Physiopathologie de La Drépanocytose Homozygote: F. Bernaudin

13-006-D-13
Physiopathologie de la drépanocytose
homozygote
F. Bernaudin
Résumé : Dans la drépanocytose homozygote, maladie autosomique récessive, une mutation ponctuelle
est responsable du remplacement de l’hémoglobine normale A par une hémoglobine S polymérisant en
condition désoxygénée, provoquant la déformation du globule rouge en faucille et l’hémolyse. Une cas-
cade d’événements biologiques intervient ensuite incluant l’activation et l’hyperadhésion des leucocytes
et plaquettes avec obstruction vasculaire, un déficit fonctionnel en oxyde nitrique (NO), l’inflammation,
le stress oxydatif, les lésions liées au phénomène ischémie-reperfusion, une hypercoagulabilité. Tous ces
phénomènes sont à l’origine des crises douloureuses et de l’atteinte progressive de tous les organes. Mal-
gré l’atteinte monogénique, de nombreux gènes modifient la sévérité de la maladie, en particulier ceux
qui contrôlent le taux d’hémoglobine (Hb) fœtale et l’association à une alpha-thalassémie, qui améliore
l’hémolyse et l’anémie. Les crises, les syndromes thoraciques, les ostéonécroses surviennent davantage
chez les moins anémiques tandis que ceux avec hémolyse intense sont exposés au risque d’artériopathie
cérébrale, ulcères cutanés, priapisme, atteinte rénale et hypertension pulmonaire via une réduction de la
biodisponibilité du NO. Devant une crise, hydratation et oxygénation offrent la possibilité d’une certaine
réversibilité, mais la transfusion permet de juguler les crises sévères. L’hydroxyurée permet de réduire
significativement la fréquence des crises et d’autres médicaments semblent prometteurs. Néanmoins,
seule la greffe allogénique permet la guérison de la drépanocytose mais la thérapie génique se révèle
également très prometteuse.
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Mots-clés : Drépanocytose ; Gènes alpha ; Bêta-haplotypes ; Déficit en G6PD ; HbF ; Anémie ; Hémolyse ;
Vaso-occlusion ; BCL11A
Plan ■ Physiopathologie des atteintes chroniques 8

Asplénie fonctionnelle 8
■ Introduction 1 Vasculopathie cérébrale 8
Ostéonécrose 10
■ Épidémiologie 2 Rétinopathie 10
■ Physiopathologie 3 Cœur drépanocytaire 10
Polymérisation 3 Hypertension artérielle pulmonaire 10
Vaso-occlusion 3 Hépatopathie 11
Hémolyse intravasculaire et dysfonction endothéliale 4 Rein drépanocytaire 11
Inflammation stérile 4 ■ De la physiopathologie au traitement 11
■ Modificateurs génétiques de la sévérité 4 Transfusions/échanges 11
Modificateurs génétiques 4 Traitements médicamenteux 12
Modificateurs non génétiques 5 Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques 12
■ Grands tableaux cliniques 5 Thérapie génique 12
Vaso-occlusion prédominante 5 ■ Conclusion 12
Hémolyse et dysfonction endothéliale prédominantes 5
■ Physiopathologie des crises aiguës 6
Crise vaso-occlusive 6
Syndrome thoracique 6 Introduction
Séquestration splénique 6
Crises hépatiques aiguës 7 La drépanocytose dans sa forme homozygote pour le gène de
Accident vasculaire cérébral clinique 7 l’hémoglobine S a été la première maladie monogénique décrite
Priapisme 7 au niveau moléculaire. Il s’agit d’une mutation « faux sens »
Nécrose papillaire 8 ponctuelle (Glu6Val, rs334), responsable du remplacement de
EMC - Hématologie 1
Volume 31 > n◦ 2 > mai 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(20)83452-9
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13-006-D-13 Physiopathologie de la drépanocytose homozygote
En situation d’hypoxie : Figure 1. Pathophysiologie et complications dans la dré-

polymérisation de l’HbS, falciformation du globule rouge panocytose. La polymérisation de la désoxy-hémoglobine S
(HbS) entraîne la falciformation et la rigidification du globule
rouge, son hyperadhésion à l’endothélium et est respon-
sable, d’une part, du phénomène de vaso-occlusion et, d’autre
part, d’une hémolyse intravasculaire responsable d’une dys-
fonction endothéliale en rapport avec une diminution de la
biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO). Deux phéno-
types cliniques peuvent être différenciés : les patients avec
taux plus élevé d’hémoglobine font plus de complications
Augmentation LDH vaso-occlusives avec hyperviscosité (crises douloureuses, syn-
Vascosité Réticulocytes, Hb libre drome thoracique, ostéonécrose). En revanche, l’anémie
Hb relativement plus élevée Vaso- Intravascular Diminution sévère et l’hémolyse intense (taux élevés de réticulocytes,
Hyperadhésion occlusion Hemolysis biodisponibilité NO lactate déshydrogénase (LDH) sérique, hémoglobine plas-
Hypercoagulabilité matique et arginase) sont responsables des complications
liées à la dysfonction endothéliale par hémolyse, induisant
une vasculopathie proliférative et une dysrégulation vasomo-
Dysfonction endothéliale trice impliquées dans la survenue des ulcères cutanés, du
Alpha-thalassémie priapisme, de l’hypertension pulmonaire et des accidents vas-
Vasculopathie proliférative
culaires cérébraux (AVC) ischémiques. Il existe cependant un
chevauchement entre ces différents phénotypes, modulés en
Crises vaso-occlusives AVC ischémique particulier par la présence éventuelle d’alpha-thalassémie dimi-
Syndrome thoracique aigu Hypertension pulmonaire nuant le degré de l’anémie hémolytique. De ce fait, les patients
Ostéonécrose Ulcères de jambe avec alpha-thalassémie associée sont moins à risque de vascu-
Priapisme lopathie cérébrale mais sont exposés à un risque accru de crises
vaso-occlusives. ROS : espèces réactives de l’oxygène.
Ischémie-reperfusion
Diminution de la biodisponibilité du NO
Augmentation des ROS
Atteinte aiguë et chronique multi-organes
Rétine, ostéonécrose, poumons, cœur, foie, reins, cerveau, ulcères jambe
l’hémoglobine (Hb)A normale par l’HbS (␣2 ␤S 2 ) ayant pour parti-

cularité de se polymériser en condition d’hypoxie. Épidémiologie
La drépanocytose homozygote SS est transmise de façon auto-
somique récessive par deux parents hétérozygotes AS tandis qu’il La drépanocytose, première maladie monogénique décrite, va
existe d’autres formes de syndromes drépanocytaires majeurs liés devenir un problème majeur de santé dans le monde. On estime
à des hétérozygoties composites : la drépanocytose SC, transmise actuellement que, dans le monde, 300 000 nouveau-nés sont
par un parent AS et un autre AC, et la thalasso-drépanocytose S␤0 atteints [5] mais que ce nombre pourrait atteindre 400 000 d’ici
ou S␤+, transmise par un parent AS et un parent ␤-thalassémique. à 2050. La prévalence la plus élevée se trouve dans les zones
La S␤0-thalassémie, dans laquelle l’HbA est totalement absente, impaludées : les régions sub-sahariennes, le bassin méditerra-
a une sévérité similaire à la forme homozygote SS. De même les néen, le Moyen-Orient et l’Inde, du fait de la protection des
formes S/DPunjab et S/OArab sont très sévères. En revanche, les autres sujets porteurs sains hétérozygotes vis-à-vis des formes graves
formes hétérozygotes composites ont une sévérité moindre. On se du paludisme [6] . La majorité des nouveau-nés atteints se situe
limite dans cette revue à la forme homozygote SS, la plus symp- au Nigeria, en République démocratique du Congo et en Inde.
tomatique. Du fait des migrations liées à l’esclavage et aux nécessités éco-
La polymérisation de la désoxy-HbS entraîne la déformation nomiques, la maladie est répandue également aux États-Unis,
et la rigidification du globule rouge en faucille (falciforma- où l’on estime la présence d’environ 100 000 patients drépano-
tion), avec hémolyse et vaso-occlusion et déclenche une cascade cytaires [7] , et en Europe, où environ 20 000 patients seraient
d’événements biologiques incluant un déficit fonctionnel en présents en France et en Angleterre. En France, où le dépistage
oxyde nitrique (NO), l’inflammation, le stress oxydatif, les lésions néonatal a été mis en place sur tout le territoire depuis l’année
liées au phénomène ischémie-reperfusion, une hypercoagula- 2000, environ 400 nouveau-nés chaque année sont reconnus
bilité, l’adhésion accrue des neutrophiles à l’endothélium et atteints de la drépanocytose. Une augmentation importante du
l’activation plaquettaire [1] . L’interaction et l’importance relative nombre de patients est attendue aussi bien en Afrique et en Inde
de ces événements secondaires sont encore mal comprises et leur qu’en Europe et aux États-Unis [8] . En effet, en Europe et aux
importance diffère en fonction du type de complications. On États-Unis, plus de 95 % des enfants drépanocytaires atteignent
distingue deux types de complications chroniques : celles liées sur- l’âge adulte [9–12] augmentant ainsi très lourdement le nombre de
tout au phénomène vaso-occlusif (crises douloureuses, syndrome patients à prendre en charge dans les services d’adultes. Malgré les
thoracique, ostéonécrose, rétinopathie) et celles liées de façon progrès majeurs apportés par le dépistage néonatal, la prophylaxie
prédominante à l’hémolyse (vasculopathie cérébrale des gros vais- anti-pneumococcique [13] , le dépistage précoce de la vasculopa-
seaux, hypertension pulmonaire, priapisme, ulcères cutanés) [2, 3] . thie cérébrale [14, 15] , les transfusions [16] , l’hydroxyurée [17–19] , la
Il existe une atteinte organique progressive dont la première mani- greffe de cellules souches hématopoïétiques [20–24] , la drépano-
festation est l’hyposplénie fonctionnelle, responsable du risque cytose réduit l’espérance de vie de plus de 20 ans [25] dans les
infectieux dès le plus jeune âge. Viennent ensuite les atteintes pays à haut revenu économique, au prix d’une forte morbidité
rénales, hépatiques, et l’hypertension pulmonaire (Fig. 1) [4] . et d’une qualité de vie médiocre, tandis que plus de 50 % des
2 EMC - Hématologie
Physiopathologie de la drépanocytose homozygote 13-006-D-13
Hb
HbS
polymer A. Polymérisation
bundles
Saturation en O2
Cellules endothéliales Cellules musculaires lisses vasculaires
C. Hémolyse ATP Activation plaquettaire B. Vaso-occlusion

