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Carcinome hepatocellulaire

interet
-Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une des tumeurs les plus fréquentes dans le monde.
-La population à risque est constituée des sujets atteints de maladie chronique du foie parvenue au
stade de
fibrose extensive ou de cirrhose.
-----l’épidémiologie du CHC est dominée par les virus des hépatites B et C, la consommation excessive
d’alcool et la stéatohépatite non alcoolique
-L’intervalle de dépistage actuellement admis est une échographie abdominale tous les 6 mois, mais
l’intérêt de
l’alphafœtoprotéine dans la surveillance est remis en question en raison de sa faible sensibilité.
-Après la détection d’une lésion nodulaire par échographie, la confirmation diagnostique repose sur la
taille du nodule et la mise en évidence d’une hypervascularisation du nodule en imagerie par scanner
ou imagerie par résonance magnétique
-Comme la majorité des patients présentent une cirrhose, le pronostic dépend non seulement du
stade tumoral, mais aussi du degré d’insuffisance hépatique.
-la classification BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer) est la seule qui permet de relier le stade de la
maladie à une indication thérapeutique.

FDR : La population particulièrement à risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire est


constituée par les sujets atteints de maladie chronique du foie parvenue au stade de fibrose
extensive ou de cirrhose. L’épidémiologie du CHC est dominée par les virus des hépatites B et C, la
consommation excessive d’alcool, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les surcharges en fer,
en particulier l’hémochromatose génétique

Diagnostic
Aspects anatomopathologiques
Il existe schématiquement un aspect expansif qui comprime le foie adjacent et présente
fréquemment une pseudocapsule de réticuline, entourant complètement ou partiellement la
tumeur, un type infiltrant, n’ayant pas de marge distincte et envahissant le foie adjacent sans
formation de pseudocapsule, et un type diffus.

