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Sntesis de frmacos adrenrgicos

1. Ariletilaminas
Las ariletilaminas constituyen una familia particular de arilalquilaminas cuya sntesis puede plantearse segn diversas aproximaciones. Mtodos generales de sntesis de ariletilaminas Ar CN Ar R1 a OH Ar R1 NHR2 c Ar R1 ariletilaminas a: aminacin reductora b: alquilacin de nitroalcanos (reaccin de Henry) c: hidrogenolisis de ariletanolaminas Uno de los mtodos ms habituales es la aminacin reductora sobre una cetona o un aldehdo adecuado. Conviene recordar que la aminacin reductora es uno de los mtodos ms tiles para la sntesis de aminas secundarias y terciarias. Esta reaccin consiste en el tratamiento de un compuesto carbonlico (aldehdo o cetona) con una amina primaria o secundaria para dar una imina, una sal de iminio o enamina. Estas especies no suelen aislarse y conducen a las correspondientes aminas en presencia de un reductor. Aminacin reductora de compuestos carbonlicos R1 R
2

H2NR2

R1MgX

NHR2

b Ar R1

NO2

Ar

NO2 R1

R1 O H2N R
3

N R3 imina

reductor

R1 R
2

N R3 H

NaBH3CN

R1 R2 O HN

R3 R4

R1 R2

OH R3 N R4 reductor

R1 R2 N

R3 R4

sal de iminio

2
La reduccin de la imina o de la sal de iminio tiene lugar por hidrogenacin cataltica o por tratamiento con borohidruro de sodio. Sin embargo, es mucho ms conveniente el empleo de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) a un pH tamponado de alrededor de 5. En estas condiciones, el hidruro es capaz de reducir la imina o sal de iminio intermedia sin afectar al compuesto carbonlico de partida. As, la aminacin reductora puede llevarse a cabo en una sola operacin sinttica (proceso one-pot) por reaccin de la amina y del compuesto carbonlico en presencia de NaBH3CN. El adrenrgico indirecto prolintano se obtiene por aminacin reductora a partir de una cetona adecuada por hidrogenacin cataltica. sta a su vez es el resultado de la reaccin del fenilacetonitrilo con bromuro de propilmagnesio. Sntesis del prolintano CH3 O H N H2 PtO2 o Ni-Raney N prolintano CH3

Otro de los mtodos frecuentes para la obtencin de ariletilaminas es el basado en el empleo de la condensacin nitroaldlica (reaccin de Henry). El tratamiento en medio bsico de un nitroalcano da lugar a un anin estabilizado capaz de adicionarse sobre haluros de alquilo o sobre compuestos carbonlicos. En ambos casos, la reduccin de los nitroderivados intermedios conduce a las correspondientes aminas primarias. Sntesis de aminas primarias a partir de nitroderivados Ar
Ar Cl

NO2 reductor R O

Ar R

NH2

R CH2 NO2

base

O R CH N O
O R
1

R CH

N O

R2

R1 R2

NO2

reductor

R1 R2

NH2

La sntesis del adrenrgico indirecto clorfentermina representa un ejemplo de la aplicacin de esta reaccin en la sntesis de ariletilaminas.

3
Sntesis de la clorfentermina
Cl

CH3

NO2 base CH3

CH3

NO2 CH3

Cl

NO2 Cl CH3 CH3

H2/cat Cl

NH2 CH3 CH3 clorfentermina

La reaccin de Henry resulta tambin adecuada para la obtencin de ariletanolaminas por adicin de un nitroalcano sobre un aldehdo aromtico (Por ltimo, cabe sealar que las ariletilaminas pueden obtenerse a partir de las correspondientes ariletanolaminas por hidrogenolisis del grupo hidroxilo benclico. La obtencin de la (S)-metanfetamina constituye un ejemplo ilustrativo de esta estrategia. Sntesis de la (S)-metanfetamina por hidrogenolisis de la (-)-efedrina

CH3 HO N H CH3 H2/Pd-C

CH3 N H CH3

()-efedrina

(S)-metanfetamina

2. Ariletanolaminas

Las ariletanolaminas abarcan una de las familias ms numerosas de frmacos capaces de modificar las respuestas del sistema adrenrgico. Por ello sus aplicaciones teraputicas son numerosas. En cuanto a su preparacin, la sntesis de la mayora de estos compuestos se basa en alguno de los mtodos generales que se indican en la Figura.

