C a p t u l o

Estudio gentico en la enfermedad celaca

M. Dolores Garca Novo

a enfermedad celaca es el resultado de una respuesta inmunolgica anmala frente al gluten, mediada por lin focitos T y de base gentica. Para el desarrollo de sta en fermedad son factores obligados el gluten y una predisposicin gentica, mientras que otros factores ambientales, pero conoci dos (dietticos, infecciones bacterianas o virales, aumento de la permeabilidad intestinal...), actan como desencadenantes.

Factores Genticos en la EC
La existencia de factores genticos en la EC, se apoyan en la evidencia de que los padres y hermanos de un paciente tienen mayor riesgo que la poblacin general, para desarrollar la EC (10% frente al 0,%), que se eleva al 30% en los familiares con idntico HLA. Adems en gemelos monocigticos la concor dancia para la enfermedad es del 70%. Estos datos unidos a que solamente una mnima proporcin de la poblacin general portadora del HLA de riesgo, padecen una EC, abogan a favor de otros factores genticos no HLA. Cada vez ms gana fuerza la teora de que la EC es de herencia polignica.

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Sistema inmune y HLA

La respuesta inmune en la que media el sistema HLA est dirigida bsicamente al desarrollo de reacciones celulares y humorales frente a agentes infecciosos o pptidos que no se reconocen como propios. En patologas autoinmunes la diana de la respuesta son los tejidos propios. La molculas HLA se unen y presentan a los linfocitos T, diferentes tipos de protenas en forma de pequeos pptidos (entre 925 aminocidos). La unin y presentacin de unos y otros pptidos depender de los alelos HLA que posea un de terminado individuo. El sistema HLA presenta un elevado polimorfismo en forma de variantes allicas (genes funcionales con pequeas varia ciones en su estructura) entre diferentes individuos. El nmero de genes HLA clsicos en un individuo dado es de 3 para los de clase I (HLAA,B,C) y otros 3 para los de clase II (HLADR, DQ, DP). A nivel poblacional entre los 6 genes, existen ms de 00 alelos distintos, de modo que el conjunto de pptidos que pueden presentarse es elevado. Las mlelucas HLA de clase I estn en la membrana celular de la mayora de las clulas nucleadas del organismo, siendo las clulas del sistema inmune las que presentan una expresin ms elevada. Por el contrario las molculas HLA de clase II se expre san en la membrana de las clulas inmunocompetentes (clulas B, monocitosmacrfagosdendrticas, linfocitos T activados). En patologas con componente inmunolgico las molculas HLA se encuentran en forma ectpica, sobre las membranas de las clulas del tejido diana daado. El HLA media la respuesta inmune, es decir sta se organiza en funcin de los pptidos que puedan presentarse y de su afini dad. Los diferentes tipos de linfocitos T (CD, CD8) reconocen a la molcula HLA unida al pptido en la membrana celular, a travs de su receptor especfico (receptor de la clula, T, TCR).

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La consecuencia del reconocimiento es una compleja serie de interacciones celulares conducentes a la activacin celular o a la anergia. Adems de establecerse relaciones moleculares entre c lulas, con el objeto bsico de permitir el reconocimiento efectivo del complejo HLApptido, se liberan un nmero de mediadores solubles, interleucinas, implicadas en la respuesta inmune. Los genes que codifican las molculas HLA se encuentran reunidos en un fragmento de .106 bases en el brazo corto del cromosoma 6. Tanto las molculas de clase I como las de clase II son heterodmeros formados por 2 cadenas proteicas: cade na pesada (alfa) y cadena ligera (beta). La cadena ligera de las molculas HLAI es la 2microglobulina, que no se codifica dentro del sistema HLA y no es polimrfica. La estructura de las molculas HLA de clase I y II adoptan una configuracin como la de una pinza (receptor) a la que se ancla el pptido. Ambas cadenas estn situadas en la superficie de las clulas dirigidas hacia el exterior. En la parte ms externa de este receptor, en el lugar de unin con el pptido, es donde existe principalmente el polimorfismo.

Enfermedad Celaca y HLA

Estudios de grandes poblaciones de pacientes celacos han puesto en evidencia que el 9295% de los celacos presente el HLA DQ2 (codificado por los alelos DRA1*0501, DQB1*0201), asocia dos a DR3 DR5/DR7. Los que no tienen este HLA son DR/ DQ8 (codificado por los alelos DQA1*03, DQB1*03). Los escasos pacientes no DQ2 ni DQ8, tienen algn alelo de susceptibilidad. Por lo que en la EC la asociacin al HLA es absoluta. No obstante menos del 2% de las personas que portan este HLA desarrollan la EC, por lo que los genes HLA DQ2, DQ8 son necesarios pero no suficientes, para el desarrollo de la enfermedad celaca. Como la enfermedad celaca es producida por una anmala respuesta del linfocito T frente a pptidos del gluten modifica dos por la transglutaminasa y presentados al linfocito en unin

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a determinadas molculas HLA: DQ2, DQ8, que son los hete rodmeros de alta afinidad para estos pptidos, se estn inves tigando otros genes que median la respuesta inmune como son los genes moduladores de la respuesta inmune que codifican molculas de adhesin, citocinas como TNF A y B... Los resul tados han resultado no concordantes ya que se han encontrado en asociacin con la EC en determinadas poblaciones y no en otras, por lo que puede ser que los genes implicados varen entre distintas poblaciones. Entre ellos se encuentran un poli morfismo del gen de TNFA*2; un gen que codifica una molcula transportadora de pptidos (TAP2); un polimorfismo del gen CTLA que se encuentra en el cromosoma 2q33, molcula que acta inhibiendo la activacin del linfocito T y el gen MICA.

Utilidad del Estudio del HLA en la EC

Tienen un alto valor predictivo negativo, de tal manera que el no poseer el HLA DQ2 DQ8 permite excluir la EC con un 99% de certeza. La utilidad clnica sera en las siguientes situaciones: 1. Excluir susceptibilidad gentica en familiares de 1 grado de un paciente celaco. 2. Personas con anticuerpos AEM tGT positivos, que re chacen la biopsia. 3. En pacientes con enfermedades asociadas a EC (DMID, S. Down, Enf. Tiroidea autoinmune...) con anticuerpos positivos y biopsias normales. . Pacientes con lesin mucosa y serologa negativa o du dosa. 5. Enfermedad celaca latente. 6. Pacientes a los que se ha retirado el gluten sin realizacin de biopsia previa y que estn asintomticos. 7. Para excluir la EC en pacientes sintomticos son serologa y biopsias normales.

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