13-007-D-10

Méthémoglobinémies
et sulfhémoglobinémies
H. Wajcman

Résumé : Méthémoglobine et sulfhémoglobine sont des dérivés de l’hémoglobine responsables de cya-

nose et impropres au transport de l’oxygène. Dans la méthémoglobine, l’oxydation du fer de l’hème est à
l’origine d’un spectre d’absorption caractéristique qui en permet le diagnostic. Les molécules d’hème oxy-
dées se distribuent au hasard dans le tétramère hémoglobinique, expliquant la présence dans l’érythrocyte
de toutes les formes théoriquement possibles d’hybrides de valence. Environ 3 % de l’hémoglobine est
oxydé quotidiennement en méthémoglobine, mais immédiatement réduit par un système enzymatique
reposant essentiellement sur l’activité de la cytochrome b5 réductase. Sur le plan clinique, on consi-
dère qu’il existe une méthémoglobinémie lorsque le taux de méthémoglobine est supérieur à 1 %. Elle
peut résulter d’une surproduction de méthémoglobine sous l’effet d’un toxique, d’un déficit en cyto-
chrome b5 réductase (méthémoglobinémies congénitales récessives de type I et II) ou d’une anomalie de
structure de l’hémoglobine (hémoglobine M). Les hémoglobinoses M ne réclament aucun traitement, la
méthémoglobine anormale qui en résulte n’est pas réductible. Les méthémoglobinémies toxiques et les
méthémoglobinémies congénitales récessives sont traitées en activant la voie accessoire de réduction de la
méthémoglobine. Les méthémoglobinémies congénitales récessives de type II, où le déficit atteint toutes
les cellules de l’organisme (et le métabolisme des lipides), s’accompagnent de troubles neurologiques
majeurs conduisant rapidement à une issue fatale. Cette forme justifie un diagnostic prénatal. La sulf-
hémoglobine est toujours d’origine toxique. Elle résulte de la fixation irréversible d’un groupe thiol sur le
noyau protoporphyrinique d’une molécule d’hème oxydée, le transformant en un cycle corrine. Le thiol se
fixe de façon covalente à l’un des pyrrols et réduit le fer. Ce dérivé a une très faible affinité pour l’oxygène
et des propriétés spectrales responsables d’une cyanose particulièrement intense. La sulfhémoglobine ne
disparaît qu’avec le globule rouge qui la contient.
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Mots-clés : Méthémoglobine ; Sulfhémoglobine ; Cyanose ; Hémoglobinose M ;

Méthémoglobinémie congénitale récessive

Plan au transport de l’oxygène. Dans la méthémoglobine, le fer de

l’hème est oxydé (Fe3+ ), ce qui donne à la molécule une couleur
■ Introduction 1 brun chocolat caractéristique. La formation de méthémoglobine
peut résulter d’un processus toxique, d’une anomalie structurelle
■ Méthémoglobinémies 1 de l’hémoglobine, ou encore d’un déficit du système enzyma-
Méthémoglobine : forme oxydée de l’hémoglobine 1 tique intervenant dans la protection de l’hémoglobine contre
NADH-cytochrome b5 réductase 4 l’oxydation. Dans la sulfhémoglobine, un groupe thiol est directe-
Diagnostic biologique de méthémoglobinémie 4 ment fixé à l’un des cycles du noyau tétrapyrrolique, formant ainsi
Méthémoglobinémies d’origine toxique 4 une corrine, hétérocycle proche de l’hème. La sulfhémoglobine est
Méthémoglobinémies congénitales récessives (OMIM 250800) 6 toujours d’origine toxique.
Hémoglobines M 7
■ Sulfhémoglobinémies 9
Sulfhémoglobine 9
Causes de sulfhémoglobinémie 10  Méthémoglobinémies
Méthémoglobine : forme oxydée
de l’hémoglobine
 Introduction Structure de l’hème
Méthémoglobine et sulfhémoglobine sont des dérivés de L’hème, groupement prosthétique de l’hémoglobine, est une
l’hémoglobine, à la fois responsables de cyanose et impropres molécule plane constituée par un atome de fer situé au centre d’un

EMC - Hématologie 1
Volume 32 > n◦ 2 > mai 2021
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(20)44438-3

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13-007-D-10  Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies
15
Coefficient d’absorption
10
1
Coefficient d’absorption
(par mmol d’hème)
(par mmol d’hème)
2 la cyanméthémoglobine. 1. Oxyhémoglobine ;
10
3 bine ; 4. méthémoglobine.
5 4
500 550 600 650
Longueur d’onde (nm)
A B
noyau tétrapyrrolique qui, par la nature et la disposition de ses
groupes latéraux, est défini comme étant une protoporphyrine de
type IX. Dans la molécule d’hémoglobine, l’hème est enfoui dans
une poche polypeptidique en forme de V, constituée par un replie-
ment de plusieurs hélices ␣, qui le maintient dans une ambiance
réductrice [1–3] . C’est sous sa forme réduite (Fe2+ ) qu’on le trouve
dans la désoxyhémoglobine et dans les formes ligandées (oxyhé-
moglobine ou carboxyhémoglobine). Dans la méthémoglobine il
est, à l’inverse, dans une forme oxydée (Fe3+ ).
Propriétés physicochimiques
Dans la structure oxygénée de l’hémoglobine, l’ion ferreux offre
six liaisons de coordinence : quatre interviennent dans la struc-
ture de l’hème en se liant à l’azote de chacun des cycles pyrrols,
la cinquième amarre directement le fer à une histidine dite proxi-
male (F8) et la sixième fixe le ligand. L’oxygène se positionne entre
l’histidine E7, dite distale, et la valine E11. Cette sixième liaison
disparaît dans la structure désoxygénée, où le degré de coordi-
nence du fer n’est plus que de cinq. Dans la méthémoglobine, la
sixième position de coordinence de l’ion ferrique est occupée de
façon stable par une molécule d’eau à pH acide ou par un radical
hydroxyle à pH plus alcalin (Fig. 1). Ces formes sont parfois dési-
gnées respectivement sous les termes d’aquométhémoglobine et
d’hydroxyméthémoglobine.
La répartition des électrons sur les couches périphériques de
l’atome de fer est à l’origine d’un certain nombre de proprié-
tés physicochimiques des hémoglobines, comme l’absorption de
la lumière ou encore la résonance paramagnétique électronique.
Ainsi, à pH acide, la méthémoglobine présente un état de spin
élevé à l’origine de signaux caractéristiques observés en réso-
nance paramagnétique électronique et en spectrophotométrie
d’absorption [4–6] . À pH alcalin, la molécule d’eau liée à l’hème
est ionisée, formant un groupe OH− dont la liaison diminue l’état
de spin et modifie les propriétés spectrales.
Des spectres d’absorption particuliers correspondent aux
diverses formes d’oxydation de l’hémoglobine ou de ligands qui
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Figure 1. Structure de l’hème dans la méthé-
moglobine (A) et l’oxyhémoglobine (B). Le fer est
oxydé (Fe+++ ) dans la méthémoglobine et réduit
dans l’oxyhémoglobine (Fe++ ).
Figure 2. Spectre d’absorption de la méthémo-
globine dans le visible.
Ph = 10,3 A. Comparaison du spectre de la méthémoglo-
bine avec ceux de l’oxy-, de la désoxy- et de
8,5
8,0
2. désoxyhémoglobine ; 3. cyanméthémoglo-
7,5
7,0
6,0 B. Effet du pH sur le spectre de la méthé-
moglobine.
500 630
Longueur d’onde (nm)
lui sont fixés [7] . Toutes les hémoglobines absorbent très forte-
ment dans une région spectrale appelée « bande de Soret », située
entre 400 et 450 nm. Il existe toutefois des différences spécifiques
à chacune d’elles dans la position du maximum d’intensité et
dans la valeur du coefficient d’extinction. Les différences spec-
trales sont plus faciles à explorer dans la zone spectrale située
entre 480 et 650 nm (Fig. 2A). Dans cette région, le spectre
d’absorption de la méthémoglobine varie considérablement en
fonction du pH(Fig. 2B), démontrant qu’il est impératif de respec-
ter ce paramètre lors de tout dosage de méthémoglobinémie. La
forme acide de la méthémoglobine, qui prédomine au pH intra-
cellulaire, est caractérisée par deux pics d’absorption situés à 630
et à 500 nm. Dans la méthémoglobine alcaline, les épaulements
à 540 et 575 nm du spectre précédent deviennent prépondé-
rants. La méthémoglobine se lie avec une très forte affinité aux
ions cyanures et se transforme alors en cyanméthémoglobine. En
laboratoire, pour effectuer le dosage de l’hémoglobine, toutes les
formes d’hémoglobine présentes dans l’hémolysat sont transfor-
mées en cette dernière forme pour donner un spectre unique.
Il faut distinguer la méthémoglobine vraie, enzymatiquement
réductible, observée dans les intoxications et les déficits enzy-
matiques, des formes particulières, pratiquement irréversibles,
caractéristiques des hémoglobines M. Il faut également la distin-
guer des hémichromes, produits d’oxydation des hémoglobines
instables. Dans ces deux types de molécules (cf. infra), des résidus
autres que l’histidine proximale, ou distale, interagissent directe-
ment avec le fer de l’hème et sont responsables d’images spectrales
particulières.
Potentiel d’oxydoréduction
In vitro, une solution d’hémoglobine s’oxyde lentement
sous l’effet de l’oxygène atmosphérique. Cette auto-oxydation,
tout comme l’oxydation provoquée par n’importe quel agent
oxydant, est facilitée dans la configuration désoxygénée de
l’hémoglobine. Elle est donc favorisée par les ligands allosté-
riques tels que les phosphates organiques et les anions, qui