Chimiotactisme PN
O2 –
H2O2OH Adénosine
Fe2+ Fe3+
A2B
free A2B
Oxidation
Hb Fe3+
2+
Fe NO NO3– Fe3+
Arginase O2 Hema Inflammation
stérile
Diminution de disponibilité du NO
Ornithine Arginine eNOS Dysfonction endothéliale Activation de
l'inflammasome
P2Y6
IL-1β D. Inflammation
IL-1β
TNF ATP Adénosine A2A Ischémie-
reperfusion
Limite l’inflammation
Macrophage et les effets néfastes
Cellule nécrotique NKTcell de l’ischémie-reperfusion
Figure 2. Détail de la physiopathologie drépanocytaire. Polymérisation : le remplacement d’une valine par l’acide glutamique en position 6 de la chaîne
de ␤-globine remplace l’hémoglobine A (HbA) normale par l’HbS qui polymérise en situation désoxygénée. Vaso-occlusion : la polymérisation de l’HbS est
responsable de la déformation et de la rigidification du globule rouge en faucille. La rhéologie sanguine s’en trouve modifiée et drépanocytes, leucocytes
et plaquettes adhèrent anormalement à l’endothélium, provoquant ainsi la vaso-occlusion. Hémolyse : diminution de la biodisponibilité du monoxyde
d’azote (NO) et dysfonction endothéliale. La polymérisation entraîne aussi une hémolyse intravasculaire qui relargue dans le plasma l’hémoglobine libre,
l’arginase, l’hème, la lactate déshydrogénase (LDH) et la bilirubine. Normalement, le NO vasodilatateur résulte de la transformation de l’arginine en NO via
la NO synthétase endothéliale mais, ici, l’arginase plasmatique relarguée par l’hémolyse transforme la L-arginine plasmatique en ornithine, déplétant ainsi sa
disponibilité pour la production de NO. Par ailleurs, l’oxydation de l’hémoglobine libre (Fe2+ ) inactive le NO, générant de la méthémoglobine (Fe3+ ) et des
nitrates (NO2 −). Le NO est aussi consommé par les réactions avec les reactive oxygen species (ROS) produits par les taux élevés d’activité xanthine-oxydase et
nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH)-oxydase observés dans la drépanocytose. Cette diminution de biodisponibilité du NO est associée à
l’hypertension pulmonaire, au priapisme, aux ulcères cutanés et aux accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Ischémie-reperfusion et inflammation :
les quantités d’adénosine triphosphate (ATP) relarguées dans la circulation du fait de l’hémolyse et des lésions ischémiques tissulaires sont transformées en
adénosine. L’activation du récepteur A2A sur les cellules natural killer T (NKT) les inhibent, entraînant ainsi un effet cytoprotecteur et anti-inflammatoire. En
revanche, l’activation du récepteur A2B par l’adénosine augmente le 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG), ce qui aggrave l’hémolyse, la falciformation et la
vaso-occlusion. L’hème et sa forme oxydée relargués par l’oxydation de l’hémoglobine sont des puissants agonistes de toll like receptor 4 (TLR4) qui contribuent
à l’état pro-inflammatoire et procoagulant dans la drépanocytose. Les neutrophiles activés relarguent des neutrophil extracellular traps (NET) responsables des
lésions tissulaires. Les épisodes répétés de vaso-occlusion et de reperfusion entraînent la génération de ROS, la dysfonction microvasculaire, la mort cellulaire
libérant les damage-associated molecular patterns (DAMP). Ceux-ci contribuent à l’inflammation stérile en activant le complexe protéique « inflammasome »
impliqué dans l’immunité innée. PN : polynucléaires neutrophiles ; IL : interleukines ; TNF : tumor necrosis factor.
enfants drépanocytaires meurent avant l’âge de 5 ans dans les de la forme biconcave et souple du globule rouge normal. Dans
pays d’Afrique centrale [25] . Les traitements et la prise en charge un second temps, une dérégulation de l’homéostasie des cations
sont coûteux [26] . avec une fuite d’eau et de cations se produit, rigidifiant le glo-
bule rouge dont la membrane a perdu sa souplesse. Par ailleurs,
cette déshydratation érythrocytaire augmente la concentration
Physiopathologie intracellulaire d’HbS favorisant ainsi, via un cercle vicieux, la
polymérisation. Le taux de polymérisation est proportionnel à
la concentration intraérythrocytaire d’HbS et inversement pro-
Polymérisation (Fig. 2A) portionnel à la concentration d’hémoglobine fœtale (HbF) qui
Au cours de la désoxygénation qui suit le passage dans la remplace l’HbS et diminue la polymérisation de l’HbS. Le dré-
microcirculation, la molécule d’HbS subit un changement de panocyte devient adhérent à l’endothélium. La formation de
conformation. Le remplacement de l’acide glutamique hydro- ces drépanocytes hyperdenses irréversibles est à l’origine de
phile par une valine hydrophobe fait que cette dernière établit l’hémolyse intra- et extravasculaire et de l’obstruction vasculaire.
des liaisons hydrophobes avec d’autres résidus hydrophobes sur
la chaîne ␤ d’une autre molécule de désoxy-HbS. Les polymères
d’HbS se forment et s’allongent en longues fibres qui augmentent Vaso-occlusion (Fig. 2B)
la rigidité érythrocytaire et altèrent la membrane cellulaire et
déforment les globules rouges en forme de faucille [3] . La poly- À l’état basal, le temps de passage des globules rouges dans la
mérisation de la désoxy-HbS est dans un premier temps réversible microcirculation est inférieur au temps nécessaire pour la poly-
en cas de réoxygénation, avec dépolymérisation et restauration mérisation de la désoxy-HbS mais plusieurs facteurs favorisent le
ralentissement du flux circulatoire et l’obstruction vasculaire res- drépanocytes, à l’origine de la vaso-occlusion et du syndrome
ponsable d’ischémie tissulaire à l’origine des douleurs observées thoracique. L’hémolyse intravasculaire relargue aussi de la dimé-
au cours de la crise vaso-occlusive. L’atteinte membranaire des thylarginine qui inhibe la NO synthétase endothéliale (eNOS).
érythrocytes induite par la falciformation entraîne l’exposition
de molécules d’adhésions non exprimées normalement sur les
érythrocytes comme la phosphatidyl-sérine, Lutheran/basal cell Inflammation stérile (Fig. 2D)
adhesion molecule (Lu/BCAM), integrin-associated protein (IAP) et La vaso-occlusion contribue au phénomène d’ischémie-
intercellular adhesion molecule 4 (ICAM-4) [3] . Certaines pro- reperfusion [28] et ainsi à l’inflammation stérile. Les quantités
téines d’adhérence sont activées par des stimuli extracellulaires : d’ATP relarguées dans la circulation du fait de l’hémolyse et
Lu/BCAM par exemple, n’exprime ses propriétés d’adhérence dans les tissus suite à l’ischémie sont transformées en adéno-
qu’après stimulation de l’érythrocyte par l’adrénaline. Du fait sine. Les récepteurs de l’adénosine peuvent stimuler ou inactiver
de l’anémie, des réticulocytes de stress sortent prématurément l’adénylate-cyclase [29, 30] . L’activation du récepteur A2A sur les cel-
de la moelle osseuse et expriment à leur surface des molé- lules natural killer T (NKT) les inhibent, entraînant ainsi un effet
cules d’adhésion dont le rôle normal était de les maintenir cytoprotecteur et anti-inflammatoire. En revanche, l’activation
dans la moelle osseuse. Ces globules rouges jeunes adhèrent à du récepteur A2B par l’adénosine augmente le 2,3-DPG, ce qui
l’endothélium des veinules post-capillaires, ralentissent le flux aggrave l’hémolyse, la falciformation et la vaso-occlusion, en par-
circulatoire en perturbant ainsi la rhéologie, ce qui favorise la fal- ticulier le risque de priapisme.
ciformation des érythrocytes et l’occlusion des microvaisseaux. L’hème et sa forme oxydée relargués par l’oxydation de l’Hb
Néanmoins, drépanocytes et réticulocytes de stress ne sont pas les sont des puissants agonistes de TLR4 qui contribuent à l’état pro-
seules cellules impliquées dans le phénomène de vaso-occlusion. inflammatoire et procoagulant dans la drépanocytose, caractérisé
L’hémolyse libère du fer héminique libre à l’origine du stress par l’activation des leucocytes, plaquettes, cellules endothéliales,
oxydatif participant à l’expression endothéliale de vascular cell facteur tissulaire, orage cytokinique, déplétion du NO et géné-
adhesion molecule 1 (VCAM-1), d’ICAM-1 et de E-selectine, pro- ration de ROS. Les neutrophiles activés relarguent des neutrophil
téines impliquées dans l’adhérence des réticulocytes de stress et extracellular traps (NET) responsables des lésions tissulaires. Les
le recrutement des leucocytes [3] . Dans ce contexte inflammatoire, épisodes répétés de vaso-occlusion et reperfusion contribuent
drépanocytes, cellules endothéliales, plaquettes et leucocytes sont aux lésions d’ischémie-reperfusion via l’hypoxie transitoire, et
activés et libèrent des microparticules circulantes, participant entraînent la génération de ROS, la dysfonction microvasculaire,
aussi à l’activation. la mort cellulaire libérant les damage-associated molecular patterns
(DAMP). Ceux-ci contribuent à l’inflammation stérile en acti-
vant le complexe protéique « inflammasome » impliqué dans
Hémolyse intravasculaire et dysfonction l’immunité innée.
endothéliale (Fig. 2C)
L’hémolyse intravasculaire réduit la biodisponibilité du
NO [2, 3, 27] . Or, le NO est nécessaire à la vasodilatation, et il régule la Modificateurs génétiques
fonction plaquettaire, l’inflammation et la prolifération des cel- de la sévérité
lules musculaires lisses, le stress oxydatif. Ainsi la disponibilité
réduite du NO entraîne une vasculopathie proliférative. En effet, Modificateurs génétiques
le NO est produit par la transformation de la L-arginine via le NO
synthase. L’hémolyse intravasculaire des globules rouges relargue La diversité phénotypique observée dans la drépanocytose est
de l’Hb libre, l’arginase et la lactate déshydrogénase (LDH) [2, 3] . partiellement expliquée par les variants génétiques contrôlant
L’Hb libre inactive le NO, générant de la méthémoglobine et du l’expression des gènes de l’HbF et la présence éventuelle d’une
nitrate inerte. L’arginase plasmique transforme la L-arginine en alpha-thalassémie associée.
ornithine, déplétant ainsi sa disponibilité pour la production de
NO. Le NO est également consumé par ses réactions avec les déri- Alpha-thalassémie
vés réactifs de l’oxygène, notamment (O2 −), espèces réactives
En réduisant la concentration d’Hb dans le globule rouge, la
de l’oxygène (ROS) produits par l’activité élevée de la xanthine
délétion de gènes alpha réduit indirectement la polymérisation
oxydase et de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate
de l’HbS [31] . Portant le plus souvent sur un ou deux des quatre
(NADPH) oxydase. Cette réduction de la biodisponibilité du NO
gènes alpha, la délétion est présente chez 30 à 50 % des patients
dans la drépanocytose est associée à l’hypertension artérielle pul-
drépanocytaires [31] . Les patients drépanocytaires ayant une alpha-
monaire (HTAP), le priapisme, les ulcères cutanés et l’accident
thalassémie associée ont des taux plus élevés d’hémoglobine
vasculaire ischémique. L’Hb libre et l’hème stimulent l’activité
(Fig. 1), une concentration corpusculaire moyenne en Hb (CCMH)
plaquettaire et les voies de la coagulation, contribuant ainsi à la
plus basse et un niveau d’hémolyse moindre. Du fait de la moindre
thrombose vasculaire, activent l’inflammation et le stress oxyda-
hémolyse intravasculaire, la biodisponibilité du NO est meilleure
tif, perturbant la balance redox.
en cas d’alpha-thalassémie. Lors de l’hémolyse, l’Hb relarguée
L’Hb oxydée relargue de l’hème libre pouvant activer le relar-
dans le plasma se couple au NO et le consomme. Le NO est
gage de facteur de croissance placentaire (PIGF) et l’endothéline-A
synthétisé via la métabolisation de l’arginine par l’arginase éry-
(ET-1), puissant vasoconstricteur. Tout cela contribue à la vasculo-
throcytaire. Or, le NO endothélial permet le relâchement des
pathie, l’activation plaquettaire et l’HTAP. L’hème aussi stimule
fibres musculaires lisses, facilitant le flux sanguin et l’homéostasie
le système immunitaire inné avec augmentation des taux des
vasculaire [32] , tandis que sa déficience active la vasoconstric-
ligands toll like receptor 4 (TLR4) endogènes (high-mobility group box
tion [27] . Il a été montré dans une cohorte égyptienne qu’un
1 [HMGB1]) et exogènes (lipopolysaccharide [LPS]). Cela active la
variant du gène de l’enzyme producteur de NO (eNOS), respon-
production de ROS et des pièges extracellulaires des neutrophiles,
sable d’une production moindre de NO, est associé à un nombre
produisant des cytokines inflammatoires et autres médiateurs
accru de complications vasculaires dans la drépanocytose [33] .
promouvant l’expression des récepteurs d’adhésion et de leurs
Ils ont de ce fait moins de complications liées à l’hémolyse
ligands sur les cellules endothéliales et sanguines. L’hémolyse
et davantage de complications de type vaso-occlusif (crises
intravasculaire relargue aussi l’adénine et les nucléotides, incluant
douloureuses) [2] .
adénosine triphosphate (ATP) et adénosine diphosphate (ADP),
qui contribuent à l’activation plaquettaire. L’adénosine se lie aux
récepteurs érythrocytaires, augmentant le 2,3-diphosphoglycérate
Hémoglobine F
(2,3-DPG) et la sphingosine-1-phosphate, associés à une affinité L’HbF est le plus puissant modulateur de la sévérité de la
de l’Hb pour l’oxygène plus basse. Les protéines à la surface de drépanocytose et son taux est modulé génétiquement. Sa pré-
l’endothélium activé (P-sélectine, E-sélectine, VCAM-1, ICAM-1) sence empêche la polymérisation de l’HbS. Il est bien établi que
sont responsables de l’adhésion des plaquettes, neutrophiles et les premières manifestations chez le nouveau-né ne surviennent
en général qu’à partir du 2e semestre de vie, après la chute Altitude et plongée

