République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Oran

Faculté de Médecine
Département de Médecine

15 Juin 2018

Dr N. YAFOUR
er
EHU 1 Novembre ORAN

Polycopie adressé aux externes

de la 4eme année médecine
Promotion 2017/2018
ORAN
LES SYNDROMES MYÉLOPROLIFERATIFS (NEOPLASMES
MYELOPROLIFERATIFS)

Plan du cours :

I/DÉFINITION/GÉNÉRALITÉS

III/ ONCOGENESE

III/CLASSIFICATION OMS DES SYNDROMES MYELOIPROLIFERATIFS

1. LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE (LMC)

2. MALADIE DE VAQUEZ (POLYGLOBULIE PRIMITIVE) (PV)
3. LA MYELOFIBROSE PRIMITIVE (MPF) OU SPLENOMEGALIE MYELOÏDE.
4. LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE (TE).
5. LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS RARES (EX: LEUCEMIE
CHRONIQUE A EOSINOPHILE, MASTOCYTOSES, LES NEOPLASMES
MYELOPROLIFERATIFS INCLASSABLES). (non abordés dans ce cours)

IV/ CONCLUSION

1
I/DÉFINITION/GÉNÉRALITÉ :

Les syndromes myéloprolifératifs ou les néoplasmes myéloprolifératifs sont un groupe d’hémopathies

malignes caractérisé par la prolifération clonale d’une ou de plusieurs lignées cellulaires myéloïdes
avec différenciation terminale des cellules.

Les points communs entre ces différents syndromes sont les suivants :

 Prolifération d’une (au moins) des 3 lignées myéloïdes, sans blocage de maturation.
 Risque de thrombose par augmentation de la viscosité sanguine.
 Risque d’évolution vers une leucémie aiguë (le terme de transformation aiguë est utilisé).

II/CLASSIFICATION OMS DES SYNDROMES MYELOIPROLIFERATIFS : sous ce terme

sont réunis :

 La leucémie myéloïde chronique(LMC).

 La myélofibrose primitive (MPF) ou splénomégalie myéloïde.

 La polyglobulie essentielle ou maladie de vaquez (PV).

 La thrombocytémie essentielle (TE).

 Les syndromes myéloproliferatifs rares (ex: leucémie chronique à éosinophile, mastocytoses,

les néoplasmes myéloprolifératifs inclassables). (non abordés dans ce cours).

III/ ONCOGENESE :

LMC

PV

TE

Myélofibrose Primitive
ou Splénomégalie Myéloïde
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 Leucémie myéloïde chronique (LMC)
1/DEFINITION :

Hémopathie maligne monoclonale faisant partie des syndromes myéloprolifératifs, caractérisée par :

 Une prolifération monoclonale prédominante de la lignée granuleuse.

 Anomalie chromosomique t (9;22) ou son équivalent le transcrit bcr-abl.

 Une évolution clinique en 3 phases : chronique, accélérée et acutisation (transformation).

2/ EPIDEMIOLOGIE/ETIOLOGIE :

 LMC 15% des Leucémies de l’adulte.

 Incidence 1 à 2 cas /100.000 habitants. En Algérie 0.46/ 100000 habitants.

 Sexe ratio homme/femme : 1.1-1.2.

 Âge : 20-50ans, rare chez l’enfant.

 ETIOLOGIE : INCONNUE, facteurs génétiques. (syndrome de Dawn), facteurs

environnementaux, radiothérapie, benzène et dérivés.

3/ PHYSIOPATHOLOGIE :

 translocation moléculaire t(9 ;22).

 Cette translocation réciproque entre le gène ABL (Chr 9) et le gène BCR (Chr 22) sur le
chromosome 22 donne naissance à l’ARN messager chimérique BCR-ABL.

3
L’ARN messenger BCR-ABL donne naissance à la protéine chimérique du même nom (tyrosine
kinase intracellulaire) qui est responsable de l’oncogénicité induisant des altérations de la
prolifération, de l’adhésion et de l’apoptose des cellules myéloïdes.

4/ TABLEAU CLINIQUE : (type de description : LMC en phase chronique)

 Le début est insidieux.

