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. Introduction : une perspective historique

Le malonyl-CoA est le précurseur de la synthèse des acides gras (AF) et ses niveaux fluctuent
considérablement en réponse aux nutriments et aux hormones. Cependant, le malonyl-CoA
n'est pas seulement un intermédiaire métabolique, c'est aussi un régulateur allostérique des
enzymes carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1), comme cela a été démontré pour la
première fois en 1977 par McGarry et col. [ 1 ]. Cette découverte cruciale a dévoilé le
mécanisme par lequel la synthèse et la dégradation des AG sont parfaitement coordonnées
dans les cellules, avec une importance particulière dans les tissus tels que le foie, les muscles
ou le tissu adipeux. Des années plus tard, par un heureux hasard expérimental, les équipes de
Lane et Kuhjada ont mis en évidence que l'accumulation de malonyl-CoA dans
l'hypothalamus entraînait une satiété et une perte de poids [ 2] suggérant un rôle de
signalisation, en plus de contrôler le métabolisme des AG. Depuis lors, de nombreux efforts
ont été déployés pour élucider le rôle et les cibles du malonyl-CoA dans différents noyaux
hypothalamiques dans le contrôle de la prise alimentaire et de l'homéostasie énergétique.
Cependant, d'autres fonctions du malonyl-CoA au-delà de la régulation de l'homéostasie
énergétique ont récemment émergé dans la régulation du développement du cerveau, des
capacités cognitives et de la fonction motrice [ [3] , [4] , [5] ]. De plus, il ne peut être exclu
que la malonylation des protéines, un nouveau mécanisme post-traductionnel [ 6 ], puisse
représenter une autre manière par laquelle les nutriments affectent la fonction cérébrale. Nous
discuterons de la manière dont ces découvertes récentes contribuent à la compréhension des
mécanismes moléculaires qui déterminent les effets des nutriments sur la cognition et la
fonction neuronale, et nous donnerons quelques conseils sur les futures recherches dans ce
domaine.
2 . Les voies de synthèse et d'oxydation des AG sont
parfaitement coordonnées par un métabolite lipidique unique
Le malonyl-CoA est synthétisé par l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) à partir de l'acétyl-CoA,
pour ensuite générer des AG à longue chaîne par la synthase des acides gras (FASN) (voir Fig
1 ), ou être utilisé pour allonger les AG préformés par des unités à deux carbones [ 7 ]. L'ACC
est une enzyme très bien régulée, à la fois allostériquement et par phosphorylation, car elle
catalyse la première étape engagée et déterminante de la synthèse des AG [ 8 ]. Il existe 2
enzymes ACC différentes : ACC1 dans le cytosol et ACC2 associée à la membrane
mitochondriale externe [ 9]. Le malonyl-CoA est également généré dans la lumière des
mitochondries par l'acétyl-CoA synthétase ACSF3 à partir du malonate. Cependant, dans cette
localisation subcellulaire, la synthèse de malonyl-CoA vise à détoxifier le malonate mais n'est
pas impliquée dans la synthèse de FA [ 10 ].
 1 . Le malonyl-CoA coordonne la synthèse et l'oxydation des acides gras.Le
malonyl-CoA est le précurseur de la synthèse des acides gras dans le cytosol et se
comporte comme un régulateur allostérique négatif des enzymes CPT1A et CPT1B,
régulant ainsi l'oxydation mitochondriale des acides gras à longue chaîne. Cela signifie
que les deux voies métaboliques, la synthèse des acides gras et l'oxydation, ne se
produisent pas simultanément. Le malonyl-CoA est synthétisé par l'acétyl-CoA
carboxylase (ACC) à partir de l'acétyl-CoA, tandis que la malonyl-CoA décarboxylase
(MCD) catalyse la conversion du malonyl-CoA en acétyl-CoA. L'activité de l'ACC est
fortement régulée : lors d'un stress énergétique ou en réponse à des hormones, le
capteur d'énergie AMPK phosphoryle et inhibe l'ACC, provoquant une diminution des
taux de malonyl-CoA. Alors que, sous la disponibilité du glucose, le citrate est évacué
des mitochondries pour agir comme un activateur allostérique de l'ACC, entraînant
une augmentation du malonyl-CoA.
Un activateur allostérique de l'ACC est le citrate. Dans des conditions d'abondance de
nutriments, en particulier de haute disponibilité en glucose, le citrate accumulé dans les
mitochondries est transporté vers le cytosol pour être converti en acétyl-CoA. Le citrate
cytosolique active fortement l'ACC favorisant la synthèse des AG pour stocker les nutriments
en excès sous forme de graisse [ 8 ]. En revanche, le palmitoyl-CoA et d'autres acyl-CoA se
comportent comme des inhibiteurs allostériques. Fait intéressant, la polymérisation de l'ACC
en filaments étendus de différentes conformations stabilise les états catalytiquement
compétents ou incompétents de la protéine [ 11 ]. De plus, certaines protéines telles que
Mig12 et Spot14 modulent la polymérisation de l'ACC et, par conséquent, son activité
[ 12 , 13 ].
La principale kinase qui régule l'activité de l'ACC est la protéine kinase activée par l'AMP
(AMPK) du capteur d'énergie [ 14 ]. L'ACC est l'une des cibles canoniques les mieux
caractérisées de l'AMPK. Dans des conditions de stress énergétique (jeûne, exercice prolongé,
etc.) ou en réponse à des hormones (glucagon, ghréline, etc.), l'AMPK est activée et
phosphoryle et inactive l'ACC, entraînant une diminution des taux de malonyl-CoA et de la
synthèse de FA, conduisant à des économies significatives dans la dépense énergétique des
cellules. Fait intéressant, les médicaments et les nutriments peuvent également réguler
l'AMPK et entraîner des changements dans les niveaux de malonyl-CoA dans les cellules. Par
exemple, la metformine (médicament antidiabétique) et le resvératrol (un polyphénol naturel
présent dans le raisin et le vin rouge) inhibent la synthèse d'ATP, activant ainsi l'AMPK
indirectement en augmentant les niveaux d'AMP [ 14 ].
Les niveaux de malonyl-CoA peuvent également être modulés par la malonyl-CoA
décarboxylase (MCD), l'enzyme qui catalyse la conversion du malonyl-CoA en acétyl-CoA
( Fig. 1 ). La MCD est principalement régulée par l'expression génétique en réponse aux
nutriments et aux changements hormonaux [ 15 ].
En plus d'être le premier intermédiaire dans la biosynthèse des AG, la malonyl-CoA est
l'inhibiteur physiologique des enzymes carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1), qui régulent
l'entrée des AG à longue chaîne dans les mitochondries pour la bêta-oxydation [ 1 ]. Ainsi, un
seul métabolite, dont la synthèse et la dégradation sont fortement régulées par les conditions
nutritionnelles et hormonales, coordonne la synthèse et l'oxydation des AG, c'est-à-dire que
les deux voies ne sont pas actives en même temps, mais bien ségréguées dans le temps. . De
plus, compte tenu du fait que le métabolite citrate dérivé du glucose est le principal activateur
allostérique de l'ACC, on peut dire que le malonyl-CoA est à la croisée des chemins
métaboliques du glucose et de l'AF (voir Fig. 1), ce qui explique l'importance de ce métabolite
dans le contrôle du métabolisme énergétique.