du taux d’HbF. Par ailleurs, il est parfaitement établi que les
Les séjours en haute altitude, supérieure à 1500 mètres, ou la
patients drépanocytaires gardant au-delà de l’âge de 5 ans un
plongée sous-marine exposent à l’hypoxie responsable du déclen-
taux d’HbF supérieur à 8,6 % ont une meilleure espérance de
chement des crises. Des infarctus spléniques ont été décrits chez
vie [34] .
les patients SC et même chez des porteurs du trait AS [1] .
Le premier variant génétique associé à un taux élevé d’HbF
dans la drépanocytose a été le single-nucleotide polymorphism (SNP)
rs7482144 dans le promoteur de HBG2 [35] . Les gènes de l’HbF sont Conditions météorologiques
réprimés après la naissance par l’activité de BCL11A et ZBTB7A [36] . Le froid, du fait de la vasoconstriction qu’il induit, est sou-
On estime que 10 à 50 % des variations du taux d’HbF chez vent incriminé comme favorisant la survenue des crises. En fait,
les patients drépanocytaires américains sont expliquées par les différentes études dans le monde ont rapporté des résultats contra-
variants de BCL11A et de MYB [37, 38] . Il existe une relation entre les dictoires [1] et c’est plutôt la baisse rapide de la température dans
bêta-haplotypes et l’expression de l’HbF : les haplotypes Sénégal et une journée et surtout le vent qui favorisent le déclenchement de
Arabo-indien sont associés aux taux de base les plus élevés d’HbF, la crise chez un patient parti au travail ou à l’école non vêtu en
en rapport avec l’expression exclusive de l’allèle T favorable du conséquence.
rs7482144 ; vient ensuite l’haplotype Bénin, caractérisé par une
prévalence plus importante de l’allèle favorable T du rs1427407 de
BCL11A, tandis que l’haplotype Bantou (ou CAR), retrouvé chez Qualité de l’air
les patients originaires d’Afrique centrale, se caractérise par une La drépanocytose est associée à un déficit fonctionnel en
moindre prévalence de cet allèle favorable de BCL11A et le taux NO [48] et plusieurs études rétrospectives ont suggéré que des
basal d’HbF le plus faible [39] . expositions à des taux atmosphériques élevés de NO étaient
L’HbF n’améliore pas tous les symptômes au même degré. Le associées à un nombre réduit de crises et à une diminution
point fondamental est lié à sa distribution dans les érythro- des marqueurs d’hémolyse [1] . Le monoxyde de carbone (CO)
cytes [40] . Chez les hétérozygotes composites pour l’HbS et dans le est un polluant gazeux en théorie bénéfique dans la drépano-
cas de persistance héréditaire de l’HbF, le taux l’HbF peut atteindre cytose puisque la carboxyhémoglobine, bloquée dans la forme
30 % et celle-ci est distribuée de façon homogène dans la popu- R relâchée, ne peut se polymériser, mais là aussi les résul-
lation érythroïde, avec un taux par cellule de 10 pg suffisant tats diffèrent d’une étude à l’autre [1] . D’autres polluants sont
pour empêcher la polymérisation de l’HbS désoxygénée [40] . Ces suspectés de favoriser les complications de la drépanocytose :
sujets ont ainsi un taux d’Hb quasiment normal et sont prati- l’ozone O3 , NO2 , SO2 et les particules fines, mais aucune étude
quement asymptomatiques. La situation est très différente avec n’emporte la conviction. En revanche, le lien entre asthme et pol-
le traitement par hydroxyurée : il augmente le taux d’HbF mais luants, en particulier avec l’ozone [1] , est certain et l’association
la distribution érythrocytaire reste hétérogène. Les cellules ayant entre asthme et complications de la drépanocytose est bien
des taux bas d’HbF sont moins bien protégées de la polymérisa- établie [49] .
tion et une hémolyse persiste, de sorte que la plupart des patients,
malgré l’amélioration, restent symptomatiques. Maladies infectieuses
Les infections sont à l’origine de la lourde mortalité infan-
Autres gènes modificateurs tile observée en Afrique. L’asplénie fonctionnelle [50] augmente
De nombreux SNP ont été décrits comme associés chez considérablement le risque des infections à pneumocoques,
le drépanocytaire aux risques d’accident vasculaire cérébral méningocoques et Haemophilus, imposant la prophylaxie par la
(AVC) (ANXA2, TEK, ADCY9, TGFBR3) [40, 41] , d’infections, pénicilline et la vaccination [13] . Le paludisme n’est pas plus fré-
d’ostéonécrose, de priapisme (chemokine (C-C motif) ligand 5 quent chez le drépanocytaire mais est responsable d’un risque de
[CCL5], bone morphogenetic protein 6 [BMP6] et klotho (KL) res- décès majeur chez l’enfant drépanocytaire en Afrique [1] .
pectivement) [42] . Toutefois, les études d’association génomiques
(GWAS) n’ont contribué que très peu à mieux comprendre la
base génétique de l’hétérogénéité phénotypique de la drépanocy- Grands tableaux cliniques
tose. Dans les hémoglobinopathies, elles ont permis seulement la
découverte du rôle de BCL11A dans la régulation de l’HbF [35, 43–45] . Vaso-occlusion prédominante
Du fait du grand nombre de SNP habituellement testés, allant de
plusieurs centaines à des milliers, voire des millions, il faudrait Les patients ayant un taux élevé d’Hb ont une fréquence accrue
pouvoir inclure dans les études, de façon à limiter les associations de crises vaso-occlusives, liées à la polymérisation de l’HbS, à la
faussement positives (erreur de type 1), un nombre considérable falciformation et hyperadhésion, ainsi que de syndromes thora-
de patients drépanocytaires dont on disposerait de données cli- ciques et d’ostéonécroses.
niques et biologiques très complètes, ce qui ne peut être le cas ;
par ailleurs, il ne faudrait accepter comme pertinentes que des
associations de significativité statistique très élevée, inférieures Hémolyse et dysfonction endothéliale
à 5.10−8 [46] . Les seuls marqueurs associés de façon réellement prédominantes
convaincante à la sévérité de la maladie drépanocytaire restent
le taux d’HbF, l’alpha-thalassémie, le polymorphisme du promo- En revanche, l’hémolyse est responsable d’une dysfonction
teur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGTA1) endothéliale incluant une vasculopathie proliférative et une dys-
(associé au taux sérique de bilirubine et à l’âge de survenue des régulation vasomotrice à l’origine des complications telles que
lithiases vésiculaires) et le locus MYH9-APOLI, impliqué dans les les ulcères cutanés, le priapisme, l’HTAP, l’atteinte rénale et
maladies rénales de la population générale et associé chez le dré- la vasculopathie cérébrale des gros vaisseaux [2, 3] . Ces patients
panocytaire à l’apparition de la protéinurie et d’une diminution ont une anémie plus importante et des marqueurs élevés
de la filtration glomérulaire [47] . d’hémolyse : hyper-réticulocytose, augmentation des LDH, hémo-
globine libre, arginase, induisant un défaut de disponibilité du
NO.
Modificateurs non génétiques Il existe un chevauchement important entre ces deux formes
de complications, influencées par la coexistence avec une alpha-
Certains facteurs non génétiques, comme l’altitude ou la plon- thalassémie, associée à une diminution de l’hémolyse et une
gée, le climat, la qualité de l’air, l’environnement infectieux et réduction du degré de l’anémie mais aussi à une augmentation du
nutritionnel, le niveau socio-économique de la famille et le lieu risque de vaso-occlusion. Un taux élevé persistant d’HbF diminue
de vie modifient la sévérité de la drépanocytose et l’accès aux également l’anémie et l’hémolyse mais diminue aussi la falcifor-
soins. mation, réduisant ainsi la fréquence des crises [2] .
Figure 3. Physiopathologie du syndrome tho-

racique. Le plus souvent, le syndrome thoracique
Crise vaso-occlusive
survient deux à trois jours après l’hospitalisation
Polymérisation de l’hémoglobine S
pour crise vaso-occlusive. Le cliché thoracique
Radio de départ est normal et un infiltrat pulmonaire
Thorax J1 apparaît secondairement, témoignant du déve-
Adhésion Falciformation loppement du syndrome thoracique. Plusieurs
Thrombose Hémolyse causes peuvent en être à l’origine : un embole
Hypoxémie Vaso-occlusion graisseux à partir de la moelle osseuse, une
Globule Globule
Plaquette infection pulmonaire, un infarctus pulmonaire et
blanc rouge
Infarctus une hypoventilation, pouvant être induite par les
Endothélium Ischémie et médullaire opiacés. Il s’ensuit un cercle vicieux avec aggra-
douleur costale vation de l’hypoxémie et de la polymérisation.
Hème
Diminution de Douleur osseuse
l’apport d’oxygène Thrombose Infarctus
pulmonaire pulmonaire
in situ 17 % 16 %
Infection pulmonaire Dépression
Hypoventilation,
30 % respiratoire
atélectasie
induite par
les opiacés
Hémoglobine
désaturée Embolie
graisseuse
9%
Shunt
Radio Thorax J3
Syndrome
thoracique aigu
Physiopathologie des crises l’Hb pour O2 dans le globule rouge et favorise la polymérisation,
aggravant ainsi les symptômes [30] . En revanche, en activant le
aiguës récepteur A2A sur les cellules NKT, l’adénosine, dont l’antagoniste
est le polyethylene glycol-modified adenosine deaminase (PEG-ADA),
Crise vaso-occlusive limite l’inflammation et l’atteinte tissulaire durant le processus
d’ischémie-reperfusion.
La crise douloureuse est le symptôme le plus fréquent dans
la drépanocytose. Chez le nourrisson, elle touche surtout les
mains et les pieds (dactylite, syndrome pied-main) ou l’abdomen. Syndrome thoracique (Fig. 3)
Les enfants et adultes présentent surtout des crises doulou-
reuses des membres, du thorax ou du dos. Elle est le résultat La définition classique du syndrome thoracique dans la
du phénomène de vaso-occlusion, entraînant des lésions en rap- littérature mondiale associe l’apparition radiologique d’un infil-
port avec l’ischémie tissulaire de la zone en aval puis avec trat à plusieurs symptômes : douleur thoracique, toux, fièvre,
la reperfusion [28] . L’hypoxie tissulaire induit l’activation des polypnée [51] . Cette définition inclut ainsi les pneumopathies
gènes de l’inflammation. TLR3 est activé par l’acide ribonu- infectieuses, alors qu’il serait plus logique, sur le plan phy-
cléique (ARN) relargué par les cellules nécrotiques et l’expression siopathologique, de réserver ce terme aux réelles obstructions
de TLR4 est augmentée par les ROS. Les neutrophiles adhèrent vasculaires spécifiques de la drépanocytose et survenant au
aux cellules endothéliales et infiltrent les tissus. Les plaquettes décours des crises douloureuses vaso-occlusives. Il existe néan-
sont activées ainsi que le facteur XII, contribuant à l’activation moins une intrication importante, toute hypoxie induite par
pro-inflammatoire et procoagulante. Les lymphocytes CD4+, la pneumopathie infectieuse pouvant engendrer secondaire-
CD8+ et T␥␦ contribuent à l’atteinte tissulaire via le relargage ment une obstruction vasculaire pulmonaire. Lors d’une crise
d’interleukine (IL)-17. L’hypoxie tissulaire inhibe les enzymes sen- vaso-occlusive, polymérisation de l’HbS, falciformation, hyper-
seurs de l’oxygène, les prolyl hydroxylases (PHD), et stabilise adhésion cellulaire, hémolyse et vaso-occlusion sont responsables
l’hypoxia-inducible factor (HIF). La résolution entraîne la produc- de la crise douloureuse et de nécrose médullaire. Le plus sou-
tion d’adénosine extracellulaire qui agit via le récepteur A2B. De vent, le syndrome thoracique survient deux à trois jours après
plus, l’inhibition des PHD induit l’activation de nuclear factor- l’hospitalisation pour crise vaso-occlusive. Le cliché thoracique de
kappa B (NF-␬B), qui contribue à la résolution en empêchant départ est normal et un infiltrat pulmonaire apparaît secondaire-
l’apoptose. Les cellules T régulatrices sont des sources importantes ment, témoignant du développement du syndrome thoracique.
d’IL-10 qui atténuent l’inflammation et la production de ROS. Les Plusieurs causes peuvent en être à l’origine : un embole grais-
monocytes participent à la cicatrisation. Les produits de dégrada- seux à partir de la moelle osseuse (9 %), une infection pulmonaire
tion de la fibrine protègent le myocarde. (30 %), un infarctus pulmonaire (16 %) et une hypoventilation,
Dans le processus d’ischémie-reperfusion, les cellules relarguent pouvant être induite par les opiacés [52] . Il s’ensuit un cercle
l’ATP (Fig. 2D) [28, 29] . La liaison de l’ATP aux récepteurs P2 aug- vicieux avec aggravation de l’hypoxémie et de la polymérisation
mente l’inflammation et l’atteinte tissulaire. Mais l’ATP peut être (Fig. 3). La transfusion et/ou l’échange permettent d’en stopper
rapidement converti en adénosine qui atténue l’inflammation l’évolution.
stérile, augmente la tolérance à la limitation de disponibilité de
l’oxygène et favorise la résolution en activant les récepteurs A2A
de l’adénosine, exprimés sur les cellules inflammatoires, et les
Séquestration splénique
récepteurs A2B, présents sur les cellules tissulaires (cardiomyo- La rate, organe lymphoïde, exerce un rôle de filtre assuré par la
cytes, cellules endothéliales, épithélium intestinal). L’activation pulpe rouge et un rôle immunitaire assuré par la pulpe blanche.
du récepteur A2B par l’adénosine augmente le 2,3-DPG dans les L’artère afférente splénique se divise en deux branches, supérieure
globules rouges via le récepteur A2B, ce qui diminue l’affinité de et inférieure (rendant possible la splénectomie partielle), puis est
Figure 4. Physiopathologie du priapisme. Phy-