Voie d’Embden-Meyerhof
NADH NAD+
Cytochrome b5 réductase (forme soluble érythrocytaire)
2 cytochromes b5 (Fe3+) (oxydés) 2 cytochromes b5 (Fe2+) (réduits)
2 sous-unités de 2 sous-unités de
désoxyhémoglobine (Fe2+) méthémoglobine (Fe3+)
A B
Figure 3. Voies de réduction de la méthémoglobine.
A. Voie physiologique principale faisant intervenir la cytochrome b5 réductase. NADH : nicotinamide-adénine-dinucléotide.
B. Voie accessoire faisant intervenir la nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate (NADPH) réductase. La flavine mononucléotide (FMN), intermédiaire
physiologique, peut être remplacée par le bleu de méthylène dans un but thérapeutique.
déplacent l’équilibre entre formes ligandées (R) et non ligandées
(T) vers la structure T. Le potentiel d’oxydoréduction du couple
méthémoglobine–hémoglobine se situe à +0,14 V, ce qui permet
son oxydation par les ions peroxydes et superoxydes, et sa réduc-
tion par le bleu de méthylène ou l’acide ascorbique [4] .
Dans le globule rouge, de nombreux facteurs favorisent
l’oxydation (phosphates, Cl– , désoxygénation partielle, tempé-
rature, pH), mais ils sont efficacement contrebalancés par les
systèmes enzymatiques réducteurs (superoxyde dismutase, cata-
lase, glutathion peroxydase, cytochrome b5 réductase).
Méthémoglobine et transport d’oxygène
L’oxydation du fer de l’hème altère de plusieurs façons le trans-
port d’oxygène.
La première, la plus évidente, est l’occupation du site du ligand
par une molécule d’eau. Lorsque les quatre sous-unités d’un
tétramère d’hémoglobine sont oxydées, ce tétramère est tout
simplement exclu de la fonction oxyphorique. Dans les tétra-
mères hybrides, où toutes les sous-unités ne sont pas oxydées,
la situation est différente : la capacité de transport d’oxygène est
moindre que ne le voudrait le taux de méthémoglobine puisque
la configuration spatiale de la sous-unité oxydée est de type r
(ou relâchée), tout comme si elle avait fixé de l’oxygène. Il en
résulte, en accord avec le modèle allostérique, que la transition
vers la structure oxygénée est facilitée pour tout le tétramère,
même s’il ne contient qu’une sous-unité méthémoglobinisée [8, 9] .
Cette molécule se comporte donc comme une hémoglobine
hyperaffine pour l’oxygène. Sa courbe d’oxygénation est dépla-
cée vers la gauche. Dans les globules rouges d’un patient atteint
de méthémoglobinémie, il existe simultanément huit types de
molécules, incluant toutes les formes hybrides résultant d’une
distribution statistique des sous-unités dans les tétramères. Cer-
tains de ces hybrides peuvent être mis en évidence par focalisation
isoélectrique : les hybrides de valence ␣2 2+ ␤2 3+ et ␣2 3+ ␤2 2+ foca-
lisent respectivement à un point isoélectrique de 7,07 et 7,10
alors que l’oxyhémoglobine A focalise à 6,96 et la méthémoglo-
bine à 7,20 [10, 11] . Les images électrophorétiques observées sont
donc loin de refléter la complexité de la réalité intraérythrocy-
taire. De plus, dans un sang méthémoglobinisé, l’hétérogénéité
cellulaire intervient également : les possibilités de réduction enzy-
matique d’un érythrocyte varient en effet considérablement avec
l’âge du patient (immaturation du système enzymatique chez le
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Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies  13-007-D-10
Cycle des pentoses-phosphates
NADPH NADP+
NADPH réductase
FMN ou
bleu de méthylène
2 sous-unités de 2 sous-unités de
désoxyhémoglobine (Fe2+) méthémoglobine (Fe3+)
nouveau-né) et l’âge du globule (perte progressive de l’activité
enzymatique).
Mécanismes physiologiques de réduction
de la méthémoglobine
Physiologiquement, environ 3 % de l’hémoglobine se trans-
forme chaque jour en méthémoglobine, mais une enzyme parti-
culièrement active, la méthémoglobine réductase (nicotinamide-
adénine-dinucléotide [NADH]) – cytochrome b5 réductase (EC
1.6.2.2), maintient en permanence son taux à moins de 0,5 %
dans le sang circulant [12] (Fig. 3A).
“ Point important
On parle de méthémoglobinémie lorsque le taux de
méthémoglobine est supérieur à 1 %.
On dit qu’il existe une méthémoglobinémie lorsque le taux de
méthémoglobine est supérieur à 1 %. Cette augmentation peut
être consécutive à un excès d’agents oxydants ou à une insuf-
fisance du mécanisme réducteur (immaturité enzymatique de la
période néonatale, déficit enzymatique héréditaire, hémoglobine
anormale, etc.).
Voies accessoires de réduction
de la méthémoglobine
À côté de ce mécanisme physiologique de réduction de
la méthémoglobine existent plusieurs voies accessoires. Elles
ont un intérêt plus thérapeutique que physiologique. La voie
de la nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate (NADPH)
réductase (NADPH-diaphorase ou flavine réductase [EC 1.6.99.1])
fonctionne physiologiquement par l’intermédiaire de la flavine
mononucléotide (FMN) et réduit environ 5 % de la méthémo-
globine formée. Elle peut être activée en remplaçant le FMN par
un apport extérieur de bleu de méthylène (Fig. 3B). La voie de
la glutathion réductase agit sur le glutathion puis sur un couple
oxydoréducteur intermédiaire, tel que l’acide ascorbique, pour
3
13-007-D-10  Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies

finalement réduire la méthémoglobine. La première de ces voies Tableau 1.

est surtout utilisée dans le traitement des accidents toxiques et Principaux agents méthémoglobinisants.
la seconde pour les méthémoglobinémies congénitales récessives Par action directe sur Ferricyanure (in vitro)
(MCR). l’hémoglobine Chlorates (industriels, explosifs)
Hydrazines
Quinones
NADH-cytochrome b5 réductase Réducteurs de l’oxygène Nitrites et leurs dérivés (vasodilatateurs,
La NADH-cytochrome b5 réductase (EC 1.6.2.2), appelée autre- nitroglycérine)
fois NADH-diaphorase, est une flavoprotéine monomérique, qui Nitrates et sous-nitrates
transfère deux électrons du NADH vers deux molécules de cyto- Gaz nitreux
chrome b5 , son substrat naturel. Le transfert d’électrons se fait Actifs par un métabolite Sulfamides
par l’intermédiaire du groupe prosthétique de l’enzyme, la fla- Sulfones
vine adénine-dinucléotide [13–15] . Le cytochrome b5 réduit ensuite Nitrobenzène et dérivés
directement, de façon non enzymatique, plusieurs accepteurs Nitrotoluène et dérivés
d’électrons appartenant à différents systèmes oxydoréducteurs de Aminobenzène (aniline) et dérivés
la cellule. La Figure 3A montre comment, dans le globule rouge, Phénylacétamide et dérivés (acétanilide,
phénacétine)
la NADH-cytochrome b5 réductase soluble réduit d’abord le cyto-
Phénazopyridine (pyridium)
chrome b5 , lequel réduit directement la méthémoglobine [15] .
Métoclopramide (Primpéran® )
La cytochrome b5 réductase existe sous deux formes : l’une
Primaquine et pentaquine
membranaire, l’autre soluble, qui correspondent à des transcrits Benzocaïne
d’un même gène (CYB5R3) obtenus à partir de promoteurs spéci- Bleu de méthylène
fiques de tissu. Le gène, localisé sur le chromosome 22q 13-qter, Quinine
s’étend sur 31 kb et contient neuf exons. Le promoteur utilisé Résorcine
pour l’expression de la forme soluble est localisé dans l’exon 2
et conduit à une protéine de 275 résidus (Fig. 4). La forme mem-
branaire comporte 300 résidus. Son promoteur est situé au début à un point isobestique où oxy- et méthémoglobine ont le même
de l’exon 1, ce qui permet la synthèse d’une protéine allon- coefficient absorption [19] .
gée de 25 résidus hydrophobes dans sa partie N-terminale. Dans La première méthode, très spécifique, fournit la concentration
cette région, on reconnaît la séquence consensus de myristyla- de méthémoglobine circulante ; la seconde, applicable seulement
tion (Met-Gly-X-X-X-Ser/Thr), modification post-traductionnelle si la présence de méthémoglobine a été authentifiée, fournit
permettant l’amarrage de la protéine aux groupes polaires des directement la fraction d’hémoglobine oxydée par rapport à
phospholipides de la membrane. Le reste de la structure, et en par- l’hémoglobine totale, avec une approximation suffisante pour les
ticulier le site catalytique, est identique dans les deux formes. La taux supérieurs à 5 %.
structure tridimensionnelle de l’enzyme montre que le domaine Il faut rappeler enfin que la méthémoglobine et les hybrides
de fixation du cofacteur flavine adénine-dinucléotide se situe de valence sont visibles en focalisation isoélectrique à condition,
dans la partie NH2 -terminale de la protéine et celui de donneur bien entendu, de pratiquer cet examen en l’absence de cyanure. La
d’électrons NADH, dans la partie COOH-terminale (Fig. 4B). La méthémoglobinémie peut également être détectée par oxymétrie
cytochrome b5 réductase est une molécule très ancienne retrou- pulsée, une méthode non invasive, mais un peu moins précise [20] .
vée dans de nombreuses espèces (champignons, plantes, oiseaux,
mammifères, etc.). Diagnostic différentiel
Dans l’érythrocyte humain, la forme soluble est majoritaire et Seule la sulfhémoglobine risque d’être confondue. Chez un
seuls 20 à 35 % de l’activité enzymatique sont localisés dans la sujet non anémique, une sulfhémoglobinémie de 3 % produit le
membrane érythrocytaire. La cytochrome b5 réductase des autres même degré de cyanose qu’une méthémoglobinémie de 10 %. La
cellules de l’organisme est majoritairement sous la forme mem- sulfhémoglobine est souvent observée dans les mêmes circons-
branaire. Elle est essentiellement localisée à la face externe du tances (intoxication). Elle conduit à une cyanose, un sang de
réticulum endoplasmique, où elle fait partie d’un complexe de couleur brunâtre et à un spectre anormal. On distingue la sulfhé-
transfert d’électrons aboutissant à la désaturation des acides gras. moglobine par ses particularités spectrales (absorption à 620 nm
La forme membranaire est aussi présente dans les membranes insensible à l’addition de KCN) [7] , et par sa séparation en isoélec-
externes des mitochondries [16] et des peroxysomes [17] , ainsi que trophorèse sous la forme d’une bande verte très caractéristique (cf.
dans l’appareil de Golgi. La forme soluble de la cytochrome b5 infra).
réductase est, en revanche, minoritaire dans ces cellules, où son
rôle physiologique est encore mal connu.
Méthémoglobinémies d’origine toxique
Diagnostic biologique Physiopathologie des méthémoglobinémies
de méthémoglobinémie d’origine toxique
Les agents toxiques responsables de méthémoglobinémie
Diagnostic positif peuvent être classés en trois groupes selon leur mécanisme
La présence de méthémoglobine dans les globules rouges est d’action [21, 22] (Tableau 1).
mise en évidence par l’étude spectroscopique effectuée sur un Le premier groupe concerne des produits agissant directement
hémolysat. Celui-ci doit être préparé immédiatement après le pré- sur l’hémoglobine, car pourvus d’un potentiel d’oxydoréduction
lèvement de sang pour ne pas laisser aux globules rouges le temps plus élevé. Le plus classique est le couple ferricyanure-
d’amorcer in vitro une réduction enzymatique de la méthémoglo- ferrocyanure, utilisé en laboratoire pour transformer stœchiomé-
bine. Le diagnostic positif passe par deux étapes : triquement l’hémoglobine en méthémoglobine. Dans ce groupe
• l’identification de la méthémoglobine, qui repose sur figurent de nombreux composés dont les dérivés de l’hydrazine,
l’existence d’un pic d’absorption à 630 nm disparaissant les chlorates utilisés dans les explosifs, les quinones et certains
après addition de cyanure de potassium (KCN) qui transforme colorants.
la méthémoglobine en cyanméthémoglobine ; Le deuxième groupe est constitué d’agents réducteurs agis-
• le dosage, qui peut être effectué soit en mesurant l’absorption sant sur l’oxygène pour former des ions superoxydes (O2 − ) ou
à 630 nm avant et après addition de KCN (méthode d’Evelyn des peroxydes (H2 O2 ) qui vont dans un deuxième temps oxy-
et Malloy [18] ), soit en mesurant le rapport d’absorption photo- der l’hémoglobine. Dans cette catégorie se classent les nitrites.
métrique à deux longueurs d’onde, l’une correspondant à un Les nitrites agissent par une réaction autocatalytique au cours de
point caractéristique du spectre de l’oxyhémoglobine et l’autre laquelle se forment des anions superoxydes.

