin celular. Los canales inicos (figura 1; R2 y R4) transportan iones a favor de la gradiente electroqumica en tanto que los sistemas enzimticos de transporte lo hacen contragradiente. 2.1. Canales inicos voltaje dependientes. Son una familia de canales inicos que conducen Na+, K+ y Ca2+ en respuesta a un cambio de potencial de membrana. Son muy selectivos para cada tipo de ion. La cintica de estos canales es muy rpida (en el rango de los ms) consistiendo en la alternancia de estados de activacin, inactivacin y cierre. Esta cintica tambin puede ser regulada por la activacin de ciertos receptores asociados a protena G que tienen por efector propio al canal inico. Esta regulacin est dirigida a cambiar el tiempo de accin del canal inico. Por este mecanismo dependiente de protena G pueden ser activados algunos canales de K+ y Ca2+ sensibles a dihidropiridinas. No hay mediacin de segundos mensajeros por ser un proceso estrictamente de membranas. Segundos mensajeros generados en el citoplasma tras la activacin de ciertos receptores pueden influir sobre los canales inicos dependientes de voltaje, como el caso de ciertos canales de Ca2+ activados por AMPc en respuesta a la activacin de receptores -adrenrgicos (frmacos adrenrgicos y el efecto contrario por bloqueadores ). Los frmacos se unen a sitios especficos del canal inico, modulando la apertura o cierre de ste. Los canales de Na+ voltaje dependiente presentan sitios de fijacin especfica para algunas toxinas en sitios alostricos que producen bloqueo del canal (tetrodotoxina y saxitoxina) o de activacin (batracotoxina, veratridina). Frmacos como los anestsicos locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios
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de unin especficos dentro del canal, produciendo bloqueo de la conduccin de sodio. Los canales de Ca2+ voltaje dependiente se subdividen en T, N y L segn su dependencia de voltaje. Varios frmacos de gran utilidad teraputica utilizan canales de Ca2+ como receptores: dihidropiridinas (nifedipino, nimodipino), fenilalquilaminas (verapamil) y benzotiazepinas (diltiazem); todos ellos se fijan a distintos sitios del canal. Los canales de K+ varan extraordinariamente en su dependencia de voltaje y cintica, lo que indica su gran diversidad. Algunas toxinas naturales bloquean diversos tipos de canales de potasio (apamina, caribdotoxina); ciertos frmacos pueden abrirlos (cromakalim, pinacidil, nicorandil) o bloquearlos (sulfonilureas ). 2.2. Canales inicos asociados a receptor. Son canales cuya apertura se asocia especfica y directamente a la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana de la clula. Hay dos tipos: a) Canales inicos en los que el receptor y el canal residen en la misma macromolcula, es decir, el receptor
forma parte de la estructura del canal. Ejemplos de ellos son el canal de Ca2+ dependiente de receptor, el canal de Na+ asociado al receptor colinrgico nicotnico (antagonizado por d-tubocurarina, -bungarotoxina, trimetafn; o agonistas como acetilcolina), el canal de Cl- asociado al receptor GABAA (benzodiazepinas y muscimol actan como agonistas; antagonizado por bicuculina) y al de glicina (antagonizado por estricnina) y los canales inicos asociados a receptores de aminocidos excitatorios, glutamato y aspartato (donde actan algunos frmacos anticonvulsivantes y antialodnicos). b) Canales inicos en los que el canal y el receptor forman parte de protenas diferentes, pero acopladas por una diversidad de elementos transductores como protenas G y segundos mensajeros citiplasmticos formados por la activacin del receptor. Ejemplos son el canal de K+ asociado a receptores colinrgicos muscarnicos (frmacos parasimpticosmimticos), el canal de Ca2+ tipo L asociado a receptores -adrenrgicos (frmacos simpticomimticos).
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FIGURA 1. Esquema que representa los diversos tipos de receptores farmacolgicos en las clulas eucariticas, dianas de los ligandos endgenos y de mltiples frmacos. Ver texto para una descripcin ms detallada de los sistemas efectores.
2.3. Sistemas enzimticos de transporte activo de iones. El transporte activo requiere energa libre que generalmente proviene de la hidrlisis de ATP. Las bombas de protones son las que intervienen en los procesos de transporte activo. Existen tres familias: la P, la V y la F. De las ATPasas de tipo P destacan: ATPasa-Na+/K+, ATPasaK+/H+ y la ATPasa de Ca2+. Frmacos como los glucsidos digitlicos se fijan especficamente en la cara externa de una de las subunidades de la bomba, provocando la inhibicin de la desfosforilacin de la ATPasa. Las ATPasas tipo V estn asociadas a transportadores especficos que permiten la recaptacin de catecolaminas, acetilcolina, serotonina, glutamato, etc.
