sumario

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2002; 49: 455-460)

ORIGINAL

El diclofenaco preoperatorio no reduce el dolor de la colecistectoma laparoscpica

C. Settecase*, D. Bagilet**, F. Bertoletti*, C. Laudanno*
Unidad de Terapia Intensiva. Hospital Escuela Eva Pern. Baigorria. Argentina.

Resumen
OBJETIVO: Estudiar la efectividad de la analgesia preventiva con diclofenaco en las primeras 24 horas del postoperatorio de la colecistectoma laparoscpica electiva (CLE). PACIENTES Y MTODOS: Estudio prospectivo, aleatorizado, placebo-controlado y doble ciego que incluy 90 pacientes de ambos sexos entre 17 a 76 aos de edad, con peso entre 45 y 100 Kg y estado fsico ASA I-II sometidos a CLE. Fueron asignados a uno de los tres grupos siguientes: Grupo control DD (diclofenaco-diclofenaco) diclofenaco 1 mg/Kg IM 60 minutos antes de la ciruga y despus de la extubacin 0,35 mg/Kg IV en bolo, seguido por una infusin de 1,5 mg/Kg durante 24 horas. Grupo estudio DP (diclofenaco-placebo) diclofenaco 1 mg/Kg IM 60 minutos antes de la ciruga y despus de la extubacin solucin fisiolgica simulando la administracin del grupo DD. Grupo control PD (placebo-diclofenaco) solucin fisiolgica IM 60 minutos antes de la ciruga y despus de la extubacin diclofenaco como en DD. La intensidad del dolor fue medida usando la escala visual anloga (EVA) de 0 a 10 y registrada junto a la analgesia de rescate y los efectos indeseables a las 1 (T1), 6 (T2), 12 (T3) y 24 (T4) horas posteriores a la extubacin; la gasometra arterial se valor 1 (T0) hora antes de la ciruga y en T4. RESULTADOS: Los valores de la EVA en T1 para los grupos DD, DP y PD fueron 2,670,54, 2,820,63 y 2,880,58 respectivamente. En ningn momento del estudio hubo diferencias significativas en la intensidad del dolor y en la analgesia de rescate y en los valores gasomtricos entre los grupos. Se registraron 22 efectos indeseables en el grupo DD, 21 en el DP y 21 en el PD, ninguno de ellos grave. Los ms frecuentes fueron nauseas y vmitos. CONCLUSIONES: La analgesia preventiva simple con diclofenaco 1 mg/Kg IM 60 minutos antes de la induccin no mejora la intensidad del dolor, ni la necesidad de
*Mdico de planta. **Jefe de la Unidad. Correspondencia: Dr. Daniel Bagilet Zelaya 1536 (2000) Rosario. Argentina e-mail: bagilet@ciudad.com.ar Aceptado para su publicacin en septiembre de 2002. 27

analgesia de rescate durante las primeras 24 horas del postoperatorio de la CLE.

Palabras clave: Analgesia preventiva. Diclofenaco. Colecistectoma laparoscpica electiva.

Preoperative diclofenac not reduce pain after laparoscopy cholecystectomy

Summary
OBJECTIVE: To study the safety and efficacy of diclofenac for preemptive analgesia in the first 24 hours after elective laparoscopic cholecystectomy (ELC). PATIENTS AND METHODS: This prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind study enrolled 90 patients of both sexes undergoing ECL. The patients were 17 to 76 years old and weighed between 45 and 100 Kg (ASA I and II). Assignment was to one of the following groups. A control group received diclofenac before and after surgery (DD) as follows: diclofenac 1 mg/Kg IM 60 minutes before surgery and a loading dose of 0.35 mg/Kg IV after surgery followed by continuous infusion of 1.5 mg/Kg over 24 hours. The study group received diclofenac and placebo (DP) as follows: diclofenac 1 mg/Kg IM 60 minutes before surgery and infused saline solution after extubation. A second control group received placebo before surgery and diclofenac afterwards (PD) as follows: a physiological solution was given intramuscularly 60 minutes before the operation and diclofenac was given after extubation as in the DD group. Pain intensity was assessed on a visual analog scale at four times: 1 hour (T1), 6 hours (T2), 12 hours (T3) and 24 hours (T4) after extubation. At those times we also recorded the need for rescue analgesia and side effects. Arterial blood gases and vital signs were recorded 1 hour before surgery (T0) and at T4. RESULTS: Pain intensity at T1 was 2.67 0.54, 2.82 0.63 and 2.88 0.58 for the DD, DP and PD groups, respectively (p=0.96). The differences in mean pain between T1 and T2, T3 and T4 were -0.2 0.66, -0.7 0.51 455