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5’ 3’
1 2 34 56 7 8 9
A B
Figure 4. Forme érythrocytaire de la cytochrome b5 réductase.
A. Structure du gène. Le gène est localisé sur le chromosome 22q13-qter, s’étend sur 31 kb et contient neuf exons. Le promoteur utilisé pour l’expression de
cette forme est localisé dans l’exon 2 et conduit à une protéine de 275 résidus. Les zones non transcrites sont indiquées en bleu.
B. Structure de la protéine. La nicotinamide-adénine-dinucléotide-cytochrome b5 réductase (NADH-cytochrome b5 réductase) (EC 1.6.2.2) est une fla-
voprotéine monomérique, qui transfère les électrons du NADH par l’intermédiaire du groupe prosthétique de l’enzyme, la flavine adénine-dinucléotide
(FAD).
Aniline Phénacétine Acétanilide
Microsomes du foie
Phénylhydroxylamine
N N OH
Hb Fe2+ NADP
Glucose-6
Diaphorase -phosphate
O2 NO NADPH-dépendante
déshydrogénase
Globule rouge
Hb Fe3+ NADPH
Nitrosobenzène
Figure 5. Mécanisme d’action d’un agent oxydant. NADPH :
nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate.
Les produits du troisième groupe (par exemple, aniline, ary-
lamides, dapsone, phénacétine, sulfanilamide, etc.) nécessitent
une transformation métabolique préalable en un agent direc-
tement actif sur l’hémoglobine. L’aniline, colorant autrefois
responsable de la majorité des méthémoglobinémies toxiques,
illustre parfaitement ce mécanisme. L’aniline n’a aucun effet
direct sur l’hémoglobine, mais se transforme dans les micro-
somes hépatiques en phényl-hydroxylamine. Ce composé, libéré
dans la circulation, oxyde l’hémoglobine en méthémoglo-
bine et se transforme en nitrosobenzène. Sous l’action d’une
enzyme érythrocytaire, la NADPH-flavine réductase ou NADPH-
méthémoglobine réductase, le nitrosobenzène est à nouveau
transformé en phényl-hydroxylamine. La molécule toxique est
ainsi intégrée dans une chaîne d’oxydoréduction, à l’origine d’un
grand nombre de molécules de méthémoglobine (Fig. 5).
Ces agents toxiques peuvent également être classés selon
leur effet méthémoglobinisant [23] . Les produits agissant direc-
tement, classés du plus au moins méthémoglobinisant, sont le
p-dinitrobenzène, l’o-dinitrobenzène, le cuivre (équivalent aux
nitrites), les chlorites et enfin les chlorates. Le même type
de classement, appliqué aux agents qui interviennent par une
réaction métabolique, donne : alpha-naphtol ; p-nitroaniline ;
m-nitroaniline ; o-nitroaniline ; p-nitrotoluène = aniline ; m-
nitrotoluène = o-nitrotoluène.
Aujourd’hui, les méthémoglobinémies toxiques sont essentiel-
lement provoquées par les nitrites, les nitrates, les chlorates ou
certains médicaments. Les nitrites, utilisés comme engrais, sont
à l’origine d’intoxications en milieu agricole ; on les retrouve
également dans les eaux souillées et l’alimentation [24] . Les
nitrates provenant d’engrais contenus dans certains légumes (par
exemple, carottes, épinards) sont transformés par la flore intesti-
nale en nitrites, surtout en cas d’infection. Chez les nourrissons,
des méthémoglobinémies peuvent apparaître au cours de diar-
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Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies  13-007-D-10
N term
FAD
C term NADH
rhées par infection entérale lorsque des bactéries nitritogènes sont
impliquées.
Les nitrites, autrefois utilisés comme vasodilatateurs en car-
diologie, sont aujourd’hui détournés : utilisés sous le nom de
poppers comme dilatateurs anaux et prolongateurs d’orgasme dans
certaines pratiques sexuelles, ou encore à des fins toxicomano-
gènes, ils ont été rendus responsables de méthémoglobinémies
sévères lors d’ingestion [25, 26] . Les médicaments aujourd’hui le
plus souvent responsables de méthémoglobinémies sont les anes-
thésiques locaux ; en particulier, plusieurs publications ont fait
état d’accidents dus à la benzocaïne dans les échocardiographies
transœsophagiennes [27–29] . La dapsone, qui a aujourd’hui de mul-
tiples indications, peut être à l’origine d’un grave syndrome
d’hypersensibilité comportant une méthémoglobinémie [30, 31] .
Nombre d’autres agents pharmacologiques ont été rendus res-
ponsables de méthémoglobinémie : une liste non limitative en
est donnée dans le Tableau 1. Des préparations de parapharmacie
mal contrôlées [32–34] ont également été responsables d’accidents.
Les méthémoglobinémies toxiques étaient autrefois fréquentes
chez le nouveau-né et le nourrisson. Elles sont en rapport avec la
faible activité de la cytochrome b5 réductase existant en bas âge.
Un meilleur contrôle des risques toxiques, réalisé en portant une
attention spéciale aux nitrates de l’alimentation, surtout présents
dans les légumes verts [35, 36] (courgettes, épinards, betteraves, hari-
cots verts, fenouil), et en évitant les colorants à l’aniline, permet
la prévention efficace de ces accidents.
En cas d’intoxication aiguë ou chez des sujets prédisposés, les
médicaments contenant des amines aromatiques ou des dérivés
nitrés (par exemple, acétanilide, dérivés de l’aniline, phénacé-
tine, sous-nitrate de bismuth, nitrite d’amyle, nitrate d’argent,
sulfamides, etc.) sont à l’origine de méthémoglobinémie. Les
leucocytes, en libérant des radicaux libres, peuvent également pro-
voquer des phénomènes oxydatifs. Ainsi, en cas de leucémie, la
méthémoglobinémie est augmentée significativement. De même,
in vitro, l’incubation d’hématies normales en présence de cellules
leucémiques donne lieu à une formation de méthémoglobine
directement proportionnelle à la quantité de granulocytes pré-
sents et à la durée de l’incubation.
Il faut signaler la gravité toute particulière de complications
décrites lors du traitement par certains produits oxydants chez
des sujets souffrant d’alcaptonurie [37] , lors de l’utilisation de
primaquine chez un sujet ayant un déficit en cytochrome b5
réductase [38] ou lors de la prescription de rasburicase associée
à une chimiothérapie chez un sujet déficitaire en glucose-6-
phosphate déshydrogénase (G6PD) [39] . Des méthémoglobinémies
ont également rapportées à la suite de morsures de serpents [40, 41] .
Diagnostic clinique des méthémoglobinémies
d’origine toxique
Les signes cliniques se manifestent lorsque le taux de
méthémoglobine est supérieur à 10 % (1,5 g/dl). La cyanose
5
13-007-D-10  Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies
“ Point important
Dans les méthémoglobinémies toxiques ou congénitales
récessives, la méthémoglobine a une structure protéique
normale. La seule anomalie est une oxydation du fer
de l’hème qui se traite par une activation d’une voie
enzymatique secondaire par du bleu de méthylène ou
de l’acide ascorbique. Dans les méthémoglobinémies
d’origine toxique, dans un but de prévention, il est impor-