Partie cours pur (sert pas à grande chose de le redétaillé ici)

3 . Détection du malonyl-CoA par les enzymes CPT1

On pense que les protéines CPT1 sont les principaux effecteurs en aval du malonyl-CoA dans
le cerveau. Il existe trois isoformes différentes de CPT1 : CPT1A, avec une distribution
ubiquitaire dans le corps mais fortement exprimée dans le foie, les reins et le
pancréas ; CPT1B, principalement exprimé dans les muscles, le cœur et le tissu adipeux ; et
CPT1C, exclusivement exprimé dans le cerveau [ 16 ]. CPT1A et CPT1C coexistent dans le
cerveau, bien qu'ils soient principalement localisés dans différents types cellulaires : CPT1C
dans les neurones et CPT1A dans les astrocytes [ 17 , 18]. Les CPT1A et B catalysent la
transestérification des acyl-CoA à longue chaîne en acyl-carnitines afin de faciliter leur entrée
dans la matrice mitochondriale activation des acides gras pour permettre a une transférase de
pouvoir passer à l’intérieur de la membrane, et leur activité est régulée négativement par le
malonyl-CoA, afin de bloquer l'oxydation des FA (FAO) lorsque FA la synthèse est en cours
on ne peut pas avoir et synthèse en même temps, dégradation AG quand pas assez d’énergie
car pas assez de sucre pour faire glycolyse et CRM, les AG sont dégradés pour former de
l’ATP, sinon, ils sont stockés sous forme de gouttelettes lipidiques (la graisse) . CPT1C est
l'isoforme la plus intrigante car, contrairement aux autres isoformes canoniques, c'est une
protéine résidente du réticulum endoplasmique (RE), elle a une activité catalytique
insignifiante et elle est incapable de faciliter la FAO dans les cellules [ [19] , [20] , [21] ]. Fait
intéressant, il maintient la capacité de se lier au malonyl-CoA dans la gamme physiologique,
ce qui a conduit notre groupe et d'autres à émettre l'hypothèse que CPT1C pourrait être une
pseudoenzyme avec le rôle unique de détecter le malonyl-CoA dans les neurones
[16 , 20 , 22 ]. Des articles récemment publiés ont confirmé cette hypothèse [ 3 , 5 , 23 , 24 ],
et dévoilé quelques mécanismes de signalisation en aval, que nous résumerons et discuterons
plus tard. On a vu en cours sur l’azote mais aussi sur la Pyruvate kinase qu’il existait
différents types d’isoformes qui font différé par leurs localisations, et aussi par leur
régulation.
La structure cristalline des enzymes CPT1 n'a pas encore été atteinte, mais il est bien connu
que les trois isoformes ont un court domaine cytosolique N-terminal, deux domaines
transmembranaires avec une courte boucle intraluminale entre eux, et une longue région
cytosolique C-terminale qui comprend le domaine catalytique et le site de liaison malonyl-
CoA (prot transmembranaire de type II) [ 25 ] (voir Fig. 2 pour un modèle 3D des protéines
CPT1). Étant donné que la région N-terminale a des effets négatifs ou positifs sur la
sensibilité au malonyl-CoA et l'affinité de la carnitine [ 26], il a été nommé domaine de
régulation. Des études de spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) ont
élucidé la structure du domaine régulateur N-terminal de CPT1A et CPT1C. Fait intéressant,
il peut basculer entre deux conformations alternatives, ce qui détermine la liaison du malonyl-
CoA à la protéine [ 27 , 28 ]. Dans CPT1C, l'une des deux conformations est déstabilisée,
suggérant un rôle spécifique différent pour cette isoforme.

2 . Modèle de représentation des protéines CPT1. Les protéines CPT1 présentent

les domaines suivants : un domaine régulateur N-terminal, qui bascule entre deux
conformations différentes en fonction de la liaison malonyl-CoA ; deux domaines
transmembranaires qui ancrent la protéine à la membrane mitochondriale externe
(CPT1A et CPT1B) ou au réticulum endoplasmique (CPT1C) ; la protéine est toujours
face au cytosol ; le noyau globulaire qui comprend le centre catalytique et le site de
liaison malonyl-CoA ; et une queue C-terminale d'environ 30 résidus, qui n'est
présente que dans CPT1C et est la région qui lie la sous-unité GluA1 des récepteurs
AMPA.
D'autre part, CPT1C possède 30 résidus supplémentaires dans la région C-terminale, non
présents dans CPT1A ou CPT1B ( Fig 2 ), qui sont nécessaires à la liaison à d'autres protéines
[ 3 ]. Étant donné qu'une analyse protéomique à haute résolution a révélé que CPT1C interagit
avec un ensemble différent de protéines résidentes du RE [ 29 ], il faut s'attendre à ce que des
changements dans la conformation de CPT1C par liaison malonyl-CoA déclenchent des
changements de conformation de ses protéines en interaction et modulent leur fonction. Cela
indique que le malonyl-CoA joue un rôle encore inconnu dans le cerveau en plus de la
régulation du métabolisme des lipides.
4 . Le malonyl-CoA hypothalamique en tant que médiateur du
comportement alimentaire et du métabolisme périphérique
L'hypothalamus est un acteur majeur dans le maintien de l'équilibre entre la prise alimentaire
et la dépense énergétique. En plus de la régulation classique de l'homéostasie énergétique par
action endocrinienne, un nouveau mécanisme de régulation hypothalamique a été identifié par
lequel le malonyl-CoA agit comme un modulateur de la satiété et de la dépense
énergétique. Ce mécanisme a d'abord été mis en évidence sur la base de l'observation que les
inhibiteurs pharmacologiques du FASN (C75 et cérulénine) supprimaient la prise alimentaire
et produisaient une perte de poids corporel substantielle et une réduction de l'adiposité (cette
perte de poids est plus importante que celle observer dans une période jeun)  après
administration systémique ou centrale à des souris obèses ou maigres, de manière
indépendante de la leptine (contrôle l’équilibre énergétique) [ 2]. Il est important de noter que
l'administration centrale simultanée d'acide 5-tétradécyloxy-2-furoïque (TOFA), un inhibiteur
de l'ACC, a contrarié l'effet rassasiant de C75. Conformément à ces résultats, les auteurs ont
proposé un modèle dans lequel C75 provoque une accumulation de malonyl-CoA
hypothalamique, qui à son tour agit pour réguler à la baisse la synthèse du neuropeptide Y
(NPY), supprimant ainsi la prise alimentaire. Neuropeptide Y est exprimé dans le SNC et
SNP, régule le comportement alimentaire et l’activité gastro-intestinal, la fonction
cardiovasculaire centrale et influe le niveau épileptogène et la prise d’alcool.  C75 agit
probablement sur l'inhibition de l'alimentation. Cet effet n'est pas limité au neuropeptide Y,
mais est également indépendant de la leptine.
Le rôle du malonyl-CoA comme signal rassasiant a ensuite été étayé par d'autres études
utilisant non seulement des stratégies pharmacologiques [ [30] , [31] , [32] , [33] , [34] ], mais
aussi des situations nutritionnelles et des traitements hormonaux. connu pour réguler les taux
de malonyl-CoA, tels que les cycles de jeûne/alimentation [ 30 ], l'administration centrale de
glucose [ 35 ], ou en réponse à la leptine [ [ 35 ] , [36] , [37] ] ou à la ghréline [ 38 , 39 ]
( Tableau 1 ) ( Fig. 3). Le fait qu'une diminution du malonyl-CoA hypothalamique était
suffisante pour induire l'appétit et la prise de poids corporel a été confirmé par des études
surexprimant la MCD dans l'hypothalamus médiobasal des rongeurs [ 40 , 41 ]. L'importance
de la voie malonyl-CoA a également été proposée en relation avec la satiété humaine. Les
patients présentant un déficit rare en MCD présentent un développement cérébral anormal
[ 42 ] et certains d'entre eux ont également un faible appétit, en accord avec le rôle suggéré du
malonyl-CoA comme signal rassasiant [ 43 , 44 ].