Las ATPasas tipo F tienen por funcin sintetizar ATP a expensas de la fuerza protomotrz generada por las cadenas de transporte de electrones. 3. Receptores Relacionados con Protena G. Existe una gran variedad de ligandos endgenos y exgenos, como frmacos - y -adrenrgicos, muscarnicos, opioides, serotonrgicos, neuroqumicos, angiotensnicos, etc., que interactan con receptores de membranas que estn asociados a diversos tipos de protenas fijadoras de GTP, las llamadas protenas G (figura 1; R3). Hay tambin un gran nmero de sistemas efectores asociados a la protena G, como se ilustra en la tabla I.
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Tabla 1. Diversos sistemas efectores asociados a las distintas protenas G.

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Protena G GS
Sistema Efector
Adenilato ciclasa Canales de Ca2+ tipo L Canales de Na+
GiGk
Adenilato ciclasa (inhibicin) Fosfolipasa C (i2, i3) Fosfolipasa A2 () Canales de K+ (i1-3) Canales de Ca2+ tipo L Canales de K+ Canales de Ca2+ tipo N Fosfolipasa C Fosfolipasa A2 Fosfodiesterasa (retina)
G0 GP Gt
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El sistema formado por la secuencia receptor-protena G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma protena G y un nico receptor puede usar distintas protenas G. De igual forma, una protena G puede activar diversos sistemas efectores y diversas protenas G pueden activar un nico sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de seales hace al sistema completo particularmente plstico. 3.1. Receptor. El alto grado de homologa molecular existente entre los distintos tipos de receptores asociados a protenas G, por distinto que sea su ligando endgeno, permite hablar de una
familia de receptores. La estructura molecular muestra un patrn comn, similar a las opsinas (protenas retinianas activadas por la luz y asociadas a protenas G), con una secuencia de aminocidos con 7 dominios de transmembrana (figura 2). El sitio de fijacin al ligando suele estar entre los dominios 2 y 3. La regin intracelular de la secuencia tiene sitios de fosforilacin por protenas kinasas y en el enrollado intracelular de los dominios 5 y 6 suele estar el sitio de fijacin a protena G. Dado que un mismo receptor puede regular ms de una protena G, poseer varias regiones en el enrollado intracelular en coordinacin con las respectivas protenas G.
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FIGURA 2. Representacin esquemtica del receptor asociado a protena G. Se ilustran los siete segmentos hidrfobos de transmembrana, caractersticos de esta familia de receptores. El sitio de unin a ligando suele estar localizado entre los segmentos 2 y 3 de transmembrana, en tanto que el sitio de coordinacin con protena G se sita en el gran bucle intracelular de los segmentos 5 y 6 de transmembrana.
3.2. Protena G. Existe toda una familia de protenas G. Estas son protenas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya funcin es transducir, a nivel de la membrana celular, la seales externas va receptor que llegan a las clulas y activar el (los) sistema(s) efector(es). La primera protena G fue purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que estn asociadas se listan en la tabla I. Las protenas G son heterotrmeros formados por una subunidad que fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y . La subunidad es la que da especificidad a la protena G
y es la que posee los sitios aceptores de la toxina del clera (estimulante de la protena GS) y la toxina pertussis (inhibe la atividad de la protena Gi). El complejo GTP-subunidad es la forma activa de la protena G, capaz de activar los sistemas efectores. 3.3. Sistemas efectores. 3.3.1. Adenilatociclasa. Varios ligandos endgenos (y tambin frmacos) ejercen su accin celular mediante la activacin o inhibicin de la enzima adenilatociclasa, cuya funcin es la de generar AMP cclico a partir de ATP. El
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AMPc activa de manera especfica la protena kinasa A, la cual provoca la fosforilacin de varias protenas. La fosforilacin de estas protenas modifica la funcin de stas, lo que constituye la respuesta celular a la accin del ligando. Los ligandos que tienen accin inhibitoria sobre la formacin de AMPc actan por medio de una protena Gi; la accin celular resultante ser contraria a la producida por un ligando estimulante de la formacin de AMPc va protena GS. El AMPc formado es hidrolizado por una fosfodiesterasa que lo inactiva. Como consecuencia de la fosforilacin de protenas por AMPc (tambin por GMPc) son fenmenos de despolarizacin o hiperpolarizacin de membranas, alteraciones del metabolismo, alteracin en la sntesis de neurotrasmisores, modificacin de los movimientos del Ca2+ intracelular, exocitosis, contraccin o relajacin muscular y modificacin de la expresin de ciertos genes. 3.3.2. Fosfoinositoles y movilizacin de Ca2+. Otra va transductora de seales es la hidrlisis de fosfoinositoles, unos fosfolpidos de membrana (figura 1; R4 y R5), que generan productos de diversa actividad biolgica y facilitan la movilizacin de Ca2+. El efector cataltico es una fosfoinositilidasa, la fosfolipasa C (PLC), capaz de hidrolizar el fosfadilinositol-4,5-bifosfato. La hidrlisis produce diacilglicerol (DAG) que permanece en la membrana e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) que se libera al citoplasma. La funcin del IP3 es movilizar el 2+ Ca desde los depsitos intracelulares al citoplasma; esta liberacin endocelular de Ca2+ promueve la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular al interior de la clula a travs de canales de Ca2+.