Zone acellulaire siologiquement, l’érection est régulée par la
Activité basale du NO
relaxation/contraction musculaire lisse des corps
Muscle lisse
Guanylate caverneux durant la stimulation sexuelle. L’oxyde
NO
cyclase nitrique (NO) est relargué par les terminaisons
Endothélium
Cellule saine
nerveuses et l’endothélium sinusoïdal et induit
une augmentation de synthèse de la guano-
Nitric oxide GMP5, GTP GMPc sine monophosphate cyclique (GMPc) qui est
le signal principal de relâchement musculaire
Nitrate lisse permettant l’érection. Durant l’érection, le
relâchement musculaire lisse diminue la résis-
PDE5 tance vasculaire, permettant l’augmentation du
Free hemoglobin
flux sanguin dans les artères caverneuses, rem-
plissant de sang les aréoles caverneuses où la
pression augmente, avoisinant la pression systo-
Priapisme Guanylate lique. L’hyperpression dans les corps caverneux
NO
cyclase
Cellule drépanocytaire
Diminution NO permet un arrêt normalement momentané du
Stimulation du nerf retour veineux, assuré par la veine dorsale pro-
caverneux
fonde de la verge. L’innervation comporte une
GMP5, GTP GMPc composante sympathique d’origine dorsolom-
baire, parasympathique d’origine sacrée, les deux
systèmes se rejoignant pour former le nerf caver-
neux. Le système parasympathique est en faveur
PDE5 du remplissage et le système sympathique (via la
noradrénaline) favorise la détumescence. GTP :
guanosine triphosphate ; PDE5 : phosphodiesté-
rase 5.
Érection prolongée
distribuée via les artères trabéculaires vers l’artériole centrale, drai- Accident vasculaire cérébral clinique
née ensuite dans les sinus veineux puis dans les cordons de la
pulpe rouge où existe un contact étroit entre les macrophages et L’AVC ischémique est principalement lié chez l’enfant drépa-
les cellules spléniques résidentes [47] . nocytaire homozygote à l’occlusion d’une artère cérébrale faisant
La crise de séquestration splénique l’expose à un risque vital suite à un processus sténotique progressif silencieux, pouvant être
immédiat. Le sang se trouve piégé, séquestré dans la rate. Il en dépisté par Doppler transcrânien (cf. supra). À l’occasion d’un
résulte une splénomégalie d’apparition brutale et une anémie stress tel qu’une crise d’anémie aiguë ou un syndrome thora-
régénérative nécessitant une transfusion, mais celle-ci doit être cique, la vascularisation cérébrale de l’enfant ne dispose pas d’une
simple et de volume limité, car le phénomène est en grande réserve fonctionnelle suffisante et une ischémie survient, en par-
partie réversible. L’apport de globules rouges normaux réoxy- ticulier dans les zones jonctionnelles. Le risque d’AVC avant l’âge
gène le parenchyme splénique, de sorte qu’une grande partie des de 18 ans en l’absence de traitement était naguère de 11 % [54] ,
globules rouges falciformes vont se réassouplir et ressortir de la avec un maximum entre 5 et 10 ans. Les facteurs de risque iden-
rate. Un apport transfusionnel excessif augmente alors le risque tifiés étaient un antécédent d’accident ischémique transitoire, la
d’hyperviscosité secondaire. survenue d’un syndrome thoracique au cours des deux semaines
précédentes, l’anémie basale intense, et une HTA relative [54] . Chez
l’adulte, il peut survenir brutalement, en rapport avec une embolie
ou un thrombus [54] .
Crises hépatiques aiguës L’AVC peut être hémorragique et nécessiter une éventuelle
Le foie est habituellement modérément concerné au cours intervention neurochirurgicale. Son risque augmente avec l’âge et
des crises vaso-occlusives, avec une élévation modérée des est principalement observé entre 20 et 40 ans et est en rapport avec
transaminases, de la bilirubine conjuguée et une atteinte hépato- la rupture d’un réseau Moya (collatérales fines développées pro-
cellulaire modérée. Deux formes de crises aiguës sévères peuvent gressivement en réponse à la vasculopathie sténotique progressive
être observées : la séquestration hépatique et la cholestase développée pendant l’enfance chez certains patients) [55] . Ce peut
aiguë. être lié également à une rupture d’anévrisme, dont l’apparition
La séquestration hépatique est analogue à la séquestration est relativement fréquente chez l’adulte drépanocytaire.
splénique : elle se manifeste par une anémie aiguë et une hépa- Une leuco-encéphalopathie postérieure réversible (posterior
tomégalie nécessitant, là aussi, une transfusion qui doit être reversible encephalopathy syndrome [PRES]) peut également être
prudente en volume du fait du risque d’hyperviscosité en rap- observé lors d’épisodes hypertensifs, en particulier en cas de
port avec le relargage secondaire des globules rouges. En effet, les corticothérapie, particulièrement dangereuse chez les patients
drépanocytes sont piégés et phagocytés par les cellules de Kupf- drépanocytaires du fait de l’hyperleucocytose qu’elle entraîne.
fer, mais le phénomène est en partie réversible avec l’apport de Convulsions et cécité corticale peuvent survenir et l’imagerie
globules rouges normaux et une partie des globules rouges piégés par résonance magnétique (IRM) montre des lésions postérieures
dans le foie sont relargués secondairement. réversibles [56] .
La cholestase intrahépatique aiguë, associant hépatomégalie
douloureuse, anémie, augmentation importante de la bilirubiné-
mie conjuguée, des phosphatases alcalines et des transaminases
Priapisme (Fig. 4)
peut conduire à une évolution fatale. Sur le plan physiopatholo- Le priapisme désigne un état d’érection prolongée et doulou-
gique, la falciformation provoque l’obstruction des sinusoïdes et reuse en dehors de toute stimulation sexuelle.
une hypoxie tissulaire, responsable à son tour d’un ballonnement Physiologiquement, l’érection est régulée par la relaxa-
des hépatocytes et d’une cholestase intracanalaire. Une nécrose tion/contraction musculaire lisse des corps caverneux durant la
est observée dans les formes les plus sévères, pouvant évoluer très stimulation sexuelle. Le NO est relargué par les terminaisons ner-
rapidement vers l’insuffisance hépatocellulaire. Cette complica- veuses et l’endothélium sinusoïdal et induit une augmentation
tion impose l’échange transfusionnel en urgence [47, 53] . de synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc)
qui est le signal principal de relâchement musculaire lisse per- hypoxique favorise la falciformation dans les vasa recta adjacents.
mettant l’érection. Durant l’érection, le relâchement musculaire Fortement consommateur d’oxygène, le rein est très susceptible
lisse diminue la résistance vasculaire, permettant l’augmentation à l’hypoxie tissulaire induite par l’hyperviscosité et la falciforma-
du flux sanguin dans les artères caverneuses, remplissant de sang tion dans la microcirculation rénale. Le plus souvent, l’hématurie
les aréoles caverneuses où la pression augmente, avoisinant la disparaît spontanément, mais peut persister des semaines, voire
pression systolique. L’hyperpression dans les corps caverneux per- des mois. Les patients hétérozygotes AS sont également exposés à
met un arrêt normalement momentané du retour veineux, assuré des nécroses papillaires.
par la veine dorsale profonde de la verge. L’innervation comporte
une composante sympathique d’origine dorsolombaire, parasym-
pathique d’origine sacrée, les deux systèmes se rejoignant pour Physiopathologie des atteintes
former le nerf caverneux. Le système parasympathique est en
faveur du remplissage et le système sympathique (via la noradré- chroniques
naline) favorise la détumescence.
Dans la drépanocytose, le priapisme est une complication vaso- Asplénie fonctionnelle
occlusive fréquente, touchant 45 % des hommes drépanocytaires Les épisodes répétés de vaso-occlusion intraspléniques sont
SS et responsable d’un risque de dysfonction érectile chez 30 % le plus souvent cliniquement silencieux, mais aboutissent à la
d’entre eux [57] . Le priapisme du drépanocytaire est douloureux, fibrose et l’atrophie progressive de la rate. Néanmoins, la phy-
ne concerne que les corps caverneux et représente une urgence siopathologie de l’hyposplénie fonctionnelle reste hypothétique :
urologique. Il s’agit d’un priapisme ischémique à bas débit par le flux sanguin serait shunté des lits de filtration vers le circuit
anomalie du retour veineux. Il survient le plus souvent le matin, à fermé. L’hyposplénie fonctionnelle est elle-même responsable du
l’heure des érections physiologiques, mais la relative acidose noc- risque accru d’infections à germes encapsulés tels que pneumo-
turne et la déshydratation favorisent la polymérisation de l’HbS coques, méningocoques ou Haemophilus, pouvant être à l’origine
et l’accumulation des drépanocytes dans les corps caverneux. de pneumonies, septicémies, méningites, ostéomyélites. La pré-
Après l’érection anormalement prolongée, le sang piégé dans les sence de corps de Howell-Jolly (reliquats nucléaires) à l’intérieur
corps caverneux devient désoxygéné, provoquant une acidose des globules rouges est le témoin de l’asplénie fonctionnelle,
locale et aggravant le ralentissement de la circulation des dré- car la rate dans les conditions physiologiques élimine ce type
panocytes (sludge). Il s’ensuit une hyperpression qui, lorsqu’elle de globules rouges. Il est important de souligner que, contraire-
dépasse la pression systolique, entraîne des lésions ischémiques ment aux idées anciennes suggérant que l’atrophie splénique et
avec lésions progressives des fibres musculaires lisses du corps l’hyposplénie fonctionnelle étaient irréversibles, les résultats de
caverneux risquant d’aboutir à une impuissance définitive. Les la greffe de moelle osseuse ont prouvé qu’au moins chez l’enfant
traitements visent à simuler l’effet du système sympathique par et en l’absence de maladie chronique du greffon contre l’hôte,
un effet sympathomimétique direct sur les récepteurs (agonistes la récupération des fonctions spléniques est possible, avec dis-
alpha-adrénergiques : étiléfrine, Effortil® ) par voie orale ou intra- parition des corps de Howell-Jolly et restauration des capacités
caverneuse. d’incorporation de colloïdes marqués [60] .
Il est surtout observé chez les patients drépanocytaires ayant
des marqueurs importants d’hémolyse (LDH, réticulocytes éle-
vés) et est lié à un manque de disponibilité du NO, puissant Vasculopathie cérébrale
vasodilatateur [58] . La physiopathologie du priapisme dans la
drépanocytose n’est pas encore complètement élucidée [59] . La physiopathologie est complexe [61] (Fig. 5). Traditionnelle-
Cependant, les études suggèrent un dysfonctionnement des ment, la vasculopathie cérébrale du drépanocytaire était attribuée
systèmes de transduction impliqués dans la vasodilatation à une atteinte des petits vaisseaux, sièges d’occlusion liée à la poly-
(NO/GMPc/3’,5’-nucléotide cyclique phosphodiestérase [PDE5]) mérisation de l’HbS intravasculaire et au sludge. Cependant, au
et la vasoconstriction (Ras homolog family member A/Rho-associated cours du dernier quart de siècle, c’est la vasculopathie des grosses
protein kinase [RhoA/ROCK]) en interaction avec le stress oxydatif artères cérébrales qui s’est imposée comme cause principale des
(nicotinamide adénine dinucléotide phosphate [NADPH] oxy- AVC cliniques. L’artériopathie cérébrale des gros vaisseaux se déve-
dase). En effet, le NO est consommé par l’Hb libre et désactivé suite loppe progressivement dans l’enfance chez les patients SS et S␤0.
à sa conversion en nitrate. En situation physiologique, cette désac- En réaction à l’hypoxie tissulaire, post-sténotique ou non, un
tivation est prévenue par la compartimentalisation de l’Hb dans réseau fin de collatérales se développe (réseau Moyamoya), dont
le globule rouge et l’existence d’une zone acellulaire adjacente à la fragilité expose ensuite au risque d’AVC hémorragique observé
l’endothélium [58] (Fig. 4). Dans la drépanocytose, l’hémolyse pro- surtout après l’âge de 20 ans [54] . Par ailleurs, des anévrismes se
duit une quantité importante d’Hb libre, qui consomme le NO et développent à l’âge adulte, exposant également au risque de rup-
le rend non disponible. Il s’ensuit une diminution du GMPc et ture et d’AVC hémorragique.
de la PDE5 qui, normalement, dégrade le GMPc. Après stimula- L’artériopathie des gros vaisseaux est détectable par le Dop-
tion du nerf caverneux, le NO est relargué par les terminaisons pler transcrânien par voie temporale [14, 15] et confirmée par
nerveuses et les taux de GMPc sont normaux, mais les taux de l’angiographie par résonance magnétique (ARM).
PDE5 restent bas, conduisant à une activation prolongée de GMPc Le Doppler transcrânien détecte des vitesses anormalement
et à une érection prolongée. L’adénosine, comme le NO, a des élevées prédictives du risque d’AVC. Des vitesses anormalement
propriétés vasodilatatrices et de neurotransmission, et son accu- élevées (time-averaged mean of maximal velocities [TAMV]) supé-
mulation contribue au priapisme via une relaxation des fibres rieures ou égales à 200 cm/s exposent à un risque de 40 % d’AVC
musculaires lisses et aussi à la fibrose. Par ailleurs, la régulation dans les 36 mois ; celui-ci est de 7 % pour des vitesses comprises
de la vasoconstriction intervient aussi dans la physiopathologie entre 170 et 199 cm/s (jugées « limites ») et de 2 % pour les vitesses
du priapisme. RhoA et ses effecteurs, les Rho-kinases (ROCK-1 et inférieures à 170 cm/s (considérées comme normales) [62] .
2), participent au maintien de la verge au repos, mais leur acti- Les vitesses sont maximales entre 3 et 8 ans, âges auxquels
vité est diminuée dans la drépanocytose [58] . De plus, la NADPH d’ailleurs le risque d’AVC clinique est maximum chez l’enfant dré-
oxydase est le médiateur du stress oxydatif en générant les ROS panocytaire [11, 54] . Les patients SC et S␤+ ne sont pas concernés
associés également au priapisme drépanocytaire [59] . par cette artériopathie des gros vaisseaux [11] . Les facteurs de risque
indépendants de développer des Dopplers transcrâniens patholo-
giques sont l’absence d’alpha-thalassémie associée, le déficit en
G6PD et l’anémie hémolytique [11, 63] (Fig. 6). Les vitesses patho-
Nécrose papillaire logiques peuvent être révélatrices de sténoses déjà existantes ou
La nécrose papillaire se traduit par une hématurie macrosco- précéder leur apparition. L’étude de la cohorte néonatale de Cré-
pique douloureuse et résulte d’un infarctus micro-thrombotique teil dépistée par Doppler transcrânien dès la 2e année de vie dès
avec extravasation de sang dans la médullaire interne et les 1992 a montré une incidence cumulative atteignant un plateau
papilles rénales où le milieu hypertonique et relativement de 30 % à l’âge de 9 ans [11] .
Hyperplasie
b
Contrainte de
cisaillement c
NO d
EDN-1
e
ROS
Figure 5. Physiopathologie de la macrovasculopathie cérébrale. La polymérisation de l’hémoglobine S (HbS) entraîne la transformation du globule rouge
souple biconcave en un drépanocyte en forme de faucille et rigide à l’origine d’une hyperviscosité sanguine et d’une hémolyse (a). L’hémolyse intravasculaire
avec libération d’hémoglobine libre provoquant la diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique (NO). Il s’ensuit une vasoconstriction et une dysfonction
endothéliale avec production d’endothéline-1 (EDN-1) et de reactive oxygen species (ROS) (b). L’hypoxie active les molécules d’adhésion sur les cellules
endothéliales, les leucocytes et plaquettes (c). L’hypoxie stimule la production de ROS, la coagulation et l’angiogenèse (d). Le shear stress (les forces de
cisaillement) présent en aval d’une sténose augmente la production d’endothéline-1, stimule l’adhésion, l’inflammation et la coagulation (e) (d’après [61] ,
avec l’aimable autorisation de Connes et al.).
Figure 6. Facteurs de risque de la vasculopa-