 Etat général conservé.
 Découverte souvent fortuite ou sensation de pesanteur au niveau de l’hypochondre gauche.
 Splénomégalie isolée dans 95% des cas.
 Parfois hépatomégalie.
 Pas d’adénopathies.

5/TABLEAU BIOLOGIQUE :

 HEMOGRAMME (FNS+Frottis) :

FNS

 Hyperleucocytose >100000/mm3.
 Polynucléose neutrophiles (30- 40%), éosinophilie (5 -10%), basophilie (3-10%).
 Hémoglobine variable, souvent normale, ou diminuée dans 50% des cas (anémie normocytaire
normochrome).
 Taux de plaquettes : variable, (thrombocytose fréquente (plaquettes >450000/mm3)).

Frottis sanguin :

 Confirme les données de la NFS.

 Myélémie> 20%, constante, (passage des éléments immatures dans le sang (promyélocytes,
myélocytes, métamyélocytes).
 Parfois présence de cellules blastiques.

4
  Myélogramme :

 n’est pas indispensable au diagnostic de la LMC.

 Il permet de faire le caryotype.
 Montre le plus souvent une hyperplasie de la lignée granuleuse.
 Parfois montre des signes plus grave, (présence de cellules blastiques).

 Caryotype :

 Pose le diagnostic de certitude.

 Présence de chromosome Philadelphie, translocation (9-22).
 Mais parfois échec à la culture cellulaire, ou parfois le caryotype est apparemment normal (5%
des cas) == dans ce cas la biologie moléculaire pose le diagnostic.

 FISH ( hybridation in situ fluorescente) :

 Pose le diagnostic de certitude.

 Mise en évidence un réarrangement BCR-ABL.

 Biologie moléculaire :

 Pose le diagnostic de certitude.

 Méthode plus facile que le caryotype et la FISH.
 Il permet de rechercher directement le transcrit BCR-ABL dans le sang.

6 / LE DIAGOSTIC POSTIF:

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  Splénomégalie.
 Globules blancs >100000/mm3.
 Myélémie >20%.
 Chromosome Philadelphie T (9-22) et/ou transcrit BCR-ABL (diagnostic de certitude)

7 / DIAGNOSTIC DIFFIRENTIEL :

 Les myélémies réactionnelles : (métastases d’un cancer, infections sévères, syndromes

inflammatoires, phase de régénération d’une agranulocytose ; exemple : post chimiothérapie).
 Les autres causes de la splénomégalie (congestive, maladies hémolytiques, maladie de
surcharge ex maladie de GAUCHER).
 Les autres syndromes myéloprolifératifs.

8/EVOLUTION :

 LMC en phase chronique.

 Sous traitement la maladie entre en rémission hématologique et parfois une rémission
cytogénétique et moléculaire est obtenue avec disparition plus au mois totale du
transcrit BCR-ABL.
 L’évolution ultérieure est faite par des poussées et rémission.

 LMC en phase d’accélération.

 Elle n’est pas constante, mais elle peut durée des mois.
 Augmentation rapide de la taille de la rate, du taux de GB, blastes, anémie,
thrombopénie et même d’autre anomalies chromosomiques peuvent apparaître).

 LMC en phase transformation en leucémie aiguë (acutisation).

 Elle comporte les signes de la leucémie aigue (altération de l’état général, signes
d’insuffisance médullaire (pâleur, infection, syndromes hémorragique), parfois
adénopathies.
 Myélogramme = blastes>20 % .

9/ COMPLICATIONS :

 Phlébite, priapisme par thrombose du corps caverneux en rapport avec l’hyperleucocytose.

 Complications hémorragiques.
 Crise de la goutte (hyperuricémie secondaire à la dégranulation des GB).

10/ TRAITEMENT :

 BUT :
 Obtenir une rémission hématologique cytogénétique et moléculaire prolongée.

 TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :

 Prévention de l’hyper uricémie : boissons alcalines, allopurinol (zyloric)

 TRAITEMENT DE FOND :
 Imatinib (inhibiteur de la tyrosine kinase de 1ere génération).
 Dazatinib (inhibiteur de la tyrosine kinase de 2ere génération).