El producto resultante de la accin de la PLC y DAG, es activar la protena kinasa C (PKC) en presencia de Ca2+ y fosfatidilserina. La PKC fosforila protenas que modifican diversos procesos celulares como secrecin, activacin de plaquetas, regulacin de expresin de genes, potenciacin sinptica de largo plazo, metabolismo, etc. El Ca2+ intracelular acta activando varias enzimas despus de unirse a protenas fijadoras de Ca2+ (calmodulina, troponina C, calsecuestrina, etc.). 3.3.3. Fosfolipasa A2. La enzima fosfolipasa A2 libera cido araquidnico (AA) a partir de fosfolpidos de membrana como la fosfatidilcolina y el cido fosfatdico. El AA activa la PKC y la PLC, aumenta la concentracin de Ca2+ y modula la actividad de algunos canales de K+. Adems, el AA es el precursor de prostaglandinas y de interleuquinas. 3.3.4. Activacin de canales inicos. Las protenas G pueden activar canales inicos por mecanismos directos e indirectos. En la activacin directa la protena G activada acta sobre la molcula del canal sin compuestos intermedios. La activacin indirecta implica que la protena G activada provoca la liberacin de segundos mensajeros y sus respectivos sistemas efectores, los que actan sobre el canal, modulando su apertura o cierre. Ejemplos de ellos son algunos canales de Ca2+ y K+ cardacos. 4. Receptores de Membrana con Actividad Enzimtica. Ciertos receptores de membrana poseen actividad enzimtica per se (figura 1; R6). La porcin extracelular tiene el dominio de fijacin al ligando que, al unirse al receptor, provoca la
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modificacin necesaria para que la porcin intracelular del receptor, dotada de actividad enzimtica, catalice sustratos especficos. Ejemplos de estos
receptores son los sistemas guanililciclasa y las tirosinkinasas (kinasas autofosforilantes de la propia protena a nivel de residuos de tirosina).
SUBTIPOS DE RECEPTORES
Cambios en la secuencia primaria de aminocidos de la molcula del receptor determinan nuevas molculas que si bien no se diferencian significativamente desde un punto de vista estructural, si lo hacen funcionalmente. Cuando los cambios afectan al dominio de unin a ligando, se ven afectadas la afinidad y la especificidad, determinando una alteracin de la actividad intrnseca de los agonistas y antagonistas originales. El criterio de diferenciacin puede ser farmacolgico o en base a estudios de biologa molecular. Un ejemplo claro es el caso de los receptores muscarnicos M, entre los cuales existen los M1, M2 y M3 basados en criterios farmacolgicos; los subtipos m1 a m5 han sido reportados en base a biologa molecular. Ms an, la distribucin anatmica de los distintos subtipos de receptores suele ser heterognea, controlando las respuestas celulares de los rganos en los cuales se les encuentra. Una descripcin muy detallada de los subtipos de receptores se puede revisar en Watson and Gridlestone (1994). La implicancia teraputica de los subtipos de receptores farmacolgicos es clara, en el sentido que permite la utilizacin de frmacos con mayor especificidad y afinidad por un determinado subtipo de receptor y evitar as los efectos indeseados de frmacos menos especficos que actan sin discriminar los subtipos de receptores.