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and 0.0 0.72 in the DD group (p=0.723); -0.9 0.60, 0.4 0.57 and -1.3 0.65 in the DP group (p=0.578); and -1.0 0.59, -0.5 0.77 and -1.0 0.69 in the PD group (p=0.816). No significant differences in pain intensity or need for rescue analgesia were observed. Although 22 side effects were observed in group DD, 21 in DP and 21 in PD, none was serious. CONCLUSIONS : Simple preemptive analgesia with 1 mg/Kg IM of diclofenac 60 minutes before induction of anesthesia does not decrease pain intensity or the need for rescue analgesia in the first 24 hours after ELC.
Key words: Preemptive analgesia. Diclofenac. Elective laparoscopic cholecystectomy.

El diclofenaco es un AINE del grupo del cido actico, utilizado extensamente desde 1974 para tratar el dolor agudo y crnico de enfermedades mdicas y quirrgicas. Se encuentra disponible para usar por va parenteral, enteral y local, con efectos indeseables equiparable al resto de los AINE13. El objetivo de este estudio fue demostrar la eficacia y seguridad de la AP durante las 24 horas posteriores a la colecistectoma laparoscpica electiva (CLE), administrando diclofenaco IM 60 minutos antes de la ciruga o placebo y continuando luego de la extubacin y durante todo el perodo de observacin, con una infusin continua de placebo o diclofenaco. Pacientes y mtodo

Introduccin El dolor postoperatorio es la causa ms frecuente de dolor agudo. En Estados Unidos se realizan ms de 20 millones de cirugas por ao y el tratamiento del dolor a pesar de los esfuerzos para controlarlo, es poco satisfactorio1. El 77% de los adultos tienen dolor despus de la ciruga y de estos el 80% es de moderada a severa intensidad2. La meta en el manejo del dolor postoperatorio es proveer analgesia efectiva, continua, segura y libre de efectos secundarios. Para esto se han utilizado distintas tcnicas, desde la administracin de analgsicos a demanda, analgsicos reglados con o sin rescate, hasta las ms sofisticadas como la analgesia balanceada y la analgesia controlada por el paciente. Estas ltimas si bien son ms efectivas, tambin resultan ms complejas, de mayor riesgo y no siempre justificada3-7. La analgesia preventiva (AP) utilizada previa al estmulo doloroso, fue planteada como alternativa al tratamiento tradicional del dolor. Es capaz de prevenir o reducir el dolor subsecuente, el requerimiento y los efectos indeseables de los frmacos opiceos y acelerar el perodo de recuperacin8-10. El dao tisular provocado por la ciruga, activa mltiples procesos en la periferia, en el asta dorsal de la mdula espinal y en el cerebro, aumentando la percepcin al dolor ante mnimos estmulos. Aplicando el concepto de AP, algunos de estos procesos pueden ser prevenidos, antes de que ocurra el dao, por ejemplo con la administracin de frmacos analgsicos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)11. La AP es una propuesta interesante y de eficacia demostrada en estudios realizados en animales8. Sin embargo, actualmente su utilidad en humanos es discutida debido a errores, algunos metodolgicos, de muchos de los ensayos clnicos que han pretendido investigarla9,10,12.
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Despus de la aprobacin por el comit de docencia e investigacin de nuestro hospital, en acuerdo con los principios de la declaracin de Helsinki y previa obtencin del consentimiento informado del paciente, se realiz un ensayo clnico aleatorizado, prospectivo, placebo controlado y doble ciego en 90 pacientes sometidos a colecistectoma laparoscpica por litiasis vesicular simple para evaluar la eficacia de la AP con diclofenaco. Se incluyeron pacientes entre 17 a 76 aos de edad, 45 y 100 Kg de peso, de ambos sexos y estado fsico ASA I-II sometidos a CLE. Se excluyeron los pacientes que no aceptaron participar o que reunan uno o ms de los siguientes criterios: antecedentes psiquitricos o incapacidad para responder adecuadamente, abuso de alcohol, drogas o frmacos, haber participado en ensayos clnicos de frmacos en las dos semanas previas al momento de la inclusin, embarazo, historia conocida de alergia o alguna forma de reaccin al diclofenaco o contraindicaciones para su uso (lcera gastroduodenal, colitis ulcerosa, alteraciones de la coagulacin, terapia anticoagulante, insuficiencia heptica o renal preexistente, asma bronquial), terapia con drogas psicotrpicas o inductoras del sueo, tratamiento con AINE u otro analgsico hasta 48 horas previas a la ciruga. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos de tratamiento, mediante el empleo de una secuencia de 90 dgitos generados al azar, correspondiendo a cada uno un sobre con tres ampollas de 3 ml cada una, provista por el fabricante, sin inscripcin, de color mbar, rotuladas con letras A, B y C para ser usadas en ese orden sin saber el operador ni el paciente en qu momento se empleaba diclofenaco al 2,5% o solucin fisiolgica al 0,9%, administrados de las siguiente forma: grupo DD (control) diclofena28