Mtodos generales de sntesis de ariletanolaminas

O R3NH2 R1 OH c (R2=H) R1 R2 ariletanolaminas e b O N OH R1 R2 R1 O R2 fenona O Br R1 R1 R2 H2NR3 O NHR3 R2 R1 R2 OH Br a R1 H2NR3 NHR3 d R1 R2 O H R2 NO2 OH NO2

Las aproximaciones a) y b) suponen reacciones de sustitucin nuclefila de aminas primarias o secundarias sobre halohidrinas o -halocetonas, respectivamente. En ambos casos, el precursor comn es la correspondiente fenona. La sntesis de la clorprenalina y de la bufenina son dos de los numerosos ejemplos descritos basados en esta aproximacin. Sntesis de la clorprenalina y de la bufenina
CH3

Cl

Br2 CH3 perxido

Cl

NaBH4 Br

Cl

H2N

CH3

Cl

CH3

Br OH

N CH3 OH H clorprenalina

O 1. Br2 BnO CH3 2. BnO

H2N CH3

O CH3 HN CH3 H2, Pd-C HO

OH CH3 HN CH3

bufenina

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Las ariletanolaminas no sustitudas en la cadena lateral (R2=H), pueden obtenerse por apertura de un arilepxido con un amina adecuada (via c). Un ejemplo lo encontramos en una de las sntesis descritas para el agonista adrenrgico salbutamol. Sntesis del salbutamol por adicin de terc-butilamina sobre un arilepxido
CHO O (CH3)3S I O 1) t-BuNH2 2) H3O HO HO salbutamol DMSO/NaH CH3 O CH3 OH H CH3 N CH3 CH3

O CH3 O CH3

La condensacin nitroaldlica sobre derivados del benzaldehdo (aproximacin d) se ha empleado asimismo para la sntesis de ariletanolaminas por reduccin del nitroalcohol intermedio y alquilacin de la amina primaria resultante. En la Figura se ilustra esta aproximacin aplicada a la sntesis del pirbuterol. Sntesis del pirbuterol por condensacin nitroaldlica O H N O2N OH CH3NO2 OBn base OH N OH OBn OH N H2 Raney-Ni H2N OH N OH OBn OH N OH

t-BuBr

H CH3 N CH3 CH3

H CH3 N H2 OH CH3 CH3 Pd-C OBn

OH pirbuterol

Por ltimo, la reduccin de -hidroximinocetonas constituye otro mtodo adecuado para la sntesis de ariletanolaminas (aproximacin e). Dichos precursores se obtienen por nitrosacin en posicin de las correspondientes fenonas, como se ilustra en una de las sntesis del adrenrgico norfenefrina. Sntesis de ariletanolaminas a partir de -hidroximinocetonas O CH3 ONO HMPT OH OH OH norfenefrina O N OH H2, Pd-C HO NH2

HMPT = hexametilfosforoatriamida = Me2N P NMe2 NMe2

3. Ariloxipropanolaminas

Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso grupo de frmacos bloqueadores -adrenrgicos. Su sntesis se lleva a cabo por condensacin entre un arilxido y epiclorhidrina, seguido de apertura del epxido resultante con una amina, como se ilustra para la sntesis del propranolol. Sntesis general de ariloxipropanolaminas y su aplicacin a la obtencin de propranolol retrosntesis O R1 OH NHR2 R1 CH3 OH
Cl O

O OH Cl H2N R2

sntesis

O O
H2 N

CH3 CH3

O OH

N H

CH3

NaOH propranolol

La reaccin entre un fenxido y epiclorhidrina es un proceso ms complejo de lo que a primera vista pudiera parecer. Si tenemos en cuenta la reactividad de la epiclorhidrina con nuclefilos, la formacin del intermedio A puede tener lugar a travs de dos mecanismos diferentes: a) apertura del epxido y desplazamiento intramolecular de cloruro por parte del alcxido intermedio o b) sustitucin nuclefila del cloruro por el ion fenxido. Reactividad de la epiclorhidrina con fenxidos

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c Cl OH O c O R1 O * R1 * NHR2

O a O R1 * Cl
b

O O a b R
1

Es importante tener en cuenta que los epxidos intermedios que resultan de cada uno de los mecanismos propuestos son enantimeros. Este hecho es irrelevante si se parte de la epiclorhidrina racmica, pero no si se emplea uno de sus enantimeros. En consecuencia, el control de la regioqumica en la reactividad de la epiclorhidrina o de sus equivalentes sintticos, es fundamental para la sntesis enantioselectiva de ariloxipropanolaminas.