tant d’identifier l’agent toxique en cause.
cutanéomuqueuse est le symptôme dominant, surtout visible
aux doigts, orteils et lèvres. En fonction de l’importance de la
méthémoglobinémie, des signes cardiovasculaires (tachycardie,
collapsus), des signes pulmonaires (dyspnée, voire arrêt respira-
toire) et des signes neurologiques (asthénie, vertiges, somnolence,
coma, etc.) peuvent s’associer.
Diagnostic biologique des méthémoglobinémies
d’origine toxique
Le diagnostic de méthémoglobinémie est réalisé par l’étude
spectrophotométrique de l’hémolysat. À rappeler que le spectre
d’absorption de la méthémoglobine présente plusieurs pics dont
l’un, très spécifique, a son maximum situé à 630 nm. Le taux
de méthémoglobine correspond au pourcentage d’hémoglobine
oxydée. Lorsque la méthémoglobine s’associe à la sulfhémoglo-
bine, il est impossible, à moins d’une étude spectrophotométrique
complexe, de faire une mesure précise de chacune des formes en
présence.
Traitement des méthémoglobinémies toxiques
Si la cyanose est légère et le taux de méthémoglobine infé-
rieur à 20 % de l’hémoglobine totale, la simple suppression du
toxique suffit à entraîner la guérison grâce à l’activité normale de
la cytochrome b5 réductase érythrocytaire.
Dans les intoxications sévères, le médicament de choix est le
bleu de méthylène, qui ouvre la voie accessoire de réduction de
la méthémoglobine par la NADPH-diaphorase, normalement non
fonctionnelle in vivo (Fig. 3B). Son action spectaculaire s’explique
par la grande activité de l’enzyme, qui fabrique très vite du bleu
de méthylène réduit (ou leucodérivé). Ce dernier est le véritable
agent réducteur agissant sur la méthémoglobine sans avoir besoin
d’un intermédiaire. Le traitement « héroïque » est l’injection intra-
veineuse lente d’une solution de bleu de méthylène à 1 % à la dose
de 1 mg/kg. Cette posologie peut être doublée chez le nourrisson.
Si la cyanose persiste encore après 1 heure, on peut encore réinjec-
ter une nouvelle dose de 2 mg/kg. Il ne faut pas dépasser une dose
totale de 7 mg/kg, car le bleu de méthylène n’est pas exempt de
toxicité. Celle-ci se manifeste par une dyspnée, une agitation, une
exagération paradoxale de la cyanose, voire une hémolyse. Ces
deux dernières manifestations sont dues à une oxydation directe
de l’hémoglobine par le bleu de méthylène, qui à forte dose est
méthémoglobinisant. Dans les formes d’intoxication gravissime,
rebelles au bleu de méthylène, l’exsanguino-transfusion apparaît
comme le seul recours.
Les formes mineures bénéficient du bleu de méthylène admi-
nistré par voie orale à la dose de 3 à 5 mg/kg et par jour.
L’acide ascorbique réduit directement la méthémoglobine par
un mécanisme non enzymatique. Il peut être utilisé comme trai-
tement d’appoint en injection intraveineuse. Il faut éviter les
doses massives, car l’oxydation de l’acide ascorbique par l’oxygène
moléculaire libère de l’eau oxygénée.
Il faut rappeler que ces traitements sont totalement contre-
indiqués chez les sujets porteurs d’un déficit en G6PD, puisque
ces deux produits peuvent provoquer chez ces sujets une crise
hémolytique aiguë [42, 43] .
6 EMC - Hématologie
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Méthémoglobinémies congénitales
récessives (OMIM 250800)
Scott et Griffith ont montré, en 1959 [44] , que le déficit congé-
nital enzymatique en NADH-cytochrome b5 réductase dans les
érythrocytes était à l’origine d’une maladie génétique rare, la
méthémoglobinémie congénitale à transmission autosomique
récessive (MCR). Initialement observée chez les Inuits et Indiens
d’Alaska [12] , elle a été ensuite signalée dans d’autres populations
(Yakoutes, Indiens) [45] . Leroux et al., en 1975, ont décrit une forme
sévère de MCR où le déficit enzymatique était généralisé à tous les
tissus de l’organisme [46] . Depuis, le type sévère de la MCR a été
détecté dans le monde entier, avec une fréquence plus marquée
dans les populations à forte consanguinité. Deux formes biolo-
giques et cliniques de MCR, de pronostic très différent, sont donc
à distinguer : les MCR de type I et de type II [47–49] .
“ Point fort
Le diagnostic de MCR est confirmé par mesure de l’activité
de la cytochrome b5 réductase.
Méthémoglobinémies congénitales récessives
de type I
Il s’agit d’une forme bénigne, où la maladie se résume à une
cyanose due à une méthémoglobinémie chronique bien tolérée.
Cette cyanose est particulièrement nette au niveau des doigts, des
orteils et des lèvres. Dans cette forme, le déficit enzymatique est
strictement érythrocytaire. Le degré de méthémoglobinémie est
variable, pouvant atteindre 20 à 40 % chez les sujets homozygotes.
Les porteurs hétérozygotes du déficit en cytochrome b5 réduc-
tase ont un taux de méthémoglobine normal ou légèrement
augmenté, mais présentent une activité enzymatique réduite de
moitié. L’activité de l’allèle normal est suffisante pour protéger de
la méthémoglobinémie. Les porteurs hétérozygotes et surtout les
sujets atteints de la MCR de type I peuvent avoir une hypersensi-
bilité vis-à-vis d’agents toxiques méthémoglobinisants.
Méthémoglobinémies congénitales récessives
de type II
Dans cette forme sévère, la méthémoglobinémie est associée
à une encéphalopathie progressive avec arriération mentale pro-
fonde et athétose bilatérale. Les malades présentent un déficit
enzymatique généralisé de la cytochrome b5 réductase, affectant
à la fois les globules rouges et tous les autres tissus (cerveau,
foie, muscles, leucocytes, plaquettes) [47] . À la naissance, rien ne
distingue les deux formes, mais des signes cliniques non spé-
cifiques apparaissent dans les jours qui suivent (cris incessants,
troubles de la déglutition, etc.). Les signes neurologiques (troubles
du tonus, absence d’éveil psychomoteur) deviennent patents dès
l’âge de 3 mois et le tableau typique est progressivement consti-
tué entre 3 et 9 mois [12] . Dans ce contexte neurologique, où
l’atteinte cérébrale semble être la conséquence d’une perturbation
du métabolisme des acides gras insaturés, la cyanose et la méthé-
moglobinémie passent au second plan ; les enfants atteignent
rarement l’âge de 10 ans.
Mutations du gène de la cytochrome b5 réductase
Le clonage du gène de la cytochrome b5 réductase et la
connaissance de sa structure ont permis d’identifier les muta-
tions responsables des formes bénignes ou sévères de MC [48–52] .
La première mutation (Ser127 → Pro) a été décrite en 1990 par
séquençage direct des neuf exons du gène, amplifiés par polymerase
chain reaction à partir de l’acide désoxyribonucléique génomique
d’un patient atteint d’une forme sévère de la maladie [53] . Actuel-
lement on connaît plus d’une cinquantaine de mutations dont
 Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies  13-007-D-10