6
  Nilotinib (inhibiteur de la tyrosine kinase de 2ere génération).
 Chimiothérapie en cas de transformation en leucémie aigue.
 Allogreffe de moelle osseuse, le seul traitement curateur, indiquée dans les formes de
mauvais pronostic (en cas de résistance au traitement, en cas de phase d’accélération
ou de transformation en leucémie aigue).

11/ PRONOSTIC : la LMC est hémopathie maligne chronique, la survie est nettement améliorée
après l’avènement de la thérapie ciblée.

MALADIE DE VAQUEZ (POLYGLOBULIE PRIMITIVE) (PV)

1/ DEFINITION :

Hémopathie maligne monoclonale faisant partie des syndromes myéloprolifératifs, caractérisée par :

 une prolifération prédominante de la lignée érythroblastique entrainant une augmentation de

la masse globulaire.

2/EPIDEMIOLOGIE/ ETIOLOGIE :

 Maladie rare, incidence 0.7-1.6/100.000 habitants.

 Âge médian: 65 ans.

 Légère prédominance masculine (sexe ratio 1,2).

 ETIOLOGIE : INCONNUE.

3/ PHYSIOPATHOLOGIE :

 Mutation acquise au niveau du gène JAK 2 (V617F) dans son domaine tyrosine kinase
au niveau du récepteur de l’érythropoietine (EPO)
 L’EPO est un facteur de croissance de la lignée des globules rouges

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  Mais cette mutation, elle est présente dans 50 % des thrombocytémies essentielles et dans la
myélofibrose primitive

 Cette mutation entraine une poussée spontanée des progéniteurs des globules rouges
sans nécessité de l’erythropoietine (EPO)

4/ TABLEAU CLINIQUE : Les signes cliniques évocateurs de la maladie de vaquez sont:

 Erythrose faciale (aspect rougeâtre du visage).

 Prurit exacerbé à l’eau chaude.
 Erythromélalgies : (douleurs au niveau des extrémités (doigts), maux de tête, paresthésie en
rapport avec des microthromboses artérielles).
 Syndrome d’hyperviscosité : difficulté circulatoire provoquée par l’excès de globules rouges
dans le sang (céphalées, vertiges, acouphènes, paresthésies).
 Splénomégalie (rate augmentée de volume) dans 70 % des cas.

5/ TABLEAU BIOLOGIQUE :

 HEMOGRAMME (FNS+Frottis) :

NFS :

 GR >6 x106/mm3

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  Hémoglobine >16g/dl chez la femme, 17 g/l chez l’homme),

 Hématocrite (>45% chez la femme, >50%chez l’homme). Le VGM doit être normal.

 Hyperleucocytose avec polynucléose inconstante.

 Une thrombocytose (Plaquettes >400000/mm3) inconstante.

FROTTIS SANGUIN :

 La morphologie des globules rouges est normale.

 Parfois montre une myélémie mais moins de 5%.

 Myélogramme : n’est pas indispensable, il permet l’évaluation du nombre de blastes (=

éliminer une acutisation).
 Biopsie ostéomédullaire : hyperplasie myéloïde prédominant sur la lignée érythrocytaire.
 Mesure de la masse sanguine (examen isotopique): le volume globulaire totale est mesurée
par des hématies marquées par le 51Cr.
 Elle affirme la polyglobulie vraie.
 On considère une augmentation du volume globulaire total (VGT) si : il est > 20% de
la valeur théorique calculée :
> 36 ml/kg chez Homme
> 32 ml/kg chez Femme

 Dosage de L’EPO: diminué.

 Biologie moléculaire: mutation du JAK2 (V617F).

7/DIAGNOSTIC POSTIF :

 Critères de L’OMS 2016: le diagnostic de la PV nécessite l’association de 3 critères majeurs

ou et 1 mineur ou des 2 premiers critères majeurs et un critère mineur

8/ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :

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Eliminer les fausses polyglobulies : situations pathologiques sans augmentation réelle de la masse
globulaire.

 Déshydratations ( volume plasmatique).

 Microcytoses ( GR mais taux Hb normal = pseudo polyglobulie des thalassémies mineures).

Polyglobulie

microcytose déshydratation

Polyglobulie

Toute polyglobulie vraie ne correspond pas à une polyglobulie primitive (Pathologies non
hématologiques à l’origine d’une augmentation du volume globulaire total (VGT) par augmentation du
taux d’EPO) :

 Vie en altitude.
 Broncho-pneumopathies.
 Tumeur sécrétrice d’EPO.