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co 1 mg/Kg intramuscular (IM) 60 minutos antes de la ciruga y despus de la extubacin 0,35 mg/Kg intravenoso (IV) en bolo seguido por una infusin continua de 1,5 mg/ Kg /da; grupo DP (estudio) diclofenaco 1 mg/Kg IM 60 minutos antes de la ciruga y despus de la extubacin el bolo y la infusin continua igual al grupo DD pero con solucin fisiolgica; y el grupo PD (control) solucin fisiolgica IM 60 minutos antes de la ciruga y despus de la extubacin diclofenaco administrado de la misma forma que en el grupo DD. El estudio comenz con la primera dosis una hora antes de la ciruga y termin con la ltima medicin a las veinticuatro horas de la extubacin. Todos los pacientes recibieron una pauta preoperatoria de lorazepan de 1 mg sublingual una hora antes de ser llevados a quirfano. Se practic anestesia general balanceada con la administracin de fentanilo 2 g/Kg IV inmediatamente antes de la induccin que se realiz con tiopental sdico 3-6 mg/Kg IV, succinilcolina 1mg/Kg IV para facilitar la intubacin y mantenimiento con pancuronio 0,1mg/Kg IV. La anestesia se completo con halotano y xido nitroso y oxgeno al 50% segn requerimiento y fentanilo de 100 a 150 mg a demanda cuando era precisa una mayor analgesia operatoria. La reversin de la relajacin muscular, previa evaluacin a la respuesta del tren de cuatro, se realiz con atropina 0,01 mg/Kg IV y neostigmina 0,030,05 mg/Kg IV. Durante la ciruga se monitoriz el electrocardiograma en D II, la oxicapnografa, la tensin arterial no invasiva y la relajacin muscular con neuroestimulador. Al finalizar el procedimiento quirrgico y el perodo de recuperacin anestsico los pacientes pasaban a la sala general. Todas las evaluaciones clnicas fueron realizadas por el mismo investigador y con el mismo instrumental para minimizar la variabilidad de la informacin. Las valoraciones se realizaron en cinco tiempos: T0 (una hora antes de la ciruga), T1, T2, T3 y T4 (1, 6, 12 y 24 horas despus de la extubacin respectivamente). Se estudiaron las siguientes variables: edad, sexo, peso, talla; intensidad del dolor de acuerdo a la escala anloga visual (EVA) cuantificada de 0 (sin dolor) a 10 cm (mximo dolor tolerable). En T1, T2, T3 y T4 se registraron: tensin arterial sistlica (TAS), tensin arterial diastlica (TAD), frecuencia cardaca (FC) y frecuencia respiratoria (FR); en T0 y T4: gases en sangre arterial; T0, T1 y T4: efectos indeseables (cefalea, vrtigo, epigastralgia, nuseas, vmitos, anafilaxia, sangrado sistmico, flebitis o cualquier otro trastorno que manifestara el paciente o comprobara el mdico) y en T1, T2, T3 y T4: nmero de dosis de analgesia de rescate administrado. Dicha analgesia se realiz con nalbufina 10 mg
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SC, siendo el objetivo de la misma el alivio total del dolor o EVA menor o igual a 3, en cualquier momento del estudio despus de la ciruga. El procedimiento quirrgico se llev a cabo tras la creacin del neumoperitoneo con dixido de carbono sin superar los 12 mm Hg de presin intraabdominal. Se realiz colecistectoma subserosa de cuello a fondo por laparoscopia. Para la misma se emplearon dos trcares de 10 mm (insertados a nivel umbilical y en epigastrio o hipocondrio izquierdo) y dos trcares de 5 mm (en hipocondrio y flanco derecho). El anlisis estadstico se realiz utilizando ANOVA para observaciones repetidas con las variables cuantitativas y la prueba 2 con correccin de Yates de acuerdo al tamao de la muestra para las variables cualitativas. Los datos se expresaron como media error estndar o nmero de casos respectivamente. En todos los casos el nivel de significacin propuesto fue 0,05. El tamao de muestra utilizado permite detectar una diferencia de 2 puntos en la disminucin del dolor, con una probabilidad de 0,95. Resultados De los 90 pacientes estudiados, 8 fueron excluidos por no completar las evaluaciones requeridas por el protocolo, 2 pertenecan al grupo DD, 2 al DP y 4 al PD. No se hallaron diferencias significativas en las variables edad, sexo, peso, talla, gasometra arterial y dosis de rescate, como se detalla en la tabla I. DuranTABLA I