L’aspect actuellement le plus fréquent, en particulier dans des pays occidentaux et au Japon, est un
nodule isolé qui augmente progressivement en taille en perdant sa différenciation et en s’associant à
des nodules satellites et à une invasion de la branche segmentaire portale correspondante,
aboutissant ensuite à un essaimage tumoral intra- puis extrahépatique.
L’incidence de l’invasion portale est parallèle à la taille de la
tumeur et à la perte de différenciation. L’invasion macrovasculaire, un élément caractéristique et
pronostique de ce cancer qui signe un essaimage par voie hématogène, augmente avec la
taille de la tumeur (25 % pour les CHC de moins de 2 cm, 30 % à 60 % pour les CHC de 2 à 4 cm, 50
% pour les nodules de plus de 4 cm et 60 % à 90 % pour les nodules > 5 cm), avec le nombre de
tumeurs (30 % pour une tumeur unique et 47 % pour des tumeurs multiples) et avec le stade de
différenciation (12 % si bien différencié, 29 % si moyennement différencié et
50 % si peu différencié) . La dissémination extrahépatiqu est fréquente au stade tardif (adénopathies
hilaires, métastases surrénaliennes, pulmonaires ou osseuses). Les petits carcinomes hépatocellulaires
(CHC) (moins de 2 cm) ont été récemment reclassés par les anatomopathologistes asiatiques en deux
types : un type nodulaire et un type vaguement nodulaire
Marqueurs biologiques
L’alphafœtoprotéine est une glycoprotéine fœtale codée par un gène situé sur le chromosome
4. La concentration est élevée pendant la vie fœtale. Chez les sujets sains, l’alphafœtoprotéine
est élevée chez les nouveau-nés et se normalise à 1 an. On peut également observer une
élévation modérée de la concentration de l’alphafœtoprotéine sans qu’il existe un CHC dans
les situations suivantes : la grossesse, la mucoviscidose, une hépatite aiguë ; une hépatite
chronique active ou une cirrhose et, plus rarement, au cours de certains cancers (gastrique,
pancréatique, biliaire, testiculaire non séminomateux). L’utilisation de l’alphafœtoprotéine
comme test de dépistage pour le CHC précoce est actuellement remise en question en raison
de sa faible sensibilité et valeur prédictive positive malgré sa spécificité . Cependant, cette
sensibilité de l’alphafœtoprotéine varie de 60 % pour un seuil de 20 ng/ml et à 22 % pour un
seuil supérieur à 200 ng/ml. Sa concentration sérique est en effet corrélée à la taille et la
dédifférenciation de la tumeur, ce qui explique que 80 % des petits CHC ne s’accompagnent
pas d’une augmentation de l’alphafœtoprotéine.
Manifestations cliniques
Comme la majorité des CHC survient sur des foies cirrhotiques, la plupart des manifestations cliniques
sont celles observées chez les patients cirrhotiques sans CHC .
Les manifestations cliniques varient selon le stade auquel le CHC a été découvert (petite tumeur
asymptomatique versus volumineux syndrome de masse tumorale). Le diagnostic peut aussi être
évoqué lors d’une complication (ictère, ascite, encéphalopathie, hémorragie digestive par rupture de
varices œsophagiennes). Les symptômes plus spécifiquement liés au cancer (douleurs abdominales
ou altération de l’état général) sont, en général, le reflet d’une tumeur évoluée et d’un mauvais
pronostic. Le diagnostic peut aussi être posé à l’occasion d’un hémopéritoine lié à la rupture de la
tumeur ou par des douleurs osseuses liées à des métastases.
Chez les patients cirrhotiques régulièrement dépistés, les principaux signes sont uniquement
ceux éventuellement associés à la cirrhose. À l’inverse, chez les patients qui n’ont pas de maladie
hépatique sous-jacente, les symptômes liés à la tumeur sont fréquents et amènent tardivement au
diagnostic
Sur le plan biologique, les anomalies sont aussi liées à la maladie hépatique sous-jacente. Les tumeurs
volumineuses peuvent s’accompagner d’une cholestase anictérique modérée.
Une hypoglycémie (par consommation) ou une hypercholestérolémie (par production excessive de
cholestérol) ont aussi été décrites
Le diagnostic peut être enfin être évoqué devant un syndrome paranéoplasique tel qu’une diarrhée
(liée à des substances vasoactives), une polymyosite, une hypercalcémie ou une polyglobulie.
Dépistage
Jusqu’à la généralisation des programmes de dépistage, le CHC était généralement diagnostiqué au
stade symptomatique et, en général, au-delà de toute ressource thérapeutique.
L’identification de groupes à risque a permis le développement de programmes de surveillance et la
détection précoce du CHC
Le dépistage n’est cependant pas recommandé avant l’apparition de la cirrhose puisque l’incidence du
CHC chez un malade non cirrhotique est très faible
De plus, la surveillance est légitime chez les patients pouvant bénéficier d’un traitement une fois le
diagnostic établie (patients cirrhotiques Child Pugh A ou patients Child Pugh B éventuellement
candidats à une transplantation).
Les patients Child C ne devraient être évalués que pour la transplantation pour insuffisance hépatique
et le diagnostic précoce du CHC dans cette population n’a pas d’impact sur la
survie.
Les recommandations les plus récentes proposent le dépistage chez les patients atteints d’une cirrhose
liée à une infection virale (en particulier VHB, VHD ou VHC), à une origine alcoolique, à une
hémochromatose ou à une cirrhose biliaire primitive.
L’intervalle de dépistage et les meilleurs outils ne sont pas parfaitement établis en raison de
l’hétérogénéité de cette tumeur, mais il est maintenant admis qu’une échographie abdominale tous les
6 mois est un bon compromis, en tenant compte du temps moyen de doublement
de la tumeur .
L’intérêt de l’alphafœtoprotéine dans la surveillance est remis en question en raison de sa faible
sensibilité Cependant, même en raison de cette relative inefficacité, si elle est élevée, fluctuante ou en
augmentation régulière, l’alphaftoprotéine permet d’identifier les patients à risque élevé
Stratégie diagnostique :
Les deux meilleures techniques d’imagerie diagnostique sont le scanner hélicoïdal et l’IRM avec
injection de produit de contraste qui ont une efficacité dépassant 80 %