9/ COMPLICATIONS ET EVOLUTION :

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  Thromboses artérielles ou veineuses, ex : thrombose de la veine sus hépatique
syndrome de budd-chiari.

 Evolution vers une myélofibrose (fréquent).

 Transformation vers une leucémie aigüe (rare).

10/ Traitement :

 BUT :
 Prévenir les complications thrombotiques.
 Maintenir un taux d’hématocrite normal par un traitement cytoréducteur.

 TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

 Saignées :
 En urgence : réduit la viscosité sanguine devant une complication thrombotique.
 Maintien Ht < 50% H, 45% F.
 Retrait de 300 à 400 mL de sang total + compensation par perfusion de soluté.
macromoléculaires, 2X / semaine, à répéter en fonction de l’hématocrite.
 surveillance sous scope et après ECG.

 Aspirine: anti agrégeant plaquettaires pour prévenir les thromboses.

 TRAITEMENT DE FOND :
 Hydroxyurée (Hydrea*): c’est traitement cytoréducteur pour diminuer la production des
globules rouges au niveau de la moelle osseuse.
 Ruxolitinib : (inhibiteur de la protéine JAK 2).
 Allogreffe de CSH : réservée pour les formes les plus graves, en cas de transformation en
leucémie aigüe ou en myélofibrose

11/ PRONOSTIC : hémopathie maligne chronique, le pronostic est bon, la survie est prolongée mais
risque de complications cardiovasculaires aigue, ou évolution vers une myélofibrose ou leucémie
aigüe.

TRHOMBOCYTEMIE ESSENCIELLE (TE)

1/ DÉFINITION :

 Hémopathie maligne monoclonale faisant partie des syndromes myéloprolifératifs,

caractérisée par :

 Une prolifération prédominante de la lignée mégacaryocytaire entrainant une augmentation

du taux de plaquettes.

2/ EPIDEMIOLOGIE:

 maladie peu fréquente.

 Son incidence est de 1 à 2,5 cas pour 100 000 habitants par an (en Algérie 0.1/100000 H/ an).
 Elle se développe habituellement chez l’adulte après l’âge de 50 ans.
 Pas de prédominance pour le sexe (sexe ratio 1/1)
 Etiologie : inconnue..

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3/ PHYSIOPATHOLOGIE:

Mutation du gène JAK2 au niveau du récepteur de la thrombopoiétine (TPO) (50%)

La TPO est un facteur de croissance de la lignée plaquettaire
Mutation du gène CARL au niveau du récepteur de la TPO (30%)
Mutation du gène MPL (récepteur de la throbopoiétine) (5%)

Thrombopoiétine et son récepteur

Hyperproduction des plaquettes

Thrombocytémie essentielle
Mégacaryocyte (précurseur plaquettaire)

4/ TABLEAU CLINIQUE :

 La Découverte est le plus souvent fortuite sur un hémogramme.

 Parfois la découverte est suite à une complication inaugurale : thromboses veineuses ou

artérielles (une phlébite au niveau d’une jambe, thrombose des veines hépatiques, un
accident cardiaque ou neurologique).

 Examen clinique : pauvre (2/3 des cas les patients sont asymptomatiques), parfois les
patients présentent :

 Erythromélalgies: douleurs au niveau des extrémités (doigts), céphalées, paresthésies

en rapport avec des microthromboses artérielles.
 Syndrome hémorragique cutanéomuqueux (anomalies de l’adhésivité et de
l’agrégation plaquettaires).
 Splénomégalie (rate augmentée de volume) dans 30 à 50 % des cas.

5/ TABLEAU BIOLOGIQUE :

 HEMOGRAMME (FNS+Frottis sanguin) :

 FNS

 Plaquettes>450000/mm3, souvent > 1x106.

 Hémoglobine normale.

 Hyperleucocytose modérée avec polynucléose inconstante.

 FROTTIS SANGUIN :
 Confirme les données de la NFS. .

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  Amas plaquettaire +++

Amas plaquettaires

 MYELOGRAMME :

 N’est pas indispensable.

 Abondance des mégacaryocytes et des plaquettes.