Tableau 2. combinaison de deux mutations alléliques serait responsable du

Liste non exhaustive de mutations de la cytochrome b5 réductase respon- phénotype de la maladie. Ainsi, un cas a été décrit où la synergie
sables de méthémoglobinémie congénitale récessive (MCR) [48] . de deux mutations localisées dans la région 3 du gène aboutit à
Localisation sur le gène MCR de type I MCR de type II une MCR de type II : un allèle porte une mutation non-sens dans
l’exon 2, ce qui aboutit à une absence complète de la protéine,
Exon 1 a l’autre allèle porte une mutation faux-sens qui rend instable la
Exon 2 Arg49 > Gln Tyr42 > Ter seule protéine synthétisée.
Exon 3 Arg57 > Gln
Pro64 > Leu Diagnostic des méthémoglobinémies congénitales
Leu72 > Pro récessives
Exon 4 Val105 > Met Gln76 > Ter Le diagnostic des MCR repose sur deux éléments : l’existence
Arg83 > Ter d’une méthémoglobinémie sans anomalie spectrale et, surtout,
Pro95 > His
une diminution de l’activité enzymatique de la cytochrome b5
IVS-4 −1 G > A −2 A > G réductase. La comparaison de l’activité de la cytochrome b5
Exon 5 Thr 116 > Ser Met 126 > Val réductase dans les érythrocytes et dans un autre type cellulaire
Pro 144 > Leu Ser 127 > Pro (lymphocytes, fibroblastes ou lignées lymphoblastoïdes) permet
Leu 148 > Pro de différencier le déficit de type I, limité aux érythrocytes, de celui
IVS-5 DS, G-C,+8AS, A-C, –2 de type Il, généralisé à toutes les cellules. L’activité enzymatique
Exon 6 Ala 178 > Val Arg 159 > Ter est dosée soit en utilisant le substrat naturel (cytochrome b5 ) soit
Ala 178 > Thr en utilisant le complexe ferrocyanide-méthémoglobine comme
substrat.
Exon 7 Cys 203 > Tyr Cys 203 > Arg
Exon 8 Glu 212 > Lys Arg 218 > Ter
Traitement des méthémoglobinémies
Leu 217 > Pro
Asp 239 > Gly congénitales récessives
Leu 238 > Arg Le traitement est avant tout préventif, par contre-indication des
IVS-8 AS, G-T, –1 médicaments oxydants ; il est efficace seulement sur la MCR type I.
Exon 9 Val 252 > Met Val 25 > Met Il fait appel à l’acide ascorbique (vitamine C) et à la riboflavine
Glu 255 Del Met 272 Del (vitamine B2 ), administrés quotidiennement par voie orale, et en
Gly 291 > Asp Phe 298 Del cas de nécessité aux injections de bleu de méthylène, dont l’effet
est rapide. L’acide ascorbique (500 à 1000 mg/j) peut mainte-
IVS : intervening sequence. nir la concentration de méthémoglobine à un niveau acceptable,
a
Pas de mutation décrite.
mais son administration prolongée est susceptible de provoquer
des troubles de la fonction rénale. Ces traitements sont contre-
les caractéristiques sont rapportées dans le Tableau 2. Les consé- indiqués s’il existe par ailleurs un déficit en G6PD, car ils exposent
quences fonctionnelles de plusieurs de ces mutations ont été à une crise hémolytique aiguë [58] . La riboflavine (20 à 60 mg/j)
analysées [54, 55] . Certaines ont été trouvées à l’état homozygote est aussi efficace que la vitamine C et garde la méthémoglobine à
chez des patients d’origines différentes, dans des familles consan- un niveau de 5 %. Enfin, une simple dose de bleu de méthylène
guines, d’autres ont été identifiées chez des patients hétérozygotes (1 mg/kg) ramène rapidement la concentration de méthémoglo-
composites, nés de parents d’origines différentes et non consan- bine à la normale. Ce traitement, cependant, peut causer des
guins. irritations du tractus urinaire.
Aucun traitement n’est envisageable pour la forme sévère de la
MCR de type II.

“ Point important Hémoglobines M

Dans les MCR de type II, toutes les cellules de l’organisme
sont atteintes, et la gravité particulière des formes homo-
zygotes ou hétérozygotes composites de cette affection
justifie un diagnostic prénatal.
La majorité des mutations décrites sont des mutations faux-
sens, mais d’autres types d’anomalies ont également été trouvés
(non-sens, signaux d’épissage, délétions) (Tableau 2) [48] . En raison
de sa gravité, et de sa répartition dans certaines populations, la
MCR de type II justifie un diagnostic prénatal [56, 57] .
La variété de ces mutations permet d’expliquer, au niveau molé-
culaire, l’hétérogénéité de la MCR (type I bénin et type II avec
encéphalopathie). Schématiquement, les mutations responsables
de MCR de type I correspondent à des protéines instables, à acti-
vité normale ou légèrement diminuée, mais surtout à durée de vie
courte, qui ne peuvent être remplacées dans l’équipement enzy-
matique de l’érythrocyte, où n’existe aucune synthèse protéique.
Les mutations responsables de MCR de type II correspondent à
l’inverse à des anomalies empêchant la synthèse de l’enzyme ou
à une totale inhibition de son activité. L’étude de Percy montre
qu’il n’y a pas de localisations privilégiées responsables de l’un ou
de l’autre des deux types de MCR : les mutations se répartissent
tout le long de la protéine et seul compte l’effet obtenu [45–49] .
Le modèle proposé s’appliquerait surtout aux formes homozy-
gotes des mutations. Dans le cas d’hétérozygotie composite, la
Les hémoglobinoses M sont la seconde cause majeure de méthé-
moglobinémie congénitale.
Historique et définitions
Les hémoglobines M, autrefois appelées méthémoglobinémies
congénitales dominantes, ont été les premières hémoglobines
anormales décrites. Les descriptions les plus anciennes viennent
du Japon, où l’on connaissait, depuis plus de deux siècles, une
maladie à « sang noir », endémique dans la région d’Iwate [59, 60] .
En 1948, Horlein et Weber [61] ont étudié un patient porteur de ce
type de méthémoglobinémie et ont montré qu’il s’agissait d’une
affection à transmission autosomique dominante, provoquée par
une anomalie de la globine conduisant à une oxydation quasi
permanente de la sous-unité anormale. Il s’agissait en fait de la
première hémoglobine anormale décrite. Les travaux de Gerald et
Efron [61] sur des malades occidentaux et ceux d’Hayashi [62] sur
les cas japonais ont permis d’identifier cinq anomalies structu-
relles responsables d’hémoglobinose M. Elles correspondent, pour
quatre d’entre elles, au remplacement de l’histidine distale (E7) ou
de l’histidine proximale (F8) de la chaîne ␣ ou de la chaîne ␤ de
l’hémoglobine par une tyrosine. Le cinquième cas concerne un
résidu, voisin dans l’espace de l’histidine distale de la chaîne ␤.
Ces mêmes hémoglobines ont fait l’objet de nombreuses descrip-
tions, sous des noms différents, dans des régions éloignées les
unes des autres, témoignant ainsi de l’ubiquité de leur distribu-
tion. Plus récemment le même type d’anomalie a été retrouvé pour
des hémoglobines fœtales anormales (Tableau 3), à l’origine d’une