REGULACIN DE RECEPTORES
Al igual que otras protenas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de sntesis, de ensamble en la membrana plasmtica (donde son totalmente funcionales) y de su posterior destruccin al interior celular. No obstante este reciclaje natural de la economa celular, hay determinadas situaciones en las cuales los receptores son regulados en funcin de la homeostasis celular. Fundamentalmente son fenmenos de desensibilizacin y de hipersensibilizacin. Los mecanismos moleculares que subyacen a los procesos de regulacin de receptores no estn totalmente comprendidos. 1. Desensibilizacin de Receptores. La desensibilizacin de receptores es un proceso que se caracteriza por la prdida de respuesta celular ante la accin de un ligando endgeno o de un frmaco. Se trata generalmente de una respuesta homeosttica de proteccin celular a una estimulacin excesiva, crnica o aguda. Por tanto puede ser debida a procesos patolgicos o a consecuencia de una terapia farmacolgica, en tal caso,
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predecible. La taquifilaxia se produce cuando la desensibilizacin de receptores ocurre rpido, en el rango de minutos; con la misma velocidad con que se instaura, tambin cesa. Pero si es un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar das en instaurarse, se habla del desarrollo de tolerancia. La morfina y otros frmacos opioides administrados reiteradamente en forma aguda desarrollan taquifilaxis a la analgesia, por ejemplo. La administracin crnica de morfina tambin disminuye la respuesta a la analgesia, pero por desarrollo de tolerancia. 1.1. Desensibilizacin homloga. Es un proceso de prdida de la capacidad de respuesta celular consecuencia de un cambio estructural o funcional ocurrido en la misma molcula del receptor, ya sea por (a) una disminucin de la afinidad del receptor por modificaciones de la conformacin molecular de ste, por (b) inhibicin de la sntesis de novo de receptores, o bin por (c) una disminucin en el nmero total de receptores funcionales en la membrana celular, fenmeno conocido tambin con el nombre de down-regulation. La disminucin del nmero de receptores en la membrana puede ser consecuencia de los siguientes procesos: internalizacin del receptor inactivacin del receptor protelisis del receptor por enzimas intracelulares liberacin del receptor al exterior celular 1.2. Desensibilizacin heterloga. La prdida de la capacidad de respuesta celular es debido a cambios que modifican al sistema efector que
transduce la seal del complejo frmaco-receptor, como puede ser el caso de la imposibilidad de formar el complejo activo de una protena G, o la incapacidad de liberar un segundo mensajero intracelular esencial en la cadena de sealizacin del sistema efector. 2. Hipersensibilidad de Receptores. La hipersensibilizacin de receptores es un proceso que se caracteriza por el aumento de la respuesta celular ante la accin de un ligando endgeno o de un frmaco como resultado de la falta temporal del ligando o del frmaco. Son situaciones que se pueden presentar en cuadros como la desaferentacin nerviosa, patolgica, quirrgica o farmacolgica; por depletacin farmacolgica de neurotransmisores, lo que produce una respuesta de hipersensibilidad en los receptores postsinpticos y, de mayor relevancia farmacolgica, es la hipersensibilidad de receptores debida al uso crnico de agentes antagonistas que impiden la accin del agonista endgeno, como en el caso de los -bloqueadores; el retiro sbito de estos frmacos puede desencadenar respuestas celulares aumentadas, sndrome de rebote, que afectan grave y negativamente la fisiologa del sistema involucrado. El mecanismo de accin de los procesos de hipersensibilidad de receptores se resumen en (a) un aumento neto en el nmero de receptores funcionales en la membrana plasmtica, o up-regulation, ya sea por aumento de la sntesis de novo o por la disminucin en la degradacin del receptor, y (b) un aumento en la afinidad del receptor con su ligando endgeno o con el frmaco.