Tableau 1 . Fluctuations du malonyl-CoA dans le cerveau

Stimulus Espèce Modèle Effet sur chaque région du Cerveau Réf.

cerveau entier
HPT CTX CHP CRB
Nutriments Glucose Souris Injection IP aiguë ?? - - - - [ 35 ]
de glucose (1 g/kg
ou 4 g/kg de poids
corporel ; 1 h)
chez des souris
privées de
nourriture
 Stimulus Espèce Modèle Effet sur chaque région du Cerveau Réf.
cerveau entier
HPT CTX CHP CRB
Fructose Souris Injection IP aiguë ns - - - 1- [ 145 ]
de fructose (4
g/kg de poids
corporel ; 10 min)
chez des souris
privées de
nourriture
Administration
ICV aiguë de
leptine (200 ng; 2-
Souris ?? - - - - [ 35 ]
3 h) chez des
souris privées de
nourriture
Administration
↑
Rat ICV aiguë de [ 36 ]
leptine (ARC)
leptine (15 g; 3 h)
Administration
ICV chronique de
leptine (10 g)
Souris quotidiennement ns - - - - [ 37 ]
pendant 7 jours
chez des souris
Les hormones DIO ou témoins
Administration
ICV aiguë de
↓
Rat ghréline (3,2 - - - - [ 38 ]
(VMH)
nmoles; 2 h) chez
des rats rassasiés
Ghréline
Administration
ICV aiguë de
Rat ghréline (5 g; 2 h) ?? - - - - [ 39 ]
chez des rats
rassasiés
Administration
Hormone
SC chronique
thyroïdienne Rat ?? - - - - [ 47 ]
pendant 21 j (100
T4
μg/j)
Régimes Jeûner pendant
Souris 16h (vs réalimenté ?? - - - - [ 30 ]
2h)
Jeûne (homme et
Jeûne
Rat femme) pendant ?? ?? ?? ?? - [ 104 ]
16 h (vs SD)
Jeûner pendant 24
Rat ?? - - - - [ 146 ]
heures (vs SD)
Régime riche Rat HFD (62,2 %) ?? ns ns ns [ 147 ]
 Stimulus Espèce Modèle Effet sur chaque région du Cerveau Réf.
cerveau entier
HPT CTX CHP CRB
pendant 4
semaines + 16 h à
jeun (vs HCD,
63,5 %)
en graisses
HFD (60 %)
pendant 9
Rat ns - - - - [ 37 ]
semaines (vs 10
% FD)
HPD (56,5 %)
pendant 4
Régime
Rat semaines + 16 h à ?? ns ns ns - [ 147 ]
hyperprotéiné
jeun (vs HCD,
63,3 %)
50 % CR pendant
Rat 4 semaines (vs ?? - - - - [ 146 ])
Régime SD)
hypocalorique 9-18 % RC
Rat pendant 5 ?? - - - - [ 148 ]
semaines (vs SD)
30 % des calories
Régime totales provenant
Rat - - - - ?? [ 113 ]
cétogène des corps
cétoniques
Administration
ICV aiguë de C75
C75 Souris ?? - - - - [ 30 ]
(10 g; 2,5 h) chez
des souris à jeun
Administration
SC chronique de
Tamoxifène Rat tamoxifène (0,5 ?? - - - - [ 34 ]
mg/kg/jour)
pendant 5 jours
Médicaments
Administration
ICV aiguë
AICAR Souris ?? - - - - [ 41 ]
d'AICAR (6 g;
2h)
Administration
Composé C ICV aiguë du
(inhibiteur de Rat composé C (10 g) ?? - - - - [ 39 ]
l'AMPK) chez des rats à
jeun
Approches basées Injection
AMPKα
sur la génétique d'adénovirus
dominante Rat (VMH) - - - - [ 47 ]
AMPKα-DN dans
négative
le VMH
Mutation de la Rat Zucker-diabétique ?? ns ns ?? - [ 118 ]
 Stimulus Espèce Modèle Effet sur chaque région du Cerveau Réf.
cerveau entier
HPT CTX CHP CRB
leptine R gras (vs Zucker)
Mutation de la Zucker-gras (vs
Rat ns ?? ?? ns -
leptine R Zucker-maigre)
Procédure de
défaite sociale
quotidienne
Comportement Stress Rat pendant 5 ?? - - - - [ 125 ]
semaines, ce qui
entraîne une
anorexie
Femelle gestante
État
Grossesse Rat au jour 16-17 de ?? - - - - [ 126 ]
hypermétabolique
la gestation
ARC : arqué ; CBR : cervelet ; RC : restriction calorique ; CTX : cortex ; DIO : obésité induite par
l'alimentation ; DN : dominante négative ; h : heures ; HCD : régime riche en glucides ; HFD : régime riche
en graisses ; HPD : régime hyperprotéiné ; HPT : hypothalamus ; HPC : hippocampe ; ICV :
intracérébroventriculaire ; IP : intrapéritonéale ; ns : non significatif ; R : récepteur ; SD : régime
standard ; SC : sous-cutané ; VMH : hypothalamus ventromédian ; contre : contre. Un tiret (-) signifie
qu'aucune donnée n'est disponible.