--Lorsque le nodule mesure moins de 1 cm, la probabilité pour qu’il s’agisse d’un CHC est faible, en
particulier lorsqu’il ne présente aucune prise de contraste sur l’imagerie dynamique.
Cependant, ces nodules infracentimétriques peuvent devenir malins et nécessitent une surveillance par
imagerie (échographie) tous les 3 mois pendant 1 à 2 ans.
--Les lésions de 1 à 2 cm de diamètre dans un foie cirrhotique ont de fortes probabilités d’être un
CHC lorsque deux imageries concordantes (IRM, scanner hélicoïdal ou, plus récemment,
échographie de contraste) montrent un aspect hypervasculaire de la tumeur : rehaussement au temps
artériel suivi d’un lavage au temps portal. L’absence de ces critères diagnostiques d’imagerie ne
permet pas d’éliminer la malignité et, dans ce cas, une biopsie de la lésion est recommandée
lorsqu’elle est techniquement faisable. Il peut cependant être difficile de distinguer une
dysplasie d’un CHC bien différencié et une biopsie négative ne permet pas d’exclure formellement le
diagnostic de CHC. En effet, les faux négatifs de la biopsie atteignent 30 % à 40 %
►lorsque les nodules mesurent 1 à 2 cm. En l’absence de diagnostic formel de CHC ou de nodule de
haut grade (en imagerie et à la biopsie), s’il existe des signes prédictifs de transformation
maligne (rehaussement artériel isolé), il est recommandé de suivre ces lésions tous les 3 mois par
échographie et de renouveler l’imagerie avec injection de produit de contraste en cas d’augmentation
de taille de la lésion. En cas d’aspect atypique, une nouvelle biopsie est proposée.
--Si un nodule mesure plus de 2 cm et présente un aspect hypervasculaire typique, une seule
méthode d’examen d’imagerie est nécessaire pour le diagnostic. Le diagnostic est aussi affirmé s’il
existe un rehaussement artériel associé à une alphafœtoprotéine supérieure à 200 ng/ml. Comme
précédemment, la biopsie est recommandée lorsque l’imagerie n’est pas caractéristique ou si le nodule
est apparu dans un foie non cirrhotique.

Classification préthérapeutique :
Lorsque la tumeur a été diagnostiquée, le stade de la tumeur et l’extension nécessitent d’être évalués
parallèlement à la fonction hépatocellulaire et au degré d’hypertension portale avant de discuter
d’un traitement. La recherche de métastases (poumons, surrénales, os) doit être effectuée par un
scanner thoracoabdominal et une scintigraphie osseuse (essentiellement chez les patients orientés vers
une transplantation hépatique).
Dans la plupart des cancers, le pronostic est seulement parallèle à la progression tumorale au moment
du diagnostic. Dans le cas présent, la majorité des patients présentent aussi une cirrhose et le pronostic
dépend non seulement du stade tumoral, mais aussi du degré d’insuffisance hépatique.
►Les classifications qui ne prennent en compte qu’un élément (stade de la tumeur ou fonction
hépatique) sont incomplètes pour l’évaluation du pronostic chez ces patients. C’est le cas de la
classification TNMlargement utilisée pour tous les autres cancers, mais qui ne prend en compte que le
stade tumoral, et pour le score deChild-Pugh ou le score MELD (Model End Stage Liver Disease)
qui, à l’inverse, ne prennent pas en considération le stade tumoral.
La classification proposée par Okuda, utilisée pendant très longtemps, est maintenant remplacée par
des classifications plus récentes BCLC permet de relier le stade de la maladie à une indication
thérapeutique optimale