4. Derivados de la 1,4-dihidropiridina

Los sistemas de 1,4-dihidropiridina se emplean teraputicamente como bloqueadores de los canales de iones calcio. Su preparacin se lleva a cabo, en la inmensa mayora de los casos, mediante la denominada sntesis de Hantzsch. La versin clsica de este proceso conduce a sistemas simtricos de 1,4-dihidropiridina por condensacin de 1 equivalente de aldehdo, 2 equivalentes de -cetoster y 1 equivalente de amoniaco en una nica operacin sinttica (proceso one-pot). Esquema retrosinttico para la obtencin de 1,4-dihidropiridinas segn la sntesis de Hantzsch

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R3 R3

O R2O R1 N H

O OR2 R1 R2O

O CHO O O NH3

O OR2 R1

R1

Aunque el orden de las etapas intermedias no se conoce con certeza, parece razonable pensar que inicialmente tenga lugar una condensacin aldlica entre el aldehdo y una de las molculas de -cetoster. El intermedio resultante reaccionara bien con la segunda molcula de -cetoster para dar un sistema 1,5-dicarbonlico que, por condensacin con el amoniaco, conducira finalmente al sistema de 1,4-dihidropiridina, o bien directamente con la enamina resultante de la reaccin entre el -cetoster y el amonaco seguida de ciclacin final.

Mecanismo postulado para la sntesis de Hantzsch de 1,4-dihidropiridinas

R R
3 3

O R2O

R3

O OR2 aldlica O OR2 O R3 R1

R1 Michael

O R2O

O OR2 O O R1

CHO

R1 R3

O R2O R1 OO

O OR2 R1 2 H2 O NH3 R2O

O OR2 N H R1

R1

intermedio 1,5-dicarbonlico

1,4-dihidropiridina

Los sistemas asimtricos de 1,4-dihidropiridina pueden obtenerse de manera anloga, si bien hay que desdoblar el proceso en dos etapas. En la primera tendra lugar la condensacin aldlica entre una molcula del aldehdo y una de -cetoster. Mientras que en la segunda, el producto de la condensacin aldlica se tratara con amonaco y un segundo compuesto -dicarbonlico o bien

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directamente con una enaminocetona. En la sntesis del bloqueador de los canales de calcio nilvadipina se procede segn esta segunda aproximacin.

Sntesis de la nilvadipina
OCH3 H 2N

CHO CH3 NO2

CH3 O CH3 O

CH3 CH3 O CH3 O

OCH3 OCH3 O

CH3 CH3 O CH3 O

H N

OCH3 OCH3 OCH3 O NO2

NO2 CH3 CH3 O CH3 O O NO2 H N CHO OCH3 NH2OH (CH3CO)2O CH3 CH3 O CH3 O O NO2 nilvadipina H N CN OCH3

HCl

5. Derivados de la 2-imidazolina
La mayora de los derivados de la 2-imidazolina con inters teraputico pertenecen a alguna de las familias estructurales indicadas en la figura. Familias estructurales de derivados de la 2-imidazolina

N Ar CH2 G Ar N H N H H

N N H Ar1 N CH2 Ar2 I

N N H

La sntesis de los compuestos de tipo G, derivados de la 2-(arilmetil)-2-imidazolina, puede plantearse a partir de la condensacin en medio cido entre un arilacetonitrilo y la etilendiamina, como se indica en la Figura. Sntesis general de derivados de la 2-(arilmetil)-2-imidazolina

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N Ar CH2 G H2N Ar CH2 C N EtOH HCl gas NH Ar CH2 C iminoster o imidato H2N Ar CH2 H N N H OEt H2N N H Ar CH2 C N

H2N H2N

NH Ar CH2 C HN

NH2

N Ar CH2 NH3 N H

La etapa de formacin del imidato intermedio puede evitarse por condensacin directa entre el nitrilo y la etilendiamina en presencia de cido p-toluensulfnico (p-TsOH). As se lleva a cabo la sntesis del antiarrtmico cibenzolina.

Sntesis de la cibenzolina NH2 NH2 CN HN cibenzolina Los derivados de la 2-imidazolina de tipo H pueden considerarse anlogos cclicos de guanidinas, por lo que su sntesis puede plantearse de forma similar a la de stas por condensacin entre un derivado de tipo S-metiltiourea y una amina. Alternativamente, la S-metiltiourea puede contener ya el anillo de 2-imidazolina (va I) o bien formarse ste por reaccin con etilendiamina (va II). La sntesis del agonista adrenrgico tramazolina se basa en esta aproximacin. Sntesis general de derivados de la 2-(arilamino)-2-imidazolina p-TsOH N

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N Ar N H H II NH Ar N H SCH3 H2N NH2 S C S H2N CH3I SCN CH3I NH2 N H I N Ar NH2 CH3S N H