3 . Le malonyl-CoA hypothalamique en tant que médiateur de la prise
alimentaire et de la dépense énergétique.Dans l'hypothalamus, les taux de malonyl-
CoA fluctuent en réponse à des stimuli physiologiques (par exemple,
jeûne/réalimentation et glucose), hormonaux (par exemple, leptine/ghréline, hormones
thyroïdiennes T3/T4) ou pharmacologiques (par exemple, C75 ou cérulénine). Les
lettres vertes et rouges indiquent que l'induction des niveaux de malonyl-CoA
augmente et diminue, respectivement. Les augmentations hypothalamiques de
malonyl-CoA induisent l'activation d'un signal de satiété et d'une dépense énergétique
conduisant à une atténuation du poids corporel, tandis qu'une réduction de la
concentration de malonyl-CoA atténue ces effets sur l'alimentation et la dépense
énergétique conduisant à une augmentation du poids corporel. Ces fluctuations de
malonyl-CoA peuvent être médiées via l'inhibition du FAS ou via l'AMPK/ACC selon
le stimulus, dans les zones hypothalamiques telles que l'arc (ARC), l'hypothalamus
ventromédian (VMH) et l'hypothalamus paraventriculaire (PVH). Les cibles
cellulaires en aval du malonyl-CoA dans l'hypothalamus sont CPT1C et CPT1A. Le
CPT1C régule la satiété au niveau de l'hypothalamus médiobasal (une région qui
intègre l'ARC et le VMH), la préférence alimentaire au PVH, la thermogenèse du tissu
adipeux brun (BAT) au VMH et l'oxydation des acides gras (FAO) du foie et des
muscles au VMH. CPT1C est situé dans le RE des neurones et n'agit pas comme une
enzyme, mais interagit et régule l'activité d'autres protéines neuronales (par exemple
AMPAR) impliquées dans la neurotransmission synaptique. CPT1A est le CPT1 le
plus ubiquitaire dans le corps, qui est exprimé dans les tissus périphériques et le
cerveau, en particulier dans les astrocytes. CPT1A dans l'hypothalamus régule la prise
alimentaire et la production hépatique de glucose grâce à la régulation de la FAO. Le
CPT1C régule la satiété au niveau de l'hypothalamus médiobasal (une région qui
intègre l'ARC et le VMH), la préférence alimentaire au PVH, la thermogenèse du tissu
adipeux brun (BAT) au VMH et l'oxydation des acides gras (FAO) du foie et des
muscles au VMH. CPT1C est situé dans le RE des neurones et n'agit pas comme une
enzyme, mais interagit et régule l'activité d'autres protéines neuronales (par exemple
AMPAR) impliquées dans la neurotransmission synaptique. CPT1A est le CPT1 le
plus ubiquitaire dans le corps, qui est exprimé dans les tissus périphériques et le
cerveau, en particulier dans les astrocytes. CPT1A dans l'hypothalamus régule la prise
alimentaire et la production hépatique de glucose grâce à la régulation de la FAO. Le
CPT1C régule la satiété au niveau de l'hypothalamus médiobasal (une région qui
intègre l'ARC et le VMH), la préférence alimentaire au PVH, la thermogenèse du tissu
adipeux brun (BAT) au VMH et l'oxydation des acides gras (FAO) du foie et des
muscles au VMH. CPT1C est situé dans le RE des neurones et n'agit pas comme une
enzyme, mais interagit et régule l'activité d'autres protéines neuronales (par exemple
AMPAR) impliquées dans la neurotransmission synaptique. CPT1A est le CPT1 le
plus ubiquitaire dans le corps, qui est exprimé dans les tissus périphériques et le
cerveau, en particulier dans les astrocytes. CPT1A dans l'hypothalamus régule la prise
alimentaire et la production hépatique de glucose grâce à la régulation de la FAO. et
l'oxydation des acides gras du foie et des muscles (FAO) au VMH. CPT1C est situé
dans le RE des neurones et n'agit pas comme une enzyme, mais interagit et régule
l'activité d'autres protéines neuronales (par exemple AMPAR) impliquées dans la
neurotransmission synaptique. CPT1A est le CPT1 le plus ubiquitaire dans le corps,
qui est exprimé dans les tissus périphériques et le cerveau, en particulier dans les
astrocytes. CPT1A dans l'hypothalamus régule la prise alimentaire et la production
hépatique de glucose grâce à la régulation de la FAO. et l'oxydation des acides gras du
foie et des muscles (FAO) au VMH. CPT1C est situé dans le RE des neurones et n'agit
pas comme une enzyme, mais interagit et régule l'activité d'autres protéines neuronales
(par exemple AMPAR) impliquées dans la neurotransmission synaptique. CPT1A est
le CPT1 le plus ubiquitaire dans le corps, qui est exprimé dans les tissus périphériques
et le cerveau, en particulier dans les astrocytes. CPT1A dans l'hypothalamus régule la
prise alimentaire et la production hépatique de glucose grâce à la régulation de la
FAO.
Le malonyl-CoA dans l'hypothalamus a d'autres fonctions que la régulation du comportement
alimentaire. Une augmentation des taux de malonyl-CoA hypothalamique est en corrélation
avec l'augmentation de la dépense énergétique périphérique en effet le malonyl Coa est un
inhibiteursaïcité de la carnitine transférase I, qui est l’enzyme responsable de l’activation des
AGs dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie, pour permettre aux AGs de pouvoir
rentrer dans la mitochondrie sous forme d’acylcarnitine et faire la Béta oxydation . Cette
découverte a été décrite pour la première fois dans des enquêtes longitudinales sur
l'alimentation par paires, montrant que les souris obèses traitées au C75 ont perdu plus de
poids corporel que leurs homologues témoins [ 33 ]. Soutenant cette notion, Cha et
col. [ 45 , 46 ] ont constaté qu'une augmentation du malonyl-CoA hypothalamique est
rapidement signalée aux muscles squelettiques via le système nerveux sympathique,
augmentant la FAO et donc la dépense énergétique ( Fig. 3). Plus tard, Lopez et le col. ont
démontré que les hormones thyroïdiennes, par l'inhibition de l'AMPK dans l'hypothalamus
ventromédian (VMH), augmentaient les taux de malonyl-CoA hypothalamique et par le
système nerveux sympathique activaient la thermogenèse du tissu adipeux brun (BAT)
inhibition de AMPK, ce qui empêche a l’ACC d’être phosphorylé et donc d’être sous une
forme inactive, donc la réaction d carboxylation pour former le malonyl coa est possible.
Dans les BAT, on a de nombreuses mitochondries, dans lequel les lipides font subir une
oxydation, sauf qu’au lieux de dégager de l’énergie, elles font dégager de la chaleur. Ce
phénomène est possible grâce à une protéine présente dans la mitochondrie : la protéine AOX.
[ 47 ] ( Fig. 3 ).
Lors de l'évaluation des mécanismes de signalisation intracellulaire du malonyl-CoA sur
l'homéostasie énergétique, il semble assez clair que la voie AMPK/ACC joue un rôle essentiel
en tant que médiateur en amont [ 48 , 49 ]. Les modifications du malonyl-CoA
hypothalamique induites par des stimuli nutritionnels ou hormonaux sont étroitement
associées à des modifications de la voie AMPK/ACC [ 36 , 50 ], même dans des noyaux
hypothalamiques spécifiques tels que le VMH [ 47 , 51 ] ( Fig. 3). Mais qu'en est-il de la cible
cellulaire du malonyl-CoA et comment son signal est-il transmis ? Le groupe de Rossetti a
indiqué que CPT1A était une cible en aval du malonyl-CoA, car l'inhibition de CPT1A dans
l'hypothalamus des rongeurs a entraîné une diminution de l'apport alimentaire et de la
production hépatique de glucose, ainsi qu'une atténuation du poids corporel
[ [52] , [53] , [54] ] ( Fig 3 ). Conformément à ces preuves, la surexpression de CPT1A dans
le VMH de rats a augmenté la prise alimentaire et le poids corporel [ 55 , 56 ]. Cependant, les
mécanismes en aval sous-jacents à l'effet hypothalamique de CPT1A sur la prise alimentaire
et l'homéostasie du glucose ne sont pas bien compris. La régulation du K ATPcanaux par les
acyl-CoA gras à longue chaîne, et l'activation de la FAO conduisant à la production d'espèces
réactives de l'oxygène (ROS) et l'expression de la protéine de découplage 2 (UCP2) ont été
pointées comme des mécanismes potentiels [ 53 , [56] , [ 57] , [58] , [59] ]. Le type cellulaire
dans lequel CPT1A exerce ces effets n'est pas clair non plus. L'expression de CPT1A est plus
élevée dans les astrocytes que dans les neurones [ 18 ], et les astrocytes sont un composant
actif de la synapse tripartite et son métabolisme est couplé à une activité neuronale
[ 60 ]]. Cependant, nous ne pouvons pas exclure que la régulation médiée par CPT1A du
métabolisme de l'AF dans les neurones joue un rôle de signalisation. La suppression sélective
de CPT1A dans des populations neuronales spécifiques ou des astrocytes de noyaux
hypothalamiques éclairera les mécanismes par lesquels CPT1A contrôle la prise alimentaire et
l'homéostasie énergétique.