 BIOPSIE OSTÉOMÉDULLAIRE (BOM):

 Hypercellularité globale, prédominante au niveau de la lignée mégacaryocytaire.

 Discrète myélofibrose.
 BIOLOGIE MOLECULAIRE:
 Mutation du gène codant pour la protéine JAK 2 (50% des cas).
 Mutation du gène de la calréticuline (CALR) : (30 % des cas).
 Mutation du gène MPL : (5% des cas.)

6/DIAGNOSTIC POSTIF : critères de l’OMS 2016

Les 4 critères majeurs ou les 3 premiers critères majeurs et un critères mineur

7/DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

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  Thrombocytoses réactionnelles:

 Inflammation (CRP, fibrinogène sont augmentés).

 Carence Martiale (ferritinimie basse).
 Splénectomie (interrogatoire).
 Phase de Régénération d’une agranulocytose par exemple : sortie d’aplasie post
chimiothérapie.

 Syndromes myéloprolifétifs :

 Leucémie myéloïde chronique.

 La maladie de vaquez.
 La splénomégalie primitive.

8/ COMPLICATIONS ET EVOLUTION :

 Complications : le plus souvent

 Thromboses artérielles et veineuses

 Les facteurs de risques sont : l’âge > 60 ans, antécédents de thromboses, de maladies
cardiovasculaires et la présence de mutation JAK2 (V617/F).

 Évolution

 Vers une myélofibrose (5-10% des cas): avec installation d’une anémie et d’une leucopénie

 Transformation en leucémie aigue (rare).

9/ TRAITEMENT :

 BUT : le but du traitement de la TE est avant tout à comme objectif de prévenir les accidents
thrombotiques et hémorragiques par :
 Une Bonne hygiène de vie: (discuté les facteurs qui augmentent le risque de
thrombose, ex : tabac, obésité).
 Aspirine: anti agrégeant plaquettaires pour prévenir (contre indiquée en cas
d’anomalies fictionnelles plaquettaires, car risque hémorragique majoré).

 TRAITEMENT DE FOND :
 Hydroxyurée (hydrea): c’est un traitement cytoréducteur pour diminuer la production
des plaquettes au niveau de la moelle osseuse.
 Allogreffe de CSH : réservée pour les formes les plus graves, en cas de transformation
en leucémie aigüe ou en myélofibrose.

10/ PRONOSTIC :

 Hémopathie maligne chronique, la qualité de vie et le pronostic est bon, la survie est
prolongée mais elle dépend des complications cardiovasculaires ou évolution vers une
myelofibrose ou leucémie aigüe.

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 Myélofibrose primitive (splénomégalie myéloïde) (MFP)

1/DÉFINITION :

 Hémopathie maligne monoclonale fait partie des syndromes myéloproliferatif chronique

caractérisé par :
 une myélofibrose évolutive et une métaplasie myéloïde au niveau de la rate et du
foie.

2/ EPIDEMIOLOGIE/ ETIOLOGIE :

 Maladie rare, incidence 4 cas par 100000 habitants/ an

 Patients âgés plus de 50 ans.
 Sexe ratio homme/femme = 1.
 ETIOLOGIE: INCONNUE, irradiation ionisante et solvant organique.

3/ PHYSIOPATHOLOGIE :

 La physiopathologie de la myélofibrose comporte deux processus distincts :

 D’une part la myéloprolifération : le clone malin garde la capacité de différenciation

vers les lignées myéloïdes.
 D’autre part la réaction stromale associant la fibrose médullaire, la néoangiogenèse
(prolifération accru des cellules endothéliales). (prolifération des fibroblastes avec
dépôts de collagènes) et l’ostéosclérose (la poussé d’os dans la cavité médullaire).

 Parmi les anomalies moléculaires retrouvées dans la myélofibrose : la mutation JAK2,

la mutation du gène MPL (récepteur de la thrombopoiétine) et la mutation de la
carlréticuline (CARL) (rôle dans l’immunité anti cancéreuse, l’adhésion cellulaire, ou
la réparation des tissus).