EMC - Hématologie 7

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13-007-D-10  Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies
Tableau 3.
Liste des différentes hémoglobines (Hb) M décrites.
Nom Substitution Désignation HGVS
Hb M-Boston ␥58 (E7) His → Tyr HBA2:c.175C > T (ou HBA1)
Hb M-Iwate ␥ 87 (F8) His → Tyr HBA2:c.262C > T (ou HBA1)
Hb M-Saskatoon ␥ 63 (E7) His → Tyr HBB:c.190C > T
Hb M-Milwaukee ␥ 67 (E11) Val → Glu HBB:c.203T > A
Hb M-Hyde Park ␥ 92 (F8) His → Tyr HBB:c.277C > T
Hb F-M-Osaka ␥ 63 (E7) His → Tyr HBG2:c.190C > T
Hb F-M-Fort Ripley ␥ 92 (F8) His → Tyr HBG2:c.277C > T
HGVS : Human Genome Variation Society.
cyanose néonatale disparaissant parallèlement au remplacement
de l’hémoglobine F par l’hémoglobine A. Il est important de savoir
reconnaître ces hémoglobines M fœtales puisqu’elles peuvent sug-
gérer une urgence cardiologique néonatale [63] . Il faut signaler trois
autres variants de l’hémoglobine F qui, bien que n’étant pas à
proprement parler des hémoglobines M, ont été décrits comme
cause de cyanose néonatale avec des taux élevés de méthémoglo-
bine : il s’agit de l’hémoglobine F-Cincinnati [G ␥41 (C7) Phe →
Ser] [64] , de l’hémoglobine Circleville [G ␥ 63 (E7) His → Leu] [65] et
de l’hémoglobine Toms-River [G ␥ 67 (E11) Val → Met] [66] .
Propriétés spectrales
“ Point fort
Le diagnostic d’hémoglobine M repose avant tout sur
les anomalies du spectre d’absorption. La présence d’une
hémoglobine anormale est confirmée par les examens
électrophorétiques et chromatographiques. L’anomalie de
structure peut être vérifiée par une étude au niveau
de l’acide désoxyribonucléique ou de la protéine. Les
hémoglobines M ne nécessitent habituellement aucun
traitement particulier.
Des caractéristiques spectrales particulières font distinguer les
hémoglobines M d’autres variants de l’hémoglobine, également
responsables de cyanose. Dans les hémoglobines M, la sixième
valence du fer oxydé n’est pas occupée par une molécule d’eau,
comme dans la méthémoglobine habituelle, mais par l’hydroxyle
du groupe phénol de la tyrosine nouvellement introduite. Il se
forme donc un phénolate stable très difficilement réduit par les
mécanismes enzymatiques physiologiques [67] . La sous-unité anor-
male est donc essentiellement sous forme oxydée, alors que les
autres sous-unités restent sous forme réduite. Dans le cas de
l’hémoglobine M-Milwaukee, le glutamate situé un tour de spire
de l’histidine proximale entraînerait les mêmes perturbations.
Les spectres des hémoglobines M oxydées sont légèrement dif-
férents les uns des autres en rapport avec des remaniements
de l’environnement de l’hème particuliers à chaque cas. Ils ont
comme caractéristique principale un déplacement vers une plus
basse longueur d’onde (entre 600 et 625 nm) du maximum
observé à 630 nm dans la méthémoglobine normale. Les anoma-
lies sont parfois difficiles à voir sur l’hémolysat oxygéné puisque
seules sont concernées les sous-unités anormales et que le spectre
résulte de l’addition des propriétés des sous-unités mutées à celles
des constituants normaux. Les anomalies se résument à une légère
surélévation à la base du pic d’oxyhémoglobine. Elles sont mieux
mises en évidence sur un hémolysat totalement oxydé par le fer-
ricyanure de potassium, où l’on observe surtout un méplat (voire
un petit pic) remplaçant la décroissance normalement observée
entre 600 et 630 nm (Fig. 6).
L’oxydabilité accrue des sous-unités anormales n’est pas spé-
cifique des hémoglobines M : elle est également observée
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avec quelques autres hémoglobines anormales rares. Les dérivés
obtenus sont cependant différents : il s’agit soit d’une méthé-
moglobine de caractéristiques spectrophotométriques normales
et réductible par le système enzymatique (par exemple, hémo-
globine Tübingen) soit d’hémichromes, dérivés oxydés instables
responsables de corps de Heinz et d’hémolyse (par exemple,
hémoglobine Hammersmith) [68] .
Propriétés fonctionnelles
L’homologie structurale qui existe entre les sous-unités ␣ et ␤
de l’hémoglobine pourrait faire supposer des propriétés fonction-
nelles similaires quand un même type de substitution est observé
au niveau de résidus homologues, histidine distale E7 ou histi-
dine proximale F8. En fait, les propriétés de fixation de l’oxygène
dépendent à la fois de la sous-unité affectée et de la localisation
sur l’une ou l’autre des deux histidines.
Les propriétés fonctionnelles ne sont sans doute pas les mêmes
in vitro, sur l’hémolysat ou l’hémoglobine M purifiée, et in vivo
à l’intérieur de l’érythrocyte.
Les fractions purifiées des deux mutants de la chaîne ␣ (M-
Boston et M-Iwate) ont une affinité pour l’oxygène basse et un
effet Bohr pratiquement aboli. La situation est différente pour
les mutants de la chaîne ␤ : les hémoglobines M-Saskatoon et
M-Hyde Park ont une P50 presque normale et un effet Bohr pré-
sent, alors que l’hémoglobine M-Milwaukee présente une affinité
pour l’oxygène basse. Dans tous les cas, la coopérativité est réduite
(n = 1,1 à 1,3) ce qui s’explique puisque seules les deux sous-
unités non mutées sont fonctionnelles [69] . Les hémoglobines M,
à l’exception de l’hémoglobine M-Saskatoon, ont été cristallisées
et leur structure spatiale déterminée par diffraction de rayons X.
Dans leur forme oxydée, la structure des mutants de la chaîne ␣
est bloquée par le phénolate dans la configuration désoxygénée t,
au lieu d’être sous forme r : cela explique leur basse affinité pour
l’oxygène. Dans un tétramère, hybride de valence, la structure de
type t de la sous-unité anormale se répercute sur les sous-unités
normales, diminuant ainsi leur affinité pour l’oxygène. Dans le cas
de l’hémoglobine M-Hyde Park, la transition entre les formes t et
r reste possible, car la liaison du noyau phénol au fer de l’hème est
beaucoup moins forte que dans le cas des mutants de la chaîne ␣.
Cette hémoglobine tend par ailleurs à perdre spontanément 20 à
30 % de l’hème de ses chaînes anormales et se comporte donc, en
plus, comme un variant instable [70] .
Les propriétés fonctionnelles des globules rouges contenant
une hémoglobine M sont moins simples et, pratiquement dans
tous les cas, cette hémoglobine est cause d’un déplacement vers
la droite de la courbe de fixation de l’oxygène. Cela diffère de
ce qui est observé dans les méthémoglobinémies classiques où
la courbe d’affinité pour l’oxygène est déplacée vers la gauche.
Une hémoglobine M est donc moins invalidante sur le plan
oxyphorique. Dans le cas des hémoglobines Saskatoon et Mil-
waukee, à l’intérieur du globule rouge, une fraction importante
de la chaîne anormale (pouvant aller jusqu’à 50 %) reste sous
forme réduite apte au transport de l’oxygène [71] . Les chaînes anor-
males des hémoglobines M-Boston et Iwate sont au contraire en
permanence sous forme oxydée. Dans tous les cas il existe un
pourcentage élevé de molécules hybrides relativement stables.
Diagnostic clinique des hémoglobines M
La cyanose congénitale est habituellement le seul signe cli-
nique. Ces patients apparaissent « plus bleus que malades ».
La cyanose cutanéomuqueuse est difficile à reconnaître dans les
populations noires. Elle existe dès la naissance lorsque la muta-
tion concerne les chaînes ␣ ou ␥, et peut alors faire penser à
une cardiopathie cyanogène congénitale, surtout en l’absence
d’antécédents familiaux. En cas d’atteinte de la chaîne ␤, la cya-
nose est d’apparition progressive et plus intense que dans les
anomalies de la chaîne ␣.
En cas d’intervention chirurgicale chez un sujet cyanosé,
la présence d’une hémoglobine M doit être recherchée par
l’anesthésiste, car les paramètres qui seront affichés par les auto-
mates de contrôle des gaz du sang lors de l’intervention seront
faux et devront donc être corrigés pour apprécier le réel état
d’oxygénation du patient.

Absorbance
1
Absorbance
550 650
Longueur d'ondes (nm)
A B
Il est par ailleurs à noter que très souvent les hémoglobines M
ont été décrites comme résultant d’une néomutation. Cette cons-
tatation est sans doute le résultat d’un biais d’observation lié à une
cyanose passant difficilement inaperçue faisant que pratiquement
tous les cas sont diagnostiqués.
Diagnostic biologique des hémoglobines M
Le diagnostic biologique peut parfois déjà être évoqué par la
couleur brun chocolat du sang. Les examens hématologiques
usuels n’ont guère d’intérêt diagnostique. La focalisation isoélec-
trique montre une bande brunâtre de méthémoglobine, près de
la position de l’hémoglobine F. La chromatographie de haute per-
formance en phase inverse des chaînes de globine confirme la
présence de ces hémoglobines en montrant une chaîne anormale
bien plus hydrophobe que la chaîne normale correspondante.
L’étude spectrophotométrique apporte le diagnostic en révélant
un déplacement caractéristique des pics d’absorption (maximum
vers 620 nm au lieu de 630 nm du spectre de la méthémo-
globine). Un spectre particulier a été décrit pour chacune des
hémoglobines M, mais ils sont en pratique difficiles à distinguer.
Les techniques ultérieures d’identification précise de la mutation
ne relèvent plus de la biologie clinique, mais de la chimie des
protéines et de la biologie moléculaire (séquençage de gènes ou
utilisation d’enzymes de restriction).
Traitement des hémoglobinoses M
Les hémoglobinoses M sont le plus souvent parfaitement bien
tolérées et ne justifient aucun traitement. On ne sait d’ailleurs
pas réduire ce type de méthémoglobine. L’hémoglobine Hyde
Park, hémoglobine instable, peut être responsable d’une anémie
hémolytique modérée nécessitant parfois un traitement sympto-
matique.
 Sulfhémoglobinémies
Sulfhémoglobine
La sulfhémoglobine est l’un des dérivés de l’hémoglobine le
plus anciennement connu, décrite dès 1863 par Hoppe-Seyler, qui
a observé que l’hémoglobine prenait une couleur verdâtre sous
l’effet de l’hydrogène sulfuré (H2 S). Dans la sulfhémoglobine, le
fer de l’hème est divalent et capable de transporter l’oxygène,
mais avec une affinité environ 100 fois moindre que celle de
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Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies  13-007-D-10
Figure 6. Exemple de spectre d’absorption d’un
hémolysat contenant une hémoglobine M (hémoglo-
bine M-Saskatoon).
A. Hémolysat oxygéné. 1. Présence d’hémoglobine M
dans l’hémolysat (augmentation du spectre autour de
630 nm) ; en pointillés : normal (témoin).
B. Après oxydation par un excès de ferricyanure de
potassium. 1. Hémoglobine M ; 2. méthémoglobine ;
en pointillés : normal (témoin).
1 2
450 550 650
Longueur d'ondes (nm)
1
25
Coefficient d'absorption
2
20
(par mmol d'hème)
15
10
3
5
540 580 620 660 500
Longueur d'onde (nm)
Figure 7. Spectre d’absorption de la sulfhémoglobine. 1. Sulf-
hémoglobine oxydée ; 2. sulfhémoglobine ; 3. hémolysat normal
(méthémoglobine).
l’hémoglobine [72–74] . Il ne participe donc que de façon insigni-
fiante aux échanges gazeux. Le spectre de la sulfhémoglobine,
qu’elle soit oxygénée ou désoxygénée, présente une très forte
absorption dans le rouge, autour de 620 nm, avec un coefficient
d’extinction quatre à cinq fois plus élevé que celui de la méthé-
moglobine à 630 nm (Fig. 7).
La formation de la sulfhémoglobine est expliquée par une réac-
tion en deux temps [75, 76] . En présence de peroxyde d’hydrogène
(H2 O2 ), la méthémoglobine se transforme en un dérivé plus
oxydé, la ferryl-hémoglobine (HbFe4+ O). Sous l’action d’un
groupe thiol, ce produit libérerait un ion hydroxyle (OH− ) et don-
nerait alors de la sulfhémoglobine (HbSFe2+ ). La sulfhémoglobine
serait donc une molécule où l’un des cycles pyrroliques de l’hème
est modifié par l’introduction d’une liaison thioester. Le noyau
tétrapyrrolique n’est alors plus celui d’une protoporphyrine, mais
celui d’une corrine (Fig. 8). Plusieurs dérivés sont possibles selon
le cycle pyrrol attaqué par le soufre.
La sulfhémoglobine résulte d’une réaction d’addition irréver-
sible. Contrairement à la méthémoglobine elle ne saurait donc,
tant in vivo qu’in vitro, retourner à l’état d’oxy- ou de désoxyhé-
moglobine.
9
13-007-D-10  Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies

Figure 8. Réactions biochimiques aboutissant

S
M à la formation de sulfhémoglobine.
V M V M V

M M M M M M
Fe3+ Fe4+O Fe2+

P V P V P V

P M P M P M

Méthémoglobine
H2O2 Ferrylhémoglobine SH– = 2e– Sulfhémoglobine (désoxy-)
+ H2O + e– + OH–