Depuis la découverte de l'isoforme CPT1 spécifique aux neurones en 2002 [ 20 ], de
nombreux groupes de recherche ont proposé et démontré que CPT1C est une cible en aval du
malonyl-CoA dans la régulation de la prise alimentaire et de la dépense énergétique
périphérique. Les souris knock-out (KO) de CPT1C montrent une perturbation de la
signalisation de la leptine et de la ghréline sur le comportement alimentaire
[ [61] , [62] , [63] ] et une altération de la thermogenèse de la graisse brune induite par le
régime alimentaire et la leptine, les rendant plus sensibles devenir obèse sous une
alimentation riche en graisses [ [64] , [65] , [66] , [67] ]. De plus, le CPT1C hypothalamique
est responsable de la préférence alimentaire [ 23] et la sélection du carburant à jeun [ 68 ]. Le
rôle de CPT1C en tant que cible en aval du malonyl-CoA dans l'hypothalamus a été mis en
évidence par l'utilisation d'une isoforme CPT1C mutée incapable de se lier au malonyl-CoA
[ 24 ]. De plus, la thermogenèse BAT n'a pas été déclenchée par le silençage aigu de l'AMPK
dans le VMH des souris CPT1C KO [ 24 ]. Au total, CPT1C se révèle comme un médiateur
en aval de l'axe AMPK/ACC dans la régulation de l'homéostasie énergétique. Cependant, les
effecteurs hypothalamiques en aval de CPT1C sont encore inconnus. Dans les neurones
corticaux, CPT1C régule le trafic des récepteurs du glutamate de type acide α-amino-3-
hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) vers la surface des neurones en fonction
des taux de malonyl-CoA [ 3]. Les récepteurs AMPA (AMPAR) assurent la médiation de la
neurotransmission excitatrice rapide dans le système nerveux central et sont les principaux
déterminants de la plasticité synaptique. Des découvertes récentes démontrent que les
AMPAR médient les réponses hypothalamiques aux défis nutritionnels et aux stimuli
endocriniens, tels qu'un régime riche en graisses, le jeûne/réalimentation, la leptine ou le
glucagon-like peptide-1 (GLP-1) endogène [ [69] , [70] , [71] , [72] ]. Étant donné que toutes
ces conditions nutritionnelles et hormonales sont associées à des fluctuations des taux
hypothalamiques de malonyl-CoA ( tableau 1), il ne serait pas déraisonnable de penser que
CPT1C convertit le « signal malonyl-CoA » en modifications de la neurotransmission
excitatrice par le biais de la régulation de l'abondance d'AMPAR au niveau de la synapsis.
Dans l'ensemble, des preuves solides suggèrent que CPT1A et CPT1C sont des effecteurs
majeurs de la régulation par le malonyl-CoA de la prise alimentaire et de l'homéostasie
énergétique, bien que les mécanismes moléculaires en aval ne soient pas bien compris.
5 . La détection du malonyl-CoA dans la cognition et le
développement cérébral
Malgré le rôle important du malonyl-CoA dans le contrôle de l'homéostasie énergétique dans
l'hypothalamus, des données récentes indiquent que la détection du malonyl-CoA dans
d'autres régions du cerveau pourrait contribuer à la régulation du développement neuronal et
de la fonction cognitive par les nutriments. Une description des processus physiologiques et
des mécanismes moléculaires impliqués est détaillée ci-dessous.
Les omégas sont bons pour la mémoire par exemple.

5.1 . Plasticité métabolique dans les astrocytes

Les astrocytes expriment principalement l'isoforme CPT1A même si son expression est faible
par rapport aux autres tissus périphériques [ 18 ]. Dans les astrocytes, CPT1A améliore la
FAO en cas de stress énergétique [ 73 , 74 ] ou en cas d'activité neuronale élevée [ 75 ](besoin
de beaucoup d’énergie à apporter dans les 2 cas, donc potentiellement une activation par le
maloylCoa), lorsque la voie AMPK est activée [ 76 ]. La FAO vise à détruire les AG
peroxydés délivrés par les neurones adjacents [ 75 ] et à produire des corps cétoniques pour
alimenter les neurones [ [77] , [78] , [79]]. Bien que le glucose et le lactate soient les
principaux substrats énergétiques du cerveau, la FAO joue un rôle essentiel dans le
métabolisme des astrocytes, soutenant la fonction neuronale et le maintien des synapses en
cas de déplétion en glucose et en lactate, ou lors d'hyperactivité neuronale. Le couplage
métabolique entre les neurones et les astrocytes est essentiel pour la santé du cerveau.
C’est comme si les lipides étaient une source en plus si on n’a pas assez de glc et de lactate.
5.2 . La régulation du destin cellulaire dans les cellules souches/progénitrices
neurales (NSPC)
En plus des astrocytes, CPT1A est également fortement exprimé dans les NSPC
[ 4 , 18 , 80 ]. Les NSPC sont abondants dans le cerveau en développement, mais se trouvent
également dans la zone sous-ventriculaire et le gyrus denté de l'hippocampe du cerveau adulte
des mammifères [ 81 ]. Il a été récemment décrit que l'équilibre entre la lipogenèse de novo
dépendante de FASN et la FAO médiée par CPT1A détermine le stade de prolifération ou de
quiescence de ces cellules [ 4 , 82]. La FAO est liée au maintien de la quiescence (phase de
repos) cellulaire, tandis que le passage à un état prolifératif (synthèse) nécessite l'inhibition de
la FAO et l'activation de la novo lipogenèse, qui va générer des lipides complexes pour la
formation de nouvelles membranes (phospholipide par ex, qui ont les acides phosphatidiques,
qui ont eux-mêmes comme précurseur le glycérol) . Par conséquent, l'ajout de malonyl-CoA
aux NSPC, qui est à la fois un inhibiteur de CPT1A et le substrat de la novo lipogenèse, suffit
à induire la sortie de quiescence et à favoriser la prolifération des NSPC [ 4 ]. On peut dire
que le malonyl-CoA agit comme un rhéostat bioénergétique du destin des cellules souches
[ 83 ].
Fait intéressant, la régulation par malonyl-CoA de CPT1A dans les NSPC est nécessaire pour
une neurogenèse appropriée à la fois pendant le développement et à l'âge adulte [ 4 ]. Les
erreurs innées de la FAO, qui sont cliniquement liées aux troubles du développement du
cerveau, favorisent les divisions de différenciation des NSPC, entraînant une réduction du
pool embryonnaire de NSPC [ 84 ]. La neurogenèse adulte est impliquée dans la cognition et
son altération a été associée à des troubles psychiatriques [ 81], on ne peut donc pas exclure
que des défauts de l'axe malonyl-CoA/CPT1A dans les CPSN à l'âge adulte soient à la base de
certains troubles neurodégénératifs ou de maladies psychiatriques. Fait intéressant,
l'administration d'un agoniste de PPARbeta/delta (un facteur de transcription qui régule
positivement CPT1A dans un modèle de la maladie d'Alzheimer (souris APP/PS1), améliore
les déficits de mémoire grâce à une FAO accrue dans les astrocytes et à l'amélioration de la
neurogenèse cérébrale [ 85 ]. la régulation de CPT1A par le malonyl-CoA apparaît comme un
facteur clé pour le métabolisme des astrocytes et du NSPC.