Stade O
Le stade O concerne les CHC très précoces (< 2 cm) qui ne présentent aucune extension vasculaire
ou nodule satellite. Leur diagnostic n’est souvent possible qu’après résection chez les patients
cirrhotiques ayant une fonction hépatique correcte et ayant une tumeur bien différenciée. Ces patients
sont les meilleurs candidats pour un traitement curatif
Stade A
Le stade A (CHC précoce) correspond aux critères de Milan (un nodule de moins de 5 cm ou trois
nodules de moins de 3 cm) chez les patients avec une fonction hépatique préservée (Child Pugh A
ou B). Ces patients sont aussi de très bons candidats à un traitement curatif. Le pronostic à 5 ans est
de l’ordre de 50 % à 75/
Stade B
Le stade B (CHC intermédiaire) inclut de volumineuses tumeurs (ou multifocales) chez les patients
Child Pugh A ou B non symptomatiques et sans invasion vasculaire macroscopique ou essaimage
extrahépatique. Lorsqu’ils ne peuvent pas bénéficier de la chimioembolisation, la survie est en
moyenne de 50 % à 3 ans.
Stades C et D
Le stade C (CHC avancé) fait référence aux patients avec signes cliniques liés à la maladie tumorale
et/ou à la présence d’une invasion vasculaire et/ou une localisation extrahépatique.
La survie spontanée à 1 an est de 29 %,Récemment, les chimiothérapies ciblées ont montré leur
intérêt dans ce groupe de patients.
Enfin, le stade D (CHC terminal) est caractérisé par un important volume tumoral, une altération
de l’état général et/ou une altération majeure de la fonction hépatique (Child Pugh C).
L’espérance de vie de ces patients est de 3 à 6 mois et le traitement est en principe symptomatique.

Diagnostic différentiel du nodule sur cirrhose


--Nodule de régénération -- un cholangiocarcinome intrahépatique.
--Nodules dysplasiques
--Les troubles de perfusion sont extrêmement fréquents sur cirrhose.
--Un faux anévrisme -- adénome hépatique
--Les bandes de fibrose
--L’hémangiome --une métastase hypervasculaire

Bilan préthérapeutique
Les modalités diagnostiques du CHC sortent du cadre de ce chapitre ; précisons toutefois que les
recommandations récentes retiennent de nouveaux critères du diagnostic non invasif de CHC en cas de
découverte d’un nodule suspect chez un malade atteint de cirrhose :
• nodule < 1 cm : suivi par échographie tous les 3-4 mois ; en l’absence d’évolution de taille après 2
ans, retour à la surveillance habituelle par échographie semestrielle ;
• nodule entre 1 et 2 cm : scanner + imagerie par résonance magnétique (IRM) ; diagnostic de CHC
en présence d’une image typique (hypervascularisée au temps artériel + lavage au temps portal) avec
les deux méthodes d’imagerie ; dans les autres cas, biopsie du nodule ;
• nodule > 2 cm : scanner ou IRM + alfafœtoprotéine (AFP) ; diagnostic de CHC en présence d’une
image hypervascularisée associée soit à une image de lavage au temps portal, soit à une AFP > 200
µg/l ; dans les autres cas, biopsie du nodule

Méthodes de traitement
On distingue les méthodes à visée curative, transplantation hépatique (TH), résection chirurgicale et
destruction percutanée,
et les méthodes palliatives, la chimioembolisation artérielle et les traitements médicamenteux