Absence d’alpha- Sténoses intracrâniennes
Déficit en G6PD Moya moya thie cérébrale. L’absence d’alpha-thalassémie, le
thalassémie (ACM, ACA, CI)
déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
(G6PD) et l’anémie hémolytique sévère sont les
facteurs indépendants et significatifs de survenue
de vitesses artérielles cérébrales pathologiques
AVC clinique & AVC
Hémolyse DTC pathologique qui sont elles-mêmes facteur de risque de sur-
AVC infracliniques hémorragique
venue des sténoses intracrâniennes. Les sténoses
intracrâniennes favorisent la survenue d’un réseau
Anémie aiguë Moyamoya dont la rupture entraîne l’accident
Hypoxémie vasculaire cérébral (AVC) hémorragique favo-
Taux bas Hyperleucocytose
HTA risé par ailleurs par l’hyperleucocytose. En outre,
d’hémoglobine l’anémie intense et la présence de plicature dans
Embolie
Thrombose la carotide interne extracrânienne (CIe) sont des
Sténoses facteurs de risque de survenue des sténoses
extracrâniennes (CIe) extracrâniennes de la carotide interne (CI). Sté-
noses intra- et extracrâniennes sont des facteurs
de risque de survenue des AVC cliniques et
infracliniques en association avec les poussées
Vitesses anormales
d’anémie aiguë, d’hypoxie, d’hypovolémie ou
élevées dans les CIe
d’embolie. ACA : artère cérébrale antérieure ;
ACM : artère cérébrale moyenne ; DTC : Doppler
transcrânien.
Plicatures
Une artériopathie drépanocytaire a été mise en évidence dans Il s’y surajoute une atteinte du réseau microvasculaire objecti-
la portion extracrânienne de la carotide interne [64, 65] , explorable vée par la présence de lésions ischémiques détectées par l’IRM et
par voie sous-mandibulaire. considérées comme des AVC infracliniques ou silencieux lorsqu’ils
Physiologiquement, les vitesses y sont environ un tiers plus sont observés en absence de signes cliniques cérébraux.
faibles qu’en intracrânien et il a été montré [65] que des vitesses Pour des raisons de sécurité liées à la nécessité d’une sédation,
supérieures et égales à 160 cm/s devaient faire rechercher des sté- l’IRM n’est en principe pas réalisée avant l’âge de 5 ans, sauf si
noses, objectivées par l’ARM cervicale. Les facteurs de risque des l’enfant est protégé par un programme transfusionnel, du fait d’un
vitesses pathologiques dans la carotide interne cervicale (Fig. 6) DTC pathologique par exemple. Néanmoins, plusieurs études ont
sont l’anémie sévère et, surtout, la présence de plicatures [65] . montré l’existence de lésions ischémiques dès les deux premières
L’installation progressive de cette macro-vasculopathie est sché- années de vie [66] et leur incidence augmente progressivement sans
matisée sur la Figure 6. atteindre de plateau : 37 % des enfants en ont à 14 ans [11] et 53 %
des adultes à 30 ans [67] . Ces AVC infracliniques ne sont pas en Cœur drépanocytaire
fait strictement « silencieux » car ils sont associés à un déficit cog-
nitif [68–70] . Les anomalies peuvent s’aggraver avec le temps [71] et Ayant pour conséquence une diminution du transport
sont associées à un risque ultérieur d’AVC clinique [70] . Les facteurs d’oxygène, l’anémie est responsable d’une augmentation
de risque rapportés sont l’anémie chronique sévère basale [11, 71] , compensatoire du débit cardiaque (volume d’éjection systolique
les poussées d’anémie aiguë [72] , les sténoses intra- et extracrâ- × fréquence cardiaque). Pour y faire face de façon chronique,
niennes [72] , une hypertension relative et le sexe masculin [71] . il faut : une adaptation cardiaque avec dilatation des cavités
Ainsi, l’angiopathie macrovasculaire joue aussi un rôle impor- cardiaques, en particulier gauches, et hypertrophie du ventri-
tant dans la survenue de ces lésions ischémiques en favorisant cule gauche ; une adaptation périphérique avec augmentation
l’hypoxie tissulaire. du volume sanguin et réduction des résistances périphériques
(pressions artérielles diastolique et moyenne basses) [80] . Sur le
plan fonctionnel, les anomalies apparaissent progressivement
Ostéonécrose et s’aggravent avec l’âge [81] . Néanmoins, la fonction systolique
est relativement préservée et toute dysfonction sévère doit faire
La drépanocytose représente la 1re cause dans le monde rechercher une autre étiologie. À un âge médian de 31 ans, la
d’ostéonécrose, touchant 30 % des adultes au niveau des hanches fraction d’éjection est inférieure à 55 % chez 8,5 % et inférieure
et 48 % au niveau des épaules [73] et représente une cause à 35 % chez 0,5 % des patients drépanocytaires [80] . En revanche,
très importante de morbidité. L’équilibre entre les deux fonc- les altérations fonctionnelles diastoliques du ventricule gauche
tions principales du tissu osseux (hématopoïèse et ostéogenèse) sont plus fréquentes [82] et la dysfonction diastolique est, avec
est altéré : l’hématopoïèse est accrue et les altérations de la la régurgitation tricuspidienne, un facteur indépendant de
microcirculation dans les aires d’hématopoïèse, liées à la falci- risque de décès [83] . La dysfonction diastolique du ventricule
formation et à l’hyperviscosité, peuvent entraîner l’ostéonécrose. gauche entraîne une élévation des pressions de remplissage du
La moelle normale hématopoïétique des épiphyses a un sys- ventricule gauche et une dilatation de l’oreillette gauche. Une
tème sinusoïdal riche, nourri par plusieurs vaisseaux épiphysaires. étude réalisée chez la souris drépanocytaire BERK montre que
Dans la drépanocytose, le sludge et l’environnement favorisent l’anémie n’est pas à elle seule responsable des anomalies cardio-
la falciformation et l’hyperviscosité, provoquant une obstruction pulmonaires observées mais qu’il existe dans la drépanocytose
relative du flux capillaire. De plus, des anastomoses artério- une cardiomyopathie restrictive avec perte de cardiomyocytes et
veineuses présentes dans l’os peuvent dévier le flux sanguin, fibrose secondaire, détectables par l’IRM cardiaque, à l’origine
aboutissant à une apparente hypovascularisation fonctionnelle. possible de morts subites [84] . L’anémie chronique augmente
Outre sa fonction hématopoïétique, la moelle osseuse joue un la demande et l’extraction myocardique d’oxygène, favorisant
rôle dans l’ostéopoïèse et l’angiogenèse [74] . Cette notion est à ainsi la falciformation, l’ischémie et le stress oxydatif dans la
la source des progrès importants intervenus dans le traitement microcirculation et entraînant la perte de cardiomyocytes et
de l’ostéonécrose grâce à l’apport de cellules de moelle osseuse l’apparition d’une fibrose myocardique [84] . Une étude menée
autologues, prélevées dans la crête iliaque, en complément de la chez 134 patients drépanocytaires [85] conforte ce diagnostic de
décompression [75] . cardiomyopathie restrictive associant dysfonction diastolique,
dilatation auriculaire gauche et fonction systolique normale.
Cette combinaison entraîne secondairement une hypertension
Rétinopathie veineuse pulmonaire modérée avec élévation de la régurgitation
tricuspidienne. La cardiomyopathie restrictive peut expliquer les
La rétinopathie proliférative est la complication compromet- risques élevés de mortalité et de mort subite observés chez les
tant le plus souvent la vision chez le drépanocytaire. L’examen drépanocytaires ayant seulement une augmentation modérée de
du fond d’œil et l’angiographie à la fluorescéine permettent la régurgitation tricuspidienne [85] .
d’en déterminer le stade selon la classification de Goldberg. Au
stade I, l’ischémie rétinienne est périphérique, par occlusion des
artérioles périphériques. De nombreux cas de reperfusion capil-
laire ont été décrits, suggérant un mécanisme d’agrégation des
Hypertension artérielle pulmonaire
drépanocytes plutôt que de thrombose. Ces modifications vascu- L’HTAP est une complication de description relativement
laires surviennent dans la rétine périphérique, mais aussi dans les récente et associée au risque de décès précoce chez l’adulte [86] .
capillaires maculaires. Au stade II, il existe des anastomoses arté- Elle est définie par une pression moyenne de l’artère pulmonaire
rioveineuses périphériques ; au stade III, une néovascularisation supérieure à 25 mm au cathétérisme (KT) droit et se caractérise
périphérique ; au stade IV, une hémorragie du vitré ; au stade V, un par une prolifération des cellules musculaires lisses et endo-
décollement rétinien. Les drépanocytoses SC sont associées à des théliales des petites artères pulmonaires [87] . Plusieurs groupes
rétinopathies plus sévères, avec néovascularisation. Les stades III- ont rapporté une prévalence de l’HTAP confirmée par KT droit
IV de rétinopathie drépanocytaire sont associés dans les formes SC de 6 à 11 % chez l’adulte [88, 89] . Le KT droit permet de dis-
à l’âge élevé, l’hypertension pulmonaire, le syndrome restrictif et tinguer l’HTAP précapillaire de la postcapillaire associée à une
un passé d’embolie pulmonaire, la surdité et les acouphènes, alors défaillance cardiaque gauche. Les patients drépanocytaires avec
que chez les patients SS, ils sont très significativement associés HTAP précapillaire ont un profil hémodynamique distinct carac-
à l’âge élevé, un taux bas d’HbF et le sexe masculin [76] . Cer- térisé par une pression moyenne artérielle pulmonaire moins
taines études visant à dépister précocement la rétinopathie par importante, un débit cardiaque élevé, et des résistances vascu-
électrorétinogramme suggèrent des mécanismes physiopatholo- laires pulmonaires moins élevées que chez les patients avec HTAP