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CINTICA DE RECEPTORES
An antes de acuar el trmino de sustancia receptora, Langley propuso en 1878 que la combinacin frmacoclula y el efecto farmacolgico observado, deban seguir la ley de masas. Posteriormente la idea fue desarrollada por Clark en los aos 20 con el supuesto que la formacin del complejo frmacoreceptor, adems de seguir la ley de masas, deba ser reversible y que el efecto observado fuera proporcional al nmero de receptores ocupados y, de aqu, que el efecto mximo se lograra al ocupar todos los receptores:
La ecuacin es la misma que representa las reacciones de cintica enzimtica, por lo que se puede reescribir como la ecuacin Michaeliana: (a) (b)
donde KD es la constante de disociacin que toma el valor de k2/k1 y su representacin grfica es la caracterstica hiprbola rectangular (figura 3a). No obstante, resulta ms prctico graficar el efecto observado (E) en funcin del logartmo de la concentracin del frmaco (figura 3b), pus se representa proporcionalmente el rango de concentraciones que suele ser de varios rdenes de magnitud; por tal razn la interpolacin del valor de la KD es ms precisa y cae en una regin lineal de la curva. Es interesante hacer notar que en el equilibrio [F] [R] k1 = [FR] k2 , y se puede demostrar que en esta condicin el 50% del Emax es igual a la KD (Demustrelo!).
FIGURA 3. Representaciones grficas de la cintica frmaco-receptor. (a) Representacin lineal; (b) representacin semilogartmica.
Estudio de Competencia de Frmacos. Si en una misma preparacin biolgica in vitro se estudian las propiedades de un frmaco agonista en ausencia y presencia de un antagonista ( = 0) del receptor, se puede observar competencia por el sitio de unin al receptor. As este tipo de estudio es til para determinar el sitio de accin de un frmaco desconocido, haciendolo com-
petir con un antagonista conocido; como se ve en la figura 4, la curva del frmaco desconocido en presencia del antagonista se ve desplazada a la derecha de un modo caracterstico al tipo de competencia que se trate. En el antagonismo competitivo (Fig. 4a), la curva en presencia del antagonista tiene corrimiento paralelo a la derecha y alcanza el mismo efecto mximo en
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comparacin a la curva en ausencia del antagonista; las respectivas KD son
distintas (cul es la implicancia que KD1 KD2?).
FIGURA 4. Grficos semilogartmicos del efecto farmacolgico observado in vitro en funcin de la concentracin de un frmaco F en ausencia (A) y presencia (A+B) de un antagonista o agonista parcial. (a) Antagonismo competitivo, (b) antagonismo no competitivo, (c) agonismo parcial y, (d) antagonismo funcional.
Si el antagonismo es no competitivo (Fig. 4b), hay corrimiento no paralelo a la derecha, pero el Emax es distinto en ausencia y presencia del antagonista, debido a que el antagonista en este caso se une a un sitio alostrico del receptor. Si el frmaco desconocido se hace competir con un agonista parcial del receptor se dar el caso de la figura 4c, donde no hay corrimiento de la curva ni se alcanza el Emax, pero en el punto marcado como KD realmente representa la eficacia del agonista parcial (explique por qu ocurre as). Existe un antagonismo funcional, donde el frmaco y el antagonista no compiten por el sitio de unin al receptor, ni se interfieren en un sitio alostrico, sino que ocurre por interferencia con el sistema efector de
segundos mensajeros (Fig. 4d); por tal razn, no se alcanza el Emax ni hay corrimiento de la curva. Es el caso cuando dos receptores comparten una misma va de sealizacin. Finalmente se puede dar el caso de un antagonismo irreversible, en el cual el antagonista se fija irreversiblemente al dominio de unin a ligando del receptor quedando imposibilitado de ligar otras molculas. Debido a la irreversibilidad del proceso, an aumentando rdenes de magnitud la concentracin del otro frmaco, no se podr revertir la formacin del complejo qumico antagonista-receptor.
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BIBLIOGRAFA
1. Bustamante S. E. Captulo 4, "Neurotransmisores y Neuromoduladores que participan en la transmisin del Dolor y la Analgesia: Canales Ionicos", en "El Dolor. Aspectos Bsicos y Clnicos". 2 Ed. N. Bilbeny y C. Paeile. Editorial Mediterrneo. 1997. Pginas 78-88. 2. Farmacologa Humana. 2 Ed. Jess Florez. Masson Salvat Medicina. 3. Farmacologa. Velazquez. 16 Ed. Interamericana McGraw-Hill. 4. Las Bases Teraputicas de la Farmacologa. Goodman & Gilman. 9 Ed. Tomo I. 5. Watson S and Gridlestone D (1994). Receptor and ion channel nomenclature. TIPS Supplement: 1-53.
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Tabla 1. Diversos sistemas efectores asociados a las distintas protenas G.

Adenilato ciclasa Canales de Ca2+ tipo L Canales de Na+

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comparacin a la curva en ausencia del antagonista; las respectivas KD son

distintas (cul es la implicancia que KD1 KD2?).

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