Fe+++
His E7

His F8
Val 11

Atome de S

Causes de sulfhémoglobinémie
La sulfhémoglobinémie est toujours d’origine toxique. Elle
s’observe donc chez des sujets exposés à des agents oxydants et
surtout aux arylamines. De nombreux cas de sulfhémoglobiné-
mie ont été observés lorsque l’acétanilide et la phénacétine étaient
largement employés comme analgésiques [77] . Chez certains sujets
traités avec de l’acétaminophène, le taux de sulfhémoglobine pou-
vait même excéder celui de la méthémoglobine. La dapsone est
également connue pour former méthémoglobine et sulfhémoglo-
bine [78] . Un tableau associant des troubles du transit intestinal,
le plus souvent à type de constipation, et une cyanose a été
décrit sous le terme de « cyanose entérogène » ; il suivait le
plus souvent la prise d’un médicament oxydant [79] . Si un faible
taux de sulfhémoglobine est le plus souvent sans conséquence
autre que la cyanose chez un sujet ayant une hémoglobine nor-
male, il n’en va pas de même chez un drépanocytaire, puisque
la présence de sulfhémoglobine déplace fortement vers la droite
la courbe d’oxygénation, favorisant ainsi la falciformation [78, 79] .
Enfin, à signaler que lors d’intoxications accidentelles par de
l’anhydride sulfurique (SH2 ) on observe en général des taux élevés
de sulfhémoglobine (chutes dans fosses à purin ou dans des puits
géothermiques).
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
 Références
[1] Storz JF. Hemoglobin: Insights into protein structure, function, evolu-
tion. Oxford University Press; 2019, 256p.
[2] Fermi G, Perutz MF. Haemoglobin and myoglobin. In: Philips DC,
Richards FM, editors. Atlas of molecular structures in biology. Oxford:
Clarendon Press; 1981. p. 81–4.
[3] Perutz MF. Molecular anatomy and physiology of hemoglobin. In:
Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL, editors. Disorders
of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management.
Cambridge University Press: Cambridge; 2001. p. 174–96.
[4] Bunn HF, Forget BG. Hemoglobin: molecular, genetic and clinical
aspects. Philadelphia: WB Saunders; 1986. p. 634–62.
[5] Perutz MF, Fersht AR, Simon SR, Roberts GC. Influence of globin
structure on the state of the heme. II. Allosteric transitions in methe-
moglobin. Biochemistry 1974;13:2174–86.
[6] Perutz MF, Heidner EJ, Ladner JE, Beetlestone JG, Ho C, Slade EF.
Influence of globin structure on the state of the heme. III. Changes
in heme spectra accompanying allosteric transitions in methemoglo-
bin and their implications for heme-heme interaction. Biochemistry
1974;13:2187–200.
[7] Van Assendelft OW. Spectrophotometry of haemoglobin derivatives.
Assen: Royal Vangorcum Ltd; 1970. p. 47–83.
[8] Banerjee R, Cassoly R. Oxygen equilibria of human hemoglobin
valency hybrids. Discussion on the intrinsic properties of alpha and
beta chains in the native protein. J Mol Biol 1969;42:351–61.
[9] Banerjee R, Henry Y, Cassoly R. Cooperative ligand binding by ferri-
hemoglobin. Eur J Biochem 1973;32:173–7.
[10] Bunn HF, Drysdale JW. The separation of partially oxidized hemoglo-
bins. Biochim Biophys Acta 1971;229:51–7.
[11] Drysdale JW, Righetti P, Bunn HF. The separation of human and animal
hemoglobins by isoelectric focusing in polyacrylamide gel. Biochim
Biophys Acta 1971;229:42–50.
[12] Jaffé ER, Hultquist DE. Cytochrome b5 reductase deficiency and enzy-
mopenic hereditary methemoglobinemia. In: Valle DL, Antonarakis S,
Ballabio A, Beaudet AL, Mitchell GA, editors. The Online Metabolic
and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw Hill;
2019.
[13] Iyanagi T. Redox properties of microsomal reduced nicotinamide
adenine dinucleotide-cytochrome b5 reductase and cytochrome b5 .
Biochemistry 1977;16:2725–30.
[14] Strittmatter P. The reaction sequence in electron transfer in the reduced
nicotinamide adenine dinucleotide-cytochrome b5 reductase system. J
Cell Biol 1965;240:4481–7.
[15] Elahian F, Sepehrizadeh A, Moghimi B, Mirzaei SA. Human cyto-
chrome b5 reductase: structure, function, and potential applications.
Crit Rev Biotechnol 2014;34:134–43.
[16] Hultquist DE, Passon PG. Catalysis of methaemoglobin reduction
by erythrocyte cytochrome b5 and cytochrome b5 reductase. Nature
1971;229:252–4.
[17] Gutierrez C, Okita R, Krisans S. Demonstration of cytochrome reduc-
tases in rat liver peroxisomes: biochemical and immunochemical
analysis. J Lipid Res 1988;29:613–28.
[18] Evelyn KA, Malloy HT. Microdetermination of oxyhemoglobin,
methemoglobin, and sulfhemoglobin in single sample of blood. J Biol
Chem 1938;126:655–62.
[19] Kaplan JC. Méthode de mesure rapide du taux de la méthémoglobine
dans les globules rouges. Rev Fr Etud Clin Biol 1965;10:856–9.
[20] Ward J, Motwani J, Baker N, Nash M, Ewer AK, Toldi G. Methemoglo-
binemia identified by pulse oximetry screening. Pediatrics 2019;143,
e20182814.
[21] Kiese M. The biochemical production of ferrihemoglobin-forming
derivatives from aromatic amines, and mechanisms of ferrihemoglobin
formation. Pharmacol Rev 1966;18:1091–161.

10 EMC - Hématologie

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novembre 08, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.