giques différents dans les drépanocytoses SS et SC [77] , orientant idiopathique [90, 91] et une réponse différente aux thérapeutiques
vers un dysfonctionnement rétinien interne chez les patients SS spécifiques de l’HTAP. Néanmoins, une étude rapporte chez des
et une atteinte rétinienne externe chez les patients SC, comme patients drépanocytaires, une relation linéaire entre la mortalité et
cela se voit dans les ischémies rétiniennes chroniques. Alors que la pression précapillaire mesurée par le KT droit [92] . L’utilité d’une
les patients SS ont habituellement une atteinte rétinienne moins estimation échocardiographique de la pression artérielle pulmo-
sévère et moins proliférative que les SC, ils présentent des anoma- naire par la vitesse de régurgitation tricuspidienne (VmaxIT) a
lies électrophysiologiques plus précoces, avec un amincissement été validée chez le patient drépanocytaire pour la détection de
de la rétine interne plus fréquent [78] et des anomalies vascu- l’HTAP [86] . Une vitesse supérieure ou égale à 2,5 m/s a été proposée
laires du plexus capillaire superficiel et profond. Les études de comme marqueur de détection d’une HTAP, avec une prévalence
la délivrance et du métabolisme de l’oxygène dans la rétine [79] d’environ 30 % chez l’adulte [88] . Toutefois, la valeur de prédic-
montrent, comme attendu du fait de l’anémie, une réduction tion positive de ce seuil a été seulement de 25 % dans la cohorte
du contenu en O2 des artères et veines rétiniennes compensée française [88] . Avec un seuil plus élevé, de 2,9 m/s, la prédiction
en partie dans les stades précoces par une vasodilatation et une positive était meilleure (64 %) mais la proportion de faux néga-
augmentation du flux sanguin. tifs atteignait 42 %. En combinant une VmaxIT supérieure ou
égale à 2,5 m/s à d’autres paramètres tels que le NT-pro NT-pro une angiopathie induite par l’hémolyse chronique qu’au proces-
brain natriuretic peptide (BNP) supérieur à 164,5 pg/ml ou un test sus de vaso-occlusion [43] . L’association à une alpha-thalassémie
de marche de six minutes inférieur à 333 m, la valeur prédic- joue un rôle protecteur sur le rein.
tive positive atteignait 62 % et le risque de faux négatif était de
7 % [88] . Néanmoins, même si une VmaxIT supérieure ou égale Fonctions tubulaires
à 2,5 m/s n’est le témoin d’une HTAP vraie que dans 25 % des
L’hyperfiltration glomérulaire précoce, observée dès l’enfance,
cas, elle reste un facteur de risque de décès précoce indiscutable
stimule les fonctions tubulaires proximales. Ainsi, les clairances
chez le patient drépanocytaire, puisqu’une méta-analyse portant
de la créatinine et de l’acide urique sont élevées et la réab-
sur 6109 patients drépanocytaires dans 45 études a montré un
sorption tubulaire proximale du sodium et des phosphates
risque de mortalité multiplié par un facteur 5 en présence d’une
est accrue en raison de l’adaptation du feedback tubulo-
VmaxIT supérieure ou égale à 2,5 m/s (HR = 4,9 ; IC 95 % :
glomérulaire à l’hyperfiltration glomérulaire. Cela favorise chez
2,4–9,7) [93] .
l’enfant l’énurésie et la déshydratation et donc l’apparition de
crises vaso-occlusives, surtout lors des épisodes de diarrhée ou
Hépatopathie vomissements.
Il peut y avoir aussi une diminution des pouvoirs de sécrétion et
L’hépatopathie chronique peut s’installer en absence de crises d’excrétion potassique. Certains sujets développent une atteinte
aiguës [51] . Elle peut être associée à une hépatite virale, les patients tubulaire distale à l’origine d’une acidose tubulaire hyperkalié-
drépanocytaires étant exposés à un risque accru d’hépatite virale mique. Les anomalies constatées pourraient être dues à des lésions
aiguë ou chronique du fait des multiples transfusions. ischémiques du segment distal du néphron ou à une stimulation
La surcharge en fer induite par les transfusions s’accompagne de bêta-adrénergique.
dépôts ferriques dans les cellules réticulo-endothéliales, incluant Les sujets drépanocytaires sont relativement « hypotendus ».
les cellules de Kupffer. L’accumulation massive peut induire une Pour expliquer ce phénomène, certains évoquent la baisse des
fibrose péricellulaire et portale pouvant mener à une fibrose dif- résistances périphériques par libération de substances endo-
fuse et à une cirrhose. gènes vasodilatatrices (prostaglandines et NO) visant à corriger
Les lithiases vésiculaires surviennent très fréquemment, avec l’hypoxie tissulaire.
une incidence de 26 à 58 % chez les patients SS de 10 à 65 ans Le taux d’érythropoïétine (EPO) est élevé, mais moins que ne le
et de 17 % dans les formes SC. Le catabolisme exagéré de voudrait le degré de l’anémie. Cela s’explique par l’affinité dimi-
l’hème entraîne une excrétion accrue de bilirubine non conju- nuée de l’HbS pour l’oxygène, qui atténue l’hypoxie tissulaire.
guée, qui précipite avec formation de cristaux de bilirubinate de
calcium radio-opaques responsables des lithiases. Celles-ci restent Néphropathie drépanocytaire
asymptomatiques tant que ne surviennent pas les complications
à type de cholécystite aiguë ou de lithiase cholédocienne. Ce Elle se définit par l’apparition d’une protéinurie évoluant
risque justifie l’attitude consensuelle chez les patients drépano- vers un tableau de syndrome néphrotique et une insuffisance
cytaires ayant des lithiases de préconiser la cholécystectomie « à rénale terminale. Les modifications sont dominées par une hyper-
froid », qui permet d’éviter ces complications et de prévenir trophie glomérulaire et une glomérulosclérose segmentaire et
les complications périopératoires, fréquentes en situation aiguë. focale siégeant au pôle vasculaire. Une fibrose interstitielle et
L’ablation des lithiases cholédociennes se fait par voie endosco- une atrophie tubulaire sont souvent associées. L’atteinte rénale
pique rétrograde, de façon à prévenir l’obstruction biliaire et la contribue fortement à la mortalité des sujets drépanocytaires
cholangite à risque vital. âgés.
La cholangiopathie drépanocytaire est liée à l’atteinte isché-
mique de l’arbre biliaire survenant au cours des crises drépano- Carcinome médullaire rénal
cytaires récurrentes affectant les artères terminales et entraînant Cette forme rare et agressive de cancer du rein fait partie
l’hypoxie. Alors qu’initialement cela peut conduire à une dilata- des complications observées dans la drépanocytose, y compris
tion des canaux biliaires, l’agression récurrente peut entraîner des chez des sujets hétérozygotes AS. Il est habituellement révélé par
sténoses dans les canaux biliaires extra- et intrahépatiques. Ces une hématurie et des douleurs lombaires. Son pronostic est très
patients sont également à risque de cholangite ascendante. Dans sombre.
les formes avancées, cirrhose et défaillance hépatiques peuvent
survenir.
De la physiopathologie
Rein drépanocytaire au traitement
L’atteinte rénale chez le drépanocytaire s’aggrave avec l’âge,
pouvant aboutir à l’insuffisance rénale terminale, de très mauvais Transfusions/échanges
pronostic chez 4 à 18 % des patients homozygotes [94, 95] . Au-delà de l’instauration d’une hydratation renforcée et d’une
oxygénation, nécessaires pour le traitement de toute crise aiguë
Fonction glomérulaire et flux sanguin rénal de drépanocytose, la transfusion permet la correction de l’anémie
Chez l’enfant drépanocytaire, le flux sanguin rénal et le débit mais surtout, en apportant des globules rouges contenant de
de filtration glomérulaire sont très augmentés, possiblement en l’hémoglobine A normale, la réversibilité de la polymérisa-
réponse à la falciformation par une hypersécrétion compensa- tion/falciformation sur le lieu de l’obstruction. En restant modérée
trice des prostaglandines vasodilatatrices. Cette augmentation pour éviter une augmentation de l’hyperviscosité, la transfu-
de débit est associée à une augmentation de la surface glomé- sion simple est le traitement des séquestrations spléniques et
rulaire. Ces changements hémodynamiques peuvent entraîner hépatiques, des syndromes thoraciques. En cas de complication
des dysfonctions tubulaires rénales et le développement d’un aiguë grave telle qu’une cholestase hépatique aiguë ou un AVC,
syndrome néphrotique en rapport avec des lésions de glomérulo- l’échange est la seule technique permettant d’abaisser le taux
sclérose segmentaire et focale sévères conduisant à l’insuffisance d’HbS en dessous de 30 % sans augmenter l’hyperviscosité.
rénale chronique par hyperfiltration. L’hyperfiltration gloméru- Les transfusions chroniques mensuelles sont la procédure de
laire est liée à une hyperperfusion rénale avec vasodilatation, référence pour la prévention secondaire des AVC [96, 97] et pour
elle-même en rapport avec une augmentation de synthèse du la prévention primaire chez les enfants détectés comme à risque
NO. L’activité de la NO synthétase inductible (iNOS) pourrait élevé par le Doppler transcrânien [11, 16] . Elles permettent de
être en rapport avec l’hypoxie et une activité accrue du facteur réduire le risque de récidive ou d’extension des AVC infracli-
de transcription hypoxia-inducible factor (HIF1). L’apoptose par niques [98] . Elles sont également indiquées en cas de récurrence
ischémie-reperfusion induit des lésions tubulo-interstitielles. Tou- de crises sévères survenant malgré les traitements médicamen-
tefois, actuellement, l’hyperfiltration est davantage attribuée à teux.
Traitements médicamenteux tant dans la physiopathologie des symptômes observés dans la