Variables demogrficas, peso, talla, laboratorio y dosis de rescate de nalbufina

Grupos DD DiclofenacoDiclofenaco n = 28 Edad (aos) Sexo Hombres Mujeres Peso (kg) Talla (cm) pH T0 pH T4 PO2 T0 (mm Hg) PO2 T4 (mm Hg) PCO2 T0 (mm Hg) PCO2 T4 (mm Hg) Nalbufina (mg) 39,1 2,76 10 18 76 4,42 165 2,48 7,39 0,004 7,37 0,006 87,8 1,49 80,0 1,74 39,2 0,59 38,6 1,04 8,8 2,04 DP DiclofenacoPlacebo n = 28 43,3 2,72 10 18 73,2 1,98 166 1,57 7,38 0,006 7,36 0,006 88,7 2,10 84,1 2,53 38,4 1,7 38,3 0,53 9,2 2,08 PD PlaceboDiclofenaco n = 26 40,7 2,39 4 22 70,1 2,86 162,7 1,04 7,39 0,002 7,37 0,006 85,0 1,86 83,7 2,41 36,2 1,34 37,0 0,88 8,3 1,59

Valores como media error estndar o nmero de casos. T0 = valor basal. T4 = 24 horas tras la extubacin traqueal

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te las 24 horas de observacin, 16 pacientes del grupo DD, 14 del DP y 13 del PD recibieron 10 o ms mg de nalbufina como analgesia de rescate (p = 0,9). La intensidad del dolor en cada tiempo de observacin y el porcentaje de pacientes con dolor nulo en T1 y T4 se muestra en la tabla II. La intensidad de dolor en T1 no fue significativamente distinta entre los grupos (p = 0,96) y tampoco lo fueron las diferencias entre instantes sucesivos. Los promedios de las diferencias de tensin arterial sistlica, tensin arterial diastlica, frecuencia cardaca y frecuencia respiratoria registradas en T2, T3 y T4 con respecto a T1 para DD, DP, PD fueron similares hallndose diferencias significativas en tensin arterial sistlica slo entre T3 y T1 (p = 0,01) y en frecuencia respiratoria entre T2 y T1 (p = 0,002). Presentaron efectos indeseables 35 pacientes, de los cuales el 83% haba recibido nalbufina. Al grupo DD pertenecan 14 pacientes, 8 al DP y 13 al PD. La frecuencia de efectos indeseables presentados se puede ver en la tabla III. Discusin Este trabajo tuvo como objetivo demostrar que la administracin preoperatoria de diclofenaco 1 mg/Kg IM. 60 minutos antes de la ciruga era capaz de reducir el dolor postoperatorio y el uso de analgsicos de rescate durante las primeras 24 horas del postoperatorio. Para esto y siguiendo las recomendaciones de McQuay9 se conformaron los grupos DP y PD, agregando un tercer grupo DD donde se combinaron la AP con la analgesia postoperatoria.