Transplantation hépatique
Les conclusions de la conférence de consensus française sur les indications de la TH, dont les résultats
ont été publiés en 2006, sont les suivantes : les contre-indications sont l’existence de métastases
ganglionnaires non pédiculaires ou extrahépatiques et l’envahissement vasculaire ; les critères de
Milan constituent une bonne indication de la TH pour CHC, deux tiers des malades étant guéris après
TH ; en cas de CHC < 2, voire 3 cm, il convient de privilégier, ou du moins de discuter, les
alternatives thérapeutiques ; les résultats des TH pour CHC dépassant les critères de Milan (28 % des
indications actuellement en France) doivent être évalués ; l’efficacité des traitements d’attente n’est
pas démontrée ; une TH par donneur vivant doit être envisagée en cas de délai d’attente excessif
montré que les résultats de la résection étaient optimaux (74 % de survie à 5 ans) chez les malades
ayant un seul nodule, une bilirubinémie normale, l’absence de signe d’hypertension
portale et des transaminases < 2N. En revanche, chez les malades atteints de CHC sur foie peu ou pas
fibreux, la résection reste le traitement de référence associé à des taux de récidive et de survie à 5 ans
de respectivement 60 % et 70 %
Destruction percutanée
Les méthodes de destruction percutanée du CHC, le plus souvent sous contrôle échographique, ont été
développées à la fin des années 1980 . Les deux méthodes les plus répandues sont l’alcoolisation et la
radiofréquence (RF) ; il existe d’autres méthodes utilisant des agents chimiques (acide acétique) ou
physiques (micro-ondes, laser, cryothérapie), mais elles ont été moins évaluées
L’injection d’alcool absolu, qui diffuse sur 2 à 3 cm autour de l’extrémité de l’aiguille, entraîne une
nécrose de coagulation et une ischémie locale
RF, qui supplante de plus en plus l’alcoolisation, entraîne une nécrose de la tumeur par chauffage
résultant d’une agitation ionique et nécessite en moyenne une seule séance pour trois à cinq séances
nécessaires avec l’alcoolisation ;
Les indications de la destruction percutanée sont en théorie les mêmes que celles de la résection,
c’est-à-dire les petits CHC chez des malades atteints de cirrhose Child A ou à la rigueur B .
Les contre-indications sont les suivantes : CHC non repérable en échographie ou non accessible à la
ponction, ascite, troubles majeurs de l’hémostase (taux de prothrombine [TP] < 50 %, plaquettes <
50 000/ µl), CHC sous-capsulaire, et en cas de RF, le contact du CHC avec le hile hépatique, le
diaphragme, un organe de voisinage ou de gros vaisseaux hépatiques.
Traitement adjuvant après résection ou destruction percutanée
A/Chimioembolisation artérielle
Cette technique de radiologie interventionnelle associe une injection intra-artérielle hépatique de
médicament cytotoxique (principalement cisplatine ou doxorubicine) et une occlusion artérielle par
des particules synthétiques ; le lipiodol est généralement utilisé comme vecteur en raison de sa fixation
préférentielle au niveau des tumeurs. La chimioembolisation artérielle, lipiodolée ou non, est
considérée comme un traitement palliatif du CHC
B/Injection intra-artérielle hépatique de lipiodol radioactif en cas de CHC avec thrombose
portale non résécable non transplantable stade d’Okuda I ou II.
Traitements médicamenteux
TamoxifèneLa publication initiale de deux études contrôlées dont une randomisée a suggéré que ce
médicament, peu coûteux et bien toléré, entraînait une prolongation de la survie des malades
atteints de CHC en situation palliative.
Médicaments antiandrogènes
Dans trois essais randomisés, dont deux ayant inclus un grand nombre de malades, il n’a pas été
constaté de gain de survie chez les malades traités par antiandrogènes
Octréotide
Un essai crétois ayant inclus seulement 58 malades a constaté un triplement de la durée de survie de
malades atteints de CHC traités par octréotide
Interféron alpha
Chimiothérapie systémique ou intra-artérielle hépatique
Ces traitements, qui ont fait l’objet d’une mise au point récente , n’ont pas, en l’absence de preuve de
leur efficacité en termes de survie, de place en dehors des essais thérapeutiques dans la prise en charge
des malades atteints de CHC
Thérapies ciblées
Indications thérapeutiques

Carcinome hépatocellulaire sur foie non cirrhotique


Le traitement de référence est la résection, les indications étant plus larges que lorsqu’il existe une
cirrhose. Si une indication de résection n’est pas retenue, la discussion des autres méthodes
thérapeutiques se fait selon les mêmes critères que lorsqu’il existe une cirrhose.

Surveillance après traitement


Après transplantation
La surveillance s’effectue selon des modalités discutées avec le centre de transplantation.
Après résection ou destruction percutanée
La surveillance est la suivante.
• Clinique + biologie (tests hépatiques et AFP) tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois.
• Examen de référence préopératoire (IRM ou scanner hépatique) à m1, m3, m6, m12, m18, m24 puis
annuel.
• Radiographie pulmonaire tous les 6 mois en cas de surveillance hépatique par IRM.
• Scintigraphie osseuse et scanner cérébral seulement si point d’appel clinique.

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