Il convient de mentionner que même si l'expression de CPT1A dans les neurones est
négligeable, il existe un article démontrant que CPT1A médie les effets de la ghréline sur la
libération de GABA (principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central chez
les mammifères) dans les neurones corticaux [ 86 ]. D'autres études sont nécessaires pour
confirmer le rôle de signalisation de CPT1A dans les neurones.
5.3 . Force synaptique dans les neurones
Le CPT1C est fortement exprimé dans les neurones du cerveau adulte. L'expression de
CPT1C est faible après la naissance mais augmente rapidement dans le cortex, l'hippocampe
et le cervelet [ 87 , 88 ]. Au cours des derniers mois, de nouvelles données publiées ont
prouvé que la détection du malonyl-CoA par CPT1C régule le transport vésiculaire d'AMPAR
et donc la fonction synaptique [ 3 ].
Les AMPAR assurent la médiation de la neurotransmission excitatrice rapide et jouent un rôle
essentiel dans la force et la plasticité synaptiques ; caractéristiques clés codant pour de
nombreuses fonctions cérébrales telles que l'apprentissage et la mémoire [ 89 ]. Dans le
cerveau adulte, les AMPAR sont des homo- ou hétéro-tétramères de sous-unités généralement
GluA1 et/ou GluA2. La présence ou l'absence d'une sous-unité donnée au sein du récepteur
est déterminante pour ses propriétés synaptiques (telles que la perméabilité
aux ions Ca 2+ ). Un ensemble notable de protéines en interaction régule finement l'ensemble
de sous-unités au RE, le trafic vers la membrane plasmique (PM) et la fonction synaptique des
AMPAR. CPT1C est l'une de ces protéines en interaction [ 90 ] et est nécessaire pour une
synthèse appropriée des sous-unités AMPAR [ 88 ]] et la multimérisation en tétramètres
fonctionnels [ 91 ]. De plus, CPT1C régule le trafic des AMPAR contenant GluA1 mais pas
GluA2 du réseau trans-Golgi (TGN) vers le PM en fonction de la détection du malonyl-CoA
[ 3 ]. Fait intéressant, cet effet s'exerce au niveau des sites de contact ER-TGN et à travers la
phosphatidyl-inositol-4-phosphate (PI(4)P) phosphatase SAC1, une autre protéine auxiliaire
du complexe AMPAR qui interagit également avec CPT1C. Dans des conditions basales,
CPT1C inhibe l'activité catalytique de SAC1, permettant l'accumulation de PI(4)P au TGN,
un signal nécessaire pour un trafic vésiculaire efficace de GluA1. Cependant, sous un faible
taux de malonyl-CoA induit par une déplétion en glucose, CPT1C libère son inhibition sur
SAC1 entraînant la rétention temporaire des AMPAR au niveau du TGN ( Fig. 4). D'autre
part, la leptine, une hormone qui augmente la synthèse de malonyl-CoA [ 3 , 35 , 36 ],
améliore le trafic d'AMPAR par la voie malonyl-CoA/CPT1C [ 3 ]. Ces données coïncident
avec les effets d'amélioration cognitive de la leptine [ 92 ], et le fait que la résistance à la
leptine (généralement trouvée chez les patients obèses) est un facteur de prédisposition
au déclin cognitif [ 93 , 94 ].

4 . Détection du Malonyl-CoA dans le développement neuronal et la

cognition.Dans les astrocytes, l'activation de l'AMPK par un stress énergétique ou une
activité neuronale accrue induit une amélioration médiée par CPT1A de la FAO et de
la cétogenèse afin de fournir du carburant aux neurones (cercle en haut à
gauche). Dans le même temps, les neurones libèrent des acides gras toxiques (AG)
dans des particules lipidiques qui seront internalisées par les astrocytes pour leur
oxydation. Dans les cellules souches neurales progénitrices (NSPC), sous des niveaux
élevés de malonyl-CoA (MCoA) l'oxydation des acides gras CPT1A-dépendante
(FAO) est régulée à la baisse et la prolifération est améliorée, tandis que sous une
faible teneur en malonyl-CoA, la FAO est activée et les cellules passent à un état de
 repos (cercle en haut à droite). Dans les neurones, la détection par CPT1C du malonyl-
CoA contrôle la force synaptique et la croissance des axones en réponse aux défis
métaboliques, par la modulation de l'activité SAC1 et de la fonction protrudine,
respectivement. D'une part (cercle en bas à gauche), sous les niveaux basaux de
malonyl-CoA, CPT1C régule à la baisse l'activité catalytique de SAC1, permettant un
trafic efficace des récepteurs AMPA contenant GluA1 vers la membrane plasmique
(PM), et par conséquent l'amélioration de la fonction synaptique. Cependant, sous
stress énergétique (faibles taux de malonyl-CoA), l'inhibition de SAC1 dépendante de
CPT1C est levée, provoquant une diminution des niveaux de PI(4)P au niveau du
réseau trans-Golgi (TGN). Cela se traduit par la rétention d'AMPAR au TGN et une
diminution temporaire de la force synaptique. D'autre part (cercle en bas à droite),
dans des conditions d'énergie normales, CPT1C est lié au malonyl-CoA et améliore le
transfert de kinesisn-1 (KIF5) de la protrudine à FYCO1, une protéine située à la
surface des endosomes/lysosomes tardifs ( LE/Lys). Ce fait favorise le transport de
l'extrémité positive de LE/Lys, permettant une croissance axonale
appropriée. Cependant, en cas de stress énergétique,
En résumé, la détection CPT1C du malonyl-CoA détermine l'abondance et la composition des
AMPAR au niveau de la synapsis en réponse au glucose et à la leptine. Il reste à explorer si
d'autres nutriments et hormones qui régulent les niveaux de malonyl-CoA, tels que la ghréline
(hormone de stimulation de l’appétit, synthétisé dans l’estomac essentiellement, mais une
faible partie dans d’autres organes, notamment le cerveau), le GLP-1 et les hormones
thyroïdiennes (voir tableau 1 ), affectent les AMPAR synaptiques et les fonctions cognitives
via l'axe malonyl-CoA/CPT1C. Conformément à ces résultats, les souris CPT1C KO
présentent une neurotransmission médiée par AMPAR diminuée, une spinogenèse dendritique
altérée et des déficits d'apprentissage [ 17 , 88 ]. En revanche, la surexpression de CPT1C
dans les neurones entraîne une augmentation des crises [ 95 ], probablement en raison d'une
transmission excitatrice excessive.
5.4 . Croissance des axones
La détection du malonyl-CoA par CPT1C joue un autre rôle clé dans les neurones, au cours
du développement du cerveau, via la régulation d'une autre protéine en interaction, la
protrudine (protéine impliquée dans l’activation de la machinerie de régénération des cellules
nerveuses) [ 5 ]. La protrudine est une protéine résidente du RE principalement présente dans
les sites de contact entre le RE et les endosomes/lysosomes tardifs (LE/Lys) [ 96 ]. Sa
fonction est de recruter la protéine motrice kinésine-1 et de la transférer vers LE/Lys afin de
favoriser le transport antérograde de ces vésicules le long de l'axone, et leur fusion postérieure
à la pointe de l'axone, facilitant une croissance rapide de l'axone ( Fig. 4 ) . En effet, la
surexpression de la protrudine dans les neurones favorise l'excroissance des neurites et sa
délétion entraîne la perte de la polarisation des neurones [ 97]. Dans des conditions normales,
CPT1C améliore la fonction protrudine, mais sous de faibles niveaux de malonyl-CoA,
CPT1C l'inhibe, interrompant temporairement la croissance des axones. Fait intéressant, dans
ce modèle, l'addition exogène de malonyl-CoA sauve partiellement les effets de
l'épuisement du glucose ou de l'activation de l'AMPK, démontrant que le malonyl-CoA
est un « signal nutritionnel » qui régule le transport de LE/Lys. Le rôle des acides aminés
et du cholestérol dans la régulation du transport LE/Lys était bien connu [ [98] , [99] , [100] ],
mais avec ces dernières données, nous avons maintenant une vision complète de la façon dont
les nutriments affectent LE/ La motilité de la Lys, qui peut être pertinente pour d'autres
fonctions cellulaires au-delà de la croissance axonale.