TABLA III

Efectos indeseables
Grupos DD DiclofenacoDiclofenaco n = 28 Nuseas Vmitos Epigastralgia Cefalea Vrtigo Fiebre Flebitis Total 9 9 1 3 0 0 0 22 DP DiclofenacoPlacebo n = 28 9 7 1 2 1 0 1 21 PD PlaceboDiclofenaco n = 26 12 4 4 0 0 1 0 21

* = p < 0,05 respecto a los otros grupos Valores como media error estndar o nmero de casos y porcentaje entre parntesis. T0 = valor basal. T1, T2, T3 y T4 = 1h, 6 h, 12h y 24 h tras la extubacin traqueal.

TABLA II

Intensidad del dolor segn la escala visual analgica y nmero de pacientes sin dolor a la hora y a las 24 horas tras la extubacin
Grupos DD DP PD Diclofenaco- Diclofenaco- PlaceboDiclofenaco Placebo Diclofenaco n = 28 n = 28 n = 26 T1 T2 T3 T4 Pacientes sin dolor en T1 Pacientes sin dolor en T4 2,67 0,54 2,46 0,51 1,50 0,41 1,10 0,39 12 (42,85%) 20 (71,42%)* 2,82 0,63 2,88 0,58 2,10 0,47 3 0,55 2,35 0,47 1,5 0,40 2,82 0,52 1,8 0,43 13 (46,42%) 10 (38,46%) 14 (50%) 11 (42,3%)

* = p < 0,05 respecto a los otros grupos Valores como media error estndar o nmero de casos y porcentaje entre parntesis. T0 = valor basal. T1, T2, T3 y T4 = 1h, 6 h, 12h y 24 h tras la extubacin traqueal.