drépanocytose, il ne faut pas perdre de vue que le primum movens
L’hydroxyurée est le premier traitement médicamenteux à avoir est l’HbS, dont la polymérisation en situation désoxygénée induit
prouvé son efficacité dans un essai randomisé versus placebo [17] . Il toute la cascade de l’obstruction, de l’hypercoagulabilité et de
augmente le taux d’HbF, améliore l’anémie et réduit l’hémolyse et, l’inflammation. Seule la greffe allogénique, en remplaçant tous
par la réduction des neutrophiles et plaquettes, améliore la rhéo- les globules rouges SS par des globules rouges normaux AA
logie sanguine [17] . Il réduit de 50 % la fréquence des crises, des ou AS, permet d’enrayer toute cette cascade. Les traitements
syndromes thoraciques et des besoins transfusionnels [17] . Cepen- médicamenteux permettent, par l’augmentation de l’HbF et
dant, son efficacité est uniquement prédite par le taux basal d’HbF. l’amélioration de l’anémie hémolytique, d’atténuer significati-
Certains patients ne se sentent pas améliorés et son effet sur la vement les symptômes, mais une association de ces différents
survie des adultes est sujet à controverse. Il est le traitement de traitements va probablement être nécessaire pour améliorer
référence des sujets faisant de fréquentes crises et/ou syndromes simultanément les deux types de complications, à savoir la
thoraciques et il est utilisé en relais des programmes transfusion- vaso-occlusion et l’anémie hémolytique. La thérapie génique
nels chez les patients détectés à risque d’AVC par le Doppler semble très prometteuse et ses résultats cliniques dépendent du
transcrânien dont les vitesses se sont normalisées sous transfusion pourcentage circulant de globules rouges corrigés.
chronique et qui n’ont pas de sténose [99, 100] .
D’autres thérapies médicamenteuses ont été testées récemment
dans des essais randomisés. La L-glutamine, utilisée par voie Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
orale [101] , et le crizanlizumab, administré mensuellement par voie d’intérêts en relation avec cet article.
intraveineuse [102] ont diminué significativement la fréquence des
crises et retardé le délai entre les crises sans modifier l’anémie
hémolytique. En revanche, le voxelotor, modulateur de l’affinité Références
de l’Hb pour l’oxygène, a fait la preuve de son efficacité [103] non
seulement pour diminuer la polymérisation mais aussi pour amé- [1] Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. Sickle Cell Disease. N Engl J Med
liorer l’anémie et l’hémolyse sans augmenter le taux d’EPO. Cela 2017;376:1561–73.
suggère que cet agent apporte une meilleure oxygénation tis- [2] Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease:
sulaire, contrairement à ce qui est observé avec l’hydroxyurée, reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical sub-
associée à une augmentation paradoxale de l’EPO. phenotypes. Blood Rev 2007;21:37–47.
[3] Sundd P, Gladwin MT, Novelli EM. Pathophysiology of Sickle Cell
Disease. Annu Rev Pathol 2019;14:263–92.
Greffe de cellules souches hématopoïétiques [4] Thein MS, Igbineweka NE, Thein SL. Sickle cell disease in the older
adult. Pathology 2017;49:1–9.
allogéniques [5] Piel FB, Patil AP, Howes RE, Nyangiri OA, Gething PW, Dewi M, et al.
[20–24]
Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: a contempo-
Il s’agit du seul traitement curatif de la maladie en rary geostatistical model-based map and population estimates. Lancet
remplaçant définitivement les globules rouges drépanocytaires 2013;381:142–51.
par les globules rouges normaux de son donneur AA ou AS. Les [6] Piel FB, Patil AP, Howes RE, Nyangiri OA, Gething PW, Williams TN,
patients greffés avec succès n’ont plus de stigmates d’anémie et al. Global distribution of the sickle cell gene and geographical confir-
hémolytique et ne font plus de complications de drépanocytose. mation of the malaria hypothesis. Nat Commun 2010;1:104.
La greffe permet également de corriger l’hyposplénie fonction- [7] Hassell KL. Population estimates of sickle cell disease in the U.S. Am J
nelle [60] , améliore les ostéonécroses [73] , prévient la survenue de Prev Med 2010;38(Suppl.):S512–21.
nouvelles lésions ischémiques et garantit une meilleure évolution [8] Piel FB, Hay SI, Gupta S, Weatherall DJ, Williams TN. Global bur-
de la vasculopathie cérébrale que la transfusion chronique [104] . den of sickle cell anaemia in children under five, 2010–2050: modelling
based on demographics, excess mortality, and interventions. PLoS Med
Les risques liés à la procédure sont celui de la réaction du gref-
2013;10:e1001484.
fon contre l’hôte (GvH), de mieux en mieux contrôlée, et celui de [9] Quinn CT, Rogers ZR, Buchanan GR. Survival of children with sickle
l’infertilité (lié en particulier au busulfan utilisé dans le condition- cell disease. Blood 2004;103:4023–7.
nement à la greffe) qui peut être prévenue grâce à la conservation [10] Telfer P, Coen P, Chakravorty S, Wilkey O, Evans J, Newell H, et al.
de sperme ou la cryopréservation de fragments ovariens ou testi- Clinical outcomes in children with sickle cell disease living in England:
culaires [21, 24] . Étant donné les succès considérables obtenus chez a neonatal cohort in East London. Haematologica 2007;92:905–12.
les jeunes drépanocytaires ayant un donneur familial human leu- [11] Bernaudin F, Verlhac S, Arnaud C, Kamdem A, Chevret S, Hau I, et al.
kocyte antigen (HLA)-identique (98 % de survie sans maladie à cinq Impact of early transcranial Doppler screening and intensive therapy on
ans) [24] , des extensions sont en cours chez les adultes avec atteinte cerebral vasculopathy outcome in a newborn sickle cell anemia cohort.
organique grâce à des conditionnements non myéloablatifs [23] Blood 2011;117:1130–40.
en cas d’atteinte organique grave et au recours à des donneurs [12] Lanzkron S, Carroll CP, Haywood Jr C. Mortality rates and age at
death from sickle cell disease: U.S, 1979–2005. Public Health Rep
haplo-identiques chez ceux qui ne disposent pas de donneur géno-
2013;128:110–6.
identique dans la fratrie [105] . [13] Gaston MH, Verter JI, Woods G, Pegelow C, Kelleher J, Presbury G,
et al. Prophylaxis with oral penicillin in children with sickle cell anemia.
A randomized trial. N Engl J Med 1986;314:1593–9.
Thérapie génique [14] Adams RJ, McKie V, Nichols F, Carl E, Zhang DL, McKie K, et al. The
use of transcranial ultrasonography to predict stroke in sickle cell disease.
La thérapie génique consiste à introduire in vitro dans les cel-
N Engl J Med 1992;326:605–10.
lules souches hématopoïétiques prélevées chez le patient, via un
[15] Verlhac S, Bernaudin F, Tortrat D, Brugieres P, Mage K, Gaston A, et al.
lentivirus, le gène d’une Hb fonctionnelle. L’autogreffe des cel- Detection of cerebrovascular disease in sickle cell disease children by
lules souches modifiées nécessite elle aussi un conditionnement transcranial Doppler sonography. Correlation with MRI and MRA and
par busulfan, mais n’expose pas au risque de GvH. Des progrès conventional angiography. Pediatr Radiol 1995;25:S14–9.
considérables ont été accomplis en quelques décennies [106] , lais- [16] Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E, Pegelow C, et al.
sant espérer que la cohabitation de l’Hb normale avec ce qui reste Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell
de l’HbS encore produite par le patient suffise à prévenir les crises anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N
et les autres complications. Engl J Med 1998;339:5–11.
[17] Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert SV,
et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle
Conclusion cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in
Sickle Cell Anemia. N Engl J Med 1995;332:1317–22.
[18] Ferster A, Vermylen C, Cornu G, Buyse M, Corazza F, Devalck C, et al.
Si l’hyperadhésion des leucocytes et des plaquettes, Hydroxyurea for treatment of severe sickle cell anemia: a pediatric clinical
l’hypercoagulabilité et l’inflammation jouent un rôle impor- trial. Blood 1996;88:1960–4.
[19] Wang WC, Ware RE, Miller ST, Iyer RV, Casella JF, Minniti CP, [45] Menzel S, Thein SL. Genetic modifiers of fetal haemoglobin in Sickle
et al. Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anae- Cell Disease. Mol Diagn Ther 2018 [Epub ahead of print].
mia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG). Lancet [46] Lettre G. The search for genetic modifiers of disease severity in the ␤
2011;377:1663–72. hemoglobinopathies. Cold Spring HarbPerspect Med 2012;2(10).
[20] Vermylen C, Fernandez Robles E, Ninane J, Cornu G. Bone mar- [47] Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM,
row transplantation in five children with sickle cell anaemia. Lancet Jonassaint JC, et al. MYH9 and APOL1 are both associated with sickle
1988;1:1427–8. cell disease nephropathy. Br J Haematol 2011;155:386–94.
[21] Bernaudin F, Socie G, Kuentz M, Chevret S, Duval M, Bertrand Y, [48] Kato GJ, Hebbel RP, Steinberg MH, Gladwin MT. Vasculopathy in sickle
et al. SFGM-TC. Long-term results of related myeloablative stem-cell cell disease: biology, pathophysiology, genetics, translational medicine,
transplantation to cure sickle cell disease. Blood 2007;110:2749–56. and new research directions. Am J Hematol 2009;84:618–25.
[22] Gluckman E, Cappelli B, Bernaudin F, Labopin M, Volt F, Carre- [49] DeBaun MR, Strunk RC. The intersection between asthma and
ras J, et al. Sickle cell disease: an international survey of results of acute chest syndrome in children with sickle-cell anaemia. Lancet
HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2016;387:2545–53.
2017;129:1548–56. [50] Brousse V, Buffet P, Rees D. The spleen and sickle cell disease: the
[23] Hsieh MM, Fitzhugh CD, Weitzel RP, Link ME, Coles WA, Zhao X, sick(led) spleen. Br J Haematol 2014;166:165–76.
et al. Nonmyeloablative HLA-matched sibling allogeneic hematopoie- [51] Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, Williams R, Lennette ET, Dean
tic stem cell transplantation for severe sickle cell phenotype. JAMA D, et al. Causes and outcomes of the acute chest syndrome in sickle cell
2014;312:48–56. disease. N Engl J Med 2000;342:1855–65.
[24] Bernaudin F, Dalle JH, Bories D, Peffault de Latour R, Robin M, Bertrand [52] Novelli EM, Gladwin MT. Crises in Sickle Cell Disease. Chest
Y, et al. Long-term event-free survival, chimerism and fertility outcomes 2016;149:1082–93.
in 234 patients with sickle-cell anemia younger than 30 years after mye- [53] Shah R, Taborda C, Chawla S. Acute and chronic hepatobiliary manifes-
loablative conditioning and matched-sibling transplantation in France. tations of sickle cell disease: a review. World J Gastrointest Pathophysiol
Haematologica 2019 [Epub ahead of print]. 2017;8:108–16.
[25] Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. Sickle cell [54] Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, Miller ST, Embury S, Moohr
disease. Lancet 2017;390:311–23. JW, et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease: rates and risk
[26] Kauf TL, Coates TD, Huazhi L, Mody-Patel N, Hartzema AG. The cost of factors. Blood 1998;91:288–94.
health care for children and adults with sickle cell disease. Am J Hematol [55] Dobson SR, Holden KR, Nietert PJ, Cure JK, Laver JH, Disco D,
2009;84:323–7. et al. Moyamoya syndrome in childhood sickle cell disease: a pre-
[27] Kato GJ. Defective nitric oxide metabolism in sickle cell disease. Pediatr dictive factor for recurrent cerebrovascular events. Blood 2002;99:
Blood Cancer 2015;62:373–4. 3144–50.
[28] Eltzschig HK, Eckle T. Ischemia and reperfusion–from mechanism to [56] Geevasinga N, Cole C, Herkes GK, Barnett Y, Lin J, Needham M. Sickle
translation. Nat Med 2011;17:1391–401. cell disease and posterior reversible leukoencephalopathy. J Clin Neurosci
[29] Gladwin MT. Adenosine receptor crossroads in sickle cell disease. Nat 2014;21:1329–32.
Med 2011;17:38–40. [57] Nolan VG, Wyszynski DF, Farrer LA, Steinberg MH. Hemolysis-
[30] Zhang Y, Dai Y, Wen J, Zhang W, Grenz A, Sun H, et al. Detri- associated priapism in sickle cell disease. Blood 2005;106:3264–7.
mental effects of adenosine signaling in sickle cell disease. Nat Med [58] Crane GM, Bennett Jr NE. Priapism in sickle cell anemia: emerging
2011;17:79–86. mechanistic understanding and better preventative strategies. Anemia
[31] Steinberg MH, Embury SH. Alpha-thalassemia in blacks: genetic and 2011;2011:297364.
clinical aspects and interactions with the sickle hemoglobin gene. Blood [59] Lagoda G, Sezen SF, Cabrini MR, Musicki B, Burnett AL. Molecular
1986;68:985–90. analysis of erection regulatory factors in sickle cell disease associated
[32] Cannon 3rd RO, Schechter AN, Panza JA, Ognibene FP, Pease-Fye ME, priapism in the human penis. J Urol 2013;189:762–8.
Waclawiw MA, et al. Effects of inhaled nitric oxide on regional blood [60] Ferster A, Bujan W, Corazza F, Devalck C, Fondu P, Toppet M, et al. Bone