Les motoneurones corticospinaux ont l'axone le plus long de tous les corps; par conséquent, il
n'est pas surprenant qu'une croissance axonale altérée puisse entraîner des troubles du
mouvement. En conséquence, les souris CPT1C KO présentent des déficits moteurs tels que
l'ataxie, l'incoordination et la faiblesse musculaire [ 87 ]. De plus, les deux seules mutations
hétérozygotes de CPT1C décrites chez l'homme sont associées à une paraplégie spastique
héréditaire [ 101 , 102 ], un trouble neurologique qui affecte les motoneurones corticospinaux
et se manifeste par une ataxie, une spasticité, une faiblesse des jambes et d'autres symptômes
neurologiques [ 103 ].
En résumé, nous pouvons dire que le malonyl-CoA est un signal métabolique qui régule le
développement du cerveau, la fonction synaptique et la cognition en réponse aux nutriments
et aux hormones. La détection du malonyl-CoA par CPT1A au niveau des mitochondries
régule la neurogenèse et la plasticité métabolique des astrocytes. En revanche, CPT1C au
niveau des sites de contact entre le RE et d'autres organites (LE/Lys et TGN) est capable de
transférer le signal malonyl-CoA à d'autres protéines impliquées dans le transport vésiculaire
dans les neurones, régulant ainsi la croissance axonale et synaptique médiée par AMPAR.
Plasticité. Par conséquent, il est très pertinent de mieux comprendre quels défis nutritionnels,
quelles hormones ou même quels comportements régulent les niveaux de malonyl-CoA dans
différentes régions du cerveau et comment.
6 . Fluctuations du malonyl-CoA dans différentes régions du
cerveau
En plus des changements bien documentés des niveaux de malonyl-CoA dans l'hypothalamus
en réponse aux nutriments et aux hormones, d'autres régions cérébrales classiquement
impliquées dans la cognition subissent également des fluctuations de malonyl-CoA, bien que
les données soient rares ( tableau 1 ). Dans le cortex cérébral, l'hippocampe et le cervelet des
rats, les taux de malonyl-CoA diminuent fortement en réponse à un jeûne prolongé (16-24 h),
comme observé dans l'hypothalamus [ 104 ]. Nous émettons l'hypothèse qu'une diminution
permanente de la malonyl-CoA cérébrale peut contribuer, même dans une faible mesure, aux
déficits cognitifs associés à une dénutrition sévère ou à un exercice exhaustif
[ 105 , 106]. Dans cette optique, l'activation pharmacologique de l'AMPK chez les rongeurs
entraîne une altération de la plasticité synaptique et de la formation de la mémoire
[ [107] , [108] , [109] ] et elle est associée à des troubles neurodégénératifs tels que la maladie
d'Alzheimer [ 110 , 111 ]. En revanche, la restriction calorique et le jeûne intermittent ont été
associés à l'amélioration du déclin cognitif lié au vieillissement et aux maladies
neurodégénératives [ 112 ]. Les niveaux de malonyl-CoA dans ces conditions n'ont pas été
mesurés, mais certains des effets sains de la restriction alimentaire ont été attribués à
l'augmentation des corps cétoniques circulants [ 112]. Fait intéressant, un régime à base de
cétone (30 % des calories provenant d'une supplémentation en ester de cétone) pendant 14
jours augmente les niveaux de malonyl-CoA dans l'ensemble du cerveau chez le rat et
améliore les performances cognitives [ 113 , 114 ].
D'autre part, il est bien connu que les régimes riches en énergie et l'obésité altèrent également
les fonctions cognitives [ 115 ] et prédisposent les personnes à des pertes de mémoire avec
l'âge [ 116 , 117 ]. Fait intéressant, les pools de malonyl-CoA corticaux et hippocampiques
chez les rats Zucker-fat sont inférieurs à ceux des animaux maigres [ 118 ], suggérant une
sorte d'association entre les niveaux de malonyl-CoA dans ces régions cérébrales et les
capacités cognitives. Il serait pertinent d'étudier les niveaux de malonyl-CoA dans différentes
régions du cerveau en réponse à d'autres régimes hypercaloriques (régimes occidentaux, HFD
saturé) et dans différents modèles de résistance à la leptine ou d'intolérance au glucose, qui
produiraient un dysfonctionnement synaptique et déclin cognitif
[ 93 , [119], [120] , [121] ]. De plus, on ne sait pas si des conditions telles que l'hypo- ou
l'hyperthyroïdie, l'anorexie, le stress ou la grossesse, qui modifient efficacement les niveaux
de malonyl-CoA dans l'hypothalamus et sont associées à des altérations de la cognition
[ 47 , [122] , [123] , [ 124] , [125] , [126] , [127] ], montrent des fluctuations de malonyl-CoA
dans le cortex et l'hippocampe.
Les phénotypes observés dans les carences en protéines qui synthétisent ou métabolisent le
malonyl-CoA soutiennent également l'idée que les fluctuations de ce métabolite ont un impact
sur le développement neuronal et la cognition. Un seul cas de déficit en ACC a été rapporté
jusqu'à présent [ 128 ]. Ce patient présentait des symptômes de myopathie, de retard de
croissance et de lésions cérébrales sévères, probablement dues à l'absence de malonyl-CoA
nécessaire à la biosynthèse des AG et à la régulation des protéines CPT1. En revanche,
plusieurs cas de mutations MCD humaines ont été publiés. Ces patients souffrent d'acidurie
malonylique, d'hypoglycémie et/ou de cardiomyopathie, et présentent des signes et
symptômes neurologiques, comme des anomalies corticales, un retard mental, des crises
d'épilepsie, un retard psychomoteur et/ou une spasticité [ [42] ,[43] , [44] , 129 , 130 ]. Cela
suggère qu'un excès de malonyl-CoA a un effet néfaste sur le développement du système
nerveux central et altère la neurotransmission. D'autres études sont nécessaires pour bien le
démontrer. Peut-être que des modèles de souris transgéniques conditionnelles spécifiques au
temps et aux tissus de l'ACC et de la MCD élargiraient nos connaissances dans ce sens.
En résumé, le stress métabolique, comme le jeûne sévère, l'hyperactivation de l'AMPK,
l'obésité ou la résistance à la leptine, entraîne une diminution des taux de malonyl-CoA dans
différentes régions du cerveau (hippocampe, cortex et cervelet), et ces changements sont
associés à des altérations cognitives et perte de mémoire avec l'âge. Les maladies génétiques
provoquant l'accumulation de malonyl-CoA, telles que le déficit en MCD, entraînent
également des altérations cognitives, suggérant qu'un épuisement à long terme ou un excès
permanent de malonyl-CoA peuvent avoir des effets néfastes.