Como respuesta a la lesin tisular provocada por la ciruga se produce liberacin de mediadores del tejido y de las terminales simpticas como prostaglandinas, histamina, serotonina, bradiquininas, hidrgeno, potasio, adenosina, leucotrienos, sustancia P, noradrenalina y otros. Estas sustancias estimulan los nociceptores perifricos de alto umbral responsables de la hiperalgesia primaria y a las neuronas del asta dorsal de la mdula espinal responsable de la hiperalgesia secundaria, alodinia e hiperalgesia del rea lesionada14-16. El concepto de AP se basa en la hiptesis de que si antes de la lesin se realizaran intervenciones para abolir o reducir el estmulo inicial, el dolor postoperatorio y la demanda de analgsicos seran menores8-10. Si se acta a varios niveles, infiltrando la zona con anestsicos locales, bloqueando en forma regional el nervio, empleando analgesia epidural y usando opiceos combinados con AINE por va sistmica, el control del dolor sera ms efectivo pero aumentaran los riesgos, la complejidad y el costo por lo que no siempre se justifica3,7,17,18. Por otra parte, la AP con AINE puede ser una manera eficiente y simple para controlar el dolor de la ciruga laparoscpica y ambulatoria donde el perodo de internacin es reducido17,19. Comyn y cols. describieron la patognesis del dolor en la ciruga laparoscpica mediante biopsias del peritoneo dos o tres das despus de la ciruga. En ellas encontraron inflamacin debida a lesiones capilares provocadas durante la distensin abdominal con el gas. En el mismo estudio evidenciaron una relacin lineal entre el grado de distensin abdominal y la intensidad del dolor postoperatorio. El dolor en estos pacientes se justifica no slo por los orificios de entrada en la pared abdominal, sino tambin por la inflamacin peritoneal y la distensin que produce el gas
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remanente al final del procedimiento1,20. El dolor, y los vmitos pueden ser motivos de retraso en el alta hospitalaria de estos pacientes1. El diclofenaco seleccionado para este estudio, es un frmaco con propiedades analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas de probada eficacia y seguridad en el tratamiento del dolor postoperatorio. Es un potente inhibidor de la ciclooxigenasa y de la produccin de leucotrienos superando como antiinflamatorio a otros AINE13,19,21,22. A pesar de tener una vida media plasmtica corta de aproximadamente 1 a 2 horas, se acumula en los tejidos inflamados y su concentracin a ese nivel se mantiene por ms tiempo que en el suero. La administracin preoperatoria de dicho frmaco puede ser ms eficaz que la administracin postoperatoria y las infusiones continuas producen mejor analgesia que las dosis intramusculares repetidas. La tcnica de infusin continua es particularmente til con el diclofenaco debido a su corta vida media plasmtica19,23. Distintos trabajos han probado la seguridad del uso de diclofenaco en infusin intravenosa continua en distintos tipos de ciruga19,23,24. Tambin han demostrado que el diclofenaco tiene la capacidad de disminuir la necesidad de analgsicos en el postoperatorio19,23,25. Otros estudios han resaltado la eficacia de los AINE para reducir el dolor en cirugas ortopdicas, aunque los resultados obtenidos en las de abdomen superior son discutibles19,23,26,27. La AP simple con AINE fue ensayada por varios autores con resultados diferentes. Forse y cols28. concluyeron que en la colecistectoma laparoscpica el ketorolaco 30 mg IM o la indometacina por va rectal despus de la induccin eran superiores al placebo para controlar el dolor postoperatorio y disminuir los requerimientos analgsicos. Murrell y cols29. repitieron el estudio anterior pero en laparoscopa diagnstica y encontraron disminucin del dolor pero no del requerimiento de analgsicos en el postoperatorio. Edwards y cols30. estudiaron la eficacia de la AP en laparoscopa ginecolgica del diclofenaco 75 mg IM en la induccin contra placebo. En ese trabajo al igual que en ste no se hallaron diferencias en los valores de EVA ni en el requerimiento de analgesia de rescate. Gillberg y cols20. compararon la administracin de diclofenaco 50 mg por va rectal 1 hora antes de la induccin en laparoscopa ginecolgica contra placebo. Ambos grupos reciban al mismo tiempo meperidina 75 mg IM. Esos autores de manera similar a ste trabajo, tuvieron valores de EVA bajos a la hora y diferencia significativa a las 24 horas a favor del grupo tratado frente al grupo placebo pero con un porcentaje de analgesia de rescate menor. En nuestro estudio de manera coincidente con lo
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sealado por la bibliografa, se obtuvieron valores iniciales de EVA relativamente bajos en los tres grupos. No hubo diferencias en los promedios de dolor a las 6, 12 y 24 horas dentro de cada grupo o entre ellos. El porcentaje de analgesia de rescate con nalbufina fue alto en los tres grupos, alrededor del 50%. La tolerancia al diclofenaco fue buena ya que no se observaron episodios de hemorragia digestiva ni otro efecto indeseable grave relacionado al uso del mismo. La presencia de efectos adversos menores en los tres grupos como nuseas y vmitos probablemente se halla relacionado al uso de nalbufina. El 83% de los pacientes que presentaron efectos adversos de ese tipo, haban recibido nalbufina y de acuerdo a la experiencia de otros autores, los opiceos tienen mayor incidencia de nuseas y vmitos en el postoperatorio que los AINE31. Cuando se consider la cualidad "ausencia total de dolor" (EVA = 0) se detect una diferencia estadsticamente significativa a favor del grupo DD a las 24 horas. Esto puede explicarse por la mayor dosis de diclofenaco que recibi este grupo y por el mayor efecto de los AINE a partir de las 24 horas del postoperatorio. Esto ltimo es coincidente a lo hallado por Perttunen y cols. en pacientes con ciruga torcica quienes requeran menos morfina luego del primer da del postoperatorio si reciban diclofenaco en infusin continua24. Los resultados obtenidos en este estudio parecen indicar que la AP simple con diclofenaco 1 mg/Kg IM 60 minutos antes de la induccin no mejora el control del dolor ni la necesidad de analgesia de rescate durante las primeras 24 horas del postoperatorio de la CLE. Agradecimiento Est. Marta B. Quaglino y Mara I. Flury. Por el asesoramiento estadstico.
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