Ar

NH2

NH4

Sntesis de la tramazolina
NH2

NH4

SCN

CH3I

NH2

NH2

HN S

NH2

HN I S

NH2 CH3

HN HN

tramazolina Por ltimo, la sntesis de derivados de la 2-imidazolina de tipo I puede plantearse por condensacin entre una diarilamina y la 2-(clorometil)-2-imidazolina. Esta ltima puede obtenerse a partir del 2-cloroacetonitrilo y la etilendiamina anlogamente a como se ha indicado para los sistemas de tipo G. La sntesis del antihipertensor fentolamina transcurre segn esta aproximacin. Sntesis general de derivados de tipo 2-(arilaminometil)-2-imidazolina Ar
1

N N CH2 Ar2 I Cl N H

N N H Ar1

H N

Ar2

Cl

C N

H2N

NH2

Sntesis de la fentolamina

6. Quinazolinas

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Los derivados de la quinazolina de inters teraputico comprenden dos tipos de familias muy relacionadas estructuralmente aunque con marcadas diferencias farmacolgicas. En lo que respecta a la naturaleza del sistema heterocclico, destacaremos los derivados de 2,4-diaminoquinazolina empleados como antihipertensores (antagonistas 1-adrenrgicos) y los derivados de

4-aminoquinazolina, de ms reciente introduccin y con aplicacin como agentes anticancerosos por su capacidad para inhibir los procesos de sealizacin intracelular. Otros sistemas relacionados que han dado lugar a algunos compuestos de inters teraputico son las 2-quinazolonas, empleadas como analgsicos y las 4-quinazolonas diurticas .

Principales familias de quinazolinas de inters teraputico

8 7 1

N
4

R2 N

N3 NH2

N3 N R3

R2

2,4-diaminoquinazolinas (antihipertensores)
8 7

4-aminoquinazolinas (anticancerosos)
8 7 1

R2 1 N 2 O
4

H N

R2 R3

R1

N3 R3

R1

N3
5 4

2-quinazolonas (analgsicos)

4-quinazolonas (diurticos)

Los sistemas de 2,4-diaminoquinazolina son, probablemente, los ms abundantes. La aproximacin a la sntesis de este grupo de frmacos puede plantearse a partir de una antranilamida

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adecuada mientras que los grupos amino sobre el heterociclo pueden proceder de la sustitucin nuclefila de halogenuros, facilitada por tratarse de un sistema -deficiente. Aproximacin retrosinttica a sistemas de 2,4-diamonoquinazolina R2 N N NH2 H N R1 O O NH R1

N R1

R3

N R1 N NH2

Cl R1

N N Cl NH2 NH2 O C N cianato

Cl

O antranilamida

Uno de los representantes ms caractersticos de este grupo es la prazosina. La formacin del sistema heterocclico tiene lugar por condensacin entre la 3,4-dimetoxiantranilamida y cianato sdico. El tratamiento de la quinazoln-2,4-diona resultante con una mezcla de pentacloruro y oxicloruro de fsforo conduce a la correspondiente 2,4-dicloroquinazolina, sobre la que se introducen secuencialmente los sustituyentes aminados por medio de sendas reacciones de sustitucin nuclefila aromtica. Sntesis de la prazosina Na CH3O CH3O O NH2 NH2

O C N

CH3O CH3O

H N

OH NH2 NH NH3

CH3O CH3O

H N

O NH

O O

POCl3/PCl5

CH3O CH3O

N N Cl

Cl

1. NH3 2. HN
O N CH3

CH3O CH3O

N N NH2

N CH3

prazosina

7. Sntesis de peptidomimticos

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Aunque los peptidomimticos no pueden considerarse estrictamente compuestos de naturaleza peptdica, su analoga estructural con los pptidos permite el planteamiento de estrategias sintticas anlogas a las de stos. Un grupo muy importante de peptidomimticos con utilidad teraputica como frmacos antihipertensores es el representado por los inhibidores del ECA (enzima convertidor de la angiotensina). En este contexto, la sntesis del ramiprilo, uno de los muchos frmacos de este grupo, puede resultar ilustrativa.

Sntesis del ramiprilo

CH3 H2N O COOEt O O Ph

Et3N O EtOOC N H F
H

H2/Pd-C CH3 O O Ph

1. CH3 EtOOC N H G COOH

N H H

COOCH2Ph

DCC EtOOC N H

2. H2/Pd-C

CH3 H N

O COOH ramiprilo

La adicin del ster benclico de la L-alanina sobre el 3-benzoilacrilato de etilo es diastereoselectiva y conduce a un diasteremero mayoritario F. La desproteccin del ster benclico

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de F proporciona G, cuya condensacin con el sistema bicclico H, obtenido en forma enantiomricamente pura mediante una sntesis independiente, y desproteccin final proporciona el ramiprilo.