7 . La malonylation, une nouvelle modification post-
traductionnelle des protéines
Ces dernières années, il a été révélé que le malonyl-CoA n'est pas seulement le précurseur de
la synthèse des AG et le régulateur allostérique des enzymes CPT1 ; c'est aussi le substrat de
la malonylation des protéines.
La malonylation des protéines est une nouvelle modification post-traductionnelle que
certaines protéines peuvent subir dans les résidus de lysine lorsque les niveaux de malonyl-
CoA augmentent [ 131 ]. Étant donné que la fraction malonyle est chargée négativement, la
malonylation déclenche un changement de conformation significatif dans les protéines avec
des résultats fonctionnels distincts, les rendant généralement inactives. Des études à haut débit
[ 6 , [132] , [133] , [134] ] ont détecté plus de 1800 protéines malonylées dans des cellules
humaines. Fait intéressant, le grade malonylé est dynamique et il a été démontré qu'il est
augmenté dans les cellules humaines MCD -/- , le foie de souris Sirt5  -/- (SIRT5 est la
principale enzyme qui catalyse la démalonylation des protéines) [133 , 134 ] et des modèles
génétiques de diabète et d'obésité [ 135 ]. Notamment, la majorité des protéines malonylées
sont cytosoliques ou mitochondriales et impliquées dans le métabolisme [ 133 , 134 ], comme
la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) [ 136 ] ou la cible mammifère de la
rapamycine (mTOR) [ 137 ].
Il n'est toujours pas clair si la malonylation est un moyen physiologique de réguler la fonction
des protéines, ou s'il s'agit simplement d'un problème de toxicité qui se produit lorsque les
niveaux de malonyl-CoA augmentent à l'excès, comme dans les traitements médicamenteux
ou les maladies génétiques. Jusqu'à présent, on sait peu de choses sur le rôle
physiopathologique de la malonylation dans le cerveau. En effet, les taux de malonyl-CoA
dans le cerveau sont faibles par rapport à ceux des tissus périphériques [ 104 ]. Les recherches
futures permettront de déterminer si la malonylation des protéines cérébrales peut contribuer
au déclin cognitif ou aux troubles neurodégénératifs.
8 . Perspectives d'avenir
La régulation des fonctions cognitives par le malonyl-CoA est un domaine naissant qui sera
vraisemblablement développé dans un futur proche. Vous trouverez ci-dessous quelques
suggestions de recherche qui, à notre avis, vaudraient la peine d'être poursuivies.
- Les méthodes actuelles utilisées pour mesurer les niveaux de malonyl-CoA sont basées sur
la chromatographie liquide-spectrométrie de masse [ 138 ], ou la méthode du cycle
biochimique [ 104 ], qui nécessitent toutes deux une grande quantité de tissu et ne peuvent pas
être effectuées sur des cellules vivantes. Le développement de méthodes spécifiques aux
cellules aidera à disséquer les flux de malonyl-CoA dans un certain type de neurones ou
d'astrocytes. Les biocapteurs génétiques, dans lesquels l'intensité d'une protéine rapporteur
fluorescente ou luminescente fluctue en réponse aux changements de malonyl-CoA,
apparaissent comme des approches prometteuses puisqu'ils peuvent être utilisés dans des
cellules de mammifères vivantes [ 139 , 140 ]. Ces biocapteurs tirent parti des propriétés de
liaison malonył-CoA du facteur de transcription FapR de Bacillus subtillis [141 ] .  Le
développement futur de modèles animaux portant ces biocapteurs intégrés dans des neurones
ou des astrocytes spécifiques élucidera comment différents stimuli affectent les niveaux de
malonyl-CoA dans des cellules individuelles.
- Outre AMPAR, SAC1 et la protrudine, d'autres intéracteurs CPT1C ont été proposés par
analyse protéomique à haute résolution [ 29 ]. Le domaine alpha bêta hydrolase 6 (ABHD6),
qui catalyse la conversion du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) en acide arachidonique et
glycérol, pourrait être particulièrement pertinent. À son tour, 2-AG est le ligand endogène
des récepteurs cannabinoïdes CB 1 et CB 2 , et ABHD6 contrôle certaines des fonctions
neuronales dépendantes des endocannabinoïdes, comme la plasticité synaptique à long terme
[ 142 ]. Il serait pertinent de savoir si le CPT1C module l'activité de l'ABHD6 dans le cerveau
d'une manière dépendante de la malonyl-CoA, comme il le fait avec SAC1 ou la protrudine.
- Compte tenu du fait que CPT1A et CPT1C sont des cibles cellulaires du signal de satiété du
malonyl-CoA, le développement d'analogues du malonyl-CoA pourrait être une approche
intéressante pour le traitement de l'obésité. D'autre part, puisque CPT1C est impliqué dans la
régulation de la neurotransmission excitatrice, des inhibiteurs spécifiques de CPT1C
pourraient être postulés pour le traitement des crises d'épilepsie, comme suggéré
précédemment pour l'activateur AMPK metformine ou les antagonistes AMPAR [ 143 , 144 ].
9 . Conclusion
Le malonyl-CoA, un métabolite situé au carrefour du métabolisme du glucose et des AG, s'est
avéré réguler non seulement la prise alimentaire et l'homéostasie énergétique, mais également
d'autres fonctions cérébrales telles que la neurogenèse, la croissance axonale et la fonction
synaptique. Les niveaux de malonyl-CoA fluctuent en réponse aux nutriments, aux hormones
et sont étroitement contrôlés par le capteur d'énergie maître AMPK [ 14 ]. CPT1A et CPT1C
sont des cibles finales du malonyl-CoA avec un éventail différent de sorties qui en
découlent. Lors d'un stress énergétique ou d'une activité neuronale élevée, la détection du
malonyl-CoA par CPT1A dans les astrocytes déclenche l'activation de la FAO pour fournir
aux neurones un carburant énergétique alternatif [ 77 ] et pour détoxifier les AG peroxydes
[ 75 ]], permettant le fonctionnement normal de la synapse. Dans la NSPC, la régulation de
l'activité de CPT1A par le malonyl-CoA module le basculement entre prolifération et
quiescence et, par conséquent, la neurogenèse à la fois dans l'embryon et le cerveau adulte
[ 4 ]. En revanche, dans les neurones, la détection du malonyl-CoA est principalement réalisée
par CPT1C, qui transfère les signaux nutritionnels et hormonaux à ses protéines en interaction
pour réguler à la fois la motilité de LE/Lys et le transport vésiculaire des AMPAR, impactant
ainsi la croissance axonale et la plasticité synaptique. [ 3 , 5]. Dans des conditions de jeûne
prolongé, d'anorexie, d'obésité et de certaines maladies neurodégénératives, les niveaux de
malonyl-CoA dans différentes zones du cerveau sont chroniquement épuisés, ce qui peut
contribuer aux déficits cognitifs observés dans ces situations. En revanche, l'accumulation de
malonyl-CoA, comme dans le cas d'un déficit en MCD, entraîne également une altération du
développement cérébral et de la cognition.
En résumé, le signal malonyl-CoA est essentiel non seulement dans l'hypothalamus, mais
dans tout le cerveau. Cela met en évidence l'importance des nutriments, des hormones et des
défis métaboliques énergétiques sur le développement du cerveau et la cognition. Une
meilleure compréhension des mécanismes en aval du malonyl-CoA peut donner un aperçu du
traitement des altérations cognitives associées aux troubles métaboliques.

Plan : Effet alimentation puis cognition et une troisième partie d’ouverture avec les perspectives et
les PTM.