4/ TABLEAU CLINIQUE :

 Circonstances de découvertes : fortuite (Anomalies de l’hémogramme), asthénie, altération

de l’état général, splénomégalie+/- douleurs et compression.
 Clinique :
 Splénomégalie ≈ constante ± symptômes liés (douleurs, compression).
 Hépatomégalie ≈ ½ des cas, pas ADP.
 Signes généraux : amaigrissement, sueurs, hyperthermie asthénie…)
 Manifestations + rares - crises de goutte, - douleurs osseuses, thromboses, syndrome
hémorragique)..

5/ TABLEAU BIOLOGIQUE :

 HEMOHRAMME :

NFS :

 Anémie normocytaire normochrome.

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  Hyperleucocytose modérée.

 Taux de plaquette variable.

FROTTIS SANGUIN :

 Confirme les données de la NFS.

 Anisocytose, dacryocytes (hématies en lame).

 Érythroblastes, myélémie moins de 20% (érythromyélémie).

 MYELOGRAMME :

 Le plus souvent échec, car myélofibrose.

 BIOPSIE OSTÉOMÉDULLAIRE :

 Indispensable
 Présence de fibrose.

CARYOTYPE : parfois anomalie chromosomiques.

Biologie moléculaire: mutation du gène codant pour JAK 2 (40% à 50 % des cas), mutation
CARL (carlréticuline), mutation MPL.

6/DIAGNOSTIC POSTIF : Critères de l’OMS 2016

Les 3 critères majeurs et au moins un critère mineur

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7/ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :

 Les causes non hématologiques :

 Métastase d’un carcinome
 Maladies auimmunes : lupus systémique..
 Infectieuses : leishmaniose viscérale, tuberculose
 Les causes hématologiques :
 Les autres syndromes myéloprolifératifs
 Syndrome lymphoprolifératifs…
 Leucémie aigue.
 LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC).

8/ COMPLICATIONS ET EVOLUTION :

 COMPLICATIONS

 Liées à la splénomégalie : infarctus splénique ou rupture de la rate.

 Infections et hémorragies dues à l’insuffisance médullaire et l’hypersplénisme.

 EVOLUTION

 Transformation en leucémie aigüe mais rare.

9/TRAITEMENT :

 Symptomatique : transfusion, EPO (érythropoïétine), antalgiques, (chélateurs de fer si

surcharge).
 Traitement de fond : si les patients sont symptomatiques.
 Hydroxyurée (hydrea*): afin de diminuer la taille de la rate dans les formes prolifératives.

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  Ruxolitinib : inhibiteur de la protéine JAK 2, indiqué si myéloprolifération sans cytopénie
sévère.
 Splénectomie : si échec aux autres traitements.
 Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : le seul traitement curateur, elle est
indiquée dans les formes défavorables.

10/PRONOSTIC :

 Longévité très variable 1 à 25 ans (médiane 5,5 ans).

IV/ CONCLUSION : les syndromes myéloprolifératifs sont des hémopathies malignes d’évolution
chronique. Bien que les présentations cliniques sont diverses, on note une prolifération médullaire
avec possibilité de transformation en leucémie aigue. Leur pronostic a été nettement amélioré après
une meilleure connaissance des différentes voies de signalisations, et en parallèle l’avènement de la
thérapie ciblée.

Référence :

Ayalew Tefferi et al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on
diagnosis,risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 90:163–173, 2015.

Giada Rotunno, Carmela Mannarelli, Paola Guglielmelli et al. Impact of calreticulin mutations on
clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia. Blood-2014,
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Thorsten Klampfl, Heinz Gisslinge., Ashot S. Harutyunyan. Somatic Mutations of Calreticulin in

Myeloproliferative Neoplasms. N. engl J med 369;25. 2013.

Daniel A. Arber, Attilio Orazi, Robert Hasserjian, et al. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. blood-2016-03-64354 .

Ayalew Tefferi et al. Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification and
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Orianne Wagner-Ballon, Ronan Chaligné , Carole Tonetti. Physiopathologie de la myélofibrose

primitive : de la souris à l’homme. Hématologie 2006 ; 12 (5) : 345-56.

Myelofibroses. Cours DES .Avril 2015.

Cours université de Rouen.

Cours université de Lyon.

Revue algérienne d’hématologie et de transfusion sanguine (N 01.sep 2009) (N.00.Mars 2009)

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