[22] Kiese M. Methemoglobinemia: a comprehensive treatise. Cleveland:
CRC Press; 1974.
[23] French CL, Yaun SS, Baldwin LA, Leonard DA, Zhao XQ, Calabrese
EJ. Potency ranking of methemoglobin-forming agents. J Appl Toxicol
1995;15:167–74.
[24] Chan TY. Food-borne nitrates and nitrites as a cause of methemoglo-
binemia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1996;27:189–92.
[25] O’Toole 3rd JB, Robbins GB, Dixon D. Ingestion of isobutyl nitrite,
a recreational chemical of abuse, causing fatal methemoglobinemia. J
Forensic Sci 1987;32:1811–2.
[26] Arditti J, Jean P, David JM, Malavaud A, Fauchier R, Brun A. Toxicity
and dangers of volatile nitrites sold in sex shops. Toxicol Eur Res
1983;5:189–92.
[27] Dahshan A, Donovan GK. Severe methemoglobinemia complicating
topical benzocaine use during endoscopy in a toddler: a case report and
review of the literature. Pediatrics 2006;117:806–9.
[28] Kane GC, Hoehn SM, Behrenbeck TR, Mulvagh SL. Benzocaine-
induced methemoglobinemia based on the Mayo Clinic experience
from 28 478 transesophageal echocardiograms: incidence, outcomes,
and predisposing factors. Arch Intern Med 2007;167:1977–82.
[29] BheemReddy S, Messineo F, Roychoudhury D. Methemoglobinemia
following transesophageal echocardiography: a case report and review.
Echocardiography 2006;23:319–21.
[30] Sener O, Doganci L, Safali M, Besirbellioglu B, Bulucu F, Pahsa A.
Severe dapsone hypersensitivity syndrome. J Investig Allergol Clin
Immunol 2006;16:268–70.
[31] Kosseifi SG, Guha B, Nassour DN, Chi DS, Krishnaswamy G. The
Dapsone hypersensitivity syndrome revisited: a potentially fatal mul-
tisystem disorder with prominent hepatopulmonary manifestations. J
Occup Med Toxicol 2006;1:9.
[32] Saito T, Takeichi S, Yukawa N, Osawa M. Fatal methemoglobinemia
caused by liniment solutions containing sodium nitrite. J Forensic Sci
1996;41:169–71.
[33] Tush GM, Kuhn RJ. Methemoglobinemia induced by an over-the-
counter medication. Ann Pharmacother 1996;30:1251–4.
[34] Zinkham WH, Oski FA. Henna: a potential cause of oxidative hemo-
lysis and neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1996;97:707–9.
[35] Savino F, Maccario S, Guidi C, Castagno E, Farinasso D, Cresi F.
Methemoglobinemia caused by the ingestion of courgette soup given
in order to resolve constipation in two formula-fed infants. Ann Nutr
Metab 2006;50:368–71.
[36] Sanchez-Echaniz J, Benito-Fernandez J, Mintegui-Raso S. Methe-
moglobinemia and consumption of vegetables in infants. Pediatrics
2001;107:1024–8.
[37] Isa Y, Nihei S, Irifukuhama Y, Ikeda T, Matsumoto H, Nagata K. A rare
case of acquired methemoglobinemia associated with alkaptonuria.
Intern Med 2014;53:1797–800.
[38] Kedar P, Warang P, Sanyal S, Devendra R, Ghosh K, Colah R.
Primaquine-induced severe methemoglobinemia developed during
treatment of Plasmodium vivax malarial infection in an Indian family
associated with a novel mutation (p.Agr57Trp) in the CYB5R3 gene.
Clin Chim Acta 2014;437:103–5.
[39] Cheah CY, Lew TE, Seymour JF, Burbury K. Rasburicase causing
severe oxidative hemolysis and methemoglobinemia in a patient with
previously unrecognized glucose-6-phosphate dehydrogenase defi-
ciency. Acta Haematol 2013;130:254–9.
[40] Williams HF, Hayter P, Ravishankar D, Baines A, Layfield HJ, Crou-
cher L, et al. Impact of Najanigricollis venom on the production of
methaemoglobin. Toxins 2018;10:539–51.
[41] Meléndez-Martínez D, Muñoz JM, Cruz-Peréz MS, Gatica-Colima A,
Alvarez-Parrilla E, Plenge-Tellechea LF. Rattlesnake Crotalus molos-
sus nigrescens venom induces oxidative stress on human erythrocytes.
J Venom Anim Toxins 2017;23:24.
[42] Liao YP, Hung DZ, Yang DY. Hemolytic anemia after methylene
blue therapy for aniline-induced methemoglobinemia. Vet Hum Toxicol
2002;44:19–21.
[43] Brewer GJ. Rediscovery of the susceptibility of G6PD deficient persons
to methemoglobinemia from oxidant drugs, and to hemolysis from
methylene blue. Am J Hematol 2007;82:87–8.
[44] Scott EM, Griffith IV. The enzymatic defect of hereditary methemo-
globinemia: diaphorase. Biochim Biophys Acta 1959;34:584–6.
[45] Burtseva TE, Ammosova TN, Protopopova NN, Yakovleva SY, Slo-
bodchikova MP. Enzymopenic congenital methemoglobinemia in
children of the Republic of Sakha (Yakutia). Pediatr Hematol Oncol
2017;39:42–5.
[46] Leroux A, Junien C, Kaplan JC, Bamberger J. Generalized deficiency
of cytochrome b5 reductase in congenital methaemoglobinemia with
mental retardation. Nature 1975;258:619–20.
EMC - Hématologie
Téléchargé pour moncef alawi (alawimoncef@gmail.com) à University of Tunis El Manar Faculty of Medicine of Tunis à partir de ClinicalKey.fr par Elsevier sur
novembre 08, 2022. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies  13-007-D-10
[47] Percy MJ, Barnes C, Crighton G, Leventer RJ, Wynn R, Lappin TR.
Methemoglobin reductase deficiency: novel mutation is associated
with a disease phenotype of intermediate severity. J Pediatr Hematol
Oncol 2012;34:457–60.
[48] Percy MJ, Lappin TR. Recessive congenital methaemoglobi-
naemia: cytochrome b(5) reductase deficiency. Br J Haematol
2008;141:298–308.
[49] Percy MJ, McFerran NV, Lappin TR. Disorders of oxidised haemoglo-
bin. Blood Rev 2005;19:61–8.
[50] Kaplan JC, Leroux A, Beauvais P. Formes cliniques et biologiques du
déficit en cytochrome b5 réductase. C R Soc Biol 1979;173:368–79.
[51] Leroux A, Leturcq F, Deburgrave N, Szajnert MF. Prenatal diagnosis
of recessive congenital methaemoglobinaemia type II: novel mutation
in the NADH-cytochrome b5 reductase gene leading to stop codon
read-through. Eur J Haematol 2005;74:389–95.
[52] Tomatsu S, Kobayashi Y, Fukumaki Y, Yubisui T, Orii T, Sakaki Y.
The organization and the complete nucleotide sequence of the human
NADH-cytochrome b5 reductase gene. Gene 1989;80:353–61.
[53] Kobayashi Y, Fukumaki Y, Yubisui T, Inoue J, Sakaki Y. Serine-
proline replacement at residue 127 of NADH-cytochrome b5 reductase
causes hereditary methemoglobinemia, generalized type. Blood
1990;75:1408–13.
[54] Percy MJ, Gillespie MJ, Savage G, Hughes AE, McMullin MF, Lappin
TR. Familial idiopathic methemoglobinemia revisited: original cases
reveal 2 novel mutations in NADH-cytochrome b5 reductase. Blood
2002;100:3447–9.
[55] Manabe J, Arya R, Sumimoto H, Yubisui T, Bellingham AJ,
Layton DM. Two novel mutations in the reduced nicotinamide
adenine dinucleotide (NADH)-cytochrome b5 reductase gene of a
patient with generalized type, hereditary methemoglobinemia. Blood
1996;88:3208–15.
[56] Kaplan JC, Junien C, Leroux A, Bamberger J, Bakouri S, Boue J.
Diagnostic prénatal du déficit généralisé en cytochrome b5 réductase
(méthémoglobinémie congénitale récessive de type II avec encéphalo-
pathie). Ann Med Intern 1991;12:93–6.
[57] Warang PP, Kedar PS, Shanmukaiah C, Ghosh K, Colah RB. Clinical
spectrum and molecular basis of recessive congenital methemoglobi-
nemia in India. Clin Genet 2015;87:62–7.
[58] Wajcman H. Déficits en glucose-6-phosphate-déshydrogénase. EMC
(Elsevier Masson SAS, Paris), Hématologie, 13-006-D-10, 2006.
[59] Shibata S, Miyaji T, Ohba Y. Abnormal hemoglobins in Japan. Hemo-
globin 1980;4:395–408.
[60] Shibata S, Ohba Y. Geographical distribution of abnormal hemoglobin
variants in Japan. In: Winter WP, editor. Hemoglobin variants in human
populations. Boca Raton: CRC Press; 2000. p. 141–62.
[61] Hörlein H, Weber G. Über chronische familiar Methämoglobinämie
und eine neue Modifikation des Methämoglobins. Dtsch Med Wochen-
schr 1948;73:476–8.
[62] Gerald PS, Efron ML. Chemical studies of several varieties of hemo-
globin M. Proc Natl Acad Sci USA 1961;47:1758–62.
[63] Hayashi A, Shimizu A, Yamamura Y, Watari H. Hemoglobins M:
identification of Iwate, Boston and Saskatoon variants. Science
1966;152:207–8.
[64] Prehu C, Rhabbour M, Netter JC, Denier M, Riou J, Galacteros F. Hb
F-M-Osaka G ␥63(E7)His→Tyr. in a newborn from southwest France.
Hemoglobin 2003;27:27–30.
[65] Kohli-Kumar M, Zwerdling T, Rucknagel DL. Hemoglobin F-
Cincinnati, alpha 2G gamma 2 41(C7) Phe > Ser in a newborn with
cyanosis. Am J Hematol 1995;49:43–7.
[66] Dainer E, Shell R, Miller R, Atkin JF, Pastore M, Kutlar A. Neo-
natal cyanosis due to a novel fetal hemoglobin: Hb F-Circleville
Ggamma63(E7)His->Leu, CAT>CTT. Hemoglobin 2008;32:596–600.
[67] Crowley MA, Mollan TL, Abdulmalik OY, Butler AD, Goodwin EF,
Sarkar A. A hemoglobin variant associated with neonatal cyanosis and
anemia. N Engl J Med 2011;364:1837–43.
[68] Nagai M, Kitagawa T, Yoneyama Y. Molecular pathology of hemoglo-
bin M Saskatoon disease. Biomed Biochim Acta 1990;49:S317–22.
[69] Poyart C, Wajcman H. Hemolytic anemias due to hemoglobinopathies.
Mol Aspects Med 1996;17:111–234.
[70] Imai K. Allosteric effects in haemoglobin. Cambridge: Cambridge Uni-
versity Press; 1981. p. 175–81.
[71] Ohba Y. Unstable hemoglobins. Hemoglobin 1990;14:353–88.
[72] Carrico RJ, Blumberg WE, Peisach J. The reversible binding of oxygen
to sulfhemoglobin. J Biol Chem 1978;253:7212–5.
[73] Park CM, Nagel RL. Sulfhemoglobinemia. Clinical and molecular
aspects. N Engl J Med 1984;310:1579–84.
[74] Park CM, Nagel RL, Blumberg WE, Peisach J, Magliozzo RS. Sulf-
hemoglobin. Properties of partially sulfurated tetramers. J Biol Chem
1986;261:8805–10.
11
13-007-D-10  Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies

[75] Berzofsky JA, Peisach J, Horecker BL. Sulfheme proteins. IV. The
stoichiometry of sulfur incorporation and the isolation of sulfhe-
min, the prosthetic group of sulfmyoglobin. J Biol Chem 1972;247:
3783–91.
[76] Ríos-González BB, Román-Morales EM, Pietri R, López-Garriga J.
Hydrogen sulfide activation in hemeproteins: the sulfheme scenario. J
Inorg Biochem 2014;133:78–86.
[77] Kneezel LD, Kitchens CS. Phenacetin-induced sulfhemoglobinemia:
report of a case and review of the literature. Johns Hopkins Med J
1976;139:175–7.
[78] Hansen DG, Challoner KR, Smith DE. Dapsone intoxication: two case
reports. J Emerg Med 1994;12:347–51.
[79] Noor M, Beutler E. Acquired sulfhemoglobinemia. An underreported
diagnosis? West J Med 1998;169:386–9.
Pour en savoir plus
Wajcman H. Hémoglobines : structure et fonction. EMC – Hématologie
2013;8(4):1-11 [Article 13-000-R-60].
Wajcman H. Hémoglobines anormales. EMC - Hématologie 2014;8(3):1-7
[Article 13-006-D-15].
Steinberg MH, Forget CG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of hemoglobin:
genetics, pathophysiology and clinical management. London: Cam-
bridge University Press; 2001.

H. Wajcman, Directeur de recherches honoraire à l’Inserm (henri.wajcman@inserm.fr).

Inserm U955 équipe 2, Institut Mondor de recherche biomédicale, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Wajcman H. Méthémoglobinémies et sulfhémoglobinémies. EMC - Hématologie 2021;32(2):1-12
[Article 13-007-D-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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