flow are consistent with intravascular nitric oxide delivery. J Clin Invest marrow transplantation corrects the splenic reticuloendothelial dysfunc-
2001;108:279–87. tion in sickle cell anemia. Blood 1993;81:1102–5.
[33] Tantawy AA, Adly AA, Ismail EA, Aly SH. Endothelial nitric oxide [61] Connes P, Verlhac S, Bernaudin F. Advances in understanding the patho-
synthase gene intron 4 VNTR polymorphism in sickle cell disease: genesis of cerebrovascular vasculopathy in sickle cell anaemia. Br J
relation to vasculopathy and disease severity. Pediatr Blood Cancer Haematol 2013;161:484–98.
2015;62:389–94. [62] Adams RJ, McKie VC, Carl EM, Nichols FT, Perry R, Brock K, et al.
[34] Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Long-term stroke risk in children with sickle cell disease screened with
et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for transcranial Doppler. Ann Neurol 1997;42:699–704.
early death. N Engl J Med 1994;330:1639–44. [63] Bernaudin F, Verlhac S, Chevret S, Torres M, Coic L, Arnaud C, et al.
[35] Steinberg MH. Genetic etiologies for phenotypic diversity in sickle cell G6PD deficiency, absence of alpha-thalassemia, and hemolytic rate at
anemia. Scientific World J 2009;9:46–67. baseline are significant independent risk factors for abnormally high
[36] Martyn GE, Wienert B, Yang L, Shah M, Norton LJ, Burdach J, et al. cerebral velocities in patients with sickle cell anemia. Blood 2008;112:
Natural regulatory mutations elevate the fetal globin gene via disruption 4314–7.
of BCL11A or ZBTB7A binding. Nat Genet 2018;50:498–503. [64] Telfer PT, Evanson J, Butler P, Hemmaway C, Abdulla C, Gadong N,
[37] Bauer DE, Kamran SC, Lessard S, Xu J, Fujiwara Y, Lin C, et al. An et al. Cervical carotid artery disease in sickle cell disease: clinical and
erythroid enhancer of BCL11A subject to genetic variation determines radiological features. Blood 2011;118:6192–9.
fetal hemoglobin level. Science 2013;342:253–7. [65] Verlhac S, Balandra S, Cussenot I, Kasbi F, Vasile M, Kheniche A, et al.
[38] Lettre G, Sankaran VG, Bezerra MA, Araújo AS, Uda M, Sanna S, et al. Extracranial carotid arteriopathy in stroke-free children with sickle cell
DNA polymorphisms at the BCL11A, HBS1L-MYB, and beta-globin anemia: detection by submandibular Doppler sonography. Pediatr Radiol
loci associate with fetal hemoglobin levels and pain crises in sickle cell 2014;44:587–96.
disease. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:11869–74. [66] Wang WC, Langston JW, Steen RG, Wynn LW, Mulhern RK, Wilimas JA,
[39] Bernaudin F, Arnaud C, Kamdem A, Hau I, Lelong F, Epaud R, et al. et al. Abnormalities of the central nervous system in very young children
Biological impact of ␣ genes, ␤ haplotypes, and G6PD activity in sickle with sickle cell anemia. J Pediatr 1998;132:994–8.
cell anemia at baseline and with hydroxyurea. Blood Adv 2018;2:626–37. [67] Kassim AA, Pruthi S, Day M. Silent cerebral infarcts and cerebral
[40] Steinberg MH, Chui DH, Dover GJ, Sebastiani P, Alsultan A. Fetal hemo- aneurysms are prevalent in adults with sickle cell anemia. Blood
globin in sickle cell anemia: a glass half full? Blood 2014;123:481–5. 2016;127:2038–40.
[41] Flanagan JM, Frohlich DM, Howard TA, Schultz WH, Driscoll C, Naga- [68] Bernaudin F, Verlhac S, Fréard F, Roudot-Thoraval F, Benkerrou M,
subramanian R, et al. Genetic predictors for stroke in children with sickle Thuret I, et al. Multicenter prospective study of children with sickle
cell anemia. Blood 2011;117:6681–4. cell disease: radiographic and psychometric correlation. J Child Neurol
[42] Steinberg MH, Sebastiani P. Genetic modifiers of sickle cell disease. Am 2000;15:333–43.
J Hematol 2012;87:795–803. [69] Pegelow CH, Macklin EA, Moser FG, Wang WC, Bello JA, Miller ST,
[43] Sebastiani P, Solovieff N, Hartley SW, Milton JN, Riva A, Dworkis DA, et al. Longitudinal changes in brain magnetic resonance imaging findings
et al. Genetic modifiers of the severity of sickle cell anemia identified in children with sickle cell disease. Blood 2002;99:3014–8.
through a genome-wide association study. Am J Hematol 2010;85:29–35. [70] Miller ST, Macklin EA, Pegelow CH, Kinney TR, Sleeper LA, Bello JA,
[44] Uda M, Galanello R, Sanna S, Lettre G, Sankaran VG, Chen W, et al. Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Silent infarction as a
et al. Genome-wide association study shows BCL11A associated with risk factor for overt stroke in children with sickle cell anemia: a report
persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta- from the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. J Pediatr 2001;139:
thalassemia. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1620–5. 385–90.
[71] Debaun MR, Sarnaik SA, Rodeghier MJ, Minniti CP, Howard TH, Iyer [89] Mehari A, Gladwin MT, Tian X, Machado RF, Kato GJ. Mortality
RV, et al. Associated risk factors for silent cerebral infarcts in sickle cell in adults with sickle cell disease and pulmonary hypertension. JAMA
anemia: low baseline hemoglobin, gender and relative high systolic blood 2012;307:1254–6.
pressure. Blood 2012;119:3684–90. [90] Fonseca GH, Souza R, Salemi VMC, Jardim CV, Gualandro SF. Pulmo-
[72] Bernaudin F, Verlhac S, Arnaud C, Kamdem A, Vasile M, Kasbi F, nary hypertension diagnosed by right heart catheterisation in sickle cell
et al. Chronic and acute anemia and extracranial internal carotid stenosis disease. Eur Respir J 2012;39:112–8.
are risk factors for silent cerebral infarcts in sickle cell anemia. Blood [91] Simonneau G, Parent F. Pulmonary hypertension in patients with sickle
2015;125:1653–61. cell disease: not so frequent but so different. Eur Respir J 2012;39:
[73] Hernigou P, Bernaudin F, Reinert P, Kuentz M, Vernant JP. Favorable 3–4.
evolution of Sickle Cell Disease (SCD) related osteonecrosis after bone [92] Mehari A, Alam S, Tian X, Cuttica MJ, Barnett CF, Miles G, et al. Hemo-
marrow transplantation. J Bone Joint Surg [Am] 1997;79:1726–30. dynamic predictors of mortality in adults with sickle cell disease. Am J
[74] Harrell DB, Caradonna E, Mazzucco L, Gudenus R, Amann B, Prochaz- Respir Crit Care Med 2013;187:840–7.
kaV, et al. Non-hematopoietic essential functions of bone marrow cells: a [93] Caughey MC, Poole C, Ataga KI, Hinderliter AL. Estimated pulmo-
review of scientific and clinical literature and rationale for treating bone nary artery systolic pressure and sickle cell disease: a meta-analysis and
defects. Orthop Rev 2015;7:5691. systematic review. Br J Haematol 2015;170:416–24.
[75] Hernigou P, Daltro G, Filippini P, Mukasa MM, Manicom O. Percuta- [94] Remy P, Audard V, Galactéros F. Rein et hémoglobinopathies. Nephrol
neous implantation of autologous bone marrow osteoprogenitor cells as Ther 2012;12:117–29.
treatment of bone avascular necrosis related to sickle cell disease. Open [95] Hariri E, Mansour A, El Alam A, Daaboul Y, Korjian S, Aoun Bahous
Orthop J 2008;2:62–5. S. Sickle cell nephropathy: an update on pathophysiology, diagnosis, and
[76] Leveziel N, Bastuji-Garin S, Lalloum F, Querques G, Benlian P, Binaghi treatment. Int Urol Nephrol 2018;50:1075–83.
M, et al. Clinical and laboratory factors associated with the severity of pro- [96] Russell MO, Goldberg HI, Hodson A, Kim HC, Halus J, Reivich
liferative sickle cell retinopathy in patients with sickle cell hemoglobin C M, et al. Effect of transfusion therapy on arteriographic abnormali-
(SC) and homozygous sickle cell (SS) disease. Medicine 2011;90:372–8. ties and on recurrence of stroke in sickle cell disease. Blood 1984;63:
[77] Bottin C, Racine J, Robert MP, Cohen SY, Merle BM, Jung C, et al. Elec- 162–9.
troretinogram Findings in Early-Stage Sickle Cell Retinopathy According [97] Wang WC, Kovnar EH, Tonkin IL, Mulhern RK, Langston JW, Day SW,
to Hemoglobin Type. Invest Ophthalmol Vis Sci 2017;58:3262–7. et al. High risk of recurrent stroke after discontinuance of five to twelve
[78] Mathew R, Bafiq R, Ramu J, Pearce E, Richardson M, Drasar E, et al. years of transfusion therapy in patients with sickle cell disease. J Pediatr
Spectral domain optical coherence tomography in patients with sickle 1991;118:377–82.
cell disease. Br J Ophthalmol 2015;99:967–72. [98] DeBaun MR, Gordon M, McKinstry RC, Noetzel MJ, White DA, Sarnaik
[79] Shahidi M, Felder AE, Tan O, Blair NP, Huang D. Retinal oxygen delivery SA, et al. Controlled trial of transfusions for silent cerebral infarcts in
and metabolism in healthy and sickle cell retinopathy subjects. Invest sickle cell anemia. N Engl J Med 2014;371:699–710.
Ophthalmol Vis Sci 2018;59:1905–9. [99] Bernaudin F, Verlhac S, Arnaud C, Kamdem A, Hau I, Leveillé
[80] Damy T, Bodez D, Habibi A, Guellich A, Rappeneau S, Inamo J, et al. E, et al. Long-term treatment follow-up of children with sickle cell
Haematological determinants of cardiac involvment in adults with sickle disease monitored with abnormal transcranial Doppler velocities. Blood
cell disease. Eur Heart J 2016;37:1158–67. 2016;127:1814–22.
[81] Poludasu S, Ramkissoon K, Salciccioli L, Kamran H, Lazar JM. Left [100] Ware RE, Davis BR, Schultz WH, Brown RC, Aygun B, Sarnaik S,
ventricular systolic function in sickle cell anemia: a meta-analysis. J Card et al. Hydroxycarbamide versus chronic transfusion for maintenance
Fail 2013;19:333–41. of transcranial doppler flow velocities in children with sickle cell
[82] Hammoudi N, Charbonnier M, Levy P, Djebbar M, Stankovic Stojanovic anaemia-TCD With Transfusions Changing to Hydroxyurea (TWiTCH):
K, Ederhy S, et al. Left atrial volume is not an index of left ventricular dias- a multicentre, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2016;387:
tolic dysfunction in patients with sickle cell anaemia. Arch Cardiovasc 661–70.
Dis 2015;108:156–62. [101] Niihara Y, Miller ST, Kanter J, Lanzkron S, Smith WR, Hsu LL, et al.
[83] Sachdev V, Machado RF, Shizukuda Y, Rao YN, Sidenko S, Ernst I, et al. A Phase 3 Trial of l-Glutamine in Sickle Cell Disease. N Engl J Med
Diastolic dysfunction is an independent risk factor for death in patients 2018;379:226–35.
with sickle cell disease. J Am Coll Cardiol 2007;49:472–9. [102] Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, Liles D, Cancado R, Friedrisch J, et al.
[84] Bakeer N, James J, Roy S, Wansapura J, Shanmukhappa SK, Lorenz JN, Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N
et al. Sickle cell anemia mice develop a unique cardiomyopathy with Engl J Med 2017;376:429–39.
restrictive physiology. Proc Natl Acad Sci USA 2016;113:E5182–91. [103] Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A,
[85] Niss O, Quinn CT, Lane A, Daily J, Khoury PR, Bakeer N, et al. Car- et al. A phase 3 randomized trial of Voxelotor in Sickle Cell Disease. N
diomyopathy With Restrictive Physiology in Sickle Cell Disease. JACC Engl J Med 2019;381:509–19.
Cardiovasc Imaging 2016;9:243–52. [104] Bernaudin F, Verlhac S, Peffault de Latour R, Dalle JH, Brousse V,
[86] Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, Petras E, et al. Association of matched sibling donor hematopoietic stem
et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with cell transplantation with transcranial Doppler velocities in children with
sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886–95. Sickle Cell Anemia. JAMA 2019;321:266–76.
[87] Badesch DB, Champion HC, Sanchez MA, Hoeper MM, Loyd JE, Manes [105] Bolaños-Meade J, Fuchs EJ, Luznik L. HLA-haploidentical bone marrow
A, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J transplantation with posttransplant cyclophosphamide expands the donor
Am Coll Cardiol 2009;54:S55–66. pool for patients with sickle cell disease. Blood 2012;120:4285–91.
[88] Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, Loko G, et al. A hemo- [106] Ribeil JA, Hacein-Bey-Abina S, Payen E, Magnani A, Semeraro M,
dynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl MagrinE, et al. Gene therapy in a patient with Sickle Cell Disease. N
J Med 2011;365:44–53. Engl J Med 2017;376:848–55.
F. Bernaudin (francoise.bernaudin@chicreteil.fr).
Centre de référence de la drépanocytose, Centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bernaudin F. Physiopathologie de la drépanocytose homozygote. EMC - Hématologie 2020;31(2):1-14
[Article 13-006-D-13].
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Plan ■ Physiopathologie des atteintes chroniques 8

En situation d’hypoxie : Figure 1. Pathophysiologie et complications dans la dré-

Atteinte aiguë et chronique multi-organes

Rétine, ostéonécrose, poumons, cœur, foie, reins, cerveau, ulcères jambe

l’hémoglobine (Hb)A normale par l’HbS (␣2 ␤S 2 ) ayant pour parti-

C. Hémolyse ATP Activation plaquettaire B. Vaso-occlusion

en général qu’à partir du 2e semestre de vie, après la chute Altitude et plongée

Figure 3. Physiopathologie du syndrome tho-

Figure 4. Physiopathologie du priapisme. Phy-

Figure 6. Facteurs de risque de la vasculopa-

Traitements médicamenteux tant dans la physiopathologie des symptômes